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EP1841769A2 - Derives de la purine, compositions les contenant et leurs utilisation contre le cancer - Google Patents

Derives de la purine, compositions les contenant et leurs utilisation contre le cancer

Info

Publication number
EP1841769A2
EP1841769A2 EP06709072A EP06709072A EP1841769A2 EP 1841769 A2 EP1841769 A2 EP 1841769A2 EP 06709072 A EP06709072 A EP 06709072A EP 06709072 A EP06709072 A EP 06709072A EP 1841769 A2 EP1841769 A2 EP 1841769A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
chloro
purine
radical
piperazin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP06709072A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Chantal Carrez
Florence Fassy
Patrick Mailliet
Fabienne Thompson
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharma SA
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer SA
Aventis Pharma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Rorer SA, Aventis Pharma SA filed Critical Rhone Poulenc Rorer SA
Publication of EP1841769A2 publication Critical patent/EP1841769A2/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to novel chemical compounds, particularly novel purine derivatives, compositions containing them, and their use as medicaments.
  • the invention relates, according to a first aspect, to novel purine derivatives exhibiting anticancer activity, and in particular to an inhibitory activity of the Hsp90 chaperone protein, and more particularly via the inhibition of the catalytic activity of the type. ATPase of the chaperone protein Hsp90.
  • Y and Z which may be identical or different, represent N or CH, it being understood that at least one of Y and Z represents N, 1) X represents a halogen atom;
  • A represents O, S, NH, CH2 or CHR
  • B represents O, S, NR ', CH 2 or CHR';
  • R represents a hydrogen atom; or a C1-C3 alkyl radical
  • R ' represents a hydrogen atom; or a C1-C7 alkyl radical; or a C2-C7 alkenyl or alkynyl radical; or a radical (CH2) n -aryl or heteroaryl; a radical -CH (aryl) 2; or a C (Z) -aryl or heteroaryl radical;
  • the mono- or bicyclic 5- to 10-membered aryl or heteroaryl rings may contain from 0 to 3 identical or different heteroatoms chosen from O, S or N, and may optionally be substituted by one or more identical or different radicals chosen from among the atoms halogen and the group consisting of alkyl, OH, Oalkyl, hydroxyalkyl, SH, Salkyl, NH 2 , NHalkyl, N (alkyl) 2 , CF 3 , CN, NO 2 , COOH, C (O) Oalkyl, CONH 2 , C (O) NHalkyl, C (O) N
  • the subject of the present invention is thus the products of formula (IA1) as defined above, characterized in that the said products have the following formula (IA), (HA) or (IIIA):
  • X represents a halogen atom
  • A represents N or CH
  • B represents O, S, NR ', CH 2 or CHR';
  • R represents a hydrogen atom; or a C1-C3 alkyl radical
  • R 1 represents a hydrogen atom; or a C1-C7 alkyl radical; or a C2-C7 alkenyl or alkynyl radical; or a (CH 2) n -aryl or heteroaryl radical; a radical -CH (aryl) 2; or a C (Z) -aryl or heteroaryl radical; the mono- or bicyclic 5- to 10-membered aryl or heteroaryl rings may contain from 0 to 3 identical or different heteroatoms chosen from O, S or N, and may optionally be substituted by one or more identical or different radicals chosen from among the atoms halogen and the group consisting of alkyl, OH, Oalkyl, hydroxyalkyl, SH, Salkyl, NH 2 , NHalkyl, N (alkyl) 2 , CF 3 , CN, NO 2 , COOH, C (O) Oalkyl, CONH 2 , C (O) NHalkyl, C (O) N (alkyl
  • Z represents an oxygen or sulfur atom or an NR 'radical with R' as defined above
  • the subject of the present invention is thus the products of formula (IB1) as defined above, characterized in that said products correspond to the following formula (IB), (MB) or (HIB):
  • X represents a halogen atom
  • A represents O, S, NH, CH2 or CHR
  • B represents O, S, NR ', CH 2 or CHR';
  • R represents a hydrogen atom; or a C1-C3 alkyl radical 5)
  • R ' represents a hydrogen atom; or a C1-C7 alkyl radical; or a C2-C7 alkenyl or alkynyl radical; or a (CH 2) n -aryl or heteroaryl radical; a radical -CH (aryl) 2; or a C (Z) -aryl or heteroaryl radical;
  • the mono- or bicyclic 5- to 10-membered aryl or heteroaryl rings may contain from 0 to 3 identical or different heteroatoms selected from O, S or N, and may optionally be substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and the group consisting of alkyl, OH, Oalkyl, hydroxyalkyl, SH, alkyl, NH 2 , NHalkyl, N (alkyl) 2 , CF 3 , CN 1 NO 2 , COOH, C (O) Oalkyl
  • Z represents an oxygen or sulfur atom or an NR 'radical with R 1 as defined above, said products of formula (IB1) being in all possible isomeric racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as addition salts with the mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (IB1),
  • the purine derivatives referred to herein have the following general formulas (IA) or (IB):
  • Patent application EP300726 claims piperazine derivatives of purines as hypoglycemic agents.
  • the claimed products can not have substitution with a halogen atom at the 6-position of the purine ring.
  • Patent application WO04 / 035740 claims amino-morpholinopurine derivatives useful for treating pathologies related to the overproduction of interleukin IL12.
  • the claimed products have an X-Ar (Het) substituent at the 8-position of the purine ring.
  • X represents a halogen atom
  • B represents O, S, NR ', CH 2 or CHR';
  • R represents a hydrogen atom; or a C1-C3 alkyl radical
  • R ' represents a hydrogen atom; or a C1-C7 alkyl radical; or a C2-C7 alkenyl or alkynyl radical; or a (CH 2) n -aryl or heteroaryl radical; or a C (Z) -aryl or heteroaryl radical;
  • the mono- or bicyclic 5- to 10-membered aryl or heteroaryl rings may contain from 0 to 3 identical or different heteroatoms selected from O, S or N, and may optionally be substituted by one or more halogen atoms or by one or several radicals selected from the group consisting of alkyl, OH, Oalkyl, SH, alkyl, NH 2 , NHalkyl, N (alkyl) 2 , CF 3 , CN, NO 2 , COOH, C (O) Oalkyl, CONH 2 , C ( O) NHalkyl, C (O) N (alkyl) 2 , S (O) alkyl, S (O)
  • Z represents an oxygen or sulfur atom or a radical NR 1 with R 'as defined previously, in racemic form, enriched in an enantiomer, enriched in a diastereoisomer, its tautomers, its prodrugs and its pharmaceutically acceptable salts, provided that the product of formula (IA) is not one of the following compounds:
  • halogen atom that may represent X
  • chlorine Cl
  • fluorine bromine
  • iodine bromine
  • aryl and heteroaryl rings of 5 to 10 members and which may contain from 0 to 3 identical or different heteroatoms chosen from O, S or N, which may optionally be substituted
  • R ' is selected from the group consisting of phenyl, phenylmethyl, phenylamino, phenylcarbonyl, pyridyl, pyrimidinyl or quinolinyl, the phenyl and pyridyl radicals being optionally substituted. by one or more radicals selected from halogen atoms and alkyl, hydroxyalkyl, Oalkyl, CF3 and CONH2 radicals.
  • a preferred substituent R ' may be selected from phenyl, phenyl substituted with at least one radical selected from halogen atom, Oalkyl, -C (O) NH 2, or phenylmethyl, or phenylamino, or pyridyl, or pyrimidinyl or quinolinyl.
  • the invention relates to pharmaceutical compositions comprising a product according to its first aspect, in combination with a pharmaceutically acceptable excipient.
  • a product according to the invention may advantageously be used as an agent inhibiting the activity of the Hsp 90 chaperone, as an agent inhibiting the ATPase catalytic activity of the Hsp90 chaperone, as an anticancer agent or for the manufacture of a medicament useful for treating a pathological condition, preferably cancer.
  • products of general formula (IA) or (IB) in accordance with the invention in which A is a nitrogen atom may be prepared by the action of a primary or secondary amine on a 2,6-dihalogenoethylenediamine.
  • purine or 6-halopurine according to Scheme 1, in particularly using the method described in J. Amer. Chem. Soc. (1959), 81, 3789-92.
  • M ZnHaI (or Li, Mg (Hal) 2 .7)
  • GP Ts 1 THP, SEM ...
  • the compounds of general formula (IB) in which A is an oxygen or sulfur atom may be prepared by the action of an alkali or alkaline earth alcoholate or thioalkoxide, on a 2,6-dihalogeno-purine (or a 6-halopurine) according to Scheme 3, in particular using the method described in Tetrahedron Lett. 2001, 8161.
  • Example 1 2-Chloro-6- [4- (phenylmethyl) -piperazin-1-yl] -1H-purine monohydrochloride
  • Example 19 2-Chloro-6- [4- (pyrimidin-2-yl) -piperazin-1-yl] -1H-purine monohydrochloride
  • Example 20 2-Chloro-6- [4- (2 ⁇ ) monohydrochloride methoxyphenyl) piperazin-1-yl] -1H-purine
  • Example 21 2-Chloro-6- [4- (quinolin-2-yl) -piperazin-1-yl] -1H-purine monohydrochloride
  • Example 13 2-Chloro-6- [4- (3-chloro-phenyl) -piperazin-1-yl] 1H-purine
  • 400 mg of 2,6-dichloro-1H are dissolved -purine in 10 mL of butanol and 1 mL of propan-2-ol and then 458 mg of (3-chlorophenyl) -piperazine and heated to 75 ° C for 7 hours. After cooling, the precipitate formed is drained, then washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and dried in an oven at 50 ° C.
  • Example 2 2-Chloro-6- [4- (pyridin-2-yl) -piperazin-1-yl] 1H-purine
  • Example 3 2-Chloro-6- (morpholin-4-yl) -1H-purine
  • Example 2 2-Chloro-6- (piperidin-1-yl) -1H-purine
  • Example 6 2-Chloro-6- [4- (diphenylmethyl) -piperazin-1-yl] 1H-purine
  • Example 7 2-Chloro-6-cyclopentylamino-1H-purine
  • Example 10 2-Chloro-6- [4- (3,4-dimethoxy-phenyl) methyl-piperazin-1-yl] 1H-purine
  • Example 11 2-Chloro-6- [4- (pyridin-3-yl) piperazin-1-yl] 1H-purine
  • Example 12 2-Chloro-6- [4- (3-carboxamido-phenyl) - piperazin-1-yl] 1 H-purine
  • Example 14 2-Chloro-6- [4- (3,4,5-trimethoxy-phenyl) carbonylpiperazin-1-yl] 1H-purine
  • Example 15 2-Chloro-6- [4- (phenyl) carbonylpiperazin-1-yl] 1H-purine
  • Example 22 2-Chloro-6- [4- (2-trifluoromethyl-phenyl) -piperazin-1 -yl] 1H-purine
  • Step 1 In a 25 ml three-necked flask under an argon atmosphere, 15 ml of a 65% solution of hydrofluoric acid is poured into the pyridine which is cooled towards -50 ° C. and then added portionwise 1 g of 2-amino-6-chloro-purine, which can be obtained according to HeIv. Chim. Acta 1986, 69, 1602-13. Then slowly poured, in 10 minutes at a temperature between -60 ° and -50 ° C, 1 mL of Fe / tbutyl nitrite. After another 30 minutes of stirring, the reaction is complete (LC / MS analysis). The reaction medium is slowly poured into a 30% aqueous solution of sodium hydroxide.
  • Step 2 A solution of 200 mg of 2-fluoro-6-chloropurine and 1- (pyridin-2-yl) piperazine in 6 ml of n-butanol is heated overnight at 90 ° C.
  • Example 24 2-Chloro-6- [4- (3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl) -piperazin-1-yl] -9H-purine.
  • Example 26 ⁇ 2- [4- (2-Chloro-9H-purin-6-yl) -piperazin-1-yl] -5-fluoro-phenyl ⁇ -methanol.
  • Example 27 2- [4- (2-Chloro-9H-purin-6-yl) -piperazin-1-yl] -nicotinamide.
  • Example 25 2- [4- (5-Chloro-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-7-yl) -piperazin-1-yl] benzamide.
  • a solution of 230 mg of 2- [4- (5-chloro-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-7-yl) -piperazin-1-yl] is heated for 6 hours at 80 ° C. benzonitrile in 2 ml of Fe / f-butanol containing 87.7 mg of potassium hydroxide. After concentration under reduced pressure, the reaction medium is taken up in 50 ml of water and extracted 3 times with 25 ml of dichloromethane.
  • 2,4-Dichloro-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine can be obtained according to J. Med. Chem. 1988, 31 (8), 1501-6.
  • Example 30 5-Chloro-7- (4-pyridin-2-yl-piperazin-1-yl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridine monohydrochloride.
  • Example 13 The procedure is as in Example 13, starting from 375 mg of 5,7-dichloro-1H-imidazo [4,5-b] pyridine and 163 mg of 1- (2-pyridyl) piperazine at 95 ° C. for 40 hours. After purification by flash chromatography on silica gel (70-230 mesh), eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95/5 by volume), then crystallization in a 1 M solution of hydrochloric acid in isopropanol, gets 35 mg of monohydrochloride 5-chloro-7- (4-pyridin-2-yl-piperazin-1-yl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridine, as fine white crystals having the following characteristics:
  • Example 31 2- [4- (5-Chloro-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-7-yl) -piperazin-1-yl] -benzamide Using the procedure of Example 25, but starting from 300 mg of 2- [4- (5-chloro-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-7-yl) -piperazin-1-yl] benzonitrile and 127 mg of potassium hydroxide in 4 ml.
  • the inorganic phosphate released during the hydrolysis of ATP by the ATPase activity of Hsp82 is quantified by the green malachite method.
  • this reagent there is formation of the inorganic phosphate-molybdate-malachite green complex which absorbs at a wavelength of 620 nm.
  • the products to be evaluated are incubated in a reaction volume of 30 ⁇ l, in the presence of 1 ⁇ M Hsp82 and 250 ⁇ M substrate (ATP) in a buffer composed of 50 mM Hepes-NaOH (pH 7.5), 1 mM DTT, 5 mM MgCl 2 and 50 mM KCl at 37 ° C. for 60 min.
  • a range of inorganic phosphate of between 1 and 40 ⁇ M is formed in the same buffer.
  • the ATPase activity is then revealed by the addition of 60 ⁇ l of the reagent biomol green (Tebu). After 20 min of incubation at room temperature, the absorbance of the different wells is measured using a microplate reader at 620 nm. The inorganic phosphate concentration of each sample is then calculated from the calibration curve.
  • the ATPase activity of Hsp82 is expressed as the concentration of inorganic phosphate produced in 60 min. The effect of the various products tested is expressed as a percentage inhibition of ATPase activity.
  • PK pyruvate kinase
  • LDH lactate dehydrogenase
  • the decrease in NADH concentration as measured by the decrease in absorbance at the wavelength of 340 nm is proportional to the concentration of ADP produced by HSP82.
  • the tested products are incubated in a reaction volume of 100 ⁇ l of buffer composed of 100 mM Hepes-NaOH (pH 7.5), 5 mM MgCl 2, 1 mM DTT, 150 mM KCl, 0.3 mM NADH, 2.5 mM PEP and 250 ⁇ M ATP. This mixture is preincubated at 37 ° C. for 30 min before addition of 3.77 units of LDH and 3.77 units of PK.
  • the reaction is initiated by adding the product to be evaluated, in varying concentrations, and Hsp82, at a concentration of 1 ⁇ M.
  • the measurement of the enzymatic activity of Hsp82 is then carried out continuously in a microplate reader at 37 ° C. at the wavelength of 340 nm.
  • the initial speed of the reaction is obtained by measuring the slope of the tangent at the origin of the recorded curve.
  • the enzymatic activity is expressed in ⁇ M of ADP formed per minute.
  • the effect of the various products tested is expressed as a percentage inhibition of ATPase activity.
  • the inhibitory activities of the ATPase activity of Hsp82 obtained with the products of the invention in the enzyme coupling system are summarized in the table below, according to the following criteria for inhibiting ATPase activity.

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Abstract

Dérivés de la purine de formule (IA1) ou (IB1):, compositions les contenant et utilisation comme médicaments, en particulier en oncologie, dans laquelle Y et Z représentent N ou CH ; X représente un atome d'halogène ; dans (IA), A représente N ou CH et dans (IB), A représente O, S, NH, CH2 ou CHR ; B représente O, S, NR’, CH2 ou CHR’ ; R représente H ou alkyle ; R’ représente H, alkyle, alkényle, alkynyle ; (CH2)n-aryle ou hétéroaryle ;-CH(aryle)2; C(Z)-aryle ou hétéroaryle ; éventuellement substitués ; n= 0, 1 , 2 ; Z représente O, S ou NR'.

Description

DERIVES DE LA PURINE, COMPOSITIONS LES CONTENANT ET
UTILISATION
La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques, particulièrement de nouveaux dérivés de la purine, des compositions les contenant, et leur utilisation comme médicaments.
Plus particulièrement, l'invention concerne, selon un premier aspect, de nouveaux dérivés de la purine présentant une activité anticancéreuse, et en particulier une activité inhibitrice de la protéine chaperone Hsp90, et plus particulièrement via l'inhibition de l'activité catalytique de type ATPasique de la protéine chaperone Hsp90.
La présente invention a ainsi pour objet les produits répondant à la formule (IA1) ou (IB1) suivante :
(I A1 ) (IB1 )
dans laquelle Y et Z, identiques ou différents, représentent N ou CH, étant entendu que l'un au moins de Y et Z représente N, 1 ) X représente un atome d'halogène ;
2) Lorsque la formule générale est (IA), A représente N ou CH ;
3) Lorsque la formule générale est (IB), A représente O, S, NH, CH2 ou CHR ;
4) B représente O, S, NR', CH2 ou CHR' ;
5) R représente un atome d'hydrogène ; ou un radical C1-C3 alkyle
6) R' représente un atome d'hydrogène ; ou un radical C1-C7 alkyle ; ou un radical C2-C7 alkènyle ou alkynyle ; ou un radical (CH2)n-aryle ou hétéroaryle ; un radical -CH(aryle)2; ou un radical C(Z)-aryle ou hétéroaryle ; les noyaux aryles ou hétéroaryles, mono ou bicycliques de 5 à 10 chaînons, peuvent contenir de 0 à 3 hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, S ou N, et peuvent éventuellement être substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et le groupe constitué par alkyle, OH, Oalkyle, hydroxyalkyle, SH, Salkyle, NH2, NHalkyle, N(alkyle)2, CF3, CN, NO2, COOH, C(O)Oalkyle, CONH2, C(O)NHalkyle, C(O)N(alkyle)2, S(O)alkyle, S(O)2alkyle, SONH2, S(O)2NH2, S(O)2NHalkyle, S(O)2N(alkyle)2, -C(O)NH2, P(O)(OH)2, P(O)(alkyle)OH, P(O)(Oalkyle)2, P(O)(alkyle)Oalkyle, NH-C(O)-NH2, NH(CO)NHalkyle, NH(CO)N(alkyle)2, O-C(O)NHalkyle, O-C(O)N(alkyle)2, dont les parties alkyles peuvent être C1-C3. 7) n= 0, 1 , 2 8) Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical NR' avec R' tel que défini précédemment,
lesdits produits de formule (IA1 ) ou (IB1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (IA1) ou (IB1 ), sous réserve que les produits de formule (IA1) ne soit pas un des composés suivants :
et que le produit de formule (IB1) ne soit pas un des composés suivants
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (IA1 ) tels que définis ci-dessus caractérisés en ce que lesdit produits répondent à la formule (IA), (HA) ou (IIIA) suivantes :
dans laquelle :
1 ) X représente un atome d'halogène ; 2) A représente N ou CH ;
3) B représente O, S, NR', CH2 ou CHR' ;
4) R représente un atome d'hydrogène ; ou un radical C1-C3 alkyle
5) R1 représente un atome d'hydrogène ; ou un radical C1-C7 alkyle ; ou un radical C2-C7 alkènyle ou alkynyle ; ou un radical (CH2)n-aryle ou hétéroaryle ; un radical -CH(aryle)2; ou un radical C(Z)-aryle ou hétéroaryle ; les noyaux aryles ou hétéroaryles, mono ou bicycliques de 5 à 10 chaînons, peuvent contenir de 0 à 3 hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, S ou N, et peuvent éventuellement être substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et le groupe constitué par alkyle, OH, Oalkyle, hydroxyalkyle, SH, Salkyle, NH2, NHalkyle, N(alkyle)2, CF3, CN, NO2, COOH, C(O)Oalkyle, CONH2, C(O)NHalkyle, C(O)N(alkyle)2f S(O)alkyle, S(O)2alkyle, SONH2, S(O)2NH2, S(O)2NHalkyle, S(O)2N(alkyle)2, -C(O)NH2, P(O)(OH)2,
P(O)(alkyle)OH, P(O)(Oalkyle)2, P(O)(alkyle)Oalkyle, NH-C(O)-NH2, NH(CO)NHalkyle, NH(CO)N(alkyle)2, O-C(O)NHalkyle, O-C(O)N(alkyle)2, dont les parties alkyles peuvent être C1-C3. 6) n= 0, 1 , 2
7) Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical NR' avec R' tel que défini précédemment,
lesdits produits de formule (IA1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (IA1),
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (IB1) tels que définis ci-dessus caractérisés en ce que lesdits produits répondent à la formule (IB), (MB) ou (HIB) suivantes :
(IB) (HB) (IIIB)
dans laquelle :
1) X représente un atome d'halogène ;
2) A représente O, S, NH, CH2 ou CHR ;
3) B représente O, S, NR', CH2 ou CHR' ;
4) R représente un atome d'hydrogène ; ou un radical C1-C3 alkyle 5) R' représente un atome d'hydrogène ; ou un radical C1-C7 alkyle ; ou un radical C2-C7 alkènyle ou alkynyle ; ou un radical (CH2)n-aryle ou hétéroaryle ; un radical -CH(aryle)2; ou un radical C(Z)-aryle ou hétéroaryle ; les noyaux aryles ou hétéroaryles, mono ou bicycliques de 5 à 10 chaînons, peuvent contenir de 0 à 3 hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, S ou N, et peuvent éventuellement être substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et le groupe constitué par alkyle, OH, Oalkyle, hydroxyalkyle, SH, Salkyle, NH2, NHalkyle, N(alkyle)2, CF3, CN1 NO2, COOH, C(O)Oalkyle, CONH2, C(O)NHalkyle, C(O)N(alkyle)2, S(O)alkyle, S(O)2alkyle, SONH2, S(O)2NH2, S(O)2NHalkyle, S(O)2N(alkyle)2, -C(O)NH2, P(O)(OH)2,
P(O)(alkyle)OH, P(O)(Oalkyle)2, P(O)(alkyle)Oalkyle, NH-C(O)-NH2, NH(CO)NHalkyle, NH(CO)N(alkyle)2, O-C(O)NHalkyle, O-C(O)N(alkyle)2, dont les parties alkyles peuvent être C1-C3.
6) n= 0, 1 , 2
7) Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical NR' avec R1 tel que défini précédemment, lesdits produits de formule (IB1 ) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (IB1 ),
Les dérivés de la purine dont il est question ici répondent aux formules générales suivantes (IA) ou (IB) :
(IA) (IB)
Des produits répondant à la formule générale (IA) et dans lesquels A = N1 X Cl sont connus :
Des produits répondant à la formule générale (IB) et dans lesquels A = O ou NH, et X = Cl sont connus :
La demande de brevet EP300726 revendique des dérivés pipérazine de purines en tant qu'agents hypoglycémiants. Les produits revendiqués ne peuvent pas avoir de substitution par un atome d'halogène en position 6 du noyau purine.
La demande de brevet WO04/035740 revendique des dérivés amino- morpholinopurine utiles pour traiter des pathologies liées à la surproduction d'interleukine IL12. Les produits revendiqués présentent un substituant de type X-Ar(Het) en position 8 du noyau purine.
La demande de brevet WO02/051843 revendique une méthode préparation de dérivés de la purine ainsi que l'utilisation de ceux-ci en tant qu'anti- fongicides. Ces dérivés présentent un substituant de type NH(Ry) en position 6 du noyau purine. Or, de façon surprenante, il a été trouvé que des produits répondant à la formule générale (IA) ou (IB) suivante présentent une activité inhibitrice de la chaperone Hsp90 importante :
(IA) (IB) dans laquelle :
1) X représente un atome d'halogène ;
2) Lorsque la formule générale est (IA), A représente N ou CH ; 3) Lorsque la formule générale est (IB), A représente O, S, NH, CH2 ou CHR ;
4) B représente O, S, NR', CH2 ou CHR' ;
5) R représente un atome d'hydrogène ; ou un radical C1-C3 alkyle
6) R' représente un atome d'hydrogène ; ou un radical C1-C7 alkyle ; ou un radical C2-C7 alkènyle ou alkynyle ; ou un radical (CH2)n-aryle ou hétéroaryle ; ou un radical C(Z)-aryle ou hétéroaryle ; les noyaux aryles ou hétéroaryles, mono ou bicycliques de 5 à 10 chaînons, peuvent contenir de 0 à 3 hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, S ou N, et peuvent éventuellement être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs radicaux sélectionnés dans le groupe constitué par alkyle, OH, Oalkyle, SH, Salkyle, NH2, NHalkyle, N(alkyle)2, CF3, CN, NO2, COOH, C(O)Oalkyle, CONH2, C(O)NHalkyle, C(O)N(alkyle)2, S(O)alkyle, S(O)2alkyle, SONH2, S(O)2NH2, S(O)2NHalkyle, S(O)2N(alkyle)2, -C(O)NH2, P(O)(OH)2, P(O)(alkyle)OH, P(O)(Oalkyle)2l P(O)(alkyle)Oalkyle, NH-C(O)-NH2, NH(CO)NHalkyle, NH(CO)N(alkyle)2, O-C(O)NHalkyle, O-C(O)N(alkyle)2, dont les parties alkyles peuvent être C1-C3. 7) n= 0, 1 , 2
8) Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical NR1 avec R' tel que défini précédemment, sous forme racémique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un diastéréoisomère, ses tautomères, ses prodrogues et ses sels pharmaceutiquement acceptables, sous réserve que le produit de formule (IA) ne soit pas un des composés suivants :
et que le produit de formule (IB) ne soit pas un des composés suivants
Comme exemple d'atome d'halogène que peut représenter X, on peut citer le chlore (Cl), le fluor, le brome, ou l'iode.
Des produits de formule générale (IA) ou (IB) pour lesquels X= Cl sont préférés.
Comme exemple de noyaux aryle et hétéroaryle mono ou bicycliques de 5 à 10 chaînons et pouvant contenir de 0 à 3 hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, S ou N, pouvant éventuellement être substitués, on peut citer les groupes phényle, pyridyle, pyrimidine, triazine, pyrrolyle, imidazolyle, thiazolyle, pyrrazolyle, furyle, thiényle, indolyle, indazolyle, azaindolyle, azaindazolyle, isobenzofuranyle, isobenzothiényle, benzoxazolyle, benzothiazolyle, quinoléyle, isoquinoléyle, cinnolyle, quinazolyle, naphtyridyle, triazolyle ou tétrazolyle.
Des produits de formule générale (IA) pour lesquels A=N sont préférés. Des produits de formule générale (IA) pour lesquels A=N, B=NR' ou CHR' sont préférés.
Des produits de formule générale (IA) pour lesquels A=N, B=NR' ou CHR', et n=1 sont préférés.
La présente invention a notamment pour objet les produits tels que définis ci- dessus caractérisés en ce que R' est sélectionné dans le groupe constitué par phényle, phénylméthyle, phénylamino, phénylcarbonyle, pyridyle, pyrimidinyle ou quinoléinyle, les radicaux phényle et pyridyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyalkyle, Oalkyle, CF3 et CONH2.
Lorsque B est NR' ou CHR', un substituant R' préféré pourra être choisi parmi phényle, phényle substitué par au moins un radical choisi parmi atome d'halogène, Oalkyle, -C(O)NH2, ou phénylméthyle, ou phénylamino, ou pyridyle, ou pyrimidinyle ou quinoléinyle.
Plus préférentiellement, on choisit parmi les produits de formule générale (IA) ceux pour lesquels X= Cl, A= N, et n=1 sont préférés.
On préfère également choisir parmi les produits de formule (IB) ceux pour lesquels A=NH.
Des produits de formule générale (IB) pour lesquels A= NH, B=CH2 sont préférés.
Des produits de formule générale (IB) pour lesquels X= Cl, A= NH sont préférés.
On peut ainsi citer parmi les produits de formules (IA1 ) ou (IB1) tels que
définis ci-dessus, les composés dont les noms suivent : Monochlorhydrate de 2-chloro-6-[4-(phénylméthyl)-pipérazin-1 -yl]-1 H-purine 2-chloro-6-[4-(pyridin-2-yl)-pipérazin-1 -yl]1 H-purine 2-chloro-6-(morpholin-4-yl)-1 H-purine 2-chloro-6-(thiamorpholin-4-yl)-1 H-purine 2-chloro-6-(pipéridin-1 -yl)-1 H-purine
2-chloro-6-[4-(diphénylméthyl)-pipérazin-1-yl]1 H-purine Monochlorhydrate de 2-chloro-6-[4-(phénylméthyl)-pipéridin-1-yl]-1 H-purine Monochlorhydrate de 2-chloro-6-(4-phényl-pipérazin-1-yl)-1 H-purine 2-chloro-6-[4-(pyridin-3-yi)-pipérazin-1-yl]1 H-purine 2-chloro-6-[4-(3-carboxamido-phényl)-pipérazin-1-yl]1 H-purine 2-chloro-6-[4-(phényl)carbonyl-pipérazin-1-yl]1 H-purine Monochlorhydrate de 2-chloro-6-[4-(phénylamino)-pipéridin-1-yl]-1 H-purine Monochlorhydrate de 2-chloro-6-[4-(phénylméthyl)-pipéridin-1-yl]-1 H-purine Monochlorhydrate de 2-chloro-6-[4-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pipérazin-1 -yl]-1 H- purine
Monochlorhydrate de 2-chloro-6-[4-(pyrimidin-2-yl)-pipérazin-1-yl]-1 H-purine Monochlorhydrate de 2-chloro-6-[4-(quinoléin-2-yl)-pipérazin-1-yl]-1 H-purine 2-chloro-6-[4-(2-trifluorométhyl-phényl)-pipérazin-1-yl]1 H-purine 2-fluoro-[4-(pyridin-2-yl)-pipérazin-1-yl]1 H-purine - 2-[4-(5-Chloro-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl)-pipérazin-1 -yl]-benzamide. - {2-[4-(2-Chloro-9H-purin-6-yl)-pipérazin-1-yl]-5-fluoro-phényl}-méthanol. - 2-[4-(2-Chloro-9H-purin-6-yl)-pipérazin-1 -yl]-nicotinamide. - 2-chloro-4-(4-pyridin-2-yl-pipérazin-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine.
Monochlorhydrate de 5-chloro-7-(4-pyridin-2-yl-pipérazin-1-yl)-3H- imidazo[4,5-b]pyridine.
-2-[4-(5-Chloro-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl)-piperazin-1-yl]-benzamide
On peut ainsi citer parmi les composés répondant à la formule générale (IA) ou (IB) les composés suivants :
Monochlorhydrate de 2-chloro-6-[4-(phénylméthyl)-pipérazin-1-y!]-1 H-purine 2-chloro-6-[4-(pyridin-2-yl)-pipérazin-1-yl]1 H-purine 2-chloro-6-(morpholin-4-yl)-1 H-purine
2-chloro-6-(thiamorpholin-4-yl)-1 H-purine
2-chloro-6-(pipéridin-1 -yl)-1 H-purine
2-chloro-6-[4-(diphénylméthyl)-pipérazin-1-yl]1 H-purine Monochlorhydrate de 2-chloro-6-[4-(phénylméthyl)-pipéridin-1 -yl]-1 H-purine
Monochlorhydrate de 2-chloro-6-(4-phényl-pipérazin-1-yl)-1 H-purine
2-chloro-6-[4-(pyridin-3-yl)-pipérazin-1-yl]1 H-purine
2-chloro-6-[4-(3-carboxamido-phényl)-pipérazin-1 -yl]1 H-purine
2-chloro-6-[4-(phényl)carbonyl-pipérazin-1-yl]1 H-purine Monochlorhydrate de 2-chloro-6-[4-(phénylamino)-pipéridin-1-yl]-1 H-purine
Monochlorhydrate de 2-chloro-6-[4-(phénylméthyl)-pipéridin-1-yl]-1 H-purine
Monochlorhydrate de 2-chloro-6-[4-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pipérazin-1-yl]-1 H- purine
Monochlorhydrate de 2-chloro-6-[4-(pyrimidin-2-yl)-pipérazin-1-yl]-1 H-purine Monochlorhydrate de 2-chloro-6~[4-(quinoléin-2-y!)-pipérazin-1 -yl]-1 H-purine
2-chloro-6-[4-(2-trifluorométhyl-phényl)-pipérazin-1-yl]1 H-purine
2-fluoro-[4-(pyridin-2-yl)-pipérazin-1-yl]1 H-purine
Selon un second aspect, l'invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant un produit selon son premier aspect, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Un produit selon l'invention peut être avantageusement utilisé comme agent inhibant l'activité de la chaperone Hsp 90, comme agent inhibant l'activité catalytique ATPasique de la chaperone Hsp90, comme agent anticancereux ou pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique, de préférence le cancer.
De manière générale, des produits de formule générale (IA) ou (IB) conformes à l'invention dans lesquels A est un atome d'azote peuvent être préparés par action d'une aminé primaire ou secondaire sur une 2,6- dihalogéno-purine (ou une 6-halogénopurine) selon le schéma 1 , en particulier en utilisant la méthode décrite dans J. Amer. Chem. Soc. (1959), 81 , 3789-92.
(IB)
Schéma 1
Les composés de formule générale (IA) ou (IB) dans lesquels A est un radical CH peuvent être préparés par couplage, en présence d'un catalyseur tel que du palladium tétrakis(triphénylphosphine), d'un dérivé organométallique de cycloalkane ou d'hétérocycloalkane (avec B= CH2, CHR, O, S, NH ou NR) sur une 2,6-dihalogéno-purine (ou une 6-halogénopurine), dont l'atome d'azote en position 7 aura été préalablement protégé, selon le schéma 2, en particulier en utilisant la un organozincique selon la méthode décrite dans Nucleoside, Nucleotide & Nucleic acids 2000, 1123. 1) couplage 2) déprotection
1 ) couplage 2) déprotection
M = ZnHaI (ou Li, Mg(Hal)2 ....) GP = Ts1 THP, SEM ...
Schéma 2
Les composés de formule générale (IB) dans lesquels A est un atome d'oxygène ou de soufre peuvent être préparés par action d'un alcoolate ou d'un thioalcoolate, alcalin ou alcalinoterreux, sur une 2,6-dihalogéno-purine (ou une 6-halogénopurine) selon le schéma 3, en particulier en utilisant la méthode décrite dans Tetrahedron Lett. 2001 , 8161.
(IB)
Schéma 3
Les exemples ci-dessous illustrent, à titre non limitatif, les produits de l'invention. Exemple 1 : Monochlorhydrate de 2-chloro-6-[4-(phénylméthyl)-pipérazin-1 - yl]-1 H-purine
Dans un ballon de 50 ml_, on dissout 500 mg de 2,6-dichloro-1 H-purine dans 10 mL de butanol et 1 ml_ de propan-2-ol puis on ajoute 493 μl_ de A- (phénylméthyl)pipérazine et on chauffe vers 75°C. Après environ 3 h. de chauffage, un précipité blanc commence à apparaître. Après 5 h. de chauffage, la réaction est totale (CCM sur plaque de silice 60F254 - éluant dichlorométhane/méthanol 90/10 en volumes). Après refroidissement vers 100C, le précipité formé est essoré, lavé successivement avec 0,5 mL de butanol, 2 fois 1 mL de méthanol et 2 fois 1 mL d'oxyde de diéthyle. On obtient ainsi 720 mg de monochlorhydrate de 2-chloro~6-[4-(phénylméthyl)- pipérazin-1-yl]-1 H-purine, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - Point de fusion (Kofler) = 264-6°C. - Spectre de masse (El) : m/z = 328 (M+)
Les produits des exemples 8 à 9 et 16 à 21 :
Exemple 8 : Monochlorhydrate de 2-chloro-6-[4~(phénylméthyl)-pipéridin-1-yl]-
1 H-purine Exemple 9 : Monochlorhydrate de 2-chloro-6-(4-phényl-pipérazin-1-yl)-1 H- purine
Exemple 16 : Monochlorhydrate de 2-chloro-6-[4-(phénylamino)-pipéridin-1- yl]-1 H-purine
Exemple 17 : Monochlorhydrate de 2-chloro-6-[4-(2-chlorophényl)-pipéridin-1- yl]-1 H-purine
Exemple 18 : Monochlorhydrate de 2-chloro-6-[4-(6-méthyl-pyridin-2-yl)- pipérazin-1 -yl]-1 H-purine
Exemple 19 : Monochlorhydrate de 2-chloro-6-[4-(pyrimidin-2-yl)-pipérazin-1- yl]-1 H-purine Exemple 20 : Monochlorhydrate de 2-chloro-6-[4-(2~méthoxy-phényl)- pipérazin-1 -yl]-1 H-purine Exemple 21 : Monochlorhydrate de 2-chloro-6-[4-(quinoléin-2-yl)-pipérazin-1~ yl]-1 H-purine
sont obtenus en opérant comme à l'exemple 1 , en remplaçant 4- (phénylméthyl)pipérazine par les aminés de départ correspondantes.
Exemple 13 : 2-chloro-6-[4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]1 H-purine Dans un ballon de 50 ml_, on dissout 400 mg de 2,6-dichloro-1 H-purine dans 10 mL de butanol et 1 ml_ de propan-2-ol puis on ajoute 458 mg de (3-chloro- phényl)-pipérazine et on chauffe vers 75°C pendant 7 heures. Après refroidissement le précipité formé est essoré, puis lavé avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et séché en étuve à 500C. Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice en éluant par des mélanges de dichlorométhane et de méthanol (95-5 puis 80-20 en volumes), on obtient 391 mg de 2-chloro-6-[4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1- yl]1 H-purine, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Point de fusion (Kofler) > 260°C.
- Spectre de masse (El) : m/z = 349 (M+)
Les produits des exemples 2 à 7, 10 à 12, 14 à 15 et 22 sont obtenus en opérant comme à l'exemple 13, en remplaçant la (3-chloro-phényl)-pipérazine par les aminés de départ correspondantes ou par le phénylméthanolate de sodium :
Exemple 2 2-chloro-6-[4-(pyridin-2-yl)-pipérazin-1-yl]1 H-purine Exemple 3 2-chloro-6-(morpholin-4-yl)-1 H-purine Exemple 4 2-chloro-6-(thiamorpholin-4-yl)-1 H-purine Exemple 5 2-chloro-6-(pipéridin-1 -yl)-1 H-purine Exemple 6 2-chloro-6-[4-(diphénylméthyl)-pipérazin-1-yl]1 H-purine Exemple 7 2-chloro-6-cyclopentylamino-1 H-purine Exemple 10 : 2-chloro-6-[4-(3,4~diméthoxy-phényl)méthyl-pipérazin-1-yl]1 H- purine
Exemple 11 : 2-chloro-6-[4-(pyridin-3-yl)-pipérazin-1-yl]1 H-purine Exemple 12 : 2-chloro-6-[4-(3-carboxamido-phényl)-pipérazin-1-yl]1 H-purine Exemple 14 : 2-chloro-6-[4-(3,4,5-triméthoxy-phényl)carbonyl-pipérazin-1- yl]1 H-purine
Exemple 15 : 2-chloro-6-[4-(phényl)carbonyl-pipérazin-1-yl]1 H-purine Exemple 22 : 2-chloro-6-[4-(2-trifluorométhyl-phényl)-pipérazin-1-yl]1 H-purine
Exemple 23 : 2-fluoro-[4-(pyridin-2-yl)-pipérazin-1-yl]1 H-purine
Etape 1 : Dans un tricol de 25 ml_ sous atmosphère d'argon, on verse 15 mL d'une solution à 65% d'acide fluorhydrique dans la pyridine que l'on refroidit vers -500C, puis on ajoute par portions 1 g de 2-amino~6~chloro-purine, qui peut être obtenue selon HeIv. Chim. Acta 1986, 69, 1602-13. Puis on coule lentement, en 10 minutes à température comprise entre -60° et -50°C, 1 mL de nitrite de fe/tbutyle. Après 30 minutes supplémentaires d'agitation, la réaction est terminée (analyse LC/MS). Le milieu réactionnel est coulé lentement dans une solution aqueuse à 30% d'hydroxyde de sodium. Après concentration sous pression réduite, le résidu jaune obtenu est purifié par flash-chromatographie sur 100 g de gel de silice (70-230 mesh), en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 en volumes). En concentrant les fractions éluées entre 400 et 500 mL, on obtient 360 mg de 6- chloro-2-fluoro-purine sous forme d'un solide blanc, utilisé tel quel à l'étape suivante. Etape 2 : On chauffe pendant une nuit à 900C, une solution de 200 mg de 2- fluoro-6-chloro-purine et de 1-(pyridin-2-yl)pipérazine dans 6 mL de n-butanol. Après refroidissement, on ajoute 5 mL d'une solution aqueuse à 28% d'ammoniaque et on concentre à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (40-60 μM), en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98-2 en volumes). On obtient ainsi 38 mg de 2-fluoro-[4-(pyridin-2-yl)-pipérazin-1-yl]1 H-purine, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion (Kofler) > 2600C
- spectre de masse (E/l) : m/z = 299 (M+)
Les produits des exemples 24, 26 et 27 sont obtenus en opérant comme à l'exemple 13, en remplaçant la (3-chloro-phényl)-pipérazine par les aminés de départ correspondantes :
Exemple 24 : 2-Chloro-6-[4-(3-trifluorométhyl-pyridin-2-yl)-pipérazin-1-yl]-9H- purine.
Exemple 26 : {2-[4-(2-Chloro-9H-purin-6-yl)-pipérazin-1-yl]-5-fluoro-phényl}- méthanol.
Exemple 27 : 2-[4-(2-Chloro-9H-purin-6-yl)-pipérazin-1-yl]-nicotinamide.
Exemple 25 : 2-[4-(5-Chloro-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl)-pipérazin-1-yl]- benzamide. On chauffe pendant 6 heures à 800C, une solution de 230 mg de 2-[4-(5- Chloro-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl)-pipérazin-1-yl]-benzonitrile dans 2 ml_ de fe/f-butanol contenant 87,7 mg d'hydroxyde de potassium. Après concentration sous pression réduite, le milieu réactionnel est repris avec 50 ml_ d'eau et extrait 3 fois par 25 ml_ de dichlorométhane. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite. Après purification par falsh- chromatographie sur gel de silice(70-230 mesh), en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes), on obtient 65 mg de 2-[4-(5-Chloro-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl)-pipérazin-1-yl]-benzamide, sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion (Kofler) > 260°C
- spectre de masse (E/l) : m/z = 357 (M+)
Le 2-[4-(5-chloro-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl)-pipérazin-1-yl]-benzonitrile peut être obtenu comme à l'exemple 13, en remplaçant la (3-chloro-phényl)- pipérazine par la (2-cyano-phényl)-pipérazine. Exemple 28 : 4-(4-Phénylméthyl-pipérazin-1-yl)-2-chloro-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidine.
On opère comme à l'exemple 1 , mais à partir de 450 mg de 2,4-dichloro~7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine et de 50 mg de 1-phénylméthyl-pipérazine chauffés à 800C pendant 7 heures dans 2 ml_ de n-butanol. On obtient ainsi, après filtration du précipité formé, 36 mg de 4-(4-phénylméthyl-pipérazin-1-yl)-2- chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine, sous forme de cristaux jaune-pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion (Kofler) = 25O0C - spectre de masse (E/l) : m/z = 327 (M+).
La 2,4-dichloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine peut être obtenue selon J. Med. Chem. 1988, 31 (8), 1501-6.
Exemple 29 : 2-chloro-4-(4-pyridin-2-yl-pipérazin-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidine.
On opère comme à l'exemple 13, à partir de 90 mg de 2,4-dichloro-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine et de 82 mg de 1-(2-pyrdidyl)pipérazine à 85°C pendant 20 heures. Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice(70-230 mesh), en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes), on obtient 15 mg 2-chloro-4-(4-pyridin-2-yl- pipérazin-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3~d]pyrimidine, sous forme d'un solide beige clair dont les caractéristiques sont les suivantes : spectre de masse (E/l) : m/z = 314 (M+).
Exemple 30 : Monochlorhydrate de 5-chloro-7-(4-pyridin-2-yl-pipérazin-1-yl)- 3H-imidazo[4,5-b]pyridine.
On opère comme à l'exemple 13, à partir de 375 mg de 5,7-dichloro-1 H- imidazo[4,5-b]pyridine et de 163 mg de 1-(2-pyrdidyl)pipérazine à 95°C pendant 40 heures. Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice(70-230 mesh), en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes), puis cristallisation dans une solution 1 M d'acide chlorhydrique dans Pisopropanol, on obtient 35 mg de monochlorhydrate de 5-chloro-7-(4-pyridin-2-yl-pipérazin-1-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine, sous forme de fins cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion (Kofler) > 2600C
- spectre de masse (E/l) : m/z = 351 (M+). La 5,7-dichloro-1 H-imidazo[4,5-b]pyridine peut être obtenue en opérant selon Bioorg. Med. Chem. 2003, 11 (6), 899-908.
Exemple 31 : 2-[4-(5-Chloro-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl)-piperazin-1-yl]~ benzamide En opérant comme à l'exemple 25, mais à partir de 300 mg de 2-[4-(5-chloro- 3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl)-piperazin-1-yl]-benzonitrile et 127 mg d'hydroxyde de potassium dans 4 ml_ de te/f-butanol, on obtient 120 mg de 2- [4-(5-chloro-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl)-piperazin-1-yl]-benzamide, sous forme d'un solide blanc amorphe dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de masse (E/l) : m/z = 356 (M+).
Le 2-[4-(5-chloro-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl)-piperazin-1-yl]-benzonitrile peut être obtenu comme à l'exemple 30 en remplaçant la 1-(2- pyrdidyl)pipérazine par la (2-cyano~phényl)-pipérazine.
Test biologique permettant de caractériser biologiquement l'invention :
Le phosphate inorganique libéré au cours de l'hydrolyse de l'ATP par l'activité ATPasique de Hsp82 est quantifié par la méthode du green Malachite. En présence de ce réactif, il y a formation du complexe phosphate inorganique- molybdate-vert de malachite qui absorbe à une longueur d'onde de 620 nm. Les produits à évaluer sont incubés dans un volume réactionnel de 30 μl, en présence de 1 μM Hsp82 et de 250 μM de substrat (ATP) dans un tampon composé de 50 mM Hepes-NaOH (pH 7.5), 1 mM DTT, 5 mM MgCI2 et 50 mM KCI à 37 0C pendant 60 min. Parallèlement, une gamme de phosphate inorganique comprise entre 1 à 40 μM est constituée dans le même tampon. L'activité ATPasique est ensuite révélée par l'addition de 60 μl du réactif biomol green (Tebu). Après 20 min d'incubation à température ambiante, l'absorbance des différents puits est mesurée à l'aide d'un lecteur de microplaque à 620 nm. La concentration en phosphate inorganique de chaque échantillon est alors calculée à partir de la courbe d'étalonnage. L'activité ATPasique d' Hsp82 est exprimée en concentration de phosphate inorganique produit en 60 min. L'effet des divers produits testés est exprimé en pourcentage d'inhibition de l 'activité ATPasique.
La formation d'ADP due à l'activité ATPasique de Hsp82 a été utilisée pour mettre au point une autre méthode d'évaluation de l'activité enzymatique de cette enzyme par application d'un système de couplage enzymatique faisant intervenir la pyruvate kinase (PK) et la lactate deshydrogensase (LDH). Dans cette méthode spectrophotométrique de type cinétique, la PK catalyse la formation d'ATP et de pyruvate à partir de phosphoenol-pyruvate (PEP) et de l'ADP produit par HSP82. Le pyruvate formé, substrat de la LDH, est ensuite transformé en lactate en présence de NADH. Dans ce cas, la diminution de la concentration en NADH, mesurée par la diminution de l'absorbance à la longueur d'onde de 340 nm est proportionnelle à la concentration en ADP produit par HSP82. Les produits testés sont incubés dans un volume réactionnel de 100 μl de tampon composé de 100 mM Hepes-NaOH ( pH 7.5), 5 mM MgCI2, 1mM DTT, 150 mM KCI, 0.3 mM NADH, 2.5 mM PEP et 250 μM ATP. Ce mélange est preincubé à 37°C pendant 30 min avant addition de 3.77 unités de LDH et 3.77 unités de PK. La réaction est initiée par addition du produit à évaluer, en concentrations variables, et de Hsp82, à la concentration de 1 μM. La mesure de l'activité enzymatique de Hsp82 est alors réalisée, en continu, dans un lecteur de microplaque, à 37°C, à la longueur d'onde de 340nm. La vitesse initiale de la réaction est obtenue par la mesure de la pente de la tangente à l'origine de la courbe enregistrée. L'activité enzymatique est exprimée en μM d'ADP formé par minute. L'effet des divers produits testés est exprimé en pourcentage d'inhibition de l 'activité ATPasique. Les activités inhibitrices de l'activité ATPasique d'Hsp82 obtenues avec les produits de l'invention dans le système de couplage enzymatique sont regroupés dans le tableau ci-dessous, selon les critères ci-dessous d'inhibition de l'activité ATPasique d'Hsp82 :
- A:IC50<1μM
- B: 1μM<IC50<10μM
- C: 10μM<IC50<100μM

Claims

REVENDICATIONS
1. Produits répondant à la formule (IA1) ou (IB1) suivante :
(IA1) (IBl ) dans laquelle Y et Z, identiques ou différents, représentent N ou CH, étant entendu que l'un au moins de Y et Z représente N, 1 ) X représente un atome d'halogène ;
2) Lorsque la formule générale est (IA), A représente N ou CH ; 3) Lorsque la formule générale est (IB), A représente O, S, NH, CH2 ou CHR ;
4) B représente O, S, NR', CH2 ou CHR' ;
5) R représente un atome d'hydrogène ; ou un radical C1-C3 alkyle
6) R' représente un atome d'hydrogène ; ou un radical C1-C7 alkyle ; ou un radical C2-C7 alkènyle ou alkynyle ; ou un radical (CH2)n-aryle ou hétéroaryle ; un radical -CH(aryle)2; ou un radical C(Z)-aryle ou hétéroaryle ; les noyaux aryles ou hétéroaryles, mono ou bicycliques de 5 à 10 chaînons, peuvent contenir de 0 à 3 hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, S ou N, et peuvent éventuellement être substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et le groupe constitué par alkyle, OH, Oalkyle, hydroxyalkyle, SH, Salkyle, NH2, NHalkyle, N(alkyle)2, CF3, CN, NO2, COOH, C(O)Oalkyle, CONH2, C(O)NHaikyle, C(O)N (alkyle)2> S(O)alkyle, S(O)2alkyle, SONH2, S(O)2NH2, S(O)2NHaIkVIe, S(O)2N(alkyle)2, -C(O)NH2, P(O)(OH)2, P(O)(aIkyle)OH, P(O)(Oalkyle)2, P(O)(alkyle)Oalkyle, NH-C(O)-NH2, NH(CO)NHa!ky!e, NH(CO)N(alkyle)2, O-C(O)NHalkyle, O-C(O)N(alkylθ)2) dont les parties alkyles peuvent être C1-C3.
7) n= 0, 1, 2
8) Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical NR' avec R' tel que défini précédemment,
lesdits produits de formule (IA1) ou (IB1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (IA1) ou (IB1), sous réserve que les produits de formule (IA1) ne soit pas un des composés suivants :
et que le produit de formule (IB1) ne soit pas un des composés suivants :
2. Produits de formule (IA1 ) selon la revendication 1 caractérisés en ce que lesdit produits répondent à la formule (IA), (HA) ou (IHA) suivantes :
dans laquelle :
1) X représente un atome d'halogène ;
2) A représente N ou CH ;
3) B représente O, S, NR', CH2 ou CHR' ; 4) R représente un atome d'hydrogène ; ou un radical C1-C3 alkyle
5) R' représente un atome d'hydrogène ; ou un radical C1-C7 alkyle ; ou un radical C2-C7 alkènyle ou alkynyle ; ou un radical (CH2)n-aryle ou hétéroaryle ; un radical -CH(aryle)2; ou un radical C(Z)-aryle ou hétéroaryle ; les noyaux aryles ou hétéroaryles, mono ou bicycliques de 5 à 10 chaînons, peuvent contenir de 0 à 3 hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, S ou N, et peuvent éventuellement être substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et le groupe constitué par alkyle, OH, Oalkyle, hydroxyalkyle, SH, Salkyle, NH2, NHalkyle, N(alkyle)2, CF3, CN, NO2, COOH, C(O)Oalkyle, CONH2, C(O)NHalkyle, C(O)N(alkyle)2, S(O)alkyle, S(O)2alkyle, SONH2, S(O)2NH2, S(O)2NHalkyle, S(O)2N(alkyle)2, -C(O)NH2, P(O)(OH)2,
P(O)(alkyle)OH, P(O)(Oalkyle)2, P(O)(alkyle)Oalkyle, NH-C(O)-NH2, NH(CO)NHalkyle, NH(CO)N(alkyle)2, O-C(O)NHalkyIe, O-C(O)N(alkyle)2, dont les parties alkyles peuvent être C1-C3. 6) n= 0, 1 , 2
7) Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical NR' avec R' tel que défini précédemment,
lesdits produits de formule (IA1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (IA1 ),
3. Produits de formule (IB1) selon la revendication 1 caractérisé en ce que lesdits produits répondent à la formule (IB), (HB) ou (HIB) suivantes :
dans laquelle :
1) X représente un atome d'halogène ;
2) A représente O, S, NH, CH2 ou CHR ;
3) B représente O, S, NR', CH2 ou CHR' ;
4) R représente un atome d'hydrogène ; ou un radical C1-C3 alkyle 5) R' représente un atome d'hydrogène ; ou un radical C1-C7 alkyle ; ou un radical C2-C7 alkènyle ou alkynyle ; ou un radical (CH2)n-aryle ou hétéroaryle ; un radical -CH(aryle)2; ou un radical C(Z)-aryle ou hétéroaryle ; les noyaux aryles ou hétéroaryles, mono ou bicycliques de 5 à 10 chaînons, peuvent contenir de 0 à 3 hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, S ou N, et peuvent éventuellement être substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et le groupe constitué par alkyle, OH, Oalkyle, hydroxyalkyle, SH, Salkyle, NH2, NHalkyle, N(alkyle)2, CF3, CN, NO2, COOH, C(O)Oalkyle, CONH2, C(O)NHalkyle, C(O)N(alkyIe)2, S(O)aIkyle, S(O)2alkyle, SONH2, S(O)2NH2, S(O)2NHalkyle, S(O)2N(aIkyle)2, -C(O)NH2, P(O)(OH)2,
P(O)(alkyle)OH, P(O)(Oalkyle)2, P(O)(alkyle)Oalkyle, NH-C(O)-NH2, NH(CO)NHalkyle, NH(CO)N(alkyle)2, O-C(O)NHalkyle, O-C(O)N(alkyIe)2, dont les parties alkyles peuvent être C1-C3. 6) n= 0, 1 , 2 7) Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical NR' avec R' tel que défini précédemment, lesdits produits de formule (IB1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (IB1),
4. Produit selon les revendications 1 à 3 répondant à la formule (IA) ou (IB) suivante :
dans laquelle :
1) X représente un atome d'halogène ;
2) Lorsque la formule générale est (IA), A représente N ou CH ;
3) Lorsque la formule générale est (IB), A représente O, S, NH, CH2 ou CHR ;
4) B représente O, S, NR', CH2 ou CHR' ;
5) R représente un atome d'hydrogène ; ou un radical C1-C3 alkyle
6) R' représente un atome d'hydrogène ; ou un radical C1-C7 alkyle ; ou un radical C2-C7 alkènyle ou alkynyle ; ou un radical (CH2)n-aryle ou hétéroaryle ; ou un radical C(Z)-aryle ou hétéroaryle ; les noyaux aryles ou hétéroaryles, mono ou bicycliques de 5 à 10 chainons, peuvent contenir de 0 à 3 hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, S ou N, et peuvent éventuellement être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs radicaux sélectionnés dans le groupe constitué par alkyle, OH, Oalkyle, SH, Salkyle, NH2, NHalkyle, N(alkyle)2l CF3, CN, NO2, COOH, C(O)Oalkyle, CONH2, C(O)NHalkyle, C(O)N(alkyIe)2, S(O)alkyle, S(O)2alkyle, SONH2, S(O)2NH2, S(O)2NHalkyle, S(O)2N (alkyle)2, -C(O)NH2, P(O)(OH)2, P(O)(alkyle)OH, P(O)(Oalkyle)2, P(O)(alkyle)Oalkyle, NH-C(O)-NH2, NH(CO)NHaIkyle, NH(CO)N(alkyle)2) O-C(O)NHalkyle, O-C(O)N(alkyle)2, dont les parties alkyles peuvent être C1-C3.
7) n= O1 1 , 2
8) Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical NR' avec R' tel que défini précédemment, sous forme racémique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un diastéréoisomère, ses tautomères, ses prodrogues et ses sels pharmaceutiquement acceptables, sous réserve que le produit de formule (IA) ne soit pas un des composés suivants :
et que le produit de formule (IB) ne soit pas un des composés suivants
5. Produit selon les revendications 1 , 2 ou 4 caractérisé en ce que ledit produit répond à ladite formule (IA) suivante :
(IA) dans laquelle :
1 ) X représente un atome d'halogène ; 2) A représente N ou CH ; 3) B représente O, S, NR5, CH2 ou CHR' ;
4) R représente un atome d'hydrogène ; ou un radical C1-C3 alkyle
5) RJ représente un atome d'hydrogène ; ou un radical C1-C7 alkyle ; ou un radical C2-C7 alkènyle ou alkynyle ; ou un radical (CH2)n-aryle ou hétéroaryle ; ou un radical C(Z)-aryle ou hétéroaryle ; les noyaux aryles ou hétéroaryles, mono ou bicycliques de 5 à 10 chaînons, peuvent contenir de 0 à 3 hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, S ou N, et peuvent éventuellement être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs radicaux sélectionnés dans le groupe constitué par alkyle, OH, Ôalkyle, SH, Salkyle, NH2, NHalkyle, N(alkyle)2) CF3, CN, NO2, COOH, C(O)Oa!kyle, CONH2, C(O)NHalkyle, C(O)N(alkyle)2, S(O)alkyle, S(O)2alkyle, SONH2, S(O)2NH2, S(O)2NHalkyle, S(O)2N(alkyle)2, -C(O)NH2, P(O)(OH)2, P(O)(alkyle)OH, P(O)(Oalkyle)2, P(O)(alkyle)Oaikyle, NH-C(O)-NH2, NH(CO)NHalkyle, NH(CO)N(alkyle)2, O-C(O)NHaIkyle, O-C(O)N(alkyle)2, dont les parties alkyles peuvent être C1-C3. 6) n= 0, 1 , 2
7) Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical NR' avec R' tel que défini précédemment, sous forme racémique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un diastéréoisomère, ses tautomères, ses prodrogues et ses sels pharmaceutiquement acceptables, sous réserve que le produit de formule (IA) ne soit pas un des composés suivants :
6. Produit selon les revendications 1 , 3 ou 4 caractérisé en ce que ledit produit répond à ladite formule (IB) suivante
(IB)
dans laquelle :
1) X représente un atome d'halogène ;
2) A représente O, S, NH, CH2 ou CHR ;
3) B représente O, S, NR', CH2 ou CHR' ;
4) R représente un atome d'hydrogène ; ou un radical C1-C3 alkyle 5) R' représente un atome d'hydrogène ; ou un radical C1-C7 alkyle ; ou un radical C2-C7 alkènyle ou alkynyle ; ou un radical (CH2)n-aryle ou hétéroaryle ; ou un radical C(Z)-aryle ou hétéroaryle ; les noyaux aryles ou hétéroaryles, mono ou bicycliques de 5 à 10 chainons, peuvent contenir de 0 à 3 hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, S ou N, et peuvent éventuellement être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs radicaux sélectionnés dans le groupe constitué par alkyle, OH, Oalkyle, SH, Salkyle, NH2, NHalkyle, N(alkyle)2, CF3, CN, NO2, COOH, C(O)Oalkyle, CONH2, C(O)NHa!ky!e, C(O)N(a!ky!e)2, S(O)alkyle, S(O)2alkyle, SONH2, S(O)2NH2, S(O)2NHalkyle, S(O)2N(alkyle)2, -C(O)NH2, P(O)(OH)2, P(O)(alkyle)OH, P(O)(Oalkyle)2, P(O)(alkyle)Oalkyle, NH-C(O)-NH2, NH(CO)NHalkyle, NH(CO)N(alkyle)2) O-C(O)NHaIkyle, O-C(O)N(alkyle)2, dont les parties alkyles peuvent être C1-C3. 6) n= 0, 1 , 2 7) Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical NR' avec R' tel que défini précédemment, sous forme racémique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un diastéréoisomère, ses tautomères, ses prodrogues et ses sels pharmaceutiquement acceptables, sous réserve que le produit de formule (IB) ne soit pas un des composés suivants :
7. Produit selon la revendication 1 , 2, 4 ou 5, caractérisé en ce que X=CI.
8. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 , 2, 4, 5 ou 7 caractérisé en ce que A=N.
9. Produit selon la revendication 7 ou 8, caractérisé en ce que B=NR', ou CHR'.
10. Produit selon l'une quelconque des revendications 7, 8 ou 9, caractérisé en ce que n=1
11. Produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R' est sélectionné dans le groupe constitué par phényle, phénylméthyle, phénylamino, phénylcarbonyle, pyridyle, pyrimidinyle ou quinoléinyle, les radicaux phényle et pyridyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyalkyle, Oalkyle, CF3 et CONH2.
12. Produit selon la revendication 9, 10 ou 11 caractérisé en ce que R' est sélectionné dans le groupe constitué par phényle, phényle substitué par au moins un radical choisi parmi atome d'halogène, Oalkyle, -C(O)NH2, ou phénylméthyle, ou phénylamino, ou pyridyle, ou pyrimidinyle ou quinoléinyle..
13. Produit selon la revendication 1 , 3, 4 ou 6, caractérisé en ce que X=CI.
14. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 , 3, 4, 6 ou 13, caractérisé en ce que A=NH.
15. Produit selon la revendication 13 ou 14, caractérisé en ce que B=CH2.
16. Produit selon l'une quelconque des revendications 13, 14 ou 15 caractérisé en ce que n=0.
17. Produits de formules (IA1) ou (IB1) selon la revendication 1 dont les noms suivent :
Monochlorhydrate de 2-chloro-6-[4-(phénylméthyl)-pipérazin-1-yl]-1 H-purine 2-chloro-6-[4-(pyridin-2-yl)-pipérazin-1-yl]1 H-purine 2-chloro-6-(morpholin-4-yl)-1 H-purine 2-chloro-6-(thiamorpholin-4-yl)-1 H-purine 2-chloro-6-(pipéridin-1-yl)-1 H-purine
2-chloro-6-[4-(diphénylméthyl)-pipérazin-1-yl]1 H-purine Monochlorhydrate de 2-chloro-6-[4-(phénylméthyl)-pipéridin-1 -yl]-1 H-purine Monochlorhydrate de 2-chloro-6-(4-phényl-pipérazin-1-yl)-1 H-purine 2-chloro-6-[4-(pyridin-3-yl)-pipérazin-1-yl]1 H-purine 2-chloro-6-[4-(3-carboxamido-phényl)-pipérazin-1-yl]1 H-purine 2-chloro-6-[4-(phényl)carbonyl-pipérazin-1-yl]1 H-purine Monochlorhydrate de 2-chloro-6-[4-(phénylamino)-pipéridin-1-yl]-1 H-purine Monochlorhydrate de 2-chloro-6-[4-(phényIméthyl)-pipéridin-1 -yl]-1 H-purine Monochlorhydrate de 2-chloro-6-[4-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pipérazin-1-yl]-1 H- purine
Monochlorhydrate de 2-chloro-6-[4-(pyrimidin~2-yl)-pipérazin-1-yl]-1 H-purine Monochlorhydrate de 2-chloro-6-[4-(quinoléin-2-yl)-pipérazin-1 -yl]-1 H-purine 2-chloro-6-[4-(2-trifluorométhyl-phényl)-pipérazin-1-yl]1 H-purine 2-fluoro-[4-(pyridin-2-yl)-pipérazin-1-yl]1 H-purine - 2-[4-(5-Chloro-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl)-pipérazin-1 -yl]-benzamide. - {2-[4-(2-Chloro-9H-purin-6-yl)-pipérazin-1-yl]-5-fluoro-phényl}-méthanol. - 2-[4-(2-Chloro-9H-purin-6-yl)-pipérazin-1-yl]-nicotinamide. - 2-chloro-4-(4-pyridin-2-yl-pipérazin-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine. Monochlorhydrate de 5-chloro-7-(4-pyridin-2-yl-pipérazin-1-yl)-3H- imidazo[4,5-b]pyridine. -2-[4-(5-Chloro-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl)-piperazin-1-yl]-benzamide
18. Produits de formules (iA) ou (iB) selon la revendication 1 dont les noms suivent :
Monochlorhydrate de 2-chloro-6-[4-(phénylméthyl)-pipérazin-1 -yl]-1 H-purine 2-chloro-6-[4-(pyridin-2-yl)-pipérazin-1-yl]1 H-purine 2-chloro-6-(morpholin-4-yl)-1 H-purine 2-chloro-6-(thiamorpholin-4-yl)-1 H-purine 2-chloro-6-(pipéridin-1-yl)-1 H-purine
2-chloro-6-[4-(diphénylméthyl)-pipérazin-1-yl]1 H-purine Monochlorhydrate de 2-chloro-6-[4-(phénylméthyI)-pipéridin-1-yl]-1 H-purine Monochlorhydrate de 2-chloro-6-(4-phényl-pipérazin-1-yl)-1 H-purine 2-chloro-6-[4-(pyridin-3-yl)-pipérazin-1-yl]1 H-purine 2-chloro-6-[4-(3-carboxamido-phényl)-pipérazin-1-yl]1 H-purine 2-chloro-6-[4-(phényl)carbonyl-pipérazin-1 -yl]1 H-purine Monochlorhydrate de 2-chloro-6-[4-(phénylamino)-pipéridin-1 -yl]-1 H-purine Monochlorhydrate de 2-chloro-6-[4-(phényIméthyl)-pipéridin-1-yl]-1 H-purine Monochlorhydrate de 2-chloro-6-[4-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pipérazin-1-yI]-1 H- purine
Monochlorhydrate de 2-chloro-6-[4-(pyrimidin-2-yl)-pipérazin-1-yl]-1 H-purine Monochlorhydrate de 2-chloro-6-[4-(quinoléin-2-yl)-pipérazin-1-yl]-1 H-purine 2-chloro-6-[4-(2-trifluorométhyl-phényl)-pipérazin-1-yl]1 H-purine 2-fluoro-[4-(pyridin-2-yl)-pipérazin-1-yl]1 H-purine
19. Composition pharmaceutique comprenant un produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
20. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à
19, comme agent inhibant l'activité de la chaperone Hsp90.
21. Utilisation d'un produit selon Tune quelconque des revendications 1 à 19, pour Ia fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique.
22. Utilisation selon la revendication 19, dans laquelle l'état pathologique est Ie cancer.
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