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JP2000500757A - エポチロンｃおよびｄ、製造法ならびに組成物 - Google Patents

エポチロンｃおよびｄ、製造法ならびに組成物

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JP2000500757A
JP2000500757A JP9519381A JP51938197A JP2000500757A JP 2000500757 A JP2000500757 A JP 2000500757A JP 9519381 A JP9519381 A JP 9519381A JP 51938197 A JP51938197 A JP 51938197A JP 2000500757 A JP2000500757 A JP 2000500757A
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acyl
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JP9519381A
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ヘフレ，ゲルハルト
キッフェ，ミヒャエル
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ゲゼルシャフト・フュア・ビオテヒノロジッシェ・フォルシュング・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング（ゲー・ベー・エフ）
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Abstract

(57)【要約】 本発明はエポチロン誘導体およびそれらの用途に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】 エポチロンＣおよびＤ、製造法ならびに組成物 本発明は、一般的にはエポチロン誘導体および医薬の製造におけるそれらの用 途に関するものである。本発明は特に、以下に示す一般式１〜７のエポチロン誘 導体の製造法、ならびに治療学的組成物および植物保護用組成物の製造における それらの用途に関する。 前記式１〜７において、 ＲはＨ、Ｃ1-4アルキルであり、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5はＨ、Ｃ1-6アルキル、 Ｃ1-6アシル−ベンゾイル、 Ｃ1-4トリアルキルシリル、 ベンジル、 フェニル、 それぞれＣ1-6アルコキシ、Ｃ6アルキ ル、ヒドロキシルによってもしくはハロ ゲンによって置換されたベンジルもしく はフェニルであり、 基Ｒ1〜Ｒ5の２つが一緒になって基−（ＣＨ2）n−を形成することもでき、ここ でｎは１〜６であり、またそれらの基に含まれるアルキルおよびアシル基は直鎖 基または枝分かれ基であり、ＹおよびＺは同じであっても異なっていてもよく、 各々水素、例えばＦ、Ｃl、Ｂｒ、またはＩなどのハロゲン、例えば−ＮＣＯ、 −ＮＣＳまたは−Ｎ3などのプソイドハロゲン、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1-6）アシル、Ｏ −（Ｃ1-6）アルキル、Ｏ−ベンゾイルを表わす。エポチロンＡおよびＢには特 許を請求するものではないが、ＹおよびＺはエポキシ基のＯ原子であってもよく 、またはＣ＝Ｃ二重結合を形成するＣ−Ｃ結合の１つであってもよい。 式３において、Ｘは一般的には−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、 −ＣＲ1Ｒ2−（Ｒ1およびＲ2は前記定義と同義である。）、または−ＳｉＲ2− （Ｒは前記定義と同義である。）を表わす。 式４において、Ｘは酸素、ＮＯＲ3、Ｎ- ＮＲ4Ｒ5またはＮ- ＮＨＣＯＮＲ4Ｒ5 をあらわし、ここで基Ｒ3〜Ｒ5は前記定義と同義である。 式５において、Ｘは水素、Ｃ1-18アルキル、Ｃ1-18アシル、ベンジル、ベンゾ イルまたはシンナモイルを表わす。 エポチロンＡおよびＢについてはＤＥ−Ａ−４１３８０４２を参照されたい。 一般式１にかかる化合物は、エポチロンＡおよびＢから、ならびにそれらの３ −Ｏ−および／または７−Ｏ−保護誘導体から出発して、１２，１３−エポキシ 基を開裂することによって得ることができる。もしもその目的で好ましくは非水 性溶媒中でハロゲン化水素 酸(hydrohalic acids)を用いる場合、ハロヒドリンＸ＝Ｈａｌ、Ｙ＝ＯＨおよび Ｙ＝ＯＨ、Ｙ＝Ｈａｌが得られる。例えばトルエンスルホン酸およびトリフルオ ロ酢酸などのプロトン酸は、水の存在下で１２，１３−ジオール類を生じ、それ らはその後、標準的方法によりアシル化（例えばカルボン酸無水物およびピリジ ンまたはトリエチルアミン／ＤＭＡＰにより）、またはアルキル化（アルキルハ ライドおよび酸化銀）される。その目的で、３−および７−ヒドロキシル基はホ ルメート（ＮＨ3／ＭｅＯＨで除去）またはｐ−メトキシベンジルエーテル（Ｄ ＤＱで除去）の形で一時的に保護されてもよい。 一般式２にかかる化合物は、エポチロンＡおよびＢから、ならびにそれらの３ −Ｏ−および／または７−Ｏ−保護誘導体からも、例えばメタノール中でＮａＢ Ｈ4による還元によって得ることができる。もしも３−ＯＨおよび／または７− ＯＨが可逆的に保護される場合は、アシル化またはアルキル化し、それらの保護 基を除去した後に、一般式２の５−Ｏ−一置換誘導体または３，５−もしくは５ ，７−Ｏ−二置換誘導体を得ることができる。 エポチロンＡおよびＢと二官能性求電子試薬、例えば（チオ）ホスゲン、（チ オ）カルボニルジイミダゾール、塩化チオニルまたは二塩化ジアルキルシリルま たはビストリフレートとの反応は、一般式３の化合物を与える。ピリジン、トリ アルキルアミン類は任意にＤＭＡＰまたは２，６−ルチジンとともに非プロトン 性溶媒中で、そのプロセスにおける補助塩基として作用する。一般式３の３，７ −アセタール類は、例えばジメチルアセタールの酸触媒存在下でのアセタール交 換反応によって生成される。 一般式４にかかる化合物はエポチロンＡおよびＢから、またはそれらの３−Ｏ −および／または７−Ｏ−保護誘導体から、オゾン分解および例えばジメチルス ルフィドによる還元処理によって得られる。そのＣ−１６−ケトン類はその後、 当該技術分野の当業者に公知の標準的方法によってオキシム類、ヒドラゾン類ま たはセミカルバゾン類に変換することができる。それらはさらにウィッチヒ（Wi ttig）、ウィッチヒ−ホーナー（Horner）、ジュリア（Julia）またはペタセン （Petersen）によるオレフィン化法によってＣ−１６−／Ｃ−１７−オレフィン 類に変換される。 一般式５にかかる１６−ヒドロキシ誘導体はＣ−１６−ケト基を例えば水素化 アルミニウムまたは水素化ホウ素アルミニウムなどで還元することによって得る ことができる。もしも３−ＯＨおよび７−ＯＨに適当な保護基が準備されれば、 １６−ヒドロキシ誘導体をアシル化またはアルキル化することができる。３−Ｏ Ｈおよび７−ＯＨ基は、例えば、Ｏ−ホルミルの場合はＮＨ3／ＭｅＯＨによっ て、またＯ−ｐ−メトキシベンジルの場合はＤＤＱによって遊離する。 一般式６の化合物は、７−ＯＨ基がアシル基またはエーテル基で保護されてい るエポチロンＡおよびＢの誘導体から、３−ＯＨ基を例えばホルミル化、メシル 化またはトシル化し、その後それを塩基処理、例えばＤＢＵ処理によって除去す ることによって得られる。７−ＯＨ基は上記のようにして遊離させることができ る。 一般式７の化合物は、エポチロンＡおよびＢから、またはそれらの３−ＯＨ− および７−ＯＨ−保護誘導体から、例えばＭｅＯＨ中またはＭｅＯＨ／水中にお けるＮａＯＨによる塩基性加水分解によ って得られる。好適には一般式７の化合物は、エポチロンＡまたはＢから、また はそれらの３−ＯＨ−または７−ＯＨ−保護誘導体から、酵素加水分解、特にエ ステラーゼまたはリパーゼによる加水分解によって得られる。そのカルボキシ基 は、１９−ＯＨ基をアルキル化によって保護した後、ジアゾアルカンでエステル に変換できる。 その上、式７の化合物は、ヤマグチ（塩化トリクロロベンゾイル／ＤＭＡＰ） 、コリー（アルドリチオール／トリフェニルホスフィン）またはケログ（オメガ −臭素酸／炭酸セシウム）の方法によるラクトン化によって式１の化合物に変換 することができる。有効な処理法は、イナナガらのBull.Chem.Soc.Japan、５２ 巻（１９７９）１９８９ページ；コリーおよびニコラウのJ.Am.Chem.Soc.、９６ 巻（１９７４）５６１４ページ；およびクルージンガおよびケログのＪ.Am.Chem .Soc．１０３巻（１９８１）５１８３ページに見い出すことができる。 本発明にかかる化合物を調製するために、エポチロンＣまたはＤから出発して もよく、その場合、誘導体化のためには前述の誘導体化法を参照されたい。１２ ，１３−二重結合は、例えば触媒的にまたはジイミンによって選択的に水素化し てもよく、または例えばジメチルジオキシランまたは過酸によってエポキシド化 してもよく、またはジハライド、ジプソイドハライドまたはジアジドに変換して もよい。 本発明は、前記のエポチロン誘導体の１つ以上からなる、または前記エポチロ ン誘導体の１つ以上と通常の担体（１つまたは複数）および／または希釈剤（１ つまたは複数）との組み合わせからなる 、農業、林業および／または園芸学における植物保護のための組成物にも関する 。 最後に、本発明は、前記化合物の１つ以上からなる、または前記化合物の１つ 以上と、通常の担体（１つまたは複数）および／または希釈剤（１つまたは複数 ）との組み合わせからなる治療学的組成物に関する。これらの組成物は、特に細 胞毒活性をあらわし、および／または免疫抑制を生じ、および／または悪性腫瘍 を克服するために用いることができ、細胞増殖抑制剤(cytostatic agents)とし て特に好ましい。 本発明を、以下、多数の選択された実施態様の記述によってより詳細に示し、 説明する。 例 例１ 化合物１ａ エポチロンＡ２０ｍｇ（０．０４１ｍｍｏｌ）をアセトン１ｍｌに溶解し、ト リフルオロ酢酸５０μｌ（０．６４９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で 一晩撹拌する。反応混合物に１Ｍリン酸塩緩衝液ｐＨ７を加えて反応を仕上げ、 水相を酢酸エチルで４回抽出する。合わせて一つにした有機相を飽和塩化ナトリ ウム溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除去する。粗生成物を分取 層クロマトグラフィーによって精製する（溶出液：ジクロロメタン／アセトン、 ８５：１５）。 収量：異性体Ｉ ４ｍｇ（１９％） 異性体II ４ｍｇ（１９％） 異性体ＩＲｆ（ジクロロメタン／アセトン、８５：１５） ：０．４６ＩＲ（フィルム） ：ｎｙ＝３４４０（ｍ，ｂ，ｓｈ）、２９４６（ｓ，ｓｈ）、 １７３４（ｖｓ）、１６８６（ｍ）、１４５６（ｍ）、１３７５（ｗ）、１２５ ６（ｓ，ｓｈ）、１１９０（ｗ，ｂ，ｓｈ）、１０７１（ｍ，ｓｈ）、８８４（ ｗ）、７３５（ｗ）ｃｍ-1。ＭＳ（２０／７０ｅＶ） ：ｍ／ｅ（％）＝４９３（４３［Ｍ−Ｈ2Ｏ］+）、３９ ４（４７）、３０６（３２）、２０６（３０）、１８１（４０）、１６６（７２ ）、１３９（１００）、１１３（１９）、７１（１９）、５７（２４）、４３（ ２４）微量分析 ：Ｃ26Ｈ39Ｏ6ＮＳ 理論値：［Ｍ−Ｈ2Ｏ］+として ４９３．２４９８ 分析値：４９３．２４７８ 異性体IIＲｆ（ジクロロメタン／アセトン、８５：１５） ：０．２２ＩＲ（フィルム） ：ｎｙ＝３４８４（ｓ，ｂ，ｓｈ）、２９４２（ｖｓ，ｓｈ） 、１７２７（ｖｓ）、１５７０（ｗ）、１４５６（ｍ）、１３８０（ｍ）、１２ ６５（ｓ）、１１９０（ｗ）、１０６９（ｍ）、９７５（ｗ）ｃｍ-1。ＭＳ（２０／７０ｅＶ） ：ｍ／ｅ（％）＝４９３（２１［Ｍ−Ｈ2Ｏ］+）、３９ ４（１２）、３０６（４６）、２０６（３７）、１８１（６３）、１６６（９９ ）、１３９（１００）、１１３（２１）、７１（２３）、５７（３３）、４３（ ２８）。微量分析 ：Ｃ26Ｈ39Ｏ6ＮＳ 理論値：［Ｍ−Ｈ2Ｏ］+として ４９３．２４９８ 分析値：４９３．２４７５ 例２ 化合物１ｂ エポチロンＡ５５ｍｇ（０．１１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン０．５ｍ ｌに溶解し、１Ｎ塩酸０．５ｍｌを加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌する 。それから１Ｎリン酸塩緩衝液ｐＨ７を加え、水相を酢酸エチルで４回抽出する 。合わせて一つにした有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウム 上で乾燥させ、溶媒を除去する。粗生成物を分取層クロマトグラフィーによって 精製する（溶出液：ジクロロメタン／メタノール、９０：１０）。 収量：１９ｍｇ（３２％）。Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール、９０：１０） ：０．４６ＩＲ（フィルム） ：ｎｙ＝３４４１（ｓ，ｂｒ，ｓｈ）、２９４８（ｓ，ｓｈ） 、１７２５（ｖｓ，ｓｈ）、１４６２（ｍ）、１３８１（ｗ）、１２６５（ｍ） 、１１５４（ｗ）、９７２（ｍ，ｂｒ，ｓｈ）ｃｍ-1。ＵＶ（メタノール） ：ラムダmax（１ｇイプシロン）＝２１０（４．２９）、２ ４８（４．１１）ｎｍ。ＭＳ（２０／７０ｅＶ） ：ｍ／ｅ（％）＝５２９（１３［Ｍ+］），４９４（１ ０）、３４２（３８）、３０６（２３）、１９４（３２）、１６４（１００）、 １４０（３１）、１１３（１５）、５７（１６）。微量分析 ：Ｃ26Ｈ40Ｏ6Ｃl ＮＳ 理論値：［Ｍ+］として ５２９．２２６５ 分析値：５２９．２２８０ 例３ 化合物１ｃ １２−クロロ−１３−ヒドロキシ−エポチロンＡ（１ｂ）２５ｍｇ（０．０４ ７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１ｍｌに溶解し、ジメチルアミノピリジン２９ｍ ｇ（０．２３５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１５１μｌ（１．０８１ｍｍｏｌ ）および９８％ギ酸２０μｌ（０．５１７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を氷 ／塩で冷やす。−１５℃に達したとき、無水酢酸４０μｌ（０．４２３ｍｍｏｌ ）を反応混合物に加え、これを−１５℃で７０分間撹拌する。薄層 クロマトグラフィーにより反応が完了していないことがわかったので、さらにジ メチルアミノピリジン６ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン７μｌ （０．０４７ｍｍｏｌ）、９８％ギ酸２μｌ（０．０４７ｍｍｏｌ）および無水 酢酸４μｌ（０．０４７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、これを６０分間撹拌す る。その反応混合物を室温まで加熱して反応を仕上げ、１Ｍリン酸塩緩衝液ｐＨ ７を加え、水相を酢酸エチルで４回抽出する。合わせて一つにした有機相を飽和 塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除去する。粗生 成物を分取層クロマトグラフィーで精製する（溶出液：ジクロロメタン／アセト ン、９０／１０）。収量：５ｍｇ（１８％）。Ｒｆ（ジクロロメタン／アセトン、９０：１０） ：０．６７ＩＲ（フィルム） ：ｎｙ＝３４９７（ｗ，ｂ，ｓｈ）、２９４０（ｓ，ｂ，ｓｈ ）１７２５（ｖｓ）、１４６８（ｍ，ｂ，ｓｈ）、１３７９（ｍ）、１２６５（ ｓ）、１２５３（ｓ）、１１７５（ｖｓ）、９７２（ｍ，ｂ，ｓｈ）、７３７（ ｓ）ｃｍ-1。ＭＳ（２０／７０ｅＶ） ：ｍ／ｅ（％）＝６１３（９［Ｍ+］）５６７（４３） 、４７２（６３）、３８２（２３）、３５２（２１）、１６４（１００）、１５ １（３３）、９６（３１）、６９（１７）、４４（２６）。微量分析 ：Ｃ29Ｈ40Ｏ9ＮＳＣl 理論値：［Ｍ+］として ６１３．２１１２ 分析値：６１３．２１３１ 例４ 化合物１ｄ エポチロンＢ１０ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン０．５ｍ ｌに溶解し、１Ｎ塩酸０．５ｍｌを加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌する 。それから１Ｍリン酸塩緩衝液ｐＨ７を加え、水相を酢酸エチルで４回抽出する 。合わせて一つにした有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウム 上で乾燥し、溶媒を除去する。粗生成物を分取層クロマトグラフィーで精製する （溶出液：ジクロロメタン／アセトン、８５：１５）。 収量：１ｍｇ（９％）Ｒｆ（ジクロロメタン／アセトン、８５：１５） ：０．３８ＭＳ（２０／７０ｅＶ） ：ｍ／ｅ（％）＝５４３（３［Ｍ+］），５０７（１４ ）、３２０（１９）、２３４（９）、１９４（１７）、１８２（２３）、１６４ （１００）、１４０（２２）、１１３（１４）、７１（１３）。微量分析 ：Ｃ27Ｈ42Ｏ6ＮＳＣl 理論値：［Ｍ+］として ５４３．２４２１ 分析値：５４３．２４０５ 例５ 化合物２ａ エポチロンＡ１００ｍｇ（０．２０３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン／１ Ｍリン酸塩緩衝液ｐＨ７（１：１）４ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（ １５０ｍｇ＝３．９６５ｍｍｏｌ）を、出発原料が完全に反応したことが薄層ク ロマトグラフィーによって示されるまで加える。その後１Ｍリン酸塩緩衝液ｐＨ ７で希釈し、 水相を酢酸エチルで４回抽出する。合わせて一つにした有機相を飽和塩化ナトリ ウム溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除去する。粗生成物をシリ カクロマトグラフィーで精製する（溶出液：ジクロロメタン／アセトン、９５： ５、からジクロロメタン／アセトン、８５：１５、までの勾配）。収量 ：（２０％）Ｒｆ（ジクロロメタン／アセトン、７５：２５） ：０．２７ＩＲ（フィルム） ：ｎｙ＝３４１３（ｓ，ｂ，ｓｈ）、２９６５（ｖｓ，ｓｈ） 、１７３４（ｖｓ）、１４５８（ｍ，ｂ，ｓｈ）、１３８３（ｍ，ｓｈ）、１２ ６４（ｓ，ｂ，ｓｈ）、１１８４（ｍ，ｂ，ｓｈ）、１０５９（ｓ，ｓｈ）、９ ６６（ｓ）、８８５（ｗ）、７３７（ｍ）ｃｍ-1。ＭＳ（２０／７０ｅＶ） ：ｍ／ｅ（％）＝４９５（６［Ｍ+］）、４７７（８） 、４５２（１２）、３９４（９）、３６４（１６）、３０６（４９）、１９４（ １９）、１７８（３５）、１６４（１００）、１４０（４０）、８３（２１）、 ５５（２７）。微量分析 ：Ｃ26Ｈ41Ｏ6ＮＳ 理論値：［Ｍ+］として ４９５．２６５５ 分析値：４９５．２６２３ 例６ 化合物３ａ〜ｄ（ａ〜ｄは立体異性体である） エポチロン１００ｍｇ（０．２０３ｍｍｏｌ）をピリジン３ｍｌに溶解し、塩 化チオニル５０μｌ（０．６８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５分 間撹拌する。１Ｍリン酸塩緩衝液ｐＨ７ をその後加えて、水相を酢酸エチルで４回抽出する。合わせて一つにした有機相 を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除去する 。粗生成物を精製し、４種類の立体異性体３ａ〜ｄを分取層クロマトグラフィー によって分離する（溶出液：トルエン／メタノール、９０：１０）。 化合物３ａ収量 ：４ｍｇ（１２％）Ｒｆ（トルエン／メタノール、９０：１０） ：０．５０ＩＲ（フィルム） ：ｎｙ＝２９６１（ｍ，ｂ，ｓｈ）、１７４２（ｖｓ）、１７ ０１（ｖｓ）、１４６５（ｍ，ｓｈ）、１３８９（ｍ，ｓｈ）、１２３８（ｓ， ｓｈ）、１２１０（ｖｓ，ｓｈ）、１０１１（ｓ，ｓｈ）、９５７（ｓ，ｂ，ｓ ｈ）、８０８（ｍ，ｓｈ）、７６８（ｓ，ｓｈ）ｃｍ-1。ＵＶ（メタノール） ：ラムダmax（１ｇイプシロン）＝２１０（４．５０）、２ ４８（４．３５）ｎｍ。ＭＳ（２０／７０ｅＶ） ：ｍ／ｅ（％）＝５３９（４０［Ｍ+］）、４５７（２ ２）、３６２（１６）、３１６（２７）、２２２（３０）、１７８（３０）、１ ６４（１００）、１５１（４３）、９６（３８）、６９（２９）、５５（２８） 、４３（２０）。微量分析 ：Ｃ26Ｈ37Ｏ7ＮＳ2 理論値：［Ｍ+］として５３９．２０１１ 化合物３ｂ収量 ：１４ｍｇ（１３％）Ｒｆ（トルエン／メタノール、９０：１０） ：０．４４ＩＲ（フィルム） ：ｎｙ＝２９６３（ｓ，ｂｒ，ｓｈ）、１７４０（ｖｓ）、１ ７０３（ｓ）、１５１０（ｗ）、１４６４（ｍ，ｂｒ，ｓｈ）、１３８９（ｍ， ｓｈ）、１２４０（ｓ，ｂｒ，ｓｈ）、１１４２（ｍ）、１０７６（ｗ）、１０ ３７（ｗ）、１００３（ｍ）、９４５（ｓ，ｂｒ，ｓｈ）、８０６（ｍ，ｓｈ） 、７７５（ｓ）、７３７（ｍ）ｃｍ-1。ＵＶ（メタノール） ；ラムダmax（１ｇイプシロン）＝２１１（４．１６）、２ ５０（４．０８）ｎｍ。ＭＳ（２０／７０ｅＶ） ：ｍ／ｅ（％）＝５３９（２７［Ｍ+］）、４７５（１ ７）、３２２（４１）、３０６（６７）、２２２（１６）、２０６（１７）、１ ９４（１９）、１７８（３２）、１６４（１００）、１５１（３３）、１２５（ １８）、１１３（１５）、９６（３９）、８１（２３）、６４（５８）、５７（ ４２）、４１（１９）。微量分析 ：Ｃ26Ｈ37Ｏ7ＮＳ2 理論値：［Ｍ+］として ５３９．２０１１ 分析値：５３９．１９９８ 化合物３ｃ収量 ：４ｍｇ（４％）Ｒｆ（トルエン／メタノール、９０：１０） ：０．３８ＭＳ（２０／７０ｅＶ） ：ｍ／ｅ（％）＝５３９（５１［Ｍ+］）、３２２（２ ２）、３０６（５３）、２２２（３６）、１７８（３１）、１６４（１００）、 １５１（４１）、９６（２５）、８１（ ２０）、６９（２６）、５５（２５）、４１（２５）。微量分析 ：Ｃ26Ｈ37Ｏ7ＮＳ2 理論値：［Ｍ+］として ５３９．２０１１ 分析値：５３９．２００１ 化合物３ｄ収量 ：１ｍｇ（１％）Ｒｆ（トルエン／メタノール、９０：１０） ：０．３３ＭＳ（２０／７０ｅＶ） ：ｍ／ｅ（％）＝５３９（６９［Ｍ+］）、３２２（３ ５）、３０６（５１）、２２２（４１）、１７８（３１）、１６４（１００）、 １５１（４６）、９６（３１）、８１（２６）、６９（３４）、５５（３３）、 ４１（３５）。微量分析 ：Ｃ26Ｈ37Ｏ7ＮＳ2 理論値：［Ｍ+］として ５３９．２０１１ 分析値：５３９．１９９７ 例７ 化合物４ａ エポチロンＡ１０ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに溶解 し、−７０℃にまで冷却し、それから５分間、微かに青く色がつくまでオゾンで 処理する。続いて、生成した反応混合物にジメチルスルフィド０．５ｍｌを加え 、それを室温まで加熱する。反応混合物の溶媒を除去して反応を仕上げ、最後に 分取層クロマトグラフィーを行う（溶出液：ジクロロメタン／アセトン／メタノ ール、８５：１０：５）。収量 ：５ｍｇ（６４％）Ｒｆ（ジクロロメタン／アセトン／メタノール、８５：１０：５） ：０．６１ＩＲ（フィルム） ：ｎｙ＝３４６８（ｓ，ｂｒ，ｓｈ）、２９４７（ｓ，ｂｒ， ｓｈ）、１７３４（ｖｓ、ｓｈ）、１４５８（ｗ）、１３８０（ｗ）、１２６７ （ｗ）、１１５７（ｗ）、１０８０（ｗ）、９８２（ｗ）ｃｍ-1。ＵＶ（メタノール） ：ラムダmax（１ｇイプシロン）＝２０２（３．５３）ｎｍ 。ＭＳ（２０／７０ｅＶ） ：ｍ／ｅ（％）＝３９８（２［Ｍ+］）、３８０（４） 、２６７（１４）、２４９（１７）、２１１（２０）、１９３（２６）、１７１ （３４）、１３９（３４）、１１１（４０）、９６（１００）、７１（４８）、 ４３（５０）。微量分析 ：Ｃ21Ｈ34Ｏ7 理論値：［Ｍ+］として ３９８．２３０５ 分析値：３９８．２２９５ 例８ 化合物６ａ ３，７−ジ−Ｏ−ホルミル−エポチロンＡ１０ｍｇ（０．０１８ｍｍｏｌ）を ジクロロメタン１ｍｌに溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ カ- ７−エン（ＤＢＵ）２７μｌ（０．１８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を 室温で６０分間撹拌する。反応混合物に１Ｍリン酸塩二水素ナトリウム緩衝液ｐ Ｈ４．５を加えて仕上げ、その水相を酢酸エチルで４回抽出する。合わせて一つ にした有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶 媒を除去する。溶媒を除去した後、生成した粗生成物をメタノール１ｍｌに溶解 し、アンモニア性メタノール溶液２００μｌ（２ｍｍｏｌＮＨ3／ｍｌメタノー ル）を加え、その混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を真空下で除去して分離す る。収量 ：４ｍｇ（２２％）Ｒｆ（ジクロロメタン／アセトン、８５：１５） ：０．４６ＩＲ（フィルム） ：ｎｙ＝３４４５（ｗ，ｂｒ，ｓｈ）、２９５０（ｖｓ，ｂｒ ，ｓｈ）、１７１７（ｖｓ，ｓｈ）、１６４４（ｗ）、１４６６（ｍ，ｓｈ）、 １３７０（ｍ，ｓｈ）、１２６７（ｓ，ｂｒ，ｓｈ）、１１７９（ｓ，ｓｈ）、 ９８４（ｓ，ｓｈ）、８６０（ｗ）、７３３（ｍ）ｃｍ-1。ＵＶ（メタノール） ：ラムダmax（１ｇイプシロン）＝２１０（４．１６）ｎｍＭＳ（２０／７０ｅＶ） ：ｍ／ｅ（％）＝４７５（２８［Ｍ+］）、３８０（２ １）、３２２（３７）、３１８（４０）、３０４（６６）、１７８（３１）、１ ６６（１００）、１５１（２９）、１４０（１９）、９６（３８）、８１（２０ ）、５７（２６）。微量分析 ：Ｃ26Ｈ37Ｏ5ＮＳ 理論値：［Ｍ+］として ４７５．２３９２ 分析値：４７５．２３８４ 例９ 化合物６ｂ ３，７−ジ−Ｏ−ホルミル−エポチロンＡ５０ｍｇ（０．０９１ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１ｍｌに溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４ ．０］ウンデカ- ７−エン（ＤＢＵ）２ｍｌ（０．０１３ｍｍｏｌ）を加え、反 応混合物を９０℃で１２時間撹拌する。反応混合物に１Ｍリン酸塩二水素ナトリ ウム緩衝液ｐＨ４．５を加えて仕上げ、その水相を酢酸エチルで４回抽出する。 合わせて一つにした有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウム上 で乾燥し、溶媒を除去する。２種類の化合物からなる粗生成物を分取層クロマト グラフィーによって精製する（溶出液：ジクロロメタン／アセトン、９０：１０ ）。収量 ：７ｍｇ（１５％） 物質コードＲｆ（ジクロロメタン／アセトン、９０：１０） ：０．６２ＩＲ（フィルム） ：ｎｙ＝２９５１（ｍ，ｂｒ，ｓｈ）、１７２３（ｖｓ）、１ ６４４（ｗ，ｂｒ，ｓｈ）、１４６８（ｗ）、１３７７（ｗ）、１２７１（ｍ、 ｂｒ，ｓｈ）、１１７９（ｓ）、９８７（ｍ，ｂｒ，ｓｈ）、７３５（ｗ，ｂｒ ，ｓｈ）ｃｍ-1。ＵＶ（メタノール） ：ラムダmax（１ｇイプシロン）＝２１０（４．４４）ｎｍ 。ＭＳ（２０／７０ｅＶ） ：ｍ／ｅ（％）＝５０３（６８［Ｍ+］）、４０８（５ ８）、３９０（３２）、３３４（２５）、３１６（３４）、２２０（２１）、２ ０６（２７）、１９４（２０）、１８１（３３）、１６４（１００）、１５１（ ３４）、１３９（２８）、１１３（２０）、９６（８２）、８１（３３）、６７ （２４）、５５（２６）、４３（２２）。微量分析 ：Ｃ27Ｈ37Ｏ6ＮＳ 理論値：［Ｍ+］として ５０３．２３４２ 分析値：５０３．２３０３ 例１０ 化合物６ｃ ３，７−ジ−Ｏ−アセチル−エポチロン５ｍｇ（０．００９ｍｍｏｌ）をメタ ノール１ｍｌに溶解し、アンモニア性メタノール溶液（２ｍｍｏｌＮＨ3／ｍｌ メタノール）１５０μｌを加え、反応混合物を５０℃で一晩撹拌する。 分離のために溶媒を真空下で除去する。粗生成物を分取層クロマトグラフィー によって精製する（溶出液：トルエン／メタノール、９０：１０）。収量 ：３ｍｇ（６７％）Ｒｆ（ジクロロメタン／アセトン、９０：１０） ：０．５５ＩＲ（フィルム） ：ｎｙ＝２９３４（ｓ，ｂｒ，ｓｈ）、１７１９（ｖｓ，ｂ， ｓｈ）、１６４１（ｍ）、１４６０（ｍ，ｓｈ）、１３７２（ｓ，ｓｈ）、１２ ３７（ｖｓ，ｂ，ｓｈ）、１１７９（ｓ，ｓｈ）、１０２０（ｓ）、９６３（ｓ ，ｓｈ）、７３７（ｖｓ）ｃｍ-1。ＵＶ（メタノール） ：ラムダmax（１ｇイプシロン）＝２１０（４．３３）ｎｍ 。ＭＳ（２０／７０ｅＶ） ：ｍ／ｅ（％）＝５１７（５７［Ｍ+］）、４２２（５ ８）、３１８（３１）、１９４（２０）、１８１（３４）、１６６（１００）、 １５１（３１）、９６（９６）、８１（３２）、６９（２７）、５５（２９）、 ４３（６９）。微量分析 ：Ｃ28Ｈ39Ｏ6ＮＳ 理論値：［Ｍ+］として ５１７．２４９８ 分析値：５１７．２４９２ 例１１ 化合物７ａ エポチロン２０ｍｇ（０．０４１ｍｍｏｌ）をメタノール０．５ｍｌに溶解し 、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液０．５mlを加え、反応混合物を室温で５分間撹拌す る。 反応混合物に１Ｍリン酸塩緩衝液ｐＨ７を加えて仕上げ、その水相を酢酸エチ ルで４回抽出する。合わせて一つにした有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い 、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除去する。粗生成物を分取層クロマトグラ フィーで精製する（溶出液：ジクロロメタン／メタノール、８５：１５）。収量 ：１１ｍｇ（５２％）Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール、８５：１５） ：０．９２ＩＲ（フィルム） ：ｎｙ＝３４３８（ｓ，ｂｒ，ｓｈ）、２９７１（ｖｓ，ｂｒ ，ｓｈ）、１７０３（ｖｓ）、１５０７（ｍ）、１４６０（ｓ，ｓｈ）、１３８ ３（ｍ，ｓｈ）、１２５４（ｗ）、１１９０（ｗ，ｂｒ，ｓｈ）、１０１１（ｗ ，ｂｒ，ｓｈ）、８６６（ｗ，ｂｒ）、７２９（ｓ）ｃｍ-1。ＭＳ（２０／７０ｅＶ） ：ｍ／ｅ（％）＝４２３（０．１［Ｍ+］）、３２３（ ４）、１６８（８９）、１４０（１００）、８５（３１）、５７（６７）。微量分析 ：Ｃ23Ｈ37Ｏ4ＮＳ 理論値：［Ｍ+］として ４２３．２４４３ 分析値：４２３．２４１０ 例１２ 化合物７ｂ ７−Ｏ−アセチル−エポチロン５ｍｇ（０．００９ｍｍｏｌ）をメタノール１ ｍｌに溶解し、アンモニア性メタノール溶液（２ｍｍｏｌＮＨ3／ｍｌメタノー ル）２００μｌを加え、反応混合物を５０℃で２日間撹拌する。分離のためにそ の溶媒を真空下で除去する。粗生成物を分取層クロマトグラフィーによって精製 する（溶出液：トルエン／メタノール、９０：１０）。収量 ：３ｍｇ（５９％）Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール、９０：１０） ：０．６３ＩＲ（フィルム） ：ｎｙ＝３４４１（ｍ，ｂｒ，ｓｈ）、２９４６（ｓ，ｓｈ） 、１７３２（ｖｓ）、１６００（ｗ）、１４５１（ｍ）、１３７５（ｍ）、１２ ４６（ｓ，ｂ，ｓｈ）、１０１３（ｍ，ｂ，ｓｈ）ｃｍ-1。ＵＶ（メタノール） ：ラムダmax（１ｇイプシロン）＝２１１（３．７５）、２ ４７（３．５９）ｎｍ。ＭＳ（２０／７０ｅＶ） ：ｍ／ｅ（％）＝５６７（１［Ｍ+］）、４６５（４） 、４２２（７）、３８８（５）、１９４（５）、１８２（７）、１６８（６５） 、１６４（１７）、１４０（１００）、９７（１０）、７１（２２）、４３（２ ７）。微量分析 ：Ｃ29Ｈ45Ｏ8ＮＳ 理論値：［Ｍ+］として ５６７．２８６６ 分析値：５６７．２８４９ 例１３ エポチロンＡ５０ｍｇをジメチルスルホキシド２０μｌに溶解し、リン酸塩緩 衝液（ｐＨ７．１、３０ｍＭ）３０ｍｌで希釈する。ブタ肝エステラーゼ（ベー リンガー・マンハイム）５ｍｇを添加後、混合物を３０℃で２日間撹拌する。混 合物を２ＮＨＣl でｐＨ５まで酸性にし、エポチロン酸７を酢酸エチルで抽出す る。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発乾固する。収量：４８ｍｇ （９６％）。 例１４ ４８ｍｇのエポチロン酸７を無水ＴＨＦ６ｍｌに溶解し、撹拌しながらトリエ チルアミン４０μｌおよび２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド１６μｌ を加える。１５分後、沈殿をろ過して除去し、無水トルエン２００ｍｌ中の４− ジメチルアミノピリジン２０ｍｇの沸騰溶液に、激しく撹拌しながらろ液を１５ 分以内に滴下する。さらに１０分後、その混合物を真空下で蒸発濃縮し、残渣を 酢酸エチル／クエン酸塩緩衝液（ｐＨ４）間に分配した。分取ＨＰＬＣによる分 離後、有機相の蒸発残渣はエポチロンＡ１５ｍｇを与える。 例１５ 出発原料としてのエポチロンＣおよびＤ Ａ．エポチロンの基本特許に対応する産生菌株および培養条件。 Ｂ．ＤＳＭ６７７３を用いる産生 培養物７５リットルを基本特許に記載のように増殖させ、これを用いて、産生 培地７００リットルを含む産生発酵槽に接種する。産生培地は、０．８％澱粉、 ０．２％グルコース、０．２％大豆粉、０．２％酵母抽出物、０．１％ＣａＣｌ2 ×２Ｈ2Ｏ、０．１％ＭｇＳＯ4×７Ｈ2Ｏ、８ｍｇ／リットルのＦｅ−ＥＤＴＡ 、ｐＨ＝７．４および任意に１５リットルのアンバーライトＸＡＤ−１６吸着樹 脂からなる。発酵は３０℃で、１時間に２ｍ3の空気を通気しながら７〜１０日 間行われる。ｐＯ2は回転速度の調節によって３０％に維持される。 Ｃ．分離 吸着樹脂を、０．７ｍ2の１００−メッシュ−プロセスフィルターを用いて培 養物から分離し、３ベッド容量の水／メタノール２：１で洗って極性不純物を除 去する。４ベッド容量のメタノールで溶出すると、粗抽出物が得られ、それを真 空下で濃縮し、水相があらわれるまで蒸発させる。その後それを同容量の酢酸エ チルで３回抽出する。有機相の蒸発による濃縮は生の抽出物２４０ｇを与える。 それをメタノールとヘプタンの間に分配し、親油性不純物を分離除去する。メタ ノール相から真空蒸発によって１８０ｇの分離物が得られる。これはセファデッ クスＬＨ−２０（２０×１００ｃｍカラム、２０ｍｌ／ｍｉｎのメタノール）で ３部分に分画化される。エポチロンが含まれる留分は２４０〜３００分の滞留時 間で溶出され、その留分は総計７２ｇを含む。エポチロン類を分離するために、 リクロソルブ（Lichrosorb）ＲＰ−１８の３部分でクロマトグラフィーを行う（ １５μｍ、１０×４０ｃｍカラム、溶出液１８０ｍｌ ／ｍｉｎメタノール／水６５：３５）。エポチロンＡおよびＢの後に、Ｒｆ＝９ ０〜９５分でエポチロンＣが、Ｒｆ＝１００〜１１０分でエポチロンＤが溶出し 、それらは真空下で蒸発後、それぞれ無色の油状物として０．３ｇの収量で得ら れる。 Ｄ．物理的特性 エポチロンＣ Ｒ＝Ｈ エポチロンＤ Ｒ＝ＣＨ3 エポチロンＣ Ｃ26Ｈ39ＮＯ5Ｓ［４７７］ ＥＳＩ−ＭＳ：（正イオン）：［Ｍ＋Ｈ］+として４７８．５ １Ｈおよび１３Ｃ、ＮＭＲ表を参照されたい。 ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）：Ｒｆ＝０．８２ ＴＬＣアルミニウムホイル６０Ｆ２５４メルク、溶出液：ジクロロメタン／メタ ノール＝９：１ 検出：２５４ｎｍにおけるＵＶ吸光度。ワニリン／硫酸試薬を噴霧、１２０℃に 加熱すると青灰色が発色。 ＨＰＬＣ：Ｒｆ＝１１．５分 カラム：ヌクレオシル１００Ｃ−１８ ７μｍ、１２５×４ｍｍ 溶離液：メタノール／水＝６５：３５ 流速：１ｍｌ／分 検出：ダイオードアレイ エポチロンＤ Ｃ27Ｈ41ＮＯ5Ｓ［４９１］ ＥＳＩ−ＭＳ：（正イオン）：［Ｍ＋Ｈ］+として４９２．５ １Ｈおよび１３Ｃ、ＮＭＲ表を参照されたい。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．８２ ＴＬＣアルミニウムホイル６０Ｆ２５４メルク、溶出液：ジクロロメタン／メタ ノール＝９：１ 検出：２５４ｎｍにおけるＵＶ吸光度。バニリン／硫酸試薬を噴霧、１２０℃に 加熱すると青灰色が発色。 ＨＰＬＣ：Ｒｆ＝１５．３分 カラム：ヌクレオシル１００Ｃ−１８ ７μｍ、１２５×４ｍｍ 溶出液：メタノール／水＝６５：３５ 流速：１ｍｌ／分 検出：ダイオードアレイ*、** 配置に互換性あり 例１６ エポチロンＣからエポチロンＡおよび１２，１３−ビスエピ−エポチロンＡ エポチロンＣ５０ｍｇをアセトン１．５ｍｌに溶解し、アセトン中のジメチル ジオキシランの０．０７Ｍ溶液１．５ｍｌを加える。室温で６時間静置後、真空 下で蒸発して濃縮し、シリカゲル上の分取ＨＰＬＣによって分離する（溶出液： メチル tert-ブチルエーテル／石油エーテル／メタノール ３３：６６：１）。 収量： エポチロンＡ２５ｍｇ、Ｒｆ＝３．５分（分析ＨＰＬＣ、７μｍ、４×２５０ｍ ｍカラム、溶出液は上記参照、流速１．５ｍｌ／分）および １２，１３−ビスエピ−エポチロンＡ２０ｍｇ、Ｒｆ＝３．７分、ＥＳＩ−ＭＳ （正イオン）、ｍ／ｚ＝４９４［Ｍ＋Ｈ］+、［Ｄ4］メタノール中の 1Ｈ−ＮＭ Ｒ、選択シグナル：デルタ＝４．３２（３- Ｈ）、３．７９（７- Ｈ）、３．０ ６（１２- Ｈ）、３．１６（１３- Ｈ）、５．５４（１５- Ｈ）、６．６９（１ ７- Ｈ）、１．２０（２２- Ｈ）、１．４５（２３- Ｈ） １２，１３−ビスエピ−エポチロンＡ Ｒ＝Ｈ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/427 Ａ６１Ｋ 31/425 ６０２ Ｃ０７Ｄ 313/00 Ｃ０７Ｄ 313/00 417/06 ３１３ 417/06 ３１３ 493/04 １１１ 493/04 １１１ 493/08 493/08 Ｃ 497/08 497/08 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｓ Ｕ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＪＰ，ＵＳ (72)発明者 キッフェ，ミヒャエル ドイツ連邦共和国 Ｄ−38124 ブラウン シュバイグ マッシェルオーデル ベッグ １

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式１であらわされるエポチロン誘導体。 （式中、ＲはＨ、Ｃ1-4アルキルであり；Ｒ1、Ｒ2はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6 アシル、ベンゾイル、Ｃ1-4トリアルキルシリル、ベンジル、フェニル、または それぞれＣ1-6アルコキシ、Ｃ6アルキル、ヒドロキシによってもしくはハロゲン によって置換されたベンジルもしくはフェニルであり；かつ前記基に含まれるア ルキルおよびアシル基は直鎖基または枝分かれ基であり、ならびにＹおよびＺは 同一でも異なってもいてもよく、各々水素、ハロゲン、プソイドハロゲン、ＯＨ 、Ｏ−（Ｃ1-6）アシル、Ｏ−（Ｃ1-6）アルキルもしくはＯ−ベンゾイルを表す か、または一緒になってエポキシ基のＯ原子もしくはＣ＝Ｃ二重結合のＣ−Ｃ結 合の１つを形成し、エポチロンＡおよびＢを除く。） ２．式２であらわされるエポチロン誘導体。 （式中、ＲはＨ、Ｃ1-4アルキルであり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3はＨ、Ｃ1-6アルキル、 Ｃ1-6アシル、ベンゾイル、Ｃ1-4トリアルキルシリル、ベンジル、フェニル、ま たはそれぞれＣ1-6アルコキシ、Ｃ6アルキル、ヒドロキシによってもしくはハロ ゲンによって置換されたベンジルもしくはフェニルであり；前記基に含まれるア ルキルおよびアシル基は直鎖基または枝分かれ基であり；ならびにＹおよびＺは 請求項１で定義されたのと同義である。） ３．式３であらわされるエポチロン誘導体。 （式中、ＲはＨ、Ｃ1-4アルキルであり；Ｒ1、Ｒ2はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6 アシル、ベンゾイル、Ｃ1-4トリアルキルシリル、ベンジル、フェニル、または それぞれＣ1-6アルコキシ、Ｃ6ア ルキル、ヒドロキシによってもしくはハロゲンによって置換されたベンジルもし くはフェニルであり；前記基に含まれるアルキルおよびアシル基は直鎖基または 枝分かれ基であり、ならびにＸは一般に−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ ）−、ＣＲ1Ｒ2−または−ＳｉＲ2−をあらわし、ここでＲ、Ｒ1およびＲ2は前 記定義と同義であり、またＲ1およびＲ2は一緒になって炭素原子２〜６個を有す るアルキレン基を形成してもよく；ならびにＹおよびＺは請求項１で定義された のと同義である。） ４．式４であらわされるエポチロン誘導体。（式中、ＲはＨ、Ｃ1-4アルキルであり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5はＨ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6アシル、ベンゾイル、Ｃ1-4トリアルキルシリル、ベンジル、フ ェニル、またはそれぞれＣ1-6アルコキシ、Ｃ6アルキル、ヒドロキシによっても しくはハロゲンによって置換されたベンジルもしくはフェニルであり；前記基に 含まれるアルキルおよびアシル基は直鎖基または枝分かれ基であり、Ｘは酸素、 ＮＯＲ3、Ｎ−ＮＲ4Ｒ5またはＮ−ＮＨＣＯＮＲ4Ｒ5をあらわし、ここで基Ｒ3〜 Ｒ5は前記定義と同義であり、またＲ4およびＲ5は一緒になって炭素原子２〜６ 個を有するアルキレ ン基を形成してもよく；ならびにＹおよびＺは請求項１で定義されたのと同義で ある。） ５．式５であらわされるエポチロン誘導体。 （式中、ＲはＨ、Ｃ1-4アルキルであり；Ｒ1、Ｒ2はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6 アシル、ベンゾイル、Ｃ1-4トリアルキルシリル、ベンジル、フェニル、または それぞれＣ1-6アルコキシ、Ｃ6アルキル、ヒドロキシによってもしくはハロゲン によって置換されたベンジルもしくはフェニルであり；前記基に含まれるアルキ ルおよびアシル基は直鎖基または枝分かれ基であり、ならびにＸは水素、Ｃ1-18 アルキル、Ｃ1-18アシル、ベンジル、ベンゾイルまたはシンナモイルをあらわし 、ならびにＹおよびＺは請求項１で定義されたのと同義である。） ６．式６であらわされるエポチロン誘導体。 （式中、ＲはＨ、Ｃ1-4アルキルであり、Ｒ1はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アシル 、ベンゾイル、Ｃ1-4トリアルキルシリル、ベンジル、フェニル、またはそれぞ れＣ1-6アルコキシ、Ｃ6アルキル、ヒドロキシによってもしくはハロゲンによっ て置換されたベンジルもしくはフェニルであり；前記基に含まれるアルキルおよ びアシル基は直鎖基または枝分かれ基であり；ならびにＹおよびＺは請求項１で 定義されたのと同義である。） ７．式７であらわされるエポチロン誘導体。 （式中、ＲはＨ、Ｃ1-4アルキルであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4はＨ、Ｃ1-6アルキ ル、Ｃ1-6アシル、ベンゾイル、Ｃ1-4トリアルキルシリル、ベンジル、フェニル 、またはそれぞれＣ1-6アルコ キシ、Ｃ6アルキル、ヒドロキシによってもしくはハロゲンによって置換された ベンジルもしくはフェニルであり；前記基に含まれるアルキルおよびアシル基は 直鎖基または枝分かれ基であり；ならびにＹおよびＺは請求項１で定義されたの と同義である。） ８．エポチロンＡ、エポチロンＢ、それらの３−ＯＨ−保護誘導体またはそれら の７−ＯＨ−保護誘導体を （ａ）酵素的に、特にエステラーゼまたはリパーゼで加水分解するか、または （ｂ）アルカリ性媒質中で、特にメタノール／水混合物中で水酸化ナトリウムで 加水分解し、そして 式７のエポチロン誘導体を生成し、分離することを特徴とする請求項７記載の式 ７のエポチロン誘導体の製造方法。 ９．請求項７記載の式７であらわされるエポチロン誘導体または請求項８記載の 製造方法による生成物の形でのエポチロン誘導体を、 （ａ）ヤマグチ法によって、または （ｂ）コリー法によって、または （ｃ）ケログ法によって 変換して式１のエポチロン誘導体を生成させ、そしてその変換生成物を分離する ことを特徴とする請求項１記載の式１のエポチロン誘導体の製造方法。 １０．エポチロンＣを、特にジメチルジオキシランでまたは過酸でエポキシ化す ることを特徴とするエポチロンＡおよび／または１２，１３−ビスエピ−エポチ ロンＡの製造方法。 １１．エポチロンＤを、特にジメチルジオキシランでまたは過酸でエポキシ化す ることを特徴とするエポチロンＢおよび／または１２ ，１３−ビスエピ−エポチロンＢの製造方法。 １２．前記請求項のいずれか一項記載の化合物の１つ以上からなるか、またはこ れらの化合物の１つ以上と通常の担体および／または希釈剤の１種以上との組み 合わせからなる農林業および／または園芸における植物保護用組成物。 １３．請求項１〜７の１つ以上に記載の化合物の１つ以上からなるか、または請 求項１〜７の１つ以上に記載の化合物の１つ以上と通常の担体および／または希 釈剤の１種類以上との組み合わせからなる、特に細胞増殖抑制剤として使用する ための治療学的組成物。
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