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ES2218328T5 - Derivados de epotilón, su preparación y utilización. - Google Patents

Derivados de epotilón, su preparación y utilización. Download PDF

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ES2218328T5
ES2218328T5 ES01127352T ES01127352T ES2218328T5 ES 2218328 T5 ES2218328 T5 ES 2218328T5 ES 01127352 T ES01127352 T ES 01127352T ES 01127352 T ES01127352 T ES 01127352T ES 2218328 T5 ES2218328 T5 ES 2218328T5
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ES
Spain
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alkyl
benzyl
acyl
epothilon
meaning
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ES01127352T
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Gerhard Prof. Dr. Höfle
Michael Dr. Kiffe
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Helmholtz Zentrum fuer Infektionsforschung HZI GmbH
Original Assignee
Helmholtz Zentrum fuer Infektionsforschung HZI GmbH
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Abstract

Derivado de epotilón de la fórmula 1 significando R = H o alquilo C1-4; R1, R2 = H, alquilo C1-6, acilo C1-6, benzoílo, tri-alquil C1-4-sililo, bencilo o fenilo; bencilo o fenilo sustituido con alcoxi C1-6, alquilo C6, hidroxi y halógeno; y realizándose, en el caso de los grupos alquilo y acilo contenidos en los radicales, que se trata de radicales lineales o ramificados; y formando Y y Z uno de los enlaces C-C de un doble enlace C=C.

Description

El presente invento se refiere en términos generales a derivados de epotilones y a su utilización para la preparación de medicamentos. En particular, el presente invento se refiere a la preparación de los derivados de epotilones de las fórmulas generales 1, 2 y 5 seguidamente representadas, así como a su utilización para la preparación de agentes terapéuticos y de agentes para la fitoprotección (protección de las plantas).
imagen1
imagen1
En las precedentes fórmulas 1, 2 y 5 se presentan los siguientes significados:
R = alquilo C1;
5 R1, R2, R3 = H, alquilo C1-6, acilo C1-6, benzoílo, tri-alquil C1-4-sililo, bencilo,
10 fenilo, bencilo o fenilo sustituido con alcoxi C1-6, alquilo C6, hidroxi y halógeno,
realizándose que, en el caso de los grupos alquilo y respectivamente acilo contenidos en los radicales, se trata de radicales lineales o ramificados;
15 Y y Z forman uno de los enlaces C-C de un doble enlace C=C.
En la fórmula 5, X significa hidrógeno, alquilo C1-18, acilo C1-18, bencilo, benzoílo y cinamoílo.
Para la preparación de los compuestos se puede partir del epotilón D, pudiéndose remitir para la derivatización a los siguientes métodos de derivatización que se describen seguidamente para los epotilones A y B.
20 Acerca de los epotilones A y B se remitirá al documento de solicitud de patente alemana DE-A-41 38 042.
Los compuestos según la fórmula general 2 se pueden obtener a partir de los epotilones A y B así como de sus derivados protegidos con O en posición 3 y/o con O en posición 7, mediante reducción, p.ej. con NaBH4 en metanol. Si en tal caso el OH situado en posición 3 y/o el OH situado en posición 7 están protegidos reversiblemente, entonces después de la acilación o alquilación y de la eliminación de los grupos protectores se pueden obtener derivados de la fórmula general 2
25 monosustituidos con O en posición 5 o disustituidos con O en posiciones 3,5 o en posiciones 5,7.
Las cetonas en C-16 se obtienen a partir de los epotilones A y B así como de sus derivados protegidos con O en posición 3 y/o con O en posición 7, por ozonolisis y tratamiento reductor, p.ej. con sulfuro de dimetilo.
Por reducción del grupo ceto en C-16, p.ej. con un hidruro de aluminio o de boro, son obtenibles los derivados con hidroxi en posición 16 de acuerdo con la fórmula general 5. Éstos, cuando los OH en posición 3 y los OH en posición 7 son
30 provistos de correspondientes grupos protectores, pueden ser acilados o alquilados de una manera selectiva. La puesta en libertad de los grupos OH en posición 3 y OH en posición 7 se efectúa, p.ej. en el caso de O-formilo, con una mezcla de NH3 y MeOH, o en el caso de O-p-metoxi-bencilo, mediante DDQ.
De acuerdo con el invento, el doble enlace en 12,13 del epotilón D se puede epoxidar, por ejemplo con dimetil-dioxirano o con un perácido.
35 El invento se refiere además a agentes para la fitoprotección (protección de las plantas) en agricultura, silvicultura y/o jardinería, que constan de uno o varios de los derivados de epotilones precedentemente expuestos, o bien que constan de uno o varios de los derivados de epotilones precedentemente expuestos junto con uno o varios vehículo(s) y/o agente(s) diluyente(s) usuales.
Finalmente, el invento se refiere a agentes terapéuticos, que constan de uno o varios de los compuestos
5 precedentemente expuestos, o de uno o varios de los compuestos precedentemente expuestos junto con uno o varios vehículo(s) y/o agente(s) diluyente(s) usuales. Estos agentes pueden mostrar en particular actividades citotóxicas y/o producir una supresión inmunitaria, y/o emplearse para la represión de tumores malignos, siendo utilizables de modo especialmente preferido como agentes citostáticos.
El invento se explica y describe con mayor detalle a continuación mediante la descripción de algunos Ejemplos de 10 realización selectos.
Ejemplos
Ejemplo de referencia 1
Compuesto 2a
100 mg (0,203 mmol) de epotilón A se disuelven en 4 ml de una mezcla (1 : 1) de tetrahidrofurano y un tampón de fosfato
15 1 M de pH 7, y se reúnen con hidruro de boro y sodio (150 mg = 3,965 mmol) hasta que el educto haya acabado de reaccionar totalmente según el cromatograma de capa fina. A continuación, se reúne con un tampón de fosfato 1 M de pH 7 y la fase acuosa se extrae cuatro veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se ponen en libertad con respecto del disolvente. La purificación del producto bruto se efectúa con ayuda de la cromatografía en gel de sílice (con el agente eluyente: -
20 gradiente - desde una mezcla de diclorometano y acetona, 95 : 5 hasta una mezcla de diclorometano y acetona, 85 : 15) .
Rendimiento: (20 %)
Rf (en una mezcla de diclorometano y acetona, 75 : 25 : 0,27
IR (película): ny = 3413 (s, ancho, hombro), 2965 (vs, hombro),
25 1734 (vs), 1458 (m, ancho, hombro), 1383 (m, hombro), 1264 (s, ancho, hombro), 1184 (m, ancho, hombro), 1059 (s, hombro), 966 (s), 885 (w), 737 (m), cm-1
MS (20/70 eV) : m/e (%) = 495 (6[M+]), 477 (8) , 452 (12), 394 (9), 364 (16), 306 (49), 194 (19), 178 (35), 164 (100), 140 (40), 83 (21), 55 (27).
30 Alta resolución: C26H41O6NS calculado: 495,2655 para [M+] encontrado: 495,2623
Ejemplo de referencia 2
Compuesto 4a
35 10 mg (0,020 mmol) de epotilón A se disuelven en 2 ml de diclorometano, se enfrían a -70ºC y a continuación se tratan durante 5 minutos con ozono hasta obtener una débil coloración de azul. La mezcla de reacción resultante se reúne a continuación con 0,5 ml de sulfuro de dimetilo y se calienta a la temperatura ambiente. Para el tratamiento, la mezcla de reacción se pone en libertad con respecto del disolvente y finalmente se purifica por medio de la cromatografía preparativa en capas (agente eluyente: mezcla de diclorometano, acetona y metanol, 85 : 10 : 5).
40 Rendimiento: 5 mg (64 %)
Rf (en una mezcla de diclorometano, acetona y metanol, 85 : 10 : 5) : 0,61
IR (película): ny = 3468, (s, ancho, hombro), 2947 (s, ancho, hombro), 1734 (vs, hombro), 1458 (w), 1380 (w), 1267 (w),
1157 (w), 1080 (w), 982 (w), cm-1 UV (metanol): lambdamax (log épsilon) = 202 (3,53) nm, MS (20/70 eV) : m/e (%) = 398 (2 [M+]), 380 (4) , 267 (14), 249 (17), 211 (20),
193 (26), 171 (34), 139 (34), 111 (40), 96 (100), 71 (48), 43 (50). 5 Alta resolución: C21H34O7 calculado: 398,2305 para [M+] encontrado: 398,2295
Ejemplo 1:
Epotilones C y D como compuestos de partida
A: La cepa de producción y las condiciones de cultivación son correspondientes a la patente de base de los 10 epotilones.
B..Producción con DSM 6773
75 l de un cultivo se hacen crecer como se describe en la patente de base y se utilizan para la inoculación de un fermentador de producción con 700 l de un medio de producción a base de 0,8 % de un almidón, 0,2 % de glucosa, 0,2 % de harina de soja, 0,2 % de un extracto de levadura, 0,1 % de CaCl2 x 2H2O, 0,1 % de MgSO4 x 7H2O, 8 mg/l de Fe
15 EDTA, pH = 7,4, y opcionalmente 15 l de la resina adsorbente Amberlite XAD-16. La fermentación dura 7 - 10 días a 30ºC, la aireación se efectúa con 2 m3 de aire / h. Por regulación del número de revoluciones, el pO2 se mantiene en un 30 %.
C. Aislamiento
La resina adsorbente se separa del cultivo con un filtro de tratamiento de 0,7 m2 y malla 100, y por lavado con 3
20 volúmenes de lecho de una mezcla de agua y metanol 2 : 1 se libera de sustancias acompañantes polares. Por elución con 4 volúmenes de lecho de metanol, se obtiene un extracto bruto, que se concentra por evaporación en vacío hasta la aparición de la fase de agua. Ésta se extrae tres veces con el mismo volumen de acetato de etilo. La concentración por evaporación de la fase orgánica proporciona 240 g de un extracto bruto, que se reparte entre metanol y heptano, a fin de separar las sustancias acompañantes lipófilas. A partir de la fase de metanol se obtienen, mediante concentración por
25 evaporación en vacío, 180 g de un material refinado, que se fracciona en tres porciones a través de Sephadex LH-20 (columna de 20 x 100 cm, con 20 ml/min de metanol). Los epotilones están contenidos en la fracción, en total de 72 g, eluida con unos tiempos de retención de 240 - 300 min. Para la separación de los epotilones, se cromatografía en tres porciones de presencia de Lichrosorb RP-18 (15 μm, columna de 10 x 40 cm, agente eluyente 180 ml/min con una mezcla de metanol y agua 65:35). Después de los epotilones A y B se eluyen con Rt = 90-95 min el epotilón C y con Rt =
30 100-110 min el epotilón D, y después de haber concentrado por evaporación en vacío se obtienen como aceites incoloros en un rendimiento en cada caso de 0,3 g
D. Propiedades físicas
imagen1
Epotilón D R = CH3
35 Epotilón D C27H41NO5S [491] 5
ESI-MS: (iones positivos): 492,5 para [M+H]+ Para 1H y 13C véase la Tabla de NMR DC: Rf = 0,82 DC-Alufolie 60 F 254 Merck, agente eluyente: mezcla de diclorometano y metanol = 9:1
5 Detección: Extinción de UV a 254 nm. Rociado con un reactivo de vainillina y ácido sulfúrico, coloración de gris
azulado al calentar a 120ºC. HPLC: Rt = 15,3 min Columna: Nucleosil 100 C-18 7 μm, 125 x 4 mm
10 Agente eluyente: mezcla de metanol y agua = 65:35 Caudal: 1 ml/min Detección: con un conjunto de diodos.
Tabla:
Datos de 1H- y 13C-NMR de epotilón D en [D6]DMSO a 300 MHz
Epotilón D
Átomo de H
δ (ppm) Átomo de C δ (ppm)
1
170,1
2-Ha
2,35 2 39,0
2-Hb
2,38 3 70,8
3-H
4,10 4 53,2
3-OH
5,08 5 217,4
6-H
3,11 6 44,4
7-H
3,48 7 75,5
7-OH
4,46 8 36,3
8-H
1,29 9 29,9
9-Ha
1,14 10 25,9
9-Hb
1,38 11 31,8*
10-Ha
1,14* 12 138,3
10-Hb
1,35* 13 120,3
11-Ha
1,75 14 31,6*
11-Hb
2,10 15 76,6
12-H
16 137,2
13-H
5,08 17 119,2
14-Ha
2.30 18 152,1
14-Hb
2,65 19 117,7
15-H
5,29 20 164,3
17-H
6,51 21 18,9
19-H
7,35 22 19,7
21-H3
2,65 23 22,5
22-H3
0,90 24 16,4
23-H3
1,19 25 18,4
24-H3
1,07 26 22,9
25-H3
0,91 27 14,1
26-H3
1,63
27-H3
2,11
15 Ejemplo de referencia 3
Epotilón A y 12,13-bisepi-epotilón A a partir de epotilón C
50 mg de epotilón A se disuelven en 1,5 ml de acetona, y se mezclan con 1,5 ml de una solución 0,07 molar de dimetildioxirano en acetona. Después de haber reposado durante 6 horas a la temperatura ambiente, se concentra por 20 evaporación en vacío y se separa por HPLC preparativa en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: mezcla de metil-terc.butil-éter, éter de petróleo y metanol 33:66:1).
Rendimiento: 25 mg de epotilón A, Rt = 3,5 min (HPLC analítica, 7 μm, columna de 4 x 250 mm, agente eluyente, véase más arriba, caudal 1,5 ml/min) y 25 20 mg de 12,13-bisepi-epotilón A, Rt = 3,7 min, ESI (iones positivos)
m/z = 494 [M+H]+ 1H-NMR en [D4] metanol, señales seleccionadas: delta = 4,32 (3-H), 3,79 (7-H), 3,06 (12-H), 3,16 (13-H),
12,13-bisepi-epotilón A R = H
imagen2

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Derivado de epotilón de la fórmula 1
    imagen1
    significando
    5 R = alquilo C1;
    R1, R2 = H y
    formando Y y Z uno de los enlaces C-C de un doble enlace C=C.
    con los siguientes espectros de 1H-NMR y de 13-NMR para el epotilón D
    o este compuesto,
    10 significando R1, R2 = alquilo C1-6, acilo C1-6, benzoílo, tri-alquil C1-4-sililo, bencilo, fenilo; bencilo o fenilo sustituido con alcoxi C1-6, alquilo C6, hidroxi y halógeno; y realizándose, en el caso de los grupos alquilo o respectivamente acilo contenidos en los radicales, que se trata de radicales lineales o ramificados;
    Datos de 1H- y 13C-NMR de epotilón D en [D6]DMSO a 300 MHz
    Epotilón D
    Átomo de H
    δ Átomo de C δ
    (ppm)
    (ppm)
    1
    170,1
    2,35 2
    39,0
    2,38 3
    70,8
    4,10 4
    53,2
    5,08 5
    217,4
    3,11 6
    44,4
    3,48 7
    75,5
    4,46 8
    36,3
    1,29 9
    29,9
    1,14 10
    25,9
    1,38 11
    31,8*
    1,14* 12
    138,3
    1,35* 13
    120,3
    1,75 14
    31,6*
    2,10 15
    76,6
    16
    137,2
    5,08 17
    119,2
  2. 2.30 18
    152,1
    2,65 19
    117,7
    5,29 20
    164,3
    6,51 21
    18,9
    7,35 22
    19,7
    2,65 23
    22,5
    0,90 24
    16,4
    1,19 25
    18,4
    1,07 26
    22,9
    0,91 27
    14,1
    1,63
    2,11
    imagen2
    significando R = alquilo C1; R1, R2, R3 = H, alquilo C1-6, acilo C1-6, benzoílo, tri-alquil C1-4-sililo, bencilo, fenilo; bencilo o fenilo sustituido con alcoxi C16, alquilo C6, hidroxi y halógeno; realizándose, en el caso de los grupos alquilo y acilo contenidos en los radicales, que se trata de radicales lineales o ramificados; y poseyendo Y y Z los significados de acuerdo con la reivindicación 1, que se puede preparar mediante el recurso de que partiendo de un derivado de epotilón de la fórmula I de acuerdo con la
    reivindicación 1, se realiza una reducción.
  3. 3. Derivado de epotilón de la fórmula 5
    imagen1
    5 significando R = alquilo C1; R1, R2 = H, alquilo C1-6, acilo C1-6, benzoílo, tri-alquil C1-4-sililo, bencilo, fenilo; bencilo o fenilo sustituido con alcoxi C1-6, alquilo C6, hidroxi y halógeno; realizándose, en el caso de los grupos alquilo y acilo contenidos en los radicales, que se trata de radicales lineales o ramificados; y significando
    10 X hidrógeno, alquilo C1-18, acilo C1-18, bencilo, benzoílo y cinamoílo, y poseyendo Y y Z los significados de acuerdo con la reivindicación 1, que se puede preparar mediante el recurso de que partiendo de un derivado de epotilón de la fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 1, se realizan una ozonolisis y un tratamiento reductor, y se lleva a cabo una reducción del grupo 16-ceto.
  4. 4. Procedimiento para la preparación de epotilón B y/o 12,13-bis-epi-epotilón B, caracterizado porque el epotilón D se 15 epoxida, en particular con dimetil-dioxirano o con un perácido.
  5. 5.
    Agente para la fitoprotección en la agricultura y silvicultura y/o en la jardinería, que consta de uno o varios de los compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, o de uno o varios de estos compuestos junto con uno o varios vehículo(s) y/o agente(s) diluyente(s) usuales.
  6. 6.
    Agente terapéutico, en particular para su empleo como agente citostático, que consta de uno o varios de los
    20 compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, o de uno o varios de los compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 junto con uno o varios vehículo(s) y/o agente(s) diluyente(s) usuales.
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