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EP1838322A2 - Utilisation de derives de la purine comme inhibiteurs de la proteine hsp90 et pour le traitement du cancer - Google Patents

Utilisation de derives de la purine comme inhibiteurs de la proteine hsp90 et pour le traitement du cancer

Info

Publication number
EP1838322A2
EP1838322A2 EP06709073A EP06709073A EP1838322A2 EP 1838322 A2 EP1838322 A2 EP 1838322A2 EP 06709073 A EP06709073 A EP 06709073A EP 06709073 A EP06709073 A EP 06709073A EP 1838322 A2 EP1838322 A2 EP 1838322A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
nhalkyl
radical
oalkyl
purine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP06709073A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Chantal Carrez
Florence Fassy
Patrick Mailliet
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharma SA
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer SA
Aventis Pharma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Rorer SA, Aventis Pharma SA filed Critical Rhone Poulenc Rorer SA
Publication of EP1838322A2 publication Critical patent/EP1838322A2/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the invention relates to the use of purine derivatives as inhibitors of the activity of the chaperone protein Hsp90, and more particularly their use as inhibitors of the ATPase catalytic activity of the chaperone Hsp90 protein.
  • the present invention relates in particular to the use of purine derivatives as anticancer agent, and also relates to the use of purine derivatives to obtain a medicament for the treatment of cancer.
  • the invention is also directed to the use of purine derivatives and their pharmaceutically acceptable salts for the preparation of pharmaceutical compositions for treating diseases in which abnormal activity of the Hsp 90 protein is involved.
  • the purine derivatives referred to in the present invention have the following general formulas (IA) 1 (IB) or (II):
  • Patent application EP300726 claims piperazine derivatives of purines as hypoglycemic agents.
  • Patent application WO04 / 035740 claims amino-morpholinopurine derivatives useful for treating pathologies related to the overproduction of interleukin IL12.
  • the present invention relates to the use of the products of general formula (IA), (IB) or (II) below:
  • X represents a hydrogen or halogen atom, a methyl or trifluoromethyl radical
  • A represents O, S, NH, NR1, CH2 or CHR1
  • B represents O, S, NR ', CH2 or CHR'; 6) R represents a hydrogen atom; or a C1-C3 alkyl radical
  • R ' represents a hydrogen atom; or a C1-C7 alkyl radical; or a C2-C7 alkenyl or alkynyl radical; or a (CH 2) n -aryl or heteroaryl radical; or a C (Z) -aryl or heteroaryl radical;
  • the mono- or bicyclic 5- to 10-membered aryl or heteroaryl rings may contain from 0 to 3 identical or different heteroatoms selected from O, S or N 1 and may optionally be substituted by one or more halogen atoms or by one or more several radicals selected from the group consisting of alkyl, OH, Oalkyl, SH, alkyl, NH 2 , NHalkyl, N (alkyl) 2 , CF 3 , CN, NO 2 , COOH, C (O) Oalkyl, CONH 2 , C ( O) NHalkyl, C (O) N (alkyl) 2 , S (O) alkyl, S (S
  • Z represents an oxygen or sulfur atom or an NR 'radical with R' as defined above,
  • R1 represents a hydrogen atom or a C1-C3 alkyl radical
  • R2 represents a C1-C3alkyl radical or a CHR1-aryl or heterorayl ring; the 5- to 10-membered mono or bicyclic aryl or heteroaryl ring which may contain from 0 to 3 identical or different heteroatoms selected from O, S or N; the alkyl radical or the aryl or heteroaryl nucleus possibly being substituted with one or more halogen atoms or with one or more radicals chosen from alkyl, OH, Oalkyl, SH, alkyl, NH 2 , NHalkyl, N (alkyl) 2 , CF 3 , CN, NO 2 , COOH, C (O) Oalkyl, CONH 2 , C (O) NHalkyl, C (O) N (alkyl) 2 , S (O) alkyl, S (O) 2 alkyl, SONH 2 , S (O) 2 NH 2 , S (O) 2 NHalkyl, S (O) 2 N
  • the present invention also relates to the use of the products of general formulas (IA) 1 (IB) or (II) as defined above for the manufacture of a medicament useful for treating a pathological state, preferably cancer.
  • halogen atom that may represent X
  • chlorine Cl
  • fluorine bromine
  • iodine bromine
  • aryl and heteroaryl rings of 5 to 10 members and which may contain from 0 to 3 identical or different heteroatoms chosen from O, S or N, which may optionally be substituted
  • a preferred substituent R ' may be selected from phenyl, phenyl substituted with at least one radical selected from halogen atom, Oalkyl, -C (O) NH 2, or phenylmethyl, or phenylamino, or pyridyl, or pyrimidinyl or quinolinyl.
  • products of general formula (IA) or (IB) in accordance with the invention in which A is a nitrogen atom may be prepared by the action of a primary or secondary amine on a 2,6-dihalogenoethylenediamine.
  • purine or a 6-halopurine according to Scheme 1, in particular using the method described in J. Amer. Chem. Soc. (1959), 81, 3789-92.
  • the compounds of general formula (IB) in which A is an oxygen or sulfur atom may be prepared by the action of an alkali or alkaline earth alcoholate or thioalkoxide, on a 2,6-dihalogeno-purine (or a 6-halopurine) according to Scheme 3, in particular using the method described in Tetrahedron Lett. 2001, 8161.
  • Example 1 6- (phenylmethyl) amino-1H-purine monohydrochloride 500 mg of 2,6-dichloro-1H-purine are dissolved in 10 ml of butanol and 1 ml of propan-2-ol in a 50 ml flask. ol then 620 ⁇ l of 4- (phenylmethyl) piperazine are added and heated to 75 ° C. After about 3 hours. of heating, a white precipitate begins to appear. After 4 hours. heating, the reaction is complete (TLC silica plate 60F254 - eluent dichloromethane / methanol 90/10 by volume).
  • Example 10 6- [4- (pyridin-2-yl) piperazinyl] -1H-purine monohydrochloride, is obtained by operating according to Example 1, replacing 4- (phenylmethyl) piperazine with 4- (pyridin-2-yl) piperazine.
  • Example 4 2-Chloro-6- [2- (morpholin-4-yl) ethylamino] -1H-purine
  • Example 5 6- (thiophen-2-yl) methylamino-1H-purine
  • Example 6 2-Chloro-6- [2- (phenylmethylamino) ethylamino] -1H-purine
  • Example 7 6- ⁇ 2- [3- (3,5-dimethyl-phenyl) oxypropyl] amino ⁇ -1H- purine
  • Example 8 6- [4- (Ethyloxycarbonyl) methyl-piperidin-1-yl] 1H-purine
  • Example 9 6- (piperidin-1-yl) -1H-purine are obtained by operating as in the example 3, replacing 1-phenylethylamine with the corresponding starting amines.
  • the inorganic phosphate released during the hydrolysis of ATP by the ATPase activity of Hsp82 is quantified by the green malachite method.
  • this reagent there is formation of the inorganic phosphate-molybdate-malachite green complex which absorbs at a wavelength of 620 nm.
  • the products to be evaluated are incubated in a reaction volume of 30 ⁇ l, in the presence of 1 ⁇ M Hsp82 and 250 ⁇ M substrate (ATP) in a buffer composed of 50 mM Hepes-NaOH (pH 7.5), 1 mM DTT, 5 mM MgCl 2 and 50 mM KCl at 37 ° C. for 60 min.
  • a range of inorganic phosphate of between 1 and 40 ⁇ M is formed in the same buffer.
  • the ATPase activity is then revealed by the addition of 60 .mu.l of the reagent biomol green (Tebu).
  • the absorbance of the different wells is measured using a microplate reader at 620 nm.
  • the inorganic phosphate concentration of each sample is then calculated from the calibration curve.
  • the ATPase activity of Hsp82 is expressed as the concentration of inorganic phosphate produced in 60 min.
  • the effect of the various products tested is expressed as a percentage inhibition of ATPase activity.
  • ADP due to the ATPase activity of Hsp82 was used to develop another method for evaluating the enzymatic activity of this enzyme by application of an enzymatic coupling system involving pyruvate kinase (PK ) and lactate dehydrogenase (LDH).
  • PK catalyzes the formation of ATP and pyruvate from phosphoenol-pyruvate (PEP) and ADP produced by HSP82.
  • PEP phosphoenol-pyruvate
  • the pyruvate formed, substrate of the LDH is then converted into lactate in the presence of NADH.
  • the decrease in NADH concentration as measured by the decrease in absorbance at the wavelength of 340 nm is proportional to the concentration of ADP produced by HSP82.
  • the tested products are incubated in a reaction volume of 100 ⁇ l of buffer composed of 100 mM Hepes-NaOH (pH 7.5), 5 mM MgCl 2, 1 mM DTT, 150 mM KCl, 0.3 mM NADH, 2.5 mM PEP and 250 ⁇ M ATP.
  • This mixture is preincubated at 37 ° C. for 30 min before addition of 3.77 units of LDH and 3.77 units of PK.
  • the reaction is initiated by adding the product to be evaluated, in varying concentrations, and Hsp82, at a concentration of 1 ⁇ M.
  • the measurement of the enzymatic activity of Hsp82 is then carried out, continuously, in a microplate reader, at 37 ° C., at the wavelength of 340 nm.
  • the initial speed of the reaction is obtained by measuring the slope of the tangent at the origin of the recorded curve.
  • the enzymatic activity is expressed in ⁇ M of ADP formed per minute.
  • the effect of the various products tested is expressed as a percentage inhibition of ATPase activity.
  • Hsp82 A: IC50 ⁇ 1 .mu.m

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
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  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract

L'invention concerne l'utilisation de dérivés de la purine comme inhibiteurs de l'activité de la protéine chaperone Hsp90, et plus particulièrement leur utilisation comme inhibiteurs de l'activité catalytique de type ATPasique de la protéine chaperone Hsp90.

Description

UTILISATION DE DERIVES DE LA PURINE COMME INHIBITEURS DE LA
PROTEINE HSP90
L'invention concerne l'utilisation de dérivés de la purine comme inhibiteurs de l'activité de la protéine chaperone Hsp90, et plus particulièrement leur utilisation comme inhibiteurs de l'activité catalytique de type ATPasique de la protéine chaperone Hsp90.
La présente invention concerne notamment l'utilisation de dérivés de la purine comme agent anticancéreux, et a également pour objet l'utilisation de dérivés de la purine pour obtenir un médicament destiné au traitement du cancer.
L'invention a pour égaJammtpjautobje± l'utilisation de dérivés de la purine et leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées à traiter les maladies dans lesquelles une activité anormale de la protéine Hsp 90 est impliquée.
Les dérivés de la purine dont il est question dans la présente invention répondent aux formules générales suivantes (IA)1 (IB) ou (II) :
La demande de brevet EP300726 revendique des dérivés pipérazine de purines en tant qu'agents hypoglycémiants.
La demande de brevet WO04/035740 revendique des dérivés amino- morpholinopurine utiles pour traiter des pathologies liées à la surproduction d'interleukine IL12.
La demande de brevet WO02/051843 revendique une méthode préparation de dérivés de la purine ainsi que l'utilisation de ceux-ci en tant qu'anti- fongicides.
La présente invention concerne l'utilisation des produits de formule générale (IA), (IB) ou (II) suivante:
(IA) (IB) (H)
dans laquelle : 1 ) Lorsque la formule générale est (IA) ou (IB), X représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou trifluorométhyle ;
2) Lorsque la formule générale est (II), X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical méthyle ou trifluorométhyle ;
3) Lorsque la formule générale est (IA), A représente N ou CH ; 4) Lorsque la formule générale est (IB), A représente O, S, NH, CH2 ou CHR ;
5) Lorsque la formule générale est (II), A représente 0, S, NH, NR1 , CH2 ou CHR1
6) B représente O, S, NR', CH2 ou CHR' ; 6) R représente un atome d'hydrogène ; ou un radical C1-C3 alkyle
7) R' représente un atome d'hydrogène ; ou un radical C1-C7 alkyle ; ou un radical C2-C7 alkènyle ou alkynyle ; ou un radical (CH2)n-aryle ou hétéroaryle ; ou un radical C(Z)-aryle ou hétéroaryle ; les noyaux aryles ou hétéroaryles, mono ou bicycliques de 5 à 10 chaînons, peuvent contenir de 0 à 3 hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, S ou N1 et peuvent éventuellement être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs radicaux sélectionnés dans le groupe constitué par alkyle, OH, Oalkyle, SH, Salkyle, NH2, NHalkyle, N(alkyle)2, CF3, CN, NO2, COOH, C(O)Oalkyle, CONH2, C(O)NHalkyle, C(O)N(alkyle)2, S(O)alkyle, S(O)2alkyle, SONH2, S(O)2NH2, S(O)2NHalkyle, S(O)2N(alkyle)2, -C(O)NH2, P(O)(OH)2, P(O)(alkyle)OH, P(O)(Oalkyle)2, P(O)(alkyle)Oalkyle, NH-C(O)-NH2, NH(CO)NHalkyle, NH(CO)N(alkyle)2) O-C(O)NHalkyle, O-C(O)N(alkyle)2, dont les parties alkyles peuvent être C1-C3. 8I n= O, 1 , 2
9) Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical NR' avec R' tel que défini précédemment,
10) R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical C1-C3 alkyle
11) R2 représente un radical C1-C3alkyle ou un noyau CHR1-aryle ou hétérorayle ; le noyau aryle ou hétéroaryle, mono ou bicyclique de 5 à 10 chaînons et pouvant contenir de O à 3 hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, S ou N ; le radical alkyle ou le noyau aryle ou hétéroaryle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs radicaux choisis parmi alkyle, OH, Oalkyle, SH, Salkyle, NH2, NHalkyle, N(alkyle)2, CF3, CN, NO2, COOH, C(O)Oalkyle, CONH2, C(O)NHalkyle, C(O)N(alkyle)2, S(O)alkyle, S(O)2alkyle, SONH2, S(O)2NH2, S(O)2NHalkyle, S(O)2N(alkyle)2, -C(O)NH2, P(O)(OH)2, P(O)(alkyle)OH, P(O)(Oalkyle)2, P(O)(alkyle)Oalkyle, NH-C(O)-NH2, NH(CO)NHalkyle, NH(CO)N(alkyle)2, O-C(O)NHalkyle, O-C(O)N(alkyle)2, dont les parties alkyles peuvent être C1-C3 sous forme racémique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un diastéréoisomère, ses tautomères, ses prodrogues et ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments utiles pour traiter les maladies dans lesquelles une activité anormale de la protéine Hsp 90 est impliquée.
La présente invention concerne également l'utilisation des produits de formules générales (IA)1 (IB) ou (II) telles, que définies plus haut pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique, de préférence le cancer.
Parmi les composé utiles selon l'invention et particulièrement préférés on peut citer les composés suivants :
Des produits de formule générale (IA) ou (IB) pour lesquels X représente un atome d'hydrogène sont préférés.
Comme exemple d'atome d'halogène que peut représenter X, on peut citer le chlore- (Cl), le fluor, le brome, ou l'iode.
Des produits de formule générale (II) pour lesquels X= Cl sont préférés.
Comme exemple de noyaux aryle et hétéroaryle mono ou bicycliques de 5 à 10 chaînons et pouvant contenir de 0 à 3 hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, S ou N, pouvant éventuellement être substitués, on peut citer les groupes phényle, pyridyle, pyrimidine, triazine, pyrrolyle, imidazolyle, thiazolyle, pyrrazolyle, furyle, thiényle, indolyle, indazolyle, azaindolyle, isobenzofuranyle, isobenzothiényle, benzoxazolyle, benzothiazolyle, quinolélyle, arylvinylène, arylamido, arylcarboxamide, aralkylamine, quinoléyle, isoquinoléyle, cinnolyle, quinazolyle, naphtyridyle, triazolyle ou tétrazolyle.
On préfère choisir parmi les composés de formule (IA) ceux pour lesquels A=N.
Des produits de formule générale (IA) pour lesquels A=N sont préférés. Des produits de formule générale (IA) pour lesquels A=N, B=NR' sont préférés.
Des produits de formule générale (IA) pour lesquels A=N, B=NR', et n=1 sont préférés.
Lorsque B est NR' ou CHR', un substituant R' préféré pourra être choisi parmi phényle, phényle substitué par au moins un radical choisi parmi atome d'halogène, Oalkyle, -C(O)NH2, ou phénylméthyle, ou phénylamino, ou pyridyle, ou pyrimidinyle ou quinoléinyle.
Plus préférentiellement, on choisit parmi les produits de formule générale (IA) ceux pour lesquels X=H, A= N, et n=1 sont préférés.
On préfère également choisir parmi les produits de formule (IB) ceux pour lesquels A=NH.
Des produits de formule générale (IB) pour lesquels A= NH, B=CH2 sont préférés.
Des produits de formule générale (IB) pour lesquels A= NH, n=0 sont préférés.
Des produits de formule générale (IB) pour lesquels X= H, A= NH sont préférés.
On préfère également choisir parmi les produits de formule (II) ceux pour lesquels A=NH, et plus particulièrement ceux pour lesquels X=CI et A=NH.
On préfère également choisir parmi les produits de formule (II) ceux pour lesquels A=CH2.
Des produits de formule générale (II) pour lesquels A= NH, R1=H sont préférés. Parmi lès composés de formule (IA), (IB), ou (II) utiles selon l'invention on peut citer les composés suivants : Monochlorhydrate de 6-(phénylméthyl)amino)-1 H-purine 2-chloro-6-phénylméthyloxy-1 H-purine 2-chloro-6-(1 (R,S)-phényléthyl)amino-1 H-purine 2-chloro-6-[2-(morpholin-4-yl)ethylamino]-1 H-purine 6-(thiophèn-2yl)méthylamino-1 H-purine 2-chloro-6-[2-(phénylméthylamino)ethylamino]-1 H-purine 6-{2-[3-(3,5-diméthyl-phényl)oxypropyl]amino}-1 H-purine 6-[4-(éthyloxycarbonyl)méthyl-pipéridin-1 -yl]1 H-purine 6-(pipéridin-1 -yl)-1 H-purine Monochlorhydrate de 6-[4-(pyridin-2-yl)pipérazinyl]-1 -H-purine.
De manière générale, des produits de formule générale (IA) ou (IB) conformes à l'invention dans lesquels A est un atome d'azote peuvent être préparés par action d'une aminé primaire ou secondaire sur une 2,6- dihalogéno-purine (ou une 6-halogénopurine) selon le schéma 1 , en particulier en utilisant la méthode décrite dans J. Amer. Chem. Soc. (1959), 81 , 3789-92.
("B)
Schéma 1 Les composés de formule générale (IA) ou (IB) dans lesquels A est un radical CH peuvent être préparés par couplage, en présence d'un catalyseur tel que du palladium tétrakis(triphénylphosphine), d'un dérivé organométallique de cycloalkane ou d'hétérocycloalkane (avec B= CH2, CHR1 O, S, NH ou NR) sur une 2,6-dihalogéno-purine (ou une 6-halogénopurine), dont l'atome d'azote en position 7 aura été préalablement protégé, selon le schéma 2, en particulier en utilisant la un organozincique selon la méthode décrite dans Nucleoside, Nucleotide & Nucleic acids 2000, 1123.
1) couplage
2) déprotection
1 ) couplage 2) déprotection
M = ZnHaI (ou Li, Mg(Hal)2 ....) GP = THP1 SEM ...
Schéma 2
Les composés de formule générale (IB) dans lesquels A est un atome d'oxygène ou de soufre peuvent être préparés par action d'un alcoolate ou d'un thioalcoolate, alcalin ou alcalinoterreux, sur une 2,6-dihalogéno-purine (ou une 6-halogénopurine) selon le schéma 3, en particulier en utilisant la méthode décrite dans Tetrahedron Lett. 2001 , 8161.
(IB)
Schéma 3
Les produits de formule générale (II) peuvent être obtenus selon les méthodes décrites dans la littérature, comme par exemple WO2001049688, WO9805335, JP04005290, US6096724, US5929046 ou Tetrahedron Lett. 2001 , 8161
Les exemples ci-dessous illustrent, à titre non limitatif Tes produits de l'invention.
Exemple 1 : Monochlorhydrate de 6-(phénylméthyl)amino)-1H-purine Dans un ballon de 50 mL, on dissout 500 mg de 2,6-dichloro-1H-purine dans 10 mL de butanol et 1 mL de propan-2-ol puis on ajoute 620 μL de 4- (phénylméthyl)pipérazine et on chauffe vers 75°C. Après environ 3 h. de chauffage, un précipité blanc commence à apparaître. Après 4 h. de chauffage, la réaction est totale (CCM sur plaque de silice 60F254 - éluant dichlorométhane/méthanol 90/10 en volumes). Après refroidissement vers 100C, le précipité formé est essoré, lavé successivement avec 0,5 mL de butanol, 2 fois 1 mL de méthanol et 2 fois 1 mL d'oxyde de diéthyle. On obtient ainsi 720 mg de monochlorhydrate de 2-chloro-6-[4-(phénylméthyl)- pipérazin-1-yl]-1 H-purine, sous forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion (Kofler) = 258-600C. Spectre de masse (El) : m/z = 294 (M+) L'exemple 10, monochlorhydrate de 6-[4-(pyridin-2-yl)pipérazinyl]-1-H-purine, est obtenu en opérant selon l'exemple 1 en remplaçant la 4- (phénylméthyl)pipérazine par la 4-(pyridin-2-yl)pipérazine.
Exemple 2 : 2-chloro-6-phénylméthyloxy-1 H-purine
Dans un ballon de 50 mL, on dissout 500 mg de 2,6-dichloro-1 H-purine dans 10 mL de tétrahydrofurane puis on ajoute une solution de phénylméthanolate de sodium, préparée extemporanément à partir de 314,7 mg de phénylméthanol et de 116 mg d'hydrure de sodium (en mélange à 60% dans l'huile) dans 10 mL de tétrahydrofurane et on porte à reflux pendant 20 heures. Après refroidissement le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite, puis extrait 3 fois par 20 mL de dichlorométhane. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice en éluant par du dichlorométhane, on obtient 195 mg de 2-chloro-6-phénylméthyloxy-1 H-purine, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion (Kofler) = 126-28°C. Spectre de masse (El) : m/z = 273 (M+). La 2-chloro-6-phénylméthyloxy-1 H-purine est citée, pour des activités biologiques différentes de celles revendiquées dans la présente invention, dans Nucleotides & Nucleosides 1999, 18(4-5), 873-74 sans références à sa préparation ni à ses caractéristiques physico-chimiques.
Exemple 3 : 2-chloro-6-(1 (R,S)-phényléthyl)amino-1 H-purine
Dans un ballon de 50 mL, on dissout 500 mg de 2,6-dichloro-1 H-purine dans 10 mL de butanol et 1 mL de propan-2-ol puis on ajoute 375 μL de 1(R1S)- phényléthylamine et on chauffe vers 75°C. Après environ 3 h. de chauffage, un précipité blanc commence à apparaître. Après 4 h. de chauffage, la réaction est totale (CCM sur plaque de silice 60F254 - éluant dichlorométhane/méthanol 90/10 en volumes). Après purification par flash- chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97,5-2,5 en volumes), on obtient 257 mg de 2-chloro-6-(1(R,S)-phényléthyl)amino-1H-purine) sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion (Kofler) = 203-2040C. La 2-chloro-6-(1(R,S)-phényléthyl)amino-1 H-purine peut également être obtenue selon CA (1971), 74, 31728a (F= 199-2020C .
Les produits des exemples 4, 5, 6, 7, 8 et 9 :
Exemple 4 : 2-chloro-6-[2-(morpholin-4-yl)ethylamino]-1 H-purine Exemple 5 : 6-(thiophèn-2y!)méthylamino-1 H-purine
Exemple 6 : 2-chloro-6-[2-(phénylméthylamino)ethylamino]-1 H-purine Exemple 7 : 6-{2-[3-(3,5-diméthyl-phényl)oxypropyl]amino}-1 H-purine Exemple 8 : 6-[4-(éthyloxycarbonyl)méthyl-pipéridin-1-yl]1 H-purine Exemple 9 : 6-(pipéridin-1-yl)-1 H-purine sont obtenus en opérant comme à l'exemple 3, en remplaçant la 1-phényl- éthylamine par les aminés de départ correspondantes.
Test biologique permettant de caractériser biologiquement l'invention :
Le phosphate inorganique libéré au cours de l'hydrolyse de l'ATP par l'activité ATPasique de Hsp82 est quantifié par la méthode du green Malachite. En présence de ce réactif, il y a formation du complexe phosphate inorganique- molybdate-vert de malachite qui absorbe à une longueur d'onde de 620 nm.
Les produits à évaluer sont incubés dans un volume réactionnel de 30 μl, en présence de 1μM Hsp82 et de 250 μM de substrat (ATP) dans un tampon composé de 50 mM Hepes-NaOH (pH 7.5), 1 mM DTT, 5 mM MgCI2 et 50 mM KCI à 37 0C pendant 60 min. Parallèlement, une gamme de phosphate inorganique comprise entre 1 à 40 μM est constituée dans le même tampon. L'activité ATPasique est ensuite révélée par l'addition de 60 μl du réactif biomol green (Tebu). Après 20 min d'incubation à température ambiante, l'absorbance des différents puits est mesurée à l'aide d'un lecteur de microplaque à 620 nm. La concentration en phosphate inorganique de chaque échantillon est alors calculée à partir de la courbe d'étalonnage. L'activité ATPasique d' Hsp82 est exprimée en concentration de phosphate inorganique produit en 60 min. L'effet des divers produits testés est exprimé en pourcentage d'inhibition de l 'activité ATPasique.
La formation d'ADP due à l'activité ATPasique de Hsp82 a été utilisée pour mettre au point une autre méthode d'évaluation de l'activité enzymatique de cette enzyme par application d'un système de couplage enzvmatique faisant intervenir la pyruvate kinase (PK) et la lactate deshydrogensase (LDH). Dans cette méthode spectrophotométrique de type cinétique, la PK catalyse la formation d'ATP et de pyruvate à partir de phosphoenol-pyruvate (PEP) et de l'ADP produit par HSP82. Le pyruvate formé, substrat de la LDH, est ensuite transformé en lactate en présence de NADH. Dans ce cas, la diminution de la concentration en NADH, mesurée par la diminution de l'absorbance à la longueur d'onde de 340 nm est proportionnelle à la concentration en ADP produit par HSP82.
Les produits testés sont incubés dans un volume réactionnel de 100 μl de tampon composé de 100 mM Hepes-NaOH ( pH 7.5), 5 mM MgCI2, 1 mM DTT, 150 mM KCI, 0.3 mM NADH, 2.5 mM PEP et 250 μM ATP. Ce mélange est preincubé à 370C pendant 30 min avant addition de 3.77 unités de LDH et 3.77 unités de PK. La réaction est initiée par addition du produit à évaluer, en concentrations variables, et de Hsp82, à la concentration de 1 μM. La mesure de l'activité enzymatique de Hsp82 est alors réalisée, en continu, dans un lecteur de microplaque, à 370C, à la longueur d'onde de 340nm. La vitesse initiale de la réaction est obtenue par la mesure de la pente de la tangente à l'origine de la courbe enregistrée. L'activité enzymatique est exprimée en μM d'ADP formé par minute. L'effet des divers produits testés est exprimé en pourcentage d'inhibition de l 'activité ATPasique.
Les activités inhibitrices de l'activité ATPasique d'Hsp82 obtenues avec les produits de l'invention dans le système de couplage enzymatique sont regroupés dans le tableau ci-dessous, selon les critères ci-dessous d'inhibition de l'activité ATPasique d'Hsp82 : A:IC50<1μM
B:1μM<IC50<10μM
C:10μM<IC50<100μM

Claims

REVENDICATIONS
1) Utilisation des produits de formule générale (IA), (IB) ou (II) suivante:
dans laquelle :
1 ) Lorsque la formule générale est (IA) ou (IB), X représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou trifluorométhyle ;
2) Lorsque la formule générale est (11), X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical méthyle ou trifluorométhyle ;
3) Lorsque la formule générale est (IA), A représente N ou CH ;
4) Lorsque la formule générale est (IB), A représente O, S, NH, CH2 ou CHR ;
5) Lorsque la formule générale est (II), A représente 0, S, NH1 NR1 , CH2 ou CHR1
6) B représente O, S, NR', CH2 ou CHR' ;
6) R représente un atome d'hydrogène ; ou un radical C1-C3 alkyle
7) R' représente un atome d'hydrogène ; ou un radical C1-C7 alkyle ; ou un radical C2-C7 alkènyle ou alkynyle ; ou un radical (CH2)n-aryle ou hétéroaryle ; ou un radical C(Z)-aryle ou hétéroaryle ; les noyaux aryles ou hétéroaryles, mono ou bicycliques de 5 à 10 chaînons, peuvent contenir de 0 à 3 hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, S ou N, et peuvent éventuellement être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs radicaux sélectionnés dans le groupe constitué par alkyle, OH, Oalkyle, SH, Salkyle, NH2, NHalkyle, N(alkyle)2, CF3, CN, NO2, COOH, C(O)Oalkyle, CONH2, C(O)NHalkyle, C(O)N(alkyle)2, S(O)alkyle, S(O)2alkyle, SONH2, S(O)2NH2, S(O)2NHalkyle, S(O)2N(alkyle)2, -C(O)NH2, P(O)(OH)2, P(O)(alkyle)OH, P(O)(Oalkyle)2, P(O)(alkyle)Oalkyle, NH-C(O)-NH2, NH(CO)NHalkyle, NH(CO)N(alkyle)2, O-C(O)NHalkyle, O-C(O)N(alkyle)2) dont les parties alkyles peuvent être C1-C3.
8) n= 0, 1 , 2
9) Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical NR' avec R' tel que défini précédemment, 10) R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical C1-C3 alkyle
11) R2 représente un radical C1-C3alkyle ou un noyau CHR1-aryle ou hétérorayle ; le noyau aryle ou hétéroaryle, mono ou bicyclique de 5 à 10 chaînons et pouvant contenir de O à 3 hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, S ou N ; le radical alkyle ou le noyau aryle ou hétéroaryle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs radicaux choisis parmi alkyle, OH, Oalkyle, SH, Salkyle, NH2, NHalkyle, N(alkyle)2, CF3, CN, NO2, COOH, C(O)Oalkyle, CONH2, C(O)NHalkyle, C(O)N(alkyle)2, S(O)alkyle, S(O)2alkyle, SONH2, S(O)2NH2, S(O)2NHalkyle, S(O)2N(alkyle)2, -C(O)NH2, P(O)(OH)2, P(O)(alkyle)OH, P(O)(Oalkyle)2, P(O)(alkyle)Oalkyle, NH-C(O)-NH2, NH(CO)NHalkyle, NH(CO)N(alkyle)2, O-C(O)NHalkyle, O-C(O)N(alkyle)2, dont les parties alkyles peuvent être C1-C3 sous forme racémique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un diastéréoisomère, ses tautomères, ses prodrogues et ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments utiles pour traiter les maladies dans lesquelles une activité anormale de la protéine HSp 90 est impliquée.
2. Utilisation selon la revendication 1 caractérisé en ce que ledit produit répond à ladite formule (IA) suivante : dans laquelle : 1) X représente un atome X représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou trifluorométhyle ;
2) A représente N ou CH ;
3) B représente O, S, NR', CH2 ou CHR' ;
4) R' représente un atome d'hydrogène ; ou un radical C1-C7 alkyle ; ou un radical C2-C7 aikènyle ou alkynyle ; ou un radical (CH2)n-aryle ou hétéroaryle ; ou un radical C(Z)-aryle ou hétéroaryle ; les noyaux aryles ou hétéroaryles, mono ou bicycliques de 5 à 10 chaînons, peuvent contenir de 0 à 3 hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, S ou N, et peuvent éventuellement être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs radicaux sélectionnés dans le groupe constitué par alkyle, OH, Oalkyle, SH, Salkyle, NH2, NHalkyle, N(alkyle)2, CF3, CN, NO2, COOH, C(O)Oalkyle, CONH2, C(O)NHalkyle, C(O)N(alkyle)2, S(O)alkyle, S(O)2alkyle, SONH2, S(O)2NH2, S(O)2NHalkyle, S(O)2N(alkyle)2, -C(O)NH2, P(O)(OH)2, P(O)(alkyle)OH, P(O)(Oalkyle)2, P(O)(alkyle)Oalkyle, NH-C(O)-NH2, NH(CO)NHalkyle, NH(CO)N(alkyle)2, O-C(O)NHalkyle, O-C(O)N(alkyle)2, dont les parties alkyles peuvent être C1-C3. 5) n= 0, 1, 2
6) Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical NR' avec R' tel que défini précédemment, sous forme racémique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un diastéréoisomère, ses tautomères, ses prodrogues et ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments utiles pour traiter les maladies dans lesquelles une activité anormale de la protéine HSp 90 est impliquée.
3. Utilisation selon la revendication 1 caractérisé en ce que ledit produit répond à ladite formule (IB) suivante :
(IB)
dans laquelle :
1) X représente un atome un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou trifluorométhyle ;
2) A représente O, S, NH, CH2 ou CHR ;
3) B représente O, S, NR', CH2 ou CHR' ;
4) R' représente un atome d'hydrogène ; ou un radical C1-C7 alkyle ; ou un radical C2-C7 alkènyle ou alkynyle ; ou un radical (CH2)n-aryle ou hétéroaryle ; ou un radical C(Z)-aryle ou hétéroaryle ; les noyaux aryles ou hétéroaryles, mono ou bicycliques de 5 à 10 chaînons, peuvent contenir de 0 à 3 hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, S ou N, et peuvent éventuellement être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs radicaux sélectionnés dans le groupe constitué par alkyle, OH, Oalkyle, SH, Salkyle, NH2, NHalkyle, N(alkyle)2, CF3, CN, NO2, COOH, C(O)Oalkyle, CONH2, C(O)NHalkyle, C(O)N(alkyle)2l S(O)alkyle, S(O)2alkyle, SONH2, S(O)2NH2, S(O)2NHalkyle, S(O)2N(alkyle)2, -C(O)NH2, P(O)(OH)2, P(O)(alkyle)OH, P(O)(Oalkyle)2, P(O)(alkyle)Oalkyle, NH-C(O)-NH2, NH(CO)NHalkyle, NH(CO)N(alkyle)2, O-C(O)NHalkyle, O-C(O)N(alkyle)2, dont les parties alkyles peuvent être C1-C3. 5) n= 0, 1 , 2 6) Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical NR' avec R1 tel que défini précédemment, sous forme racémique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un diastéréoisomère, ses tautomères, ses prodrogues et ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments utiles pour traiter les maladies dans lesquelles une activité anormale de la protéine HSp 90 est impliquée.
4) Utilisation selon la revendication 1 , caractérisé en ce que ledit produit répond à ladite formule (II) suivante :
(H) dans laquelle :
1) X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical méthyle ou trifluorométhyle ;
2) A représente O, S, NH, NR1 , CH2 ou CHR1 ;
3) R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical C1-C3 alkyle4) R2 représente un radical C1-C3alkyle ou un noyau CHR1-aryle ou hétérorayle ; le noyau aryle ou hétéroaryle, mono ou bicyclique de 5 à 10 chaînons et pouvant contenir de 0 à 3 hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, S ou N ; le radical alkyle ou le noyau aryle ou hétéroaryle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs radicaux choisis parmi alkyle, OH, Oalkyle, SH, Salkyle, NH2, NHalkyle, N(alkyle)2> CF3, CN, NO2, COOH, C(O)Oalkyle, CONH2, C(O)NHalkyle, C(O)N(alkyle)2) S(O)alkyle, S(O)2alkyle, SONH2, S(O)2NH2, S(O)2NHalkyle, S(O)2N(alkyle)2) -C(O)NH2, P(O)(OH)2,
P(O)(alkyle)OH, P(O)(Oalkyle)2) P(O)(alkyle)Oalkyle, NH-C(O)-NH2, NH(CO)NHalkylθ, NH(CO)N(alkyle)2, O-C(O)NHalkyle, O-C(O)N(alkyle)2, dont les parties alkyles peuvent être C1-C3, sous forme racémique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un diastéréoisomère, ses tautomères, ses prodrogues et ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments utiles pour traiter les maladies dans lesquelles une activité anormale de la protéine HSp 90 est impliquée.
5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 2 ou 3, caractérisé en ce que X=H.
6. Utilisation selon la revendication 4, caractérisé en ce que X=CI.
7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce ledit produit est choisi parmi :
Monochlorhydrate de 6-(phénylméthyl)amino)-1 H-purine
2-chloro-6-phénylméthyloxy-1 H-purine
2-chloro-6-(1 (R,S)-phényléthyl)amino-1 H-purine
2-chloro-6-[2-(morpholin-4-yl)ethylamino]-1 H-purine 6-(thiophèn-2yl)méthylamino-1 H-purine
2-chloro-6-[2-(phénylméthylamino)ethylamino]-1 H-purine
6-{2-[3-(3,5-diméthyl-phényl)oxypropyl]amino}-1 H-purine
6-[4-(éthyloxycarbonyl)méthyl-pipéridin-1 -yl]1 H-purine
6-(pipéridin-1 -yl)-1 H-purine Monochlorhydrate de 6-[4-(pyridin-2-yl)pipérazinyl]-1 -H-purine
8. Utilisation d'un produit tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 7, comme agent inhibant l'activité de la chaperone Hsp90.
9. Utilisation d'un produit tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique.
10. Utilisation selon la revendication 9, dans laquelle l'état pathologique est le cancer
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