DE60225666T2

DE60225666T2 - Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen zusammensetzungen enthaltend epothilon-analoga zur krebsbehandlung

Info

Publication number: DE60225666T2
Application number: DE60225666T
Authority: DE
Inventors: Rebanta Portage BANDYOPADHYAY; Timothy M. Yardley MALLOY; Andrea West Windsor PANAGGIO; Krishnaswamy Srinivas Cranbury RAGHAVAN; Sailesh Amilal Princeton Junction VARIA
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2001-01-25
Filing date: 2002-01-22
Publication date: 2009-04-16
Anticipated expiration: 2022-01-23
Also published as: EE05301B1; CZ20032021A3; ES2304240T3; HU229349B1; CN100341505C; US20020169190A1; ATE389401T1; CY1108114T1; PE20020734A1; EP1353668A1; IS2865B; EP1938821B1; DE60225666D1; HUP0302726A3; EP1938821A2; UY27137A1; PT1353668E; KR100851719B1; KR20040048874A; BG108112A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Formulierung eines spezifischen Epothilon-Analogons.
Epothilone sind Makrolidverbindungen, die auf dem Gebiet der Pharmazeutik nützlich sind. Beispielsweise kann festgestellt werden, dass die Epothilone A und B, die die Strukturen:
aufweisen, Mikrotubuli stabilisierende Wirkungen, die denjenigen von Paclitaxel (TAXOL^®) ähnlich sind und daher eine zytotoxische Aktivität gegen schnell proliferierende Zellen wie Tumorzellen oder andere hyperproliferative Zellkrankheiten ausüben, siehe Hofle et al., Angew. Chem. Int., englische Ausgabe, Band 35, Nr. 13/14, 1567–1569; WO 93/10121 , am 27. Mai 1993 veröffentlicht; und WO 97/19086 , am 29. Mai 1997 veröffentlicht.
Derivate und Analoga der Epothilone A und B sind schon synthetisiert worden und können zum Behandeln einer umfangreichen Reihe von Karzinomen und anderen anomalen proliferativen Krankheiten angewendet werden. Derartige Analoga sind bei Hofle et al., Id.; Nicolaou et al., Angew. Chem. Int., englische Ausgabe, Band 36, Nr. 19, 2097–2103 (1997); und Su et al., Angew. Chem. Int., englische Ausgabe, Band 36, Nr. 19, 2093–2097 (1997) offenbart.
Analoga von Epothilonen, die sich als eine vorteilhafte Aktivität aufweisend erwiesen haben, werden durch die Formel II (siehe unten) dargestellt.
Während diese Verbindungen signifikante therapeutische Eigenschaften besitzen, verursachen sie auch für die mit dem Stand der Technik des pharmazeutischen Compoundierens vertrauten Fachleute aufgrund gewisser Eigenschaften, wie unten im Einzelnen beschrieben wird, Schwierigkeiten. Erfindungsgemäß ist eine Formulierung entdeckt worden, bei der das Epothilon-Analogon wie in den anhängenden Ansprüchen beschrieben auf unbedenkliche Weise durch Spritzen ohne wesentlichen Wirkungsverlust gespendet und verabreicht werden kann.
Des Weiteren rufen viele antineoplastische Arzneimittel Bedenken bezüglich der Toxizität hervor. In der Tat ist das therapeutische Profil vieler potenter antitumoriger Arzneimittel aufgrund von Toxizität schlecht. Deshalb besteht auch ein Bedarf für Verabreichungsmethoden und Dosierpläne, durch die die mit antitumorigen Mitteln verbundene Toxizität reduziert oder vermieden wird. Die Methoden können die Nutzung potenter antitumoriger Mittel, die sonst nicht klinisch angewendet werden würden, erlauben.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Formulierung eines spezifischen Epothilon-Analogons. Des Weiteren betrifft die Erfindung Zusammensetzungen für die Behandlung von Patienten, die vorher entweder Strahlungstherapie oder Chemotherapie oder beides gegen feste Tumore erhalten haben. Es hat sich auch gezeigt, dass die erfindungsgemäße Epothilonverbindung, nämlich [1S- [1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thyazolyl)ethenyl]-4-aza-17-oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion, zum Behandeln von Tumoren verwendet werden, die gegen Strahlungstherapie oder Chemotherapie refraktär sind. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind gegen Krebszellen und daher Tumore nützlich, die von ihrer Natur her gegen Paclitaxel unempfindlich sind oder es werden.
Ebenfalls darin offenbart ist der Dosierplan, der die wöchentliche Verabreichung einer erfindungsgemäßen Epothilon-Verbindung bevorzugt als eine (1) Stunde lange Infusion pro Woche auf kontinuierlicher Basis umfasst. In einer anderen Ausführungsform erfolgt die Verabreichung wöchentlich für einen drei Wochen langen Zyklus. Der Dosisbereich für die wöchentliche Infusion beträgt 1 mg/m² bis 30 mg/m² und bevorzugter 1 mg/m² bis 25 mg/m². In einer anderen Ausführungsform umfasst der Dosierplan sowohl die orale als auch die intravenöse Verabreichung der gleichen Epothilon-Verbindung. Beispielsweise kann auf die wöchentliche Infusion hin oder davor eine orale Verabreichung von 20 mg/m² oder mehr erfolgen. In einer spezifischen Ausführungsform umfasst das Verabreichungsschema einen drei (3) Wochen langen Zyklus einer etwa eine (1) Stunde langen intravenösen Infusion einmal pro Woche, auf die hin oder vor der eine orale Dosis ein- oder mehrere Male pro Woche vor der ersten intravenösen Verabreichung eines Zyklus oder der Woche nach der letzten intravenösen Verabreichung eines Zyklus verabreicht wird. Andere Protokolle sind ebenfalls in die vorliegende Offenbarung eingeschlossen, einschließlich

(a) einer täglichen Dosierung für 5 bis 10 Tage, gefolgt von mindestens 3 Tagen ohne Dosierung;
(b) einer wöchentlichen Dosierung für zwei bis zehn Wochen, gefolgt von mindestens einer Woche ohne Dosierung; und
(c) eine Dosierung einmal alle drei Wochen, gefolgt von mindestens einer Woche ohne Dosierung.

Hier ebenfalls offenbart ist der Epothilon-Dosierplan, der nach der Durchführung des Standardschemas mit Paclitaxel angewendet wird.
Wie hier besprochen, sind eine umfangreiche Reihe verschiedener Karzinome eingeschlossen. Hier offenbart sind auch Methoden für die Behandlung fester Tumore, einschließlich, jedoch nicht darauf beschränkt, Brust-, Kopf- und Halstumore, Sarkome, kolorektale Tumore, UPT, Melanome, Speiseröhren-, Nieren-, Gebärmutter-, Schilddrüsen-, Anus-, Eierstock- und Kolontumore.
Die hier offenbarten Methoden und Zusammensetzungen beschreiben eine Formulierung und die Herstellung derselben für Epothilon-Analoga, die durch die Formel II (siehe unten) dargestellt sind.
Der vorliegenden Erfindung gemäß wird das in den anhängenden Ansprüchen beschriebene Epothilon-Analogon zu Beginn mit einer Mischung von tertiärem Butanol und Wasser löslich gemacht und dann unter optimierten Bedingungen lyophilisiert. Das lyophilisierte Arzneimittel wird zuerst mit einer Mischung eines polyethoxylierten Rizinusöltensids und wasserfreiem Ethanol rekonstituiert und daraufhin mit Ringerlactat-Einspritzlösung auf eine Konzentration verdünnt, die für die Verabreichung geeignet ist.
Hier offenbart ist eine vorteilhafte Formulierung für die Verabreichung von Epothilon-Analoga, die durch die Formel II, d. h. [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16- pentamethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thyazolyl)ethenyl]-4-aza-17-oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion dargestellt ist.
Die durch die Formel II oben dargestellten Verbindungen, wobei letztere auch als „die erfindungsgemäße Epothilonverbindung" bezeichnet wird, und ihre Herstellung sind in der US-Patentanmeldung, Serien-Nr. 09/170582, am 13. Oktober 1998 eingereicht, und der US-Patentanmeldung Nr. 09/280191, am 29. März 1999 eingereicht, beschrieben. Die durch die Formel II oben dargestellten Verbindungen können als multiple optische, geometrische Isomere und Stereoisomere vorliegen. Während die hier gezeigten Verbindungen für eine optische Orientierung dargestellt sind, sind alle Isomere und Mischungen derselben in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
Die durch die Formel II oben dargestellten Verbindungen sind Mikrotubuli stabilisierende Mittel. Sie sind so bei der Behandlung einer Reihe verschiedener Karzinome und anderer proliferativer Krankheiten, einschließlich folgender nützlich:
Karzinome, einschließlich derjenigen der Blase, Brust, des Kolon, der Niere, Leber, Lunge, des Eierstocks, der Bauchspeicheldrüse, des Magens, der Gebärmutter, der Schilddrüse und der Haut, einschließlich Plattenepithelkarzinomen;
hämopoetische Tumore lymphoider Abstammung einschließlich Leukämie, akuter lymphozytischer Leukämie, akuter Lymphoblastleukämie, B-Zellen-Lymphom, T-Zellen-Lymphom, Hodgkin-Lymphom, Non-Hodgkin-Lymphom, Haarzellen-Lymphom und Burkitt-Lymphom;
Hämopoetische Tumore myeloider Abstammung, einschließlich akuter und chronischer myelogener Leukämien und promyelozytischer Leukämien;
Tumore mesenchymaler Abstammung, einschließlich Fibrosarkome und Rhabdomyosarcome;
andere Tumore, einschließlich Melanome, Seminome, Teratokarzinome, Neuroblastome und Gliome,
Tumore des Zentral- und peripheren Nervensystems einschließlich Astrozytome, Neuroblastome, Gliome und Schwannome;
Tumore von Mesenchymursprung einschließlich Fibrosarkome, Rhabdomyosarkome und Osteosarkome; und
andere Tumore, einschließlich Melanome, Xeroderma pigmentosum, Keratoacanthome, Seminome, Schilddrüsenfollikelkrebs und Teratokarzinome.
Die durch die Formel II dargestellten Verbindungen sind für die Behandlung von Patienten nützlich, die vorher bezüglich Krebs behandelt worden sind, sowie diejenigen, die bisher noch nicht bezüglich Krebs behandelt worden sind. In der Tat können die erfindungsgemäßen Verbindungen, die sich auf die Verbindung der Formel II beziehen, bei First-Line- und Second-Line-Krebsbehandlungen verwendet werden. Des Weiteren sind die Verbindungen, die durch die Formel II dargestellt sind, für die Behandlung von refraktären Krebsen nützlich.
Die durch die Formel II oben dargestellten Verbindungen hemmen auch die Angiogenese, wodurch das Wachstum von Tumoren beeinflusst wird und bieten die Behandlung von Tumoren und mit Tumoren verbundenen Beschwerden. Derartige antiangiogenetische Eigenschaften der durch die Formel II dargestellten Verbindungen sind auch bei der Behandlung anderer Krankheitszustände nützlich, die auf Antiangiogenesemittel ansprechen, einschließlich gewisse Formen von Blindheit, die mit Netzhautvaskularisation verbunden sind, Arthritis, insbesondere rheumatoide Arthritis, multiple Sklerose, Restinose und Schuppenflechte.
Durch die Formel II dargestellte Verbindungen lösen die Apoptose, einen physiologischen Zelltodvorgang, der für die normale Entwicklung und Homöostase kritisch ist, aus oder hemmen sie. Änderungen der Apoptosewege tragen zur Pathogenese einer Reihe verschiedener menschlicher Krankheiten bei. Durch die Formel II dargestellte Verbindungen sind als Modulatoren der Apoptose bei der Behandlung einer Reihe verschiedener menschlicher Krankheiten mit Aberrationen bei der Apoptose, einschließlich Krebs und präkanzerösen Läsionen, mit der Immunantwort verbundenen Krankheiten, Virusinfektionen, degenerativen Erkrankungen des Muskel-Knochensystems und Nierenkrankheiten nützlich.
Jede der durch die Formel II dargestellten Verbindungen kann auch zusammen mit anderen therapeutischen Mitteln, die wegen ihrer spezifischen Nützlichkeit beim Verabreichen von Therapien formuliert oder gleichzeitig verabreicht werden, die mit den oben erwähnten Krankheitszuständen verbunden sind, ausgewählt werden. Beispielsweise kann jede der Verbindungen der Formel II mit Mitteln zum Verhindern der Übelkeit, Überempfindlichkeit und Magenreizung, wie beispielsweise Antiemetika und H₁- und H₂-Antihistaminen, formuliert werden. Die obigen therapeutischen Mittel, werden sie in Kombination mit der Verbindung der Formel II verwendet, können in den Mengen angewendet werden, die in Physician's Desk Reference (PDR) angegeben sind oder auf andere Weise durch einen gewöhnlichen, mit dem Stand der Technik vertrauten Fachmann bestimmt werden.
Des Weiteren können Verbindungen der Formel II in Kombination mit anderen antineoplastischen und zytotoxischen Mitteln und Behandlungen verabreicht werden, die bei der Behandlung von Krebs und anderen proliferativen Krankheiten nützlich sind. Besonders nützlich sind antineoplastische und zytotoxische Arzneimittelkombinationen, wobei das zweite ausgewählte Arzneimittel auf andere Weise oder in einer anderen Phase des Zellzyklus, z. B. während der S-Phase, als die vorliegenden Verbindungen der Formel I und II wirken, die ihre Auswirkungen während der G₂-M-Phase ausüben. Beispielsweise Klassen von antineoplastischen und zytotoxischen Mitteln umfassen, sind jedoch nicht darauf beschränkt, Alkyliermittel wie Stickstoffsenfgase, Alkylsulfonate, Nitrosoharnstoffe, Ethylenimine und Triazene; Antimetabolite wie beispielsweise Folatantagonisten, Pyrinanaloga und Pyrimidinanaloga; Antibiotika wie Anthracykline, Bleomycine, Mitomycin, Dactinomycin und Plicamycin; Enzyme wie L-Asparaginase; Farnesylproteintransferaseinhibitoren; hormonelle Mittel wie Glucocorticoide, Östrogene/Antiöstrogene, Androgene/Antiandrogene, Progestine und luteinisierende hormonfreisetzende Hormonantagonisten, Octreotidacetat; Mikrotubilidisruptormittel wie Ecteinasidine oder ihre Analoga und Derivate; Mikrotubuli stabilisierende Mittel wie Paclitaxel (Taxol^®, Docetaxael (Taxotere^®); von Pflanzen abgeleitete Produkte wie Vinkaalkaloide, Epipodophyllotoxine, Taxane; und Topoisomeraseinhibitoren; Prenylproteintransferaseinhibitoren; und verschiedene Mittel wie Hydroxyharnstoff, Procarbazin, Mitotan, Hexamethylmelamin, Platinkoordinationskomplexe wie Cisplatin und Carboplatin; und andere Mittel, die als antineoplastische und zytotoxische Mittel verwendet werden, wie beispielsweise biologische Reizantwortmodifikatoren, Wachstumfaktoren; Immunmodulatoren und monoklonale Antikörper. Verbindungen, die durch die Formel II dargestellt sind, können auch in Verbindung mit Strahlungstherapie angewendet werden.
Repräsentative Beispiele dieser Klassen von antineoplastischen und zytotoxischen Mitteln umfassen Mechlorethaminhydrochlorid, Cyclophosphamid, Chlorambucil, Melphalan, Ifosfamid, Busulfan, Carmustin, Lomustin, Semustin, Streptozocin, Thiotepa, Dacarbazin, Methotrexat, Thioguanin, Mercaptopurin, Fludarabin, Pentastatin, Cladribin, Cytarabin, Fluoruracil, Doxorubicinhydrochlorid, Daunorubicin, Idarubicin, Bleomycinsulfat, Mitomycin C, Actinomycin D, Safracine, Saframycine, Quinocarcine, Discodermolide, Vincristin, Vinblastin, Vinorelbintartrat, Etoposid, Teniposid, Paclitaxel, Tamoxifen, Estramustin, Estramustinphosphatnatrium, Flutamid, Buserelin, Leuprolid, Pteridine, Diynese, Levamisol, Aflacon, Interferon, Interleukine, Aldesleukin, Filgrastim, Sargramostim, Rituximab, BCG, Tretinoin, Irinotecanhydrochlorid, Betamethoson, Gemcitabinhydrochlorid, Altretamin und Topoteca und irgendwelche Analoga und Derivate derselben.
Bevorzugte Mitglieder dieser Klassen umfassen Paclitaxel, Cisplatin, Carboplatin, Doxorubicin, Carminomycin, Daunorubicin, Aminopterin, Methotrextat, Methopterin, Mitomycin C, Ecteinascidin 743, Porfiromycin, 5-Fluoruracil, 6-Mercaptopurin, Gemcitabin, Cytosinarabinosid, Podophyllotoxin oder Podophyllotoxinderivate wie Etoposid, Etoposidphosphat oder Teniposid, Melphalan, Vinblastin, Vincristin, Leurosidin, Vindesin und Leurosin.
Beispiele von antineoplastischen und zytotoxischen Mitteln umfassen die Folgenden: cyclinabhängige Kinaseinhibitoren, wie in WO 99/24416 anzutreffen sind; und Prenylproteintransferaseinhibitoren, wie in WO 97/30992 und WO 98/54966 anzutreffen sind.
Die Verbindungen können auch mit oder nach antineoplastischen und zytotoxischen Mitteln, die neurotoxisch, d. h. für das Nervensystem giftig sind, verabreicht werden.
Ohne an irgendeine Theorie bezüglich des Mechanismus oder der Morphologie gebunden zu sein, können die durch die Formel II dargestellten Verbindungen auch zum Behandeln von Krankheitszuständen angewendet werden, bei denen es sich nicht um Krebs oder andere proliferative Krankheiten handelt. Derartige Krankheitszustände umfassen, sind jedoch nicht darauf beschränkt, Virusinfektionen wie Herpesvirus, Pockenvirus, Epstein-Barr-Virus, Sindbis-Virus und Adenovirus; Autoimmunkrankheiten wie systemischer Lupus erythematodis, immunvermittelte Glomerulonephritis, rheumatoide Arthritis, Schuppenflechte, entzündliche Darmerkrankungen und Autoimmun-Diabetes mellitus; neurodegenerative Leiden wie Alzheimer-Krankheit, mit AIDS verbundene Demenz, Parkinson-Krankheit, amyotrophische Lateralsklerose, Retinitis pigmentosa, Spinalmuskelatrophie und Kleinhirndegeneration; AIDS; myelodysplastische Syndrome; aplastische Anämie; mit Herzmuskelinfarkt verbundene ischämische Verletzung; durch Schlaganfall und Reperfusion hervorgerufene Verletzung; Restenose; Herzrhytmusstörung; Atherosklerose; durch Toxin oder Alkohol induzierte Leberkrankheiten; hämatologische Erkrankungen wie chronische Anämie und aplastische Anämie; degenerative Erkrankungen des Muskel-Skelettsystems wie Osteoporose und Arthritis; aspirinempfindliche Rhinosinusitis; zystische Fibrose; Multiple Sklerose; Nierenkrankheiten; und Krebsschmerzen.
Die durch die Formel II dargestellten Verbindungen, insbesondere letztere, sind schwierig zu formulieren, da sie eine sehr geringe Löslichkeit in wässrigen Medien aufweisen, sich in Kontakt mit wässrigen Medien schnell abbauen, gegen niedrige pH-Werte empfindlich sind, wenn sie sich in Lösung befinden, lichtempfindlich sind, der „Klasse D" gemäß zytotoxisch sind und außergewöhnlich schlechte Benetzungseigenschaften aufweisen. Irgendeine oder zwei dieser charakteristischen Eigenschaften können beim Compoundieren einer pharmazeutischen Formulierung für die intravenöse Verabreichung ausgeglichen werden, jedoch stellt die Kombination aller dieser eine ungeheure Herausforderung für den pharmazeutischen compoundierenden Chemiker dar. Angesichts der Einschränkung, dass die Materialien, die zum Compoundieren einer intravenösen Formulierung verwendet werden sollen, für die intravenöse Verabreichung offiziell genehmigt werden müssen, habt sich die Formulierung, die erfindungsgemäß bereitgestellt wird, unerwarteterweise als für das Bewältigen der Eigenschaften der hier den Gegenstand bildenden Epothilon-Analoga, die sie für das Formulieren wie oben bemerkt schwierig machen, als geeignet erwiesen. Zu Beginn wurde aufgrund der Tatsache, dass die hier den Gegenstand bildenden Epothilon-Analoga in wässrigen Medien schlecht löslich sind und in der Tat sich in Kontakt damit schnell abbauen, der Entschluss gefasst, dass sie in lyophilisierter Form formuliert werden sollten.
Es hat sich erwiesen, dass ein geeignetes Medium zum Bilden einer Lösung der hier den Gegenstand bildenden Verbindungen zum Lyophilisieren eine Mischung von tertiärem Butanol und Wasser für das Einspritzen ist. Diese Mischung muss aus mindestens etwa 50 Vol./Vol.-%, bevorzugt etwa 50 bis etwa 80 Vol./Vol.-% tertiärem Butanol bestehen, um den Abbau der hier den Gegenstand bildenden Epothilon-Analoga zu verhindern. Des Weiteren muss aufgrund der außergewöhnlich schlechten Benetzungscharakteristiken der hier den Gegenstand bildenden Epothilon-Analoga das anfängliche Lösen mit Hilfe einer Mischung von mindestens etwa 60 Vol./Vol.-%, bevorzugt etwa 60 bis etwa 95 Vol./Vol.-%, tertiärem Butanol und Wasser erfolgen. Sobald die Lösung hergestellt ist, kann die erforderliche Menge Wasser oder Mischung von tertiärem Butanol/Wasser hinzugesetzt werden, um die Endkonzentration für die Lyophilisierung, wie oben angegeben, zu erreichen.
Unerwarteterweise ist festgestellt worden, dass die Beständigkeit der hier den Gegenstand bildenden Epothilon-Analoga durch Durchführen der Herstellung der Lösung bei einer Temperatur unterhalb der Umgebungstemperatur, bevorzugt zwischen etwa 5°C und etwa 15°C, noch bevorzugter bei etwa 5°C, signifikant verbessert werden kann. Des Weiteren sollen sowohl der Vorgang des Bilden der Lösung als auch die darauffolgende Lyophilisierung in Gefäßen derart durchgeführt werden, dass die Epothilon-Analoga gegen Aussetzen Licht gegenüber geschützt sind. Es ist auch vorteilhaft, die Lyophilisierung in vergleichsmäßig geringen Chargen so durchzuführen, so dass die Epothilon-Analoga einem wässrigen Medium für eine so gering wie mögliche Zeitspanne ausgesetzt werden.
Die primäre Trocknungsstufe der Lyophilisierung der wie oben beschrieben gebildeten Lösung wird bei Temperaturen zwischen etwa –10°C und etwa 40°C, bevorzugt etwa –25°C unter Hochvakuum, d. h. etwa 50 Millitorr bis etwa 300 Millitorr, bevorzugt etwa 200 Millitorr für eine längere Zeitspanne, d. h. etwa 24 Stunden bis etwa 96 Stunden, bevorzugt etwa 48 Stunden durchgeführt. Die Lyophilisierung in diesem Temperaturbereich führt zur Bildung eines amorphen Produkts, das für eine intravenöse Zubereitung wünschenswert ist. Die gewöhnlichen, mit dem Stand der Technik vertrauten Fachleute sind sich im Klaren darüber, dass Vorgehensweisen, wie die Röntenpulverdiffraktion zum Bestätigen der amorphen Natur des lyophilisierten Produkts verwendet werden können.
Die restlichen Lösungsmittel in dem Produkt werden durch eine sekundäre Trocknungsstufe entfernt, die bei relativ niedrigen Temperaturen, d. h. von etwa 10°C bis etwa 30°C, bevorzugt bei etwa 25°C unter Hochvakuum, d. h. bei etwa 50 Millitorr bis etwa 300 Millitorr, bevorzugt bei etwa 150 Millitorr für eine längere Zeitspanne, d. h. etwa 24 Stunden bis etwa 96 Stunden, bevorzugt etwa 48 Stunden, durchgeführt werden kann.
Es ist unerwarteterweise festgestellt worden, dass die Beständigkeit von hier beschriebenen lyophilisierten Epothilon-Analoga durch für derartige Zwecke allgemein verwendete Vehikel wie Lactose, Mannit, Dextran und dergleichen nicht verbessert wird. Gewisse dieser Vehikel können in der Tat eine negative Wirkung auf die Beständigkeit des lyophilisierten Produkts (Lyophil) ausüben. Daher werden die Epothilon-Analoga, die erfindungsgemäß formuliert werden, als solche, das heißt ohne Vehikel, lyophilisiert.
Die durch die Formel II dargestellten lyophilisierten Epothilon-Analoga werden mit einer Mischung von gleichen Volumenteilen dehydratisiertem Alkohol, USP und einem nichtionischen Tensid, bevorzugt einem polyoxyethylierten Rizinusöltensid, das von GAF Corporation, Mount Olive, New Jersey, unter der Handelsbezeichnung Cremophor EL erhältlich ist, rekonstituiert. Das lyophilisierte Produkt und Vehikel für die Rekonstitution werden getrennt in auf geeignete Weise gegen Licht geschützten Phiolen verpackt. Um die Menge an Tensid in der rekonstituierten Lösung zu minimieren, wird nur eine ausreichende Menge Vehikel zum Bilden einer Lösung, die eine Konzentration von etwa 2 mg/ml bis etwa 4 mg/ml Epothilon-Analogon aufweist, verwendet. Sobald das Auflösen des Arzneimittels erreicht wird, wird die so gebildete Lösung vor dem Einspritzen noch weiter mit einem geeigneten parenteralen Verdünnungsmittel verdünnt. Derartige Verdünnungsmittel sind den gewöhnlichen mit dem Stand der Technik vertrauten Fachleuten bekannt. Diese Verdünnungsmittel stehen im Allgemeinen in klinischen Einrichtungen zur Verfügung. Es liegt jedoch innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung, die hier den Gegenstand bildenden Epothilon-Analoga in einer dritten Phiole, die ausreichend parenterales Verdünnungsmittel zum Herstellen der endgültigen Konzentration für das Verabreichen enthält, zu verpacken. Ein bevorzugtes Verdünnungsmittel ist Ringerlactat-Einspritzlösung. Die endgültige Konzentration für die Verabreichung würde bevorzugt etwa 0,1 mg/ml bis etwa 0,9 mg/ml Epothilon-Analogon enthalten.
Die endgültige Verdünnung des rekonstituierten Epothilon-Analogons in der erfindungsgemäßen Formulierung kann mit anderen Präparaten, die eine ähnliche Nützlichkeit aufweisen, beispielsweise 5% Dextroseeinspritzlösung, Ringerlactat- und Dextroseeinspritzlösung, sterilem Wasser zum Einspritzen und dergleichen durchgeführt werden. Jedoch wird die Ringerlactat-Einspritzlösung aufgrund ihres engen pH-Bereichs, pH-Wert 6,0 bis 7,5, vorgezogen. Ringerlactat-Einspritzlösung enthält pro 100 ml 0,6 g Natriumchlorid, USP, 0,31 g Natriumlactat, 0,03 g Kaliumchlorid USP und 0,02 g Calciumchlorid·2H2O USP. Die Osmolarität beträgt 275 mOsmol/l, was der Isotonizität sehr nahe kommt.
Die hergestellte erfindungsgemäße Zubereitung, d. h. die Lösung von Epothilon-Analogon im Alkohol-Tensidvehikel, kann bis zu 24 Stunden lang gelagert werden, bevor sie zur Verabreichung noch weiter verdünnt wird. Es hat sich erwiesen, dass das Auftreten allergischer Reaktionen, die aufgrund des Vorliegens des Tensids in der Formulierung auftreten, dadurch minimiert wird, dass seine Konzentration bei der Mindestkonzentration gehalten wird, die zum Durchführen des Lösens des Epothilon-Analogons benötigt wird. Des Weiteren ist das Auftreten derartiger Reaktionen etwa das Gleiche wie bei anderen parenteral verabreichten Arzneimitteln, die es enthalten, wie beispielsweise Cyclosporin, angetroffen worden ist. Dieses bei der vorliegenden Formulierung beobachtete Niveau allergischer Reaktion ist wesentlich niedriger als dasjenige, das man bei gewissen anderen Onkologiemitteln, wie Paclitaxel, erlebt hat.
Hier offenbart sind auch Methoden zum Behandeln von Krebs und anderen hyperproliferativen Krankheiten bei Patienten, die das Verabreichen dem Patienten einer therapeutisch wirksamen Menge einer oder mehrerer Verbindungen, die durch die Formeln I und II dargestellt sind, umfassen. Die Verbindungen der Formel II können intravenös oder oral, bevorzugt sowohl oral als auch intravenös, verabreicht werden. Bevorzugt werden die Verbindungen der Formel II mit einem oder mehreren zusätzlichen Mitteln, um Übelkeit, Überempfindlichkeit oder Magenreizung zu verhindern, wie beispielsweise ein Antiemetikum oder ein H₁- oder H₂-Antihistamin verabreicht.
Die Menge einer durch die Formel II dargestellten Verbindung, die jeweils durch IV-Infusion oder oral oder beides verabreicht wird, kann durch einen gewöhnlichen, mit dem Stand der Technik vertrauten Fachmann bestimmt werden und umfasst beispielhafte Dosismengen für einen Menschen von etwa 0,01 mg/kg/Tag bis etwa 200 mg/kg/Tag, die in einer einzigen Dosis oder in Form einzelner geteilter Dosen wie beispielsweise 1 bis 4-mal pro Tag, verabreicht werden kann. Bevorzugt werden die Verbindungen in einer Dosis von weniger als etwa 100 mg/kg/Tag und noch bevorzugter weniger als etwa 25 mg/kg/Tag in einer einzigen Dosis oder in etwa 2 bis etwa 4 geteilten Dosen verabreicht. Man wird sich im Klaren darüber sein, dass das spezifische Dosisniveau und die Häufigkeit der Dosierung bei irgendeinem spezifischen Subjekt variieren kann und von einer Reihe verschiedener Faktoren, einschließlich der Aktivität der spezifischen angewendeten Verbindung, der Stoffwechselstabilität und der Wirkungslänge der Verbindung, der Spezies, dem Alter, dem Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht und der Ernährung des Subjekts, dem Modus und der Zeit der Verabreichung, der Ausscheidungsrate, der Arzneimittelkombination und der Ernsthaftigkeit des spezifischen Krankheitszustands abhängen. Bevorzugte Subjekte für die Behandlung umfassen Tiere, am bevorzugtesten Sängerspezies wie Menschen und Haustiere wie Hunden, Katzen und dergleichen, die an den oben erwähnten Beschwerden leiden.
Typischerweise werden die Verbindungen der Formel II verabreicht, bis der Patient eine Reaktion, beispielsweise eine Reduktion der Tumorgröße, aufweist, oder bis die die Dosis begrenzende Toxizitäten erreicht wird. Ein Fachmann oder ein gewöhnlicher mit dem Stand der Technik vertrauter Fachmann wird ohne Weiteres erkennen, wann ein Patient eine Reaktion aufweist oder wann die die Dosis begrenzende Toxizität erreicht wird. Die allgemeine die Dosis begrenzende Toxizität, die mit Verbindungen der Formeln I und II verbunden sind, umfassen, sind jedoch nicht darauf beschränkt, Müdigkeit, Gelenkschmerzen/Muskelschmerzen, Anorexie, Überempfindlichkeit, Neutropenie, Thrombozytopenie und Neurotoxizität.
Bei der intravenösen Verabreichung werden die Verbindungen der Formel II bevorzugt unter Anwendung der erfindungsgemäßen Formulierungen verabreicht. Im Allgemeinen werden die Verbindungen der Formel II durch IV-Infusion über eine Zeitspanne von etwa 10 Minuten bis etwa 3 Stunden, bevorzugt etwa 30 Minuten bis etwa 2 Stunden, noch bevorzugter etwa 45 Minuten bis 90 Minuten und am bevorzugtesten etwa 1 Stunde lang verabreicht. Typischerweise werden die Verbindungen intravenös in einer Dosis von etwa 0,5 mg/m² bis 65 mg/m², bevorzugt etwa 1 mg/m² bis 50 mg/m², noch bevorzugter etwa 2,5 mg/m² bis 30 mg/m² und am bevorzugtesten etwa 25 mg/m² verabreicht.
Ein gewöhnlicher mit dem Stand der Technik vertrauter Fachmann würde ohne Weiteres wissen, wie die Dosen von mg/kg auf mg/m² entweder aufgrund der Höhe oder des Gewichts des Patienten oder beider umgerechnet werden (vergleiche z. B. http://www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm).
Bei der oralen Verabreichung werden die Verbindungen der Formel II bevorzugt in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen sauren neutralisierenden Puffer verabreicht. Der Puffer neutralisiert Säure im Magen des Patienten, so dass die Abbaurate der Verbindungen der Formel II ausreichend reduziert wird, so dass sie ausreichend lange im Magen-Darm-Kanal verbleiben, um absorbiert zu werden. Die Verbindungen der Formel II können auch mit einem Antiazidum wie Hydroxiden von Aluminium und Magnesium; Carbonaten wie Natriumcarbonat und Calciumcarbonat; Silicaten; und Phosphaten zum Neutralisieren der Säure im Magen vor oder nach der Verabreichung der Verbindungen der Formel II verabreicht werden.
Wie hier verwendet bezieht sich der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptabler säureneutralisierender Puffer" auf eine Kombination einer pharmazeutisch akzeptablen nicht-toxischen Säure und eines pharmazeutisch akzeptablen nicht-toxischen Salzes einer Säure, die, wird sie einer Lösung hinzugegeben, eine Lösung bereitstellt, die gegen eine Änderung des pH-Werts im Vergleich mit einer Lösung ohne Puffer resistenter ist, wenn Säure oder Alkali der Lösung hinzugegeben wird. Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptabler säureneutralisierender Puffer" umfasst auch Verbindungen, wie basische Verbindungen, die, werden sie einer sauren Lösung hinzugegeben, die Saure neutralisieren und den pH-Wert der Lösung erhöhen.
In einer hier offenbarten Ausführungsform werden die Verbindungen der Formeln I und II und der pharmazeutisch akzeptable säureneutralisierende Puffer in einer einigen oralen Dosisform bereitgestellt und gleichzeitig verabreicht. Die einzelne Zusammensetzung, die die Kombination der Verbindungen der Formel II umfasst, kann als feste orale Dosisform (z. B. Tablette, Kapsel oder Pulver) oder als flüssige orale Dosisform (z. B. Lösung, Suspension oder Elixier) verabreicht werden. Die Lösung oder Suspension kann kurz vor der Verabreichung unter Anwendung geeigneter Lösungsmittel oder Lösungshilfsmittel zum Lösen der Epothilon- und Pufferkomponenten hergestellt werden.
Beispielsweise können die Verbindungen der Formel II und der pharmazeutisch akzeptable säureneutralisierende Puffer gleichzeitig als Lösung von Epothilon der Formel II, in einer Flüssigkeit gelöst, die Propylenglykol:Ethanol:Phosphatpuffer (beispielsweise von 1M, pH-Wert etwa 8) im Verhältnis von etwa 58:12:30 umfasst, oral verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel II und der pharmazeutisch akzeptable säureneutralisierende Puffer können auch als getrennte einzelne pharmazeutische Zusammensetzungen bereitgestellt und getrennt verabreicht werden. Jedes davon wird als feste orale Dosisform oder flüssige orale Dosisform verabreicht. Wenn die Verbindungen der Formeln I und II und der pharmazeutisch akzeptable säureneutralisierende Puffer getrennt verabreicht werden, kann der pharmazeutisch akzeptable säureneutralisierende Puffer oral verabreicht werden, bevor oder nachdem oder sowohl bevor als auch nachdem die Verbindungen der Formel II verabreicht worden sind. Bevorzugt wird der pharmazeutisch akzeptable säureneutralisierende Puffer sowohl vor als auch nach der oralen Verabreichung der Verbindungen der Formel II in einer Menge verabreicht, die ausreicht, um die Magensäure zu neutralisieren. Wenn der pharmazeutisch akzeptable säureneutralisierende Puffer vor den Verbindungen der Formel II verabreicht wird, so wird er innerhalb von etwa 5 Stunden, bevorzugt innerhalb von etwa 3 Stunden, noch bevorzugter innerhalb etwa 1 Stunde und noch bevorzugter innerhalb von etwa 10 Minuten verabreicht, bevor die Verbindungen der Formel II verabreicht werden. Wenn der pharmazeutisch akzeptable säureneutralisierende Puffer nach den Verbindungen der Formel II verabreicht wird, so wird er innerhalb von etwa 5 Stunden, bevorzugt innerhalb von etwa 3 Stunden, noch bevorzugter innerhalb von etwa 1 Stunde und am bevorzugtesten innerhalb von etwa 10 Minuten verabreicht, nachdem die Verbindungen der Formel II verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel II können auch als enterisch beschichtete Pille oder Kapsel verabreicht werden, um die Freisetzung des Epothilons zu verzögern, bis der pharmazeutisch akzeptable säureneutralisierende Puffer verabreicht worden ist. Enterisch beschichtete Tabletten und Kapseln sind Kapseln, die mit Substanzen beschichtet sind, die dem Lösen im Magenfluid widerstehen, jedoch im Darm zerfallen.
Typischerweise wird der pharmazeutisch akzeptable säureneutralisierende Puffer in einer Menge verabreicht, die ausreicht, um mindestens etwa 20 Milliäquivalente Säureneutralisationskapazität, bevorzugt mindestens etwa 30 Milliäquivalente Säureneutralisationskapazität, noch bevorzugter etwa mindestens etwa 40 Milliäquivalente Säureneutralisationskapazität und am bevorzugtesten mindestens etwa 50 Milliäquivalente Säureneutralisationskapazität zu liefern. Typischerweise wird der pharmazeutisch akzeptable säureneutralisierende Puffer als wässrige Lösung, die einen pH-Wert zwischen etwa 5 und 9, bevorzugt etwa 6 und 8,5 und noch bevorzugter etwa 7 und 8 aufweist, verabreicht. Irgendein pharmazeutisch akzeptabler säureneutralisierender Puffer, der eine Lösung bereitstellt, die einen pH-Wert im erwünschten Bereich aufweist, kann bei den erfindungsgemäßen Methoden verwendet werden. Bevorzugt ist der pharmazeutisch akzeptable säureneutralisierende Puffer ein zweibasischer Phosphateinbasischer Phosphatpuffer oder ein zweibasischer Phosphatpuffer-Zitronensäurecitrat-Puffer.
Beispielsweise kann die orale Verabreichung der Verbindungen der Formel II zuerst die orale Verabreichung des pharmazeutisch akzeptablen säureneutralisierenden Puffers dem Patienten als etwa 150 ml einer wässrigen Lösung umfassend wasserfreies zweibasisches Natriumphosphat (etwa 0,2 M), Natriumcitratdihydrat (etwa 0,07 M) und wasserfreie Citronensäure (etwa 0,008 M) bei einem pH-Wert von etwa 7,4; gefolgt von der oralen Verabreichung der Verbindungen der Formel II als flüssige Dosierform in einem Propylenglykol:Ethanol-System eines Verhältnisses von etwa 80:20; gefolgt von der oralen Verabreichung von weiteren etwa 150 ml wässriger Lösung umfassend wasserfreies zweibasisches Natriumphosphat (etwa 0,2 M), Natriumcitratdihydrat (etwa 0,07 M) und wasserfreie Citronensäure (etwa 0,008 M) bei einem pH-Wert von etwa 7,4 involvieren.
Wie oben besprochen, können die Verbindungen der Formel II oral, intravenös oder auf beide Weisen verabreicht werden. Insbesondere sind hier ebenfalls Dosierprotokolle wie einmal am Tag für 2 bis 10 Tage, bevorzugt alle 3 bis 9 Tage, noch bevorzugter alle 4 bis 8 Tage und am bevorzugtesten alle 5 Tage offenbart. In einer Ausführungsform vergeht eine Zeitspanne von 3 Tagen bis 5 Wochen, bevorzugt 4 Tagen bis 4 Wochen, noch bevorzugter 5 Tagen bis 3 Wochen und am bevorzugtesten 1 Woche bis 2 Wochen zwischen Zyklen, in denen keine Behandlung erfolgt. In einer anderen hier offenbarten Ausführungsform können die hier offenbarten Verbindungen der Formel II oral, intravenös oder auf beiden Wegen einmal pro Tag 3 Tage lang verabreicht werden, wobei eine Zeitspanne von bevorzugt 1 Woche bis 3 Wochen zwischen Zyklen vergeht, wo keine Behandlung stattfindet. In noch einer anderen hier offenbarten Ausführungsform können die Verbindungen der Formel II oral, intravenös oder auf beide Weisen einmal am Tag 5 Tage lang verabreicht werden, wobei eine Zeitspanne von bevorzugt 1 Woche bis 3 Wochen zwischen den Zyklen vergeht, wo keine Behandlung stattfindet.
In einer bevorzugten hier offenbarten Ausführungsform erfolgt der Behandlungszyklus für die Verabreichung der Verbindungen der Formel II einmal täglich 5 aufeinanderfolgende Tage lang und die Zeitspanne zwischen Behandlungszyklen beträgt 2 bis 10 Tage, bevorzugt eine Woche.
Die Verbindungen der Formel II können auch oral, intravenös oder auf beide Weisen einmal alle 1 bis 10 Wochen, bevorzugt alle 2 bis 8 Wochen, noch bevorzugter alle 3 bis 6 Wochen und sogar noch bevorzugter alle 3 Wochen verabreicht werden.
Bei einer hier offenbarten Methode werden die Verbindungen der Formel II in einem 28 Tagezyklus verabreicht, wobei die Verbindung der Formel II intravenös an den Tagen 1, 7 und 14 und oral am Tag 21 verabreicht wird. Alternativ werden die Verbindungen der Formel II in einem 28 Tagezyklus verabreicht, wobei die Verbindung der Formel II am Tag 1 oral und an den Tagen 7, 14 und 28 intravenös verabreicht wird.
Der vorliegenden Erfindung gemäß wird die Verbindung der Formel II verabreicht, bis der Patient eine Reaktion, beispielsweise eine Reduktion der Tumorgröße aufweist oder bis die die Dosis begrenzende Toxizität erreicht wird.
Viele antineoplastische Mittel sind neurotoxisch, z. B. sind sie dafür bekannt, dass sie Nebenwirkungen auf das zentrale und periphere Nervensystem verursachen. Diese Erfindung umfasst des Weiteren die Verwendung einer Verbindung der Formel II in Patienten, die vorher bei anderen antineoplastischen Mitteln eine Neurotoxizität erlitten haben. Obwohl die erfindungsgemäße Verbindung ebenfalls in gewissen Dosen Neurotoxizität verursachen kann, können die hier aufgeführten Methoden zum Reduzieren und Vermeiden einer derartigen Toxizität verwendet werden.
BEISPIELE
Die folgenden Beispiele dienen zum Veranschaulichen der praktischen Durchführung der vorliegenden Erfindung.
BEISPIEL 1: IV Dosierform
[1S[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thyazolyl)ethenyl]-4-aza-l7-oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion, 9,86 g, wurde mit 600 ml einer Mischung von 9:1 von tertiärem Butanol und Wasser zum Injizieren, USP, die vorher auf 5°C gekühlt worden war, benetzt/teilweise darin gelöst. Sobald das Arzneimittelpulver vollständig benetzt worden war, wurde das Auflösen durch Zugabe von 600 ml einer Mischung von 1:9 von tertiärem Butanol und Wasser zum Injizieren und 766 ml einer Mischung von 1:1 von tertiärem Butanol und Wasser zum Injizieren, die ebenfalls auf 5°C vorgekühlt worden waren, abgeschlossen, wodurch die endgültige Lösung aus einer Mischung von 1:1 bestand. Das Lösen wurde unter Schutz gegen Licht durchgeführt.
Die oben gebildete Lösung wurde sofort in einem Virtis INOTOP-Lyophilisator bei –16°C unter Lichtschutzbedingungen im Laufe von 48 Stunden lyophilisiert. Das so gebildete lyophilisierte Produkt (Lyophil) wurde dann unter Hochvakuum 48 Stunden lang bei 15°C noch weiter getrocknet. Während dieser Vorgänge wurde kein erfassbarer Abbau des Arzneimittels beobachtet. Die lyophile Substanz wurde unter sterilen Bedingungen in Phiolen von 30 ml verpackt, wobei jede 10 mg Arzneimittel und Standardüberschuss enthielt, um dem Verlust aus der Phiole/Nadel/Spritze Rechnung zu tragen.
Die lyophile Substanz wird mit 5,5 ml einer Mischung eines Volumens von 1:1 von dehydratisiertem Alkohol, USP und Cremophor EL^®, die typischerweise mit dem Arzneimittel in einer getrennten Phiole geliefert werden, rekonstituiert, um eine endgültige Arzneimittelkonzentration von 2 mg/ml zu erreichen. Sobald das Lösen durch sachtes Schwenken der Phiole durchgeführt worden ist, wird die so gebildete Lösung durch Zugabe von 9 ml Ringerlactat zum Injizieren pro Milliliter rekonstituiertes Arzneimittelprodukt verdünnt, um eine Konzentration von 0,2 mg/ml zu erreichen.
BEISPIEL 2: IV Verabreichung der Verbindung II
Insgesamt 24 Krebspatienten (12 männliche und 12 weibliche) erhielten die Verbindung II durch IV-Verabreichung, um die maximal tolerierte Dosis (MTD), die die Dosis begrenzende Toxizität (DLT), die Pharmakokinetic und die Pharmakodynamik zu beurteilen und die antineoplastische Aktivität der Verbindung II zu beurteilen. Das mittlere Alter (der mittlere Altersbereich) der Patienten betrug 57 (34–74) Jahre. 5 Patienten litten an Brustkrebs, 5 Patienten an Kopf- und Halskrebs, 2 Patienten litten an Sarkom, 2 Patienten litten an kolorektalem Karzinom, 2 Patienten litten an UPT-Krebs, 2 Patienten litten an Melanom, 2 Patienten litten an Krebs der Speiseröhre, 1 Patient litt an Nierenkrebs, 1 Patient litt an Gebärmutterkrebs, 1 Patient litt an Schilddrüsenkrebs und 1 Patient litt an Analkarzinom. 21 Patienten hatten vorher Chemotherapie erhalten (18 Patienten erhielten neurotoxische Mittel und 18 Patienten erhielten Strahlentherapie). Die mittlere Anzahl vorhergehender Chemotherapielinien, einschließlich Hilfsmittel (Bereich) betrug 2 (1–3).
Den Patienten wurde oral die Verbindung II am Tag 1 (bei Dosisniveaus von 20 mg/m² und höher), gefolgt von einer 30 Minuten langen IV-Infusion der Verbindung II jede Woche, am 7. Tag beginnend, verabreicht. Den Patienten wurde die Verbindung II in Dosen von 1, 2,5, 5, 10, 20, 25 und 30 mg/m² verabreicht. Die Patienten wurden im Laufe der Behandlung bezüglich der die Dosis begrenzenden Toxizität (DLT) überwacht. Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass die Verbindung II wöchentlich in Dosen von bis zu 30 mg/m² verabreicht werden kann, ohne dass eine schwere Toxizität beobachtet wird.
In einer zweiten Studie wurden 12 Krebspatienten (5 männlichen und 7 weiblichen) oral die Verbindung II am Tag 1, gefolgt von einer 30 Minuten langen IV-Infusion der Verbindung II jede Woche, vom 7. Tag an, in einer Dosis von 25 mg/m² verabreicht, um die Neurotoxizität der Verbindung II zu beurteilen. Das mittlere Alter (der mittlere Altersbereich) der Patienten betrug 51 (30–65) Jahre. 4 Patienten litten an kolorektalem Krebs, 3 Patienten litten an Brustkrebs, 2 Patienten litten an Melanom, 1 Patient litt an Nierenkrebs, 1 Patient litt an Sarkom und 1 Patient litt an Eierstockkarzinom. 10 Patienten hatten eine vorhergehende Chemotherapie erhalten (6 Patienten erhielten neurotoxische Mittel und 18 Patienten erhielten Radiotherapie). Die mittlere Anzahl der vorhergehenden Chemotherapielinien, einschließlich Hilfsmittel (Bereich) betrug 2 (0–3). Diese Studie zeigte, dass die Verbindung II bei Patienten angewendet werden kann, die vorhergehende Chemotherapielinien erhalten hatten, die die Verwendung neurotoxischer antineoplastischer Mittel umfasst. Bei Patienten, die vorhergehende Chemotherapielinien unter Anwendung neurotoxischer antineoplastischer Mittel erhalten hatten, ist es jedoch vorzuziehen, dass die kumulative Dosis der Verbindung II etwa 200 mg/m² pro Zyklus nicht übersteigt.
Die Studie zeigte des Weiteren, dass Brusttumore und Kolontumore bei Patienten, die vorher durch Chemotherapie behandelt wurden, auf die Behandlung mit der Verbindung II ansprachen. Spezifisch sprachen Brustkrebspatienten, die vorher mit Adriamycin und Taxoter mit Cyclophosphamid, 5-Fluorouracil, Methotrextathilfsmitteltherapie; Adriamycin und Taxoter mit Cyclophosphamid, 5-Fluorouracil, Methotrextathilfsmitteltherapie; oder Adriamycin, Cyclophosphamid, 5-Fluorouracil gegen Metastasenkrebs behandelt worden waren, auf die Behandlung mit der Verbindung II an. Patienten mit Metastasenkolonkrebs, die vorher mit Taxol und Carboplatin; 5-Fluorouracil und Leucovorin; oder Irinotecan behandelt worden waren, sprachen auf die Behandlung mit der Verbindung II an.
BEISPIEL 3: Pharmakokinetik der Verbindung II, die Krebspatienten oral verabreicht wird.
Patienten mit fortgeschrittenen Malignomen wurde die Verbindung II wöchentlich als 30 Minuten lange Infusion (Behandlung = 3 intravenöse Verabreichungen pro Woche) verabreicht. Die Patienten erhielten Dosen von 1, 2,5, 5, 10, 20, 25 oder 30 mg/m². Mit dem Dosisniveau von 20 mg/m² beginnend, wurde eine einzige orale Dosis der Verbindung II am 6. Tag in einem Vehikel von 80% Propylenglykol und 20% Ethanol (Vol./Vol.), gefolgt vom Verabreichen eines Citrat/Phosphatpuffers (22,5 gm) vor der Behandlung 1 verabreicht, um die absolute biologische Verfügbarkeit der Verbindung II zu beurteilen. Die Dosis der oral am 6. Tag verabreichten Verbindung II entsprach der Dosis der am Tag 1 IV verabreichten Verbindung II. Am Tag 6 und Tag 1 der Behandlung 1 wurde eine Serienplasmaprobe abgenommen, um die Pharmakokinetik durch LC/MS/MS zu beurteilen.
Die Proben wurden durch Hinzugeben eines inneren Standards von 0,2 ml Plasmaprobe, Ausfällen mit Aceton und daraufhin Extrahieren der überstehenden Flüssigkeit mit 1-Chlorbutan analysiert. Die organische Schicht wurde entfernt und bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde rekonstituiert und in das LC/MS/MS-System injiziert. Die chromatographische Trennung wurde isokratisch auf einer YMC ODS-AQ-Säule (4,6 × 50 mm, 3:m) mit einer mobilen Phase von Acetonitril:0,01M Ammoniumacetat, pH-Wert 5,0 (65:35) erreicht. Die Erfassung erfolgte durch negative Elektrosprüh-Tandem-Massenspektrometrie. Die Standardkurve, die im Bereich von 2 bis 500 ng/ml bei allen Analyten lag, wurde einem 1/x-gewichteten quadratischen Regressionsmodell angepasst.
Die Verbindung II zur oralen Verabreichung, 25 mg/Phiole, wurde als „Arzneimittel in der Flasche" geliefert. Das Vehikel (der Puffer) zum Herstellen der Verbindung II, 25 mg/Phiole, bestand aus einer Mischung von 80% Propylenglykol und 20% Ethanol (Vol./Vol.). Die Mischung von Propylenglykol/Ethanol wurde durch Mischen von 80 Volumenteilen Propylenglykol und 20 Volumenteilen Ethanol in einem geeigneten Behälter und sachtem Schwenken des Behälters, bis die Lösung vollständig gemischt war, hergestellt.
Der Citrat/Phosphatpuffer für die orale Verabreichung nach der Verbindung II wurde in einer getrennten Flasche geliefert. Der Puffer zur Verwendung mit der Verbindung II wurde mit Wasser zum Injizieren (WFI) hergestellt.
Die Verbindung II wurde zum Verabreichen an Patienten durch Verwenden einer geeigneten Spritze zum langsamen Einspritzen von 2,5, 5 oder 10 ml der Mischung von Propylenglykol/Ethanol in die 25 mg/Phiole der Verbindung enthaltende Phiole von 20 cm³ hergestellt, um Konzentrationen von 10, 5 bzw. 2,5 mg/ml, je nach der dem Patienten zu verabreichenden Dosis, zu ergeben. Die Spritze wurde entfernt und die Phiole 10 Sekunden lang kräftig geschüttelt. Die Phiole wurde in ein Beschallungsbad positioniert und beschallt, bis die Lösung klar wurde. Die Phioleninhalte wurden je nach der Dosis zusammengegeben.
Der Puffer für die Verabreichung mit der Verbindung II wurde in einer klaren Glasflasche von 8 Unzen geliefert und mit Wasser für das zum Injizieren (WFI) konstituiert. Die kindersichere Kappe wurde von der Flasche des Puffers entfernt und etwa 140 ml Wasser zum Injizieren (WFI) wurden hinzugegeben. Die Flasche wurde kräftig geschüttelt oder unter zwischenzeitlichem Schütteln beschallt, bis eine klare Lösung erhalten wurde.
Auf die orale Verabreichung am 6. Tag hin wurden Blutproben von 7 ml in Becton Dickinson Vacutainer-Röhren mit K3EDTA als Antikoagulationsmittel (lavendelfarbener Deckel) dem folgenden Plan (in Stunden:Minuten vom Beginn der oralen Verabreichung an ausgedrückt) eingegeben: Vordosis 00:15, 00:30, 00:45, 1:00, 1:30, 2:00, 3:00, 4:00, 6:00, 8:00, 24:00, 48:00 und 72:00. Auf die IV-Verabreichung am 1. Tag hin wurden Blutproben von 7 ml in Becton Dickinson Vacutainer-Röhren mit K3EDTA als Antikoagulationsmittel (lavendelfarbener Deckel) dem folgenden Plan (in Stunden:Minuten vom Beginn der oralen Verabreichung an ausgedrückt) eingegeben: Vordosis 00:15, 00:30 (Ende der Infusion), 00:45, 1:00, 1:30, 2:00, 3:00, 4:00, 6:00, 8:00, 24:00, 48:00 und 72:00.
Sofort nach der Blutabnahme wurden die Vacutainerröhren mehrere Male umgedreht, um das Mischen mit dem Antikoagulationsmittel sicherzustellen und dann sofort auf zerkleinertes Eis gestellt. Innerhalb von 30 Minuten nach der Abnahme wurden die Proben 5 Minuten lang mit etwa 2000 × G und bei 0 bis 5°C zentrifugiert. Das Plasma wurde dann in getrennte voretikettierte Polypropylenröhren mit Schraubenkappe überführt und bei –70°C bis zur Bioanalyse gelagert. Die Plasmakonzentrationen der Verbindung II wurden durch LC/MS/MS-Assay analysiert.
Die Plasmakonzentration in Abhängigkeit von den Zeitdaten wurden unter Anwendung von Nichtkompartmentmethoden analysiert. Die pharmakokinetischen Parameter, die für die Verbindung II bestimmt wurden, umfassten die maximal beobachtete Plasmakonzentration (Cmax), die Zeit bis zum Erreichen der Cmax (Tmax), den Bereich unter der Plasmakonzentrationszeitkurve vom Zeitpunkt null bis zum Zeitpunkt der letzten Probenahme T(AUC (0-T)).

Insgesamt erhielten 18 Patienten oral die Verbindung II als Lösung am 6. Tag und durch IV am 1. Tag. Die Zusammenfassung der pharmakokinetischen Ergebnisse für diese Patienten ist in Tabelle 1 aufgeführt. TABELLE 1. Zusammenfassung der Pharmakokinetik von Patienten, denen die Verbindung II oral und intravenös verabreicht worden ist.

Dosis (mg/m²)	20		25		30
N	3		11		4
Versbreichungsweg	IV	Oral	IV	Oral	IV	Oral
Formulierung	IV	Lösung zur oralen Verabreichung	IV	Lösung zur oralen Verabreichung	IV	Lösung zur oralen Verabreichung
CMAX^a (ng/ml)	251 (108)	142 (106)	447 (189)	180 (110)	711 (530)	274 (104)
TMAX^b (h)	0,25 (0,25, 0,25)	1,0 (0,25, 1,50)	0,50 (0,25, 0,50)	0,50 (0,25, 3,00)	0,50 (0,25, 0,50)	0,50 (0,25, 0,75)
AUC(0-T)a, c (H.ng/ml)	796 (587)	404 (381)	848 (284)	533 (577)	1155 (292)	708 (291)
% F^a	NA	43,5 (16,1)	NA	55,6 (18,4)	NA	62,2 (25,1)

^a Durchschnitt (SD)
^b Mittelwert (min, max)
^c stellt AUC(0-T) dar

Claims

Verfahren zur Formulierung, für die parenterale Verabreichung, eines Epothilon-Analogons der Formel II:
und jeglicher Salze, Solvate oder Hydrate davon, umfassend die folgenden Schritte, die unter Lichtschutz durchgeführt werden: a) Auflösen des Epothilon-Analogons in einem Gemisch aus mindestens etwa 50 Vol.-% tert.-Butanol in Wasser, um eine Lösung zu bilden; b) Durchführen eines ersten Trocknens der Lösung bei einer Temperatur von –10°C bis –40°C unter einem Hochvakuum von 50 Millitorr bis 300 Millitorr für 24 Stunden bis 96 Stunden, um ein lyophilisiertes Produkt zu bilden; c) Durchführen eines zweiten Trocknens des entstandenen lyophilisierten Produkts bei einer Temperatur von 10°C bis 30°C unter einem Hochvakuum von 50 Millitorr bis 300 Millitorr für 24 Stunden bis 96 Stunden.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei in Schritt a) das Analogon zunächst mit einem Gemisch aus mindestens 60 Vol.-% tert.-Butanol in Wasser benetzt wird und anschließend ausreichend Wasser, oder ein Gemisch aus tert.-Butanol und Wasser, hinzugefügt wird, so dass die entstandene Lösung 2 mg/ml bis 30 mg/ml des Analogons in einem Gemisch aus 50 bis 80 Vol.-% tert.-Butanol in Wasser enthält.
Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei in Schritt a) das Analogon zunächst mit einem Gemisch aus 60 bis 95 Vol.-% tert.-Butanol in Wasser benetzt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das erste Trocknen in Schritt b) bei einer Temperatur von –25°C bis –40°C und einem Druck von 200 Millitorr bis 300 Millitorr durchgeführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das zweite Trocknen in Schritt c) bei einer Temperatur von 25°C bis 30°C und einem Druck von 150 Millitorr bis 300 Millitorr durchgeführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1, ferner umfassend den folgenden Schritt: d) Abfüllen des in Schritt c) erhaltenen lyophilisierten Produkts in ein erstes Fläschchen in Kombination mit einem zweiten Fläschchen, welches eine ausreichende Menge eines Gemischs von gleichen Volumen eines geeigneten nichtionischen grenzflächenaktiven Mittels und wasserfreiem Ethanol enthält, um dieses in Lösung zu bringen.
Verfahren gemäß Anspruch 6, wobei das grenzflächenaktive Mittel polyethoxyliertes Rizinusöl ist.
Verfahren gemäß Anspruch 7, wobei das zweite Fläschchen eine Menge des Gemischs enthält, die ausreicht, um eine Lösung aus 2 mg/ml bis 4 mg/ml des Analogons darin zu bilden.
Arzneimittel, umfassend, in getrennten Fläschchen, ein lyophilisiertes Epothilon-Analogon und ein Lösungsmittel in einer solchen Menge, dass wenn die Inhalte der Fläschchen kombiniert werden, die entstandene Lösung 2 mg/ml bis 4 mg/ml des Analogons enthält, wobei das Lösungsmittel ein Gemisch aus etwa gleichen Volumenteilen an wasserfreiem Ethanol und einem geeigneten nichtionischen grenzflächenaktiven Mittel umfasst, wobei das Analogon durch das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 erhältlich ist.
Verfahren zur Bildung eines Arzneimittels für die parenterale Verabreichung, umfassend das Mischen der Inhalte der Fläschchen des Arzneimittels gemäß Anspruch 9, um das lyophilisierte Epothilon-Analogon in Lösung zu bringen, und Verdünnen der entstandenen Lösung mit einer Menge eines geeigneten parenteralen Verdünnungsmittels, so dass die Konzentration des Analogons darin 0,1 mg/ml bis 0,9 mg/ml beträgt.
Verfahren gemäß Anspruch 10, wobei das Verdünnungsmittel eine Ringer-Lactat-Injektion ist.
Verwendung eines Epothilon-Analogons der Formel II wie in Anspruch 1 definiert zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines behandlungsbedürftigen Patienten, und jeglicher Salze, Solvate oder Hydrate davon, umfassend das Verabreichen durch intravenöse Injektion einer wirksamen Menge eines Arzneimittels gemäß Anspruch 10 oder 11 an den Patienten.
Epothilon-Analogon der Formel II wie in Anspruch 1 definiert, und jegliche Salze, Solvate oder Hydrate davon, zur Verwendung in der Behandlung eines behandlungsbedürftigen Patienten durch intravenöse Injektion einer wirksamen Menge eines Arzneimittels gemäß Anspruch 10 oder 11.