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FR2880626A1 - Derives de la purine, compositions les contenant et utilisation - Google Patents

Derives de la purine, compositions les contenant et utilisation Download PDF

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FR2880626A1
FR2880626A1 FR0500349A FR0500349A FR2880626A1 FR 2880626 A1 FR2880626 A1 FR 2880626A1 FR 0500349 A FR0500349 A FR 0500349A FR 0500349 A FR0500349 A FR 0500349A FR 2880626 A1 FR2880626 A1 FR 2880626A1
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FR
France
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alkyl
purine
chloro
radical
oalkyl
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FR0500349A
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Chantal Carrez
Florence Fassy
Patrick Maillet
Fabienne Thompson
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Aventis Pharma SA
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Aventis Pharma SA
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    • C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
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Abstract

Dérivés de la purine, compositions les contenant et utilisation. La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques, particulièrement de nouveaux produits purines, des compositions les contenant, et leur utilisation comme médicaments, en particulier en oncologie.

Description

A( )nA
N N
Xe\N H DERIVES DE LA PURINE, COMPOSITIONS LES CONTENANT ET
UTILISATION
La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques, particulièrement de nouveaux dérivés de la purine, des compositions les contenant, et leur utilisation comme médicaments.
Plus particulièrement, l'invention concerne, selon un premier aspect, de nouveaux dérivés de la purine présentant une activité anticancéreuse, et en particulier une activité inhibitrice de la protéine chaperone Hsp90, et plus particulièrement via l'inhibition de l'activité catalytique de type ATPasique de la protéine chaperone Hsp90.
Les dérivés de la purine dont il est question ici répondent aux formules générales suivantes (IA) ou (IB) : A( )n Des produits répondant à la formule générale (IA) et dans lesquels A = N, X = Cl sont connus: Numéro Structure Numéro Structure Numéro Structure
CAS CAS CAS
4010-81-5 0 121371- 1 362524- Cl 16-2 N 68-3
N
NN
\ N N C CI N II > N CI NN CI N\H N
H
4854-10-8 135394- \ \
N
N L CICl' 21-7 'N H
N
H
Des produits répondant à la formule générale (IB) et dans lesquels A = O ou NH, et X = Cl sont connus: Numéro Structure Numéro Structure Numéro Structure
CAS CAS CAS
439803- 0 237422- 204633- 59-5 N^O 23-0 0 47-6 Nom/ NN \N NN 1
CINH NJ
CI NH NN
CI1N\N 45-7 NyN CI'NH La demande de brevet EP300726 revendique des dérivés pipérazine de purines en tant qu'agents hypoglycémiants. Les produits revendiqués ne peuvent pas avoir de substitution par un atome d'halogène en position 6 du noyau purine.
La demande de brevet WO04/035740 revendique des dérivés aminomorpholinopurine utiles pour traiter des pathologies liées à la surproduction d'interleukine IL12. Les produits revendiqués présentent un substituant de type X-Ar(Het) en position 8 du noyau purine.
La demande de brevet WO02/051843 revendique une méthode préparation de dérivés de la purine ainsi que l'utilisation de ceux-ci en tant qu'antifongicides. Ces dérivés présentent un substituant de type NH(Ry) en position 6 du noyau purine.
Or, de façon surprenante, il a été trouvé que des produits répondant à la formule générale (IA) ou (IB) suivante présentent une activité inhibitrice de la chaperone Hsp90 importante: A( )n
A
(IA) (IB) dans laquelle: 1) X représente un atome d'halogène; 2) Lorsque la formule générale est (IA), A représente N ou CH; 15 3) Lorsque la formule générale est (IB), A représente O, S, NH, CH2 ou CHR; 4) B représente O, S, NR', CH2 ou CHR' ; 5) R représente un atome d'hydrogène; ou un radical C1-C3 alkyle 6) R' représente un atome d'hydrogène; ou un radical C1-C7 alkyle; ou un radical C2-C7 alkènyle ou alkynyle; ou un radical (CH2)-aryle ou hétéroaryle; ou un radical C(Z)-aryle ou hétéroaryle; les noyaux aryles ou hétéroaryles, mono ou bicycliques de 5 à 10 chainons, peuvent contenir de 0 à 3 hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, S ou N, et peuvent éventuellement être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs radicaux sélectionnés dans le groupe constitué par alkyle, OH, Oalkyle, SH, Salkyle, NH2, NHalkyle, N(alkyle)2, CF3, CN, NO2, COOH, C(0)Oalkyle, CONH2, C(0)NHalkyle, C(0)N(alkyle)2, S(0)alkyle, S(0)2alkyle, SONH2, S(0) 2NH2, S(0)2NHalkyle, S(0)2N(alkyle)2, -C(0)NH2, P(0)(OH)2, P(0)(alkyle)OH, P(0)(Oalkyle)2, P(0)(alkyle)Oalkyle, NH-C(0)-NH2, NH(CO)NHalkyle, NH(CO) N(alkyle)2, O-C(0)NHalkyle, O-C(0)N(alkyle)2, dont les parties alkyles peuvent être C1-C3.
7)n=0, 1,2 8) Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical NR' avec R' tel que défini précédemment, sous forme racémique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un diastéréoisomère, ses tautomères, ses prodrogues et ses sels pharmaceutiquement acceptables, sous réserve que le produit de formule (IA) ne soit pas un des composés suivants: Numéro Structure Numéro Structure Numéro Structure
CAS CAS CAS
4010-81-5 H 1216-21371- N N > 362524- N CI N I CN H 68-3 CI \ N /\ CI \ N H N I 1 NCI> Ne\N N 4854-10-8 ''N'--' > 135394- Nl N Il H 21-7 N L H CI N\N CI N et que le produit de formule (IB) ne soit pas un des composés suivants: Numéro Structure Numéro Structure Numéro Structure
CAS CAS CAS
439803- i N) 237422- ININ H 204633- \ )N 59-5 CI'NH 0 23-0 Cl/N 47- 6
N
N L N
CINH
39639- CI NH 45-7 Comme exemple d'atome d'halogène que peut représenter X, on peut citer le chlore (Cl), le fluor, le brome, ou l'iode.
Des produits de formule générale (IA) ou (IB) pour lesquels X= Cl sont préférés.
Comme exemple de noyaux aryle et hétéroaryle mono ou bicycliques de 5 à 10 chaînons et pouvant contenir de 0 à 3 hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, S ou N, pouvant éventuellement être substitués, on peut citer les groupes phényle, pyridyle, pyrimidine, triazine, pyrrolyle, imidazolyle, thiazolyle, pyrrazolyle, furyle, thiényle, indolyle, indazolyle, azaindolyle, azaindazolyle, isobenzofuranyle, isobenzothiényle, benzoxazolyle, benzothiazolyle, quinoléyle, isoquinoléyle, cinnolyle, quinazolyle, naphtyridyle, triazolyle ou tétrazolyle.
Des produits de formule générale (IA) pour lesquels A=N sont préférés.
Des produits de formule générale (IA) pour lesquels A=N, B=NR' ou CHR' sont préférés.
Des produits de formule générale (IA) pour lesquels A=N, B=NR' ou CHR', et n=1 sont préférés.
Lorsque B est NR' ou CHR', un substituant R' préféré pourra être choisi parmi phényle, phényle substitué par au moins un radical choisi parmi atome d'halogène, Oalkyle, -C(0)NH2, ou phénylméthyle, ou phénylamino, ou pyridyle, ou pyrimidinyle ou quinoléinyle.
Plus préférentiellement, on choisit parmi les produits de formule générale (IA) 10 ceux pour lesquels X= Cl, A= N, et n=1 sont préférés.
On préfère également choisir parmi les produits de formule (IB) ceux pour lesquels A=NH.
Des produits de formule générale (IB) pour lesquels A= NH, B=CH2 sont préférés.
Des produits de formule générale (IB) pour lesquels X= Cl, A= NH sont préférés.
On peut citer parmi les composés répondant à la formule générale (IA) ou (IB) les composés suivants: Monochlorhydrate de 2-chloro-6-[4(phénylméthyl)-pipérazin-1-yl]-1 H-purine 2-chloro-6-[4-(pyridin-2-yl)pipérazin-1-yl]I H-purine 2-chloro-6-(morpholin-4-yl)-1 H-purine 2-chloro6-(thiamorpholin-4-yl)-1 H-purine 2-chloro-6-(pipéridin-1-yl)-1 H-purine 2-chloro-6-[4-(d iphénylméthyl)-pipérazin-1-yl]I H-purine Monochlorhydrate de 2-chloro-6-[4-(phénylméthyl)-pipéridin-1-yl]-1 H- purine Monochlorhydrate de 2-chloro-6-(4-phényl-pipérazin-1-yl)-1 H- purine 2-chloro-6-[4-(pyridin-3-yl)-pipérazin-1-yl]1 H-purine 2-chloro-6[4-(3-carboxamido-phényl)-pipérazin-1-yl]I H-purine 2-chloro-6-[4-(phényl) carbonyl-pipérazin-1-yl]1 H-purine Monochlorhydrate de 2-chloro-6-[4(phénylamino)-pipéridin-1-yl]-1 H-purine Monochlorhyd rate de 2-chloro-6[4-(phénylméthyl)-pipéridin-1-yl]-1 H-purine Monochlorhydrate de 2-chloro6-[4-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pipérazin-1-yl]-1 H-purine Monochlorhydrate de 2-chloro-6-[4-(pyrimidin-2-yl)-pipérazin-1-yl]-1 H-purine Monochlorhydrate de 2-chloro-6-[4-(quinoléin-2-yl)-pipérazin-1-yl]-1Hpurine 2-chloro-6-[4-(2-trifluorométhyl-phényl)-pipérazin-1-yl] 1 Hpurine 2-fluoro-[4-(pyridin-2-yl)-pipérazin-1-yl]1 H-purine Selon un second aspect, l'invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant un produit selon son premier aspect, en 15 combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Un produit selon l'invention peut être avantageusement utilisé comme agent inhibant l'activité de la chaperone Hsp 90, comme agent inhibant l'activité catalytique ATPasique de la chaperone Hsp9O, comme agent anticancereux ou pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique, de préférence le cancer.
De manière générale, des produits de formule générale (IA) ou (IB) conformes à l'invention dans lesquels A est un atome d'azote peuvent être préparés par action d'une amine primaire ou secondaire sur une 2,6dihalogéno-purine (ou une 6-halogénopurine) selon le schéma 1, en particulier en utilisant la méthode décrite dans J. Amer. Chem. Soc. (1959), 81, 3789-92. Hal
N H + )n
NLN\ XNH B)n NH2 + Schéma 1 Les composés de formule générale (IA) ou (IB) dans lesquels A est un radical CH peuvent être préparés par couplage, en présence d'un catalyseur tel que du palladium tétrakis(triphénylphosphine), d'un dérivé organométallique de cycloalkane ou d'hétérocycloalkane (avec B= CH2, CHR, O, S, NH ou NR) sur une 2,6dihalogéno-purine (ou une 6-halogénopurine), dont l'atome d'azote en position 7 aura été préalablement protégé, selon le schéma 2, en particulier en utilisant la un organozincique selon la méthode décrite dans Nucleoside, Nucleotide & Nucleic acids 2000, 1123. x NON\\ +
N GP
M
1) couplage 2) déprotection R1 ( )n M = ZnHal (ou Li, Mg(Hal)2....) GP = THP, SEM... 20 x B)n 1 + xN\N
GP M R1
Schéma 2 Les composés de formule générale (IB) dans lesquels A est un atome d'oxygène ou de soufre peuvent être préparés par action d'un alcoolate ou d'un thioalcoolate, alcalin ou alcalinoterreux, sur une 2,6dihalogéno-purine (ou une 6-halogénopurine) selon le schéma 3, en particulier en utilisant la méthode décrite dans Tetrahedron Lett. 2001, 8161.
Hal NON\\ XNN,
H /\B 1
0,S( )n NON\\
XNN H
M= Na, K (Li..) + M,O S\/( )n Schéma 3 Les exemples ci-dessous illustrent, à titre non limitatif, les produits de l'invention.
Exemple 1: Monochlorhydrate de 2-chloro-6-[4-(phénylméthyl)pipérazin-1-yl]-1 H-purine Dans un ballon de 50 mL, on dissout 500 mg de 2,6-dichloro-1 H-purine dans 10 mL de butanol et 1 mL de propan-2-ol puis on ajoute 493 pL de 4-(phénylméthyl)pipérazine et on chauffe vers 75 C. Après environ 3 h. de chauffage, un précipité blanc commence à apparaître. Après 5 h. de chauffage, la réaction est totale (CCM sur plaque de silice 60F254 éluant dichlorométhane/méthanol 90/10 en volumes). Après refroidissement vers 10 C, le précipité formé est essoré, lavé successivement avec 0,5 mL de butanol, 2 fois 1 mL de méthanol et 2 fois 1 mL d'oxyde de diéthyle. On obtient ainsi 720 mg de monochlorhydrate de 2-chloro-6-[4-(phénylméthyl)-pipérazin-1-yl]-1H-purine, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: - Point de fusion (Kofler) = 264-6 C.
- Spectre de masse (El) : m/z = 328 (M+) Les produits des exemples 8 à 9 et 16 à 21: Exemple 8: Monochlorhydrate de 2-chloro-6-[4(phénylméthyl)-pipéridin-1-yl]-1 H-purine Exemple 9: Monochlorhydrate de 2-chloro-6-(4-phényl-pipérazin-1-yl)-IH-purine Exemple 16: Monochlorhydrate de 2-chloro-6-[4-(phénylamino)-pipéridin-1- yl]-1 Hpurine Exemple 17: Monochlorhydrate de 2-chloro-6-[4-(phénylméthyl)pipéridin-1-yl]-1 H-purine Exemple 18: Monochlorhydrate de 2-chloro-6-[4(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pipérazin-1-yl]-1 H-purine Exemple 19: Monochlorhydrate de 2-chloro-6-[4-(pyrimidin-2-yl)-pipérazin-1-yl]-1 Hpurine Exemple 20: Monochlorhydrate de 2-chloro-6-[4-(2-méthoxy-phényl)pipérazin-1-yl]-1 H-purine Exemple 21: Monochlorhydrate de 2-chloro-6-[4(quinoléin-2-yl)-pipérazin-1-yl]-1 H-purine sont obtenus en opérant comme à l'exemple 1, en remplaçant 4-(phénylméthyl)pipérazine par les amines de départ correspondantes.
Exemple 13: 2-chloro-6-[4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]I H- purine Dans un ballon de 50 mL, on dissout 400 mg de 2,6-dichloro-1 H- purine dans 10 mL de butanol et 1 mL de propan-2-ol puis on ajoute 458 mg de (3-chlorophényl)-pipérazine et on chauffe vers 75 C pendant 7 heures. Après refroidissement le précipité formé est essoré, puis lavé avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et séché en étuve à 50 C. Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice en éluant par des mélanges de dichlorométhane et de méthanol (95-5 puis 8020 en volumes), on obtient 391 mg de 2-chloro-6-[4-(3-chloro-phényl)pipérazin-1-yl]1 H-purine, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: - Point de fusion (Kofler) > 260 C.
- Spectre de masse (El) : m/z = 349 (M+) Les produits des exemples 2 à 7, 10 à 12, 14 à 15 et 22 sont obtenus en opérant comme à l'exemple 13, en remplaçant la (3-chloro-phényl)-pipérazine par les amines de départ correspondantes ou par le phénylméthanolate de sodium: Exemple 2: 2-chloro-6-[4-(pyridin-2-yl)-pipérazin-1-yl] 1 H-purine Exemple 3: 2chloro-6-(morpholin-4-yl)-1 H-purine Exemple 4: 2-chloro-6-(thiamorpholin4-yl)-1 H-purine Exemple 5: 2-chloro-6-(pipéridin-1-yl)-1 H-purine Exemple 6: 2-chloro-6-[4-(diphénylméthyl)-pipérazin-1-yl]1 H-purine Exemple 7: 2-chloro-6-cyclopentylamino-1 H-purine Exemple 10: 2-chloro-6[4-(3,4-diméthoxy-phényl)méthyl-pipérazin-1-yl]I H- purine Exemple 11: 2chloro-6-[4-(pyridin-3-yl)-pipérazin-1-yl]1 H-purine Exemple 12: 2-chloro6-[4-(3-carboxamido-phényl)-pipérazin-1-yl]I H-purine Exemple 14: 2chloro-6-[4-(3,4,5-triméthoxy-phényl)carbonyl-pipérazin-1-yl]1 H-purine Exemple 15: 2-chloro-6-[4-(phényl)carbonyl-pipérazin-1-yl]1 H-purine Exemple 22: 2-chloro-6-[4-(2-trifluorométhyl-phényl)-pipérazin-1-yl]I Hpurine Exemple 23: 2-fluoro-[4-(pyridin-2-yl)-pipérazin-1-yl]1 H-purine Etape 1: Dans un tricol de 25 mL sous atmosphère d'argon, on verse 15 mL d'une solution à 65% d'acide fluorhydrique dans la pyridine que l'on refroidit vers -50 C, puis on ajoute par portions 1 g de 2-amino-6-chloropurine, qui peut être obtenue selon Helv. Chim. Acta 1986, 69, 1602-13. Puis on coule lentement, en 10 minutes à température comprise entre -60 et -50 C, 1 mL de nitrite de tert.butyle. Après 30 minutes supplémentaires d'agitation, la réaction est terminée (analyse LC/MS). Le milieu réactionnel est coulé lentement dans une solution aqueuse à 30% d'hydroxyde de sodium. Après concentration sous pression réduite, le résidu jaune obtenu est purifié par flash-chromatographie sur 100 g de gel de silice (70-230 mesh), en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 en volumes). En concentrant les fractions éluées entre 400 et 500 mL, on obtient 360 mg de 6-chloro-2-fluoro-purine sous forme d'un solide blanc, utilisé tel quel à l'étape suivante.
Etape 2: On chauffe pendant une nuit à 90 C, une solution de 200 mg de 2fluoro-6-chloro-purine et de 1-(pyridin-2-yl)pipérazine dans 6 mL de n-butanol.
Après refroidissement, on ajoute 5 mL d'une solution aqueuse à 28% d'ammoniaque et on concentre à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (40-60 pM), en éluant par un mélange de dichiorométhane et de méthanol (98-2 en volumes). On obtient ainsi 38 mg de 2-fluoro-[4-(pyridin-2-yl)-pipérazin-1-yl]1Hpurine, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion (Kofler) > 260 C - spectre de masse (El) : m/z = 299 (M+) Test biologique permettant de caractériser biologiquement l'invention: Le phosphate inorganique libéré au cours de l'hydrolyse de I'ATP par l'activité ATPasique de Hsp82 est quantifié par la méthode du green Malachite. En présence de ce réactif, il y a formation du complexe phosphate inorganiquemolybdate-vert de malachite qui absorbe à une longueur d'onde de 620 nm. Les produits à évaluer sont incubés dans un volume réactionnel de 30 pI, en présence de 1 pM Hsp82 et de 250 pM de substrat (ATP) dans un tampon composé de 50 mM Hepes-NaOH (pH 7.5), 1 mM DTT, 5 mM MgCl2 et 50 mM KCI à 37 C pendant 60 min. Parallèlement, une gamme de phosphate inorganique comprise entre 1 à 40 pM est constituée dans le même tampon. L'activité ATPasique est ensuite révélée par l'addition de 60 pI du réactif biomol green (Tebu). Après 20 min d'incubation à température ambiante, l'absorbance des différents puits est mesurée à l'aide d'un lecteur de microplaque à 620 nm. La concentration en phosphate inorganique de chaque échantillon est alors calculée à partir de la courbe d'étalonnage. L'activité ATPasique d' Hsp82 est exprimée en concentration de phosphate inorganique produit en 60 min.L'effet des divers produits testés est exprimé en pourcentage d'inhibition de I 'activité ATPasique.
La formation d'ADP due à l'activité ATPasique de Hsp82 a été utilisée pour mettre au point une autre méthode d'évaluation de l'activité enzymatique de cette enzyme par application d'un système de couplage enzymatique faisant intervenir la pyruvate kinase (PK) et la lactate deshydrogensase (LDH). Dans cette méthode spectrophotométrique de type cinétique, la PK catalyse la formation d'ATP et de pyruvate à partir de phosphoenol-pyruvate (PEP) et de I'ADP produit par HSP82. Le pyruvate formé, substrat de la LDH, est ensuite transformé en lactate en présence de NADH. Dans ce cas, la diminution de la concentration en NADH, mesurée par la diminution de l'absorbance à la longueur d'onde de 340 nm est proportionnelle à la concentration en ADP produit par HSP82.
Les produits testés sont incubés dans un volume réactionnel de 100 pl de tampon composé de 100 mM Hepes-NaOH ( pH 7.5), 5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 150 mM KCI, 0.3 mM NADH, 2.5 mM PEP et 250 pM ATP. Ce mélange est preincubé à 37 C pendant 30 min avant addition de 3.77 unités de LDH et 3. 77 unités de PK. La réaction est initiée par addition du produit à évaluer, en concentrations variables, et de Hsp82, à la concentration de 1 pM. La mesure de l'activité enzymatique de Hsp82 est alors réalisée, en continu, dans un lecteur de microplaque, à 37 C, à la longueur d'onde de 340nm. La vitesse initiale de la réaction est obtenue par la mesure de la pente de la tangente à l'origine de la courbe enregistrée. L'activité enzymatique est exprimée en pM d'ADP formé par minute. L'effet des divers produits testés est exprimé en pourcentage d'inhibition de I 'activité ATPasique.
Les activités inhibitrices de l'activité ATPasique d'Hsp82 obtenues avec les produits de l'invention dans le système de couplage enzymatique sont regroupés dans le tableau ci-dessous, selon les critères ci-dessous d'inhibition de l'activité ATPasique d'Hsp82: A:IC50<1pM - B: 1pM < IC50 < 10pM C: 10pM < IC50 < 100 pM Exemple Structure IC50 M 1 NN A N N / \N H.CI N-
CI N"NH
2 NN N A N N<
CI
3 CI B \N / \\N
N NH
4 CI B v N NH
CI A N,NH
6 NNH B N N / \N
N- CI
7 NH C NI \ /N
CII 8 N A
CI
N/( \i
CI N N
9 CNR H.CI B
N
C1 'e-H" O C \N
N
CIH
11 N B
N
N
N
CI N nH 12 NHZ B
O
N
CINN
H
13 CI N" \vN\ Cl C
I
14 0 0 C CN/
N
H
O
B
N
CI N nH 16 H A Cl/
N >
Cl N H 17 H A Cl/ N N>
CIN H
18 N B
N
H
CNR Cl/ N/
CI H
19 N N A
N
CND cl N> Cl N N 0 C
I
CN CIH
N N>
Cl N H 21 N CIH A
CD
N N>
Cl N N 22 F B
CNF F
IN
N
Cl N H 23 iN B
N (N)
F NN
H

Claims (14)

REVENDICATIONS
1. Produit répondant à la formule (IA) ou (IB) suivante:
A
X N N X N N
H H
(IA) (IB) dans laquelle: 1) X représente un atome d'halogène; 2) Lorsque la formule générale est (IA), A représente N ou CH; 3) Lorsque la formule générale est (IB), A représente O, S, NH, CH2 15 ou CHR; 4) B représente O, S, NR', CH2 ou CHR' ; 5) R représente un atome d'hydrogène; ou un radical C1-C3 alkyle 6) R' représente un atome d'hydrogène; ou un radical C1-C7 alkyle; ou un radical C2-C7 alkènyle ou alkynyle; ou un radical (CH2) -aryle ou hétéroaryle; ou un radical C(Z)-aryle ou hétéroaryle; les noyaux aryles ou hétéroaryles, mono ou bicycliques de 5 à 10 chainons, peuvent contenir de 0 à 3 hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, S ou N, et peuvent éventuellement être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs radicaux sélectionnés dans le groupe constitué par alkyle, OH, Oalkyle, SH, Salkyle, NH2, NHalkyle, N(alkyle)2, CF3, CN, NO2, COOH, C(0)Oalkyle, CONH2, C(0)NHalkyle, C(0)N(alkyle)2, S(0)alkyle, S(0)2alkyle, SONH2, S(0) 2NH2, S(0)2NHalkyle, S(0)2N(alkyle)2, -C(0)NH2, P(0)(OH)2, P(0)(alkyle)OH, P(0)(Oalkyle)2, P(0)(alkyle)Oalkyle, NH-C(0)-NH2, NH(CO)NHalkyle, NH(CO) N(alkyle)2, 0-C(0)NHalkyle, O-C(0)N(alkyle)2, dont les parties alkyles peuvent être C1-C3.
2880626 21 7) n= 0, 1, 2 8) Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical NR' avec R' tel que défini précédemment, sous forme racémique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un diastéréoisomère, ses tautomères, ses prodrogues et ses sels pharmaceutiquement acceptables, sous réserve que le produit de formule (IA) ne soit pas un des composés suivants: Numéro CAS Structure Numéro Structure Numéro Structure
CAS CAS
4010-81-5 121371- 362524- Cl N 16-2 CN 68 -3 â
N
CI\NN NI \ N \N
N N
CI N CI L H
4854-10-8 135394- N 21-7 N
IIN
CINN CI N H
et que le produit de formule (IB) ne soit pas un des composés suivants: 2880626 22 Numéro Structure Numéro Structure Numéro Structure
CAS CAS CAS
439803- NI \v 0 237422- INI/N> N 204633- N / 59-5 CINH N\\ 23- 0 / H 47-6 NLN Cl N CI N\H 39639- CI NH 45-7 2. Produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que ledit produit répond à ladite formule (IA) suivante: dans laquelle: 1) X représente un atome d'halogène; 2) A représente N ou CH; 3) B représente O, S, NR', CH2 ou CHR' ;
A
4) R représente un atome d'hydrogène; ou un radical C1-C3 alkyle 5) R' représente un atome d'hydrogène; ou un radical C1-C7 alkyle; ou un radical C2-C7 alkènyle ou alkynyle; ou un radical (CH2)n-aryle ou hétéroaryle; ou un radical C(Z)-aryle ou hétéroaryle; les noyaux aryles ou hétéroaryles, mono ou bicycliques de 5 à 10 chainons, peuvent contenir de 0 à 3 hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, S ou N, et peuvent éventuellement être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs radicaux sélectionnés dans le groupe constitué par alkyle, OH, Oalkyle, SH, Salkyle, NH2, NHalkyle, N(alkyle)2, CF3, CN, NO2, COOH, C(0)Oalkyle, CONH2, C(0)NHalkyle, C(0)N(alkyle)2, S(0)alkyle, S(0)2alkyle, SONH2, S(0)2NH2, S(0)2NHalkyle, S(0)2N(alkyle)2, -C(0)NH2, P(0)(OH)2, P(0)(alkyle)OH, P(0)(Oalkyle)2, P(0)(alkyle)Oalkyle, NH-C(0)-NH2, NH(CO)NHalkyle, NH(CO)N(alkyle)2, O-C(0)NHalkyle, O-C(0) N(alkyle)2, dont les parties alkyles peuvent être C1-C3.
6) n= 0, 1, 2 7) Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical NR' avec R' tel que défini précédemment, sous forme racémique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un diastéréoisomère, ses tautomères, ses prodrogues et ses sels pharmaceutiquement acceptables, sous réserve que le produit de formule (IA) ne soit pas un des composés suivants: Numéro CAS Structure Numéro Structure Numéro Structure
CAS CAS
4010-81-5 Cl N 0 N 121371- 1N 362524- NN Cl 16-2 1 68-3 CI1N/\N CN
N N
4854-10-8 / 135394- 21-7 N II%N H Cl/N %
CINN
H
3. Produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que ledit produit répond à ladite formule (IB) suivante /\B 1 A( )n N XN\N
H
dans laquelle: 1) X représente un atome d'halogène; 2) A représente O, S, NH, CH2 ou CHR; 3) B représente O, S, NR', CH2 ou CHR' ; 4) R représente un atome d'hydrogène; ou un radical C1-C3 alkyle 2880626 25 5) R' représente un atome d'hydrogène; ou un radical C1-C7 alkyle; ou un radical C2-C7 alkènyle ou aikynyle; ou un radical (CH2)n-aryle ou hétéroaryle; ou un radical C(Z)-aryle ou hétéroaryle; les noyaux aryles ou hétéroaryles, mono ou bicycliques de 5 à 10 chainons, peuvent contenir de 0 à 3 hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, S ou N, et peuvent éventuellement être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs radicaux sélectionnés dans le groupe constitué par alkyle, OH, Oalkyle, SH, Salkyle, NH2, NHalkyle, N(alkyle)2, CF3, CN, NO2, COOH, C(0)Oalkyle, CONH2, C(0)NHalkyle, C(0)N(alkyle)2, S(0)alkyle, S(0)2alkyle, SONH2, S(0)2NH2, S(0)2NHalkyle, S(0)2N(alkyle)2, -C(0)NH2, P(0)(OH)2, P(0)(alkyle)OH, P(0)(Oalkyle)2, P(0)(alkyle)Oalkyle, NH-C(0)-NH2, NH(CO)NHalkyle, NH(CO)N(alkyle)2, O-C(0)NHalkyle, O-C(0) N(alkyle)2, dont les parties alkyles peuvent être C1-C3.
6) n= 0, 1, 2 7) Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical NR' avec R' tel que défini précédemment, sous forme racémique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un diastéréoisomère, ses tautomères, ses prodrogues et ses sels pharmaceutiquement acceptables, sous réserve que le produit de formule (IB) ne soit pas un des composés suivants: Numéro Structure Numéro Structure Numéro Structure
CAS CAS CAS
439803- 0 237422- 204633- 59-5 N)O 23-0 47-6 N" \vN\N % ^ J NI CIN/--H N" v i N CI Nr\H
CINN H
4. Produit selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que X=CI.
5. Produit selon l'une quelconque des revendications 1, 2 ou 4, caractérisé en ce que A=N.
6. Produit selon la revendication 4 ou 5, caractérisé en ce que B=NR', ou CHR'.
7. Produit selon l'une quelconque des revendications 4, 5 ou 6, caractérisé en ce que n=1.
8. Produit selon la revendication 6 ou 7, caractérisé en ce que R' est sélectionné dans le groupe constitué par phényle, phényle substitué par au moins un radical choisi parmi atome d'halogène, Oalkyle, -C(0)NH2, ou phénylméthyle, ou phénylamino, ou pyridyle, ou pyrimidinyle ou quinoléinyle..
9. Produit selon la revendication 1 ou 3, caractérisé en ce que X=CI.
10. Produit selon l'une quelconque des revendications 1, 3 ou 9, caractérisé en ce que A=NH.
11. Produit selon la revendication 9 ou 10, caractérisé en ce que B=CH2.
12. Produit selon l'une quelconque des revendications 9, 10 ou 11, caractérisé en ce que n=0.
39639-45-7 /\ 2880626 27 13. Produits de formules (lA) ou (lB) selon la revendication 1 dont les noms suivent: Monochlorhydrate de 2chloro-6-[4-(phénylméthyl)-pipérazin-1-yl]-1 H-purine 2-chloro-6-[4(pyridin-2-yl)-pipérazin-1-yl]I H-purine 2-chloro-6-(morpholin-4-yl)-1 Hpurine 2-chloro-6-(thiamorpholin-4-yl)-1 H-purine 2-chloro-6-(pipéridin-1yl)-1 H-purine 2-chloro-6-[4-(diphényl méthyl)-pipérazin-1-yl]I H-purine Monochlorhydrate de 2-chloro-6-[4-(phénylméthyl)-pipéridin-1-yl]-1 Hpurine Monochlorhydrate de 2-chloro-6-(4-phényl-pipérazin-1-yl)-1 Hpurine 2-chloro-6-[4-(pyridin-3-yl)-pipérazin-1-yl]1 H-purine 2-chloro-6[4-(3-carboxamido-phényl)-pipérazin-1-yl]I H-purine 2-chloro-6-[4-(phényl) carbonyl-pipérazin-1-yl]1 H-purine Monochlorhydrate de 2-chloro-6-[4(phénylamino)-pipéridin-1-yl]-1 H-purine Monochlorhydrate de 2-chloro-6[4-(phénylméthyl)-pipéridin-1-yl]-1 H-purine Monochlorhydrate de 2-chloro6-[4-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pipérazin-1-yl]-1 H-purine Monochlorhydrate de 2-chloro-6-[4-(pyrimidin-2-yl)-pipérazin-1-yl]-1 H-purine Monochlorhydrate de 2-chloro-6-[4-(quinoléin-2-yl)-pipérazin-1-yl]-1 Hpurine 2-chloro-6-[4-(2-trifluorométhyl-phényl)-pipérazin-1-yl]I H-purine 2-fluoro-[4-(pyridin-2-yl)-pipérazin-1-yl]I H-purine 14. Composition pharmaceutique comprenant un produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
15. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, comme agent inhibant l'activité de la chaperone Hsp9O.
16. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique.
18. Utilisation selon la revendication 17, dans laquelle l'état pathologique est le cancer.
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