[go: up one dir, main page]

EE04915B3 - Kinuklidiinderivaadid, nende valmistamismeetod, vaheühendid, farmatseutiline kompositsioon ja nende kasutamine - Google Patents

Kinuklidiinderivaadid, nende valmistamismeetod, vaheühendid, farmatseutiline kompositsioon ja nende kasutamine

Info

Publication number
EE04915B3
EE04915B3 EEP200200017A EEP200200017A EE04915B3 EE 04915 B3 EE04915 B3 EE 04915B3 EE P200200017 A EEP200200017 A EE P200200017A EE P200200017 A EEP200200017 A EE P200200017A EE 04915 B3 EE04915 B3 EE 04915B3
Authority
EE
Estonia
Prior art keywords
azoniabicyclo
hydroxy
octane bromide
compound
carbonyloxy
Prior art date
Application number
EEP200200017A
Other languages
English (en)
Inventor
Dolors Fernandez Forner
Maria Prat Quiñones
Albero Maria Antonia Buil
Original Assignee
Almirall, S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8309225&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EE04915(B3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Almirall, S.A. filed Critical Almirall, S.A.
Publication of EE200200017A publication Critical patent/EE200200017A/et
Publication of EE04915B1 publication Critical patent/EE04915B1/et
Publication of EE04915B3 publication Critical patent/EE04915B3/et

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/06—Anti-spasmodics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Käesolev leiutis käsitleb kinuklidiinderivaate valemiga (I), milles © on fenüültuum, C4-9-heteroaromaatne rühm, mis sisaldab ühte või mitut heteroaatomit, või naftalenüül-, 5,6,7,8-tetrahüdronaftalenüül- või bifenüülrühm. Nendel ühenditel on tugev afiinsus M3-muskariiniretseptorite suhtes. Samuti käsitleb leiutis nende ühendite valmistamismeetodit, vaheühendeid, farmatseutilist kompositsiooni ja nende kasutamist.

Description

Käesolevas leiutises käsitletakse uusi terapeutiliselt kasulikke kinuklidiinderivaate, nende mõningaid valmistamismeetodeid ja neid aineid sisaldavaid farmatseutilisi kompositsioone.
Leiutisele vastavad uudsed struktuurid on tugeva ja kauakestva toimega antimuskariinsed ained. Nendel ainetel on eriti suur afiinsus M3-muskariiniretseptorite (Hm3) suhtes.
Vastavalt nende M3 suhtes antagonistlikule loomusele sobivad need ühendid järgmiste haiguste ravimiseks: hingamisteede haigused nagu krooniline obstruktiivne kopsuhaigus (COPD), krooniline bronhiit, bronhiaalhüperreaktiivsus, astma ja riniit; uroloogilised haigused nagu kusepidamatus, sagekusesus, neurogeenne või mittestabiilne kusepõis, tsütospasm või krooniline tsüstiit; ja mao-soolehaigused nagu ärritunud soole südroom, spastiline koliit, divertikuliit ja peptiline haavandumine.
Need ühendid on kasutatavad ka ülaltoodud hingamisteede haiguste raviks koos β2-agonistide, steroidide, antiallergiliste ravimite või fosfodiesteraas IV inhibiitoritega.
Leiutisekohastel ühenditel võivad ilmneda ka köhavastased omadused.
Sõltuvalt oma iseloomust võivad uued ühendid sobida ka vaaguse põhjustatud siinusbradükardia ravimiseks.
Mitmes patendis on kirjeldatud struktuurilt lähedasi ühendeid kui antispasmoodilisi ja antikolinergilisi aineid.
Näiteks patendis FR 2012964 kirjeldatakse kinuklidinoolderivaate valemiga
milles R on H, OH või 1-4 süsinikuaatomiga alküülrühm; R1 on fenüül- või tienüülrühm; ja R2 on tsükloheksüül-, tsüklopentüül- või tienüülrühm, või kui R on H, moodustavad R1 ja R2 koos süsinikuaatomiga, millega nad on seotud, tritsüklilise rühma valemiga
milles X on -O-, -S- või -CH2-, või selle happe liit- või kvaternaarne ammooniumisool.
EP-418716 kirjeldab tienüülkarboksülaatestreid valemiga
kus A on rühm
milles m ja n on 1 või 2;
Q’ on =NR või NRR’; R1 on tienüül-, fenüül-, furüül-, tsüklopentüül- või tsükloheksüülrühm, mis on vajadusel asendatud; R2 on H, OH, C1-4-alkoksü- või C1-4-alküülrühm ja Ra on H, F, Cl, -CH3 või -NR.
US 5 654 314 kirjeldab ühendeid valemiga
milles R on vajadusel halogeno- või hüdroksüasendatud C1-4-alküülrühm, R’ on C1-4-alküülrühm, või R ja R’ moodustavad koos C4-6-alküleenrühma; X- on anioon; ning R1 on H, OH, -CH2OH, C1-4-alküül- või C1-4-alkoksürühm.
Käesolevas leiutises nähakse ette M3 muskariiniretseptorite suhtes tugeva antagonistliku toimega uued kinuklidiinderivaadid, millel on valemile (I) vastav keemiline struktuur:
on fenüültuum, heteroaromaatne C4-9-rühm, mis sisaldab ühte või mitut heteroaatomit (valitud eelistatult lämmastiku, hapniku ja väävli hulgast), või naftalenüül-, 5,6,7,8-tetrahüdronaftalenüül- või bifenüülrühm;
R1, R2 ja R3 on igaüks sõltumatult vesiniku- või halogeeniaatom, või hüdroksüülrühm, või fenüülrühm, -OR4, -SR4, -NR4R5, -NHCOR4, -CONR4R5, -CN, -NO2, -COOR4 või -CF3, või hargnemata või hargnenud ahelaga madalam alküülrühm, mis võib vajadusel olla asendatud, näiteks hüdroksüül- või alkoksürühmaga, milles R4 ja R5 tähendavad mõlemad sõltumatult vesinikuaatomit, hargnemata või hargnenud ahelaga madalamat alküülrühma, või moodustavad koos alitsüklilise tuuma; või R1 ja R2 moodustavad koos aromaatse, alitsüklilise või heterotsüklilise tuuma;
n on täisarv 0 kuni 4;
A tähendab -CH2-, -CH=CR6-, -CR6=CH-, CR6R7-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2 või -NR6-rühma, milles R6 ja R7 tähendavad mõlemad sõltumatult vesinikuaatomit, hargnemata või hargnenud ahelaga madalamat alküülrühma, või R6 ja R7 moodustavad koos alitsüklilise tuuma;
m on täisarv 0 kuni 8, tingimusel, et kui m = 0, ei ole A -CH2-;
p on täisarv 1 või 2 ja asendus asoniabitsüklilises tuumas võib olla 2., 3. või 4. positsioonis, kaasa arvatud kõik võimalikud asümmeetriliste süsinikuaatomite konfiguratsioonid;
B tähendab rühma valemiga i) või ii):
milles R10 tähendab vesinikuaatomit, hüdroksüül- või metüülrühma; ning R8 ja R9 tähendavad mõlemad sõltumatult järgmisi rühmi:
milles R11 tähendab vesiniku- või halogeeniaatomit või hargnemata või hargnenud ahelaga madalamat alküülrühma ja Q tähendab üksiksidet, -CH2-, -CH2CH2-, -O-, -O-CH2-, -S-, -S-CH2- või -CH=CH-, ja kui i) või ii) sisaldavad kiraalset keset, siis võivad nad mõlemad olla ükskõik kumba konfiguratsiooniga; ning
X tähendab farmatseutiliselt vastuvõetavat mono- või polüvalentse happe aniooni.
Leiutisekohastes kvaternaarsetes ammooniumisoolades valemiga (I) on aniooni (X-) üks ekvivalent ühendatud N-aatomi positiivse laenguga. X- võib olla erinevate mineraalhapete anioon, näiteks kloriid, bromiid, jodiid, sulfaat, nitraat, fosfaat, või orgaaniliste hapete anioon, näiteks atsetaat, maleinaat, fumaraat, tsitraat, oksalaat, suktsinaat, tartraat, malaat, mandelaat, metaansulfonat ja p-tolueensulfonaat. X- on eelistatult kloriidi, bromiidi, jodiidi, sulfaadi, nitraadi, atsetaadi, maleinaadi, oksalaadi või suktsinaadi hulgast valitud anioon. X- on enam eelistatult kloriid, bromiid või trifluoroatsetaat.
Ülalkirjeldatud valemile (I) vastavad leiutisekohased ühendid, millel võib olla üks või mitu asümmeetrilist süsinikuaatomit, hõlmavad kõiki võimalikke stereoisomeere. Üksikud isomeerid ja isomeeride segud kuuluvad samuti käesoleva leiutise alla.
Kui ükskõik milline rühm R1 kuni R7 või R11 tähendab alküülrühma, siis sisaldab see alküülrühm soovitavalt 1-8, eelistatult 1-6 ja enam eelistatult 1-4 süsinikuaatomit. Eriti eelistatakse alküülrühmana metüül-, etüül-, propüül-, sealhulgas isopropüül-, butüül-, sealhulgas n-butüül-, sec-butüül- ja tert-butüülrühma.
Seoses valemiga (I) nimetatud alitsüklilised ja heterotsüklilised tuumad sisaldavad eelistatult 3-10, enam eelistatult 5-7 lüli. Ülalnimetatud valemile (I) vastavad aromaatsed tuumad sisaldavad eelistatult 6-14, enam eelistatult 6-10 lüli.
Samuti eelistatakse, et p = 2 ja asendusrühm -OC(O)B-, mis on liitunud asoniabitsüklo[2.2.2]oktaaniga, oleks 3. positsioonis ja omaks eelistatult (R)-konfiguratsiooni.
Eelistatud ühenditeks valemiga (I) on samuti need, milles B on ülalnimetatud rühm valemiga i) või ii), ning kui B on rühm valemiga (i ), siis R8 ja R9 tähendavad mõlemad sõltumatult fenüül-, 2-tienüül-, 3-tienüül-, 2-furüül- või 3-furüülrühma, milles R11 on vesinikuaatom; ja kui B on rühm valemiga (ii), siis Q tähendab üksiksidet, -CH2-, -CH2-CH2-, -O- või -S-rühma, eriti üksiksidet, -CH2-, -CH2-CH2- või -O-rühma, kõige enam eelistatult üksiksidet või -O-rühma; ning kõigil juhtudel on R10 vesinikuaatom või hüdroksüül- või metüülrühm; ja kui i) või ii) sisaldavad kiraalset keset, võivad nad olla kas (R)- või (S)-konfiguratsiooniga.
Kõige enam eelistatud -OC(O)B rühmaks valemis (I) on difenüülatseetoksü-, 2-hüdroksü-2,2-difenüülatseetoksü-, 2,2-difenüülpropionüüloksü-, 2-hüdroksü-2-fenüül-2-tieen-2-üülatseetoksü-, 2-furaan-2-üül-2-hüdroksü-2-fenüülatseetoksü-, 2,2-ditieen-2-üülatseetoksü-, 2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü, 2-hüdroksü-2,2-ditieen-3-üülatseetoksü-, 9-hüdroksü-9[H]-fluoreen-9-karbonüüloksü-, 9-metüül-9[H]-fluoreen-9-karbonüüloksü-, 9[H]-ksanteen-9-karbonüüloksü-, 9-hüdroksü-9[H]-ksanteen-9-karbonüüloksü-, 9-metüül-9[H]-ksanteen-9-karbonüüloksü-, 2,2-bis(4-fluorofenüül)-2-hüdroksüatseetoksü-, 2-hüdroksü-2,2-di-p-tolüülatseetoksü-, 2,2-difuraan-2-üül-2-hüdroksüatseetoksü-, 2,2-ditieen-2-üülpropionüüloksü-, 9,10-dihüdroantratseen-9-karbonüüloksü-, 9[H]-tioksanteen-9-karbonüüloksü- või 5[H]-dibenso[a,d]tsüklohepteen-5-karbonüüloksürühm. Eriti eelistatud ühenditeks valemiga (I) on need, milles -OC(O)B rühmaks on difenüülatseetoksü-, 2-hüdroksü-2,2-difenüülatseetoksü-, 2,2-difenüülpropionüüloksü-, 2-hüdroksü-2-fenüül-2-tieen-2-üülatseetoksü-, 2-furaan-2-üül-2-hüdroksü-2-fenüülatseetoksü-, 2,2-ditieen-2-üülatseetoksü-, 2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü-, 2-hüdroksü-2,2-ditieen-3-üülatseetoksü-, 9-hüdroksü-9[H]-fluoreen-9-karbonüüloksü-, 9-metüül-9[H]-fluoreen-9-karbonüüloksü-, 9[H]-ksanteen-9-karbonüüloksü-, 9-hüdroksü-9[H]-ksanteen-9-karbonüüloksü- või 9-metüül-9[H]-ksanteen-9-karbonüüloksürühm.
Eriti eelistatud ühenditeks valemiga (I) on need, milles asoniabitsüklorühm on lämmastikuaatomi juures asendatud 3-fenoksüpropüül-, 2-fenoksüetüül-, 3-fenüülallüül-, fenetüül-, 4-fenüülbutüül-, 3-fenüülpropüül-, 3-[2-hüdroksüfenoksü]propüül-, 3-[4-fluorofenoksü]propüül-, 2-bensüüloksüetüül-, 3-pürrool-1- üülpropüül-, 2-tieen-2-üületüül-, 3-tieen-2-üülpropüül-, 3-fenüülaminopropüül-, 3-(metüülfenüülamino)propüül-, 3-fenüülsulfanüülpropüül-, 3-o-tolüüloksüpropüül-, 3-(2,4,6-trimetüülfenoksü)propüül-, 3-(2-tert-butüül-6-metüülfenoksü)propüül-, 3-(bifenüül-4-üüloksü)propüül-, 3-(5,6,7,8-tetrahüdronaftaleen-2-üüloksü)propüül-, 3-(naftaleen-2-üüloksü)propüül-, 3-(naftaleen-1-üüloksü)propüül-, 3-(2-klorofenoksü)propüül-, 3-(2,4-difluorofenoksü)propüül-, 3-(3-trifluorometüülfenoksü)propüül-, 3-(3-tsüanofenoksü)propüül-, 3-(4-tsüanofenoksü)propüül-, 3-(3-metoksüfenoksü)propüül-, 3-(4-metoksüfenoksü)propüül-, 3-(benso[1,3]dioksool-5-üüloksü)propüül-, 3-(2-karbamoüülfenoksü)propüül-, 3-(3-dimetüülaminofenoksü)propüül-, 3-(4-nitrofenoksü)propüül-, 3-(3-nitrofenoksü)propüül-, 3-(4-atsetüülaminofenoksü)propüül-, 3-(3-metoksükarbonüülfenoksü)propüül-, 3-[4-(3-hüdroksüpropüül)fenoksü]propüül-, 3-(2-hüdroksümetüülfenoksü)propüül-, 3-(3-hüdroksümetüülfenoksü)propüül-, 3-(4-hüdroksümetüülfenoksü)propüül-, 3-(2-hüdroksüfenoksü)propüül-, 3-(4-hüdroksüfenoksü)propüül-, 3-(3-hüdroksüfenoksü)propüül-, 4-okso-4-tieen-2-üülbutüül-, 3-(1-metüül-[1H]-imidasool-2-üülsulfanüül)propüül-, 3-(bensotiasool-2-üüloksü)propüül-, 3-bensüüloksüpropüül-, 6-(4-fenüülbutoksü)heksüül-, 4-fenoksübutüül- või 2-bensüüloksüetüülrühm. Iseäranis eelistatakse ühendeid, milles asoniabitsüklorühm lämmastikuaatomi juures on asendatud 3-fenoksüpropüül-, 2-fenoksüetüül-, 3-fenüülallüül-, fenetüül-, 4-fenüülbutüül-, 3-fenüülpropüül-, 3-[2-hüdroksüfenoksü]propüül-, 3-[4-fluorofenoksü]propüül-, 2-bensüüloksüetüül-, 3-pürrool-1-üülpropüül-, 2-tieen-2-üületüül- või 3-tieen-2-üülpropüülrühmaga.
Järgmised ühendid on mõeldud käesoleva leiutise illustreerimiseks, mitte aga piiramiseks.
3(R)-difenüülatseetoksü-1-(3-fenoksüpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid;
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-difenüülatseetoksü)-1-(3-fenoksüpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid;
3(R)-(2,2-difenüülpropionüüloksü)-1-(3-fenoksüpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid;
3(R)-(2-hüdroksü-2-fenüül-2-tieen-2-üül-atseetoksü)-1-(3-fenoksüpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid;
3(R)-(2-furaan-2-üül-2-hüdroksü-2-fenüülatseetoksü)-1-(3-fenüülallüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid;
3(R)-(2-furaan-2-üül-2-hüdroksü-2-fenüülatseetoksü)-1-(2-fenoksüetüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid;
3(R)-(2-furaan-2-üül-2-hüdroksü-2-fenüülatseetoksü)-1-(3-fenoksüpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid;
3(R)-(2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-(3-fenoksüpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid;
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-fenetüül-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid;
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-(4-fenüülbutüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid;
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-(3-fenoksüpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid;
1-[3-(4-fluorofenoksü)propüül]-3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaankloriid;
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-[3-(2-hüdroksüfenoksü)propüül]-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat;
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-(3-pürrool-1-üülpropüül]-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat;
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-(2-tieen-2-üületüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid;
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-(3-tieen-2-üülpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid;
1-(2-bensüüloksüetüül)-3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat;
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-3-üülatseetoksü)-1-(3-fenoksüpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid;
1-(3-fenüülallüül)-3(R)-(9-hüdroksü-9[H]-fluoreen-9-karbonüüloksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid;
3(R)-(9-hüdroksü-9[H]-fluoreen-9-karbonüüloksü)-1-(3-fenoksüpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid;
3(R)-(9-hüdroksü-9[H]-fluoreen-9-karbonüüloksü)-1-fenetüül-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid;
3(R)-(9-hüdroksü-9[H]-fluoreen-9-karbonüüloksü)-1-(3-tieen-2-üülpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid;
3(R)-(9-metüül-9[H]-fluoreen-9-karbonüüloksü)-1-(3-fenüülallüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid;
3(R)-(9-metüül-9[H]-fluoreen-9-karbonüüloksü)-1-(3-fenoksüpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid;
1-(4-fenüülbutüül)-3(R)-(9[H]-ksanteen-9-karbonüüloksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid;
1-(2-fenoksüetüül)-3(R)-(9[H]-ksanteen-9-karbonüüloksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid;
1-(3-fenoksüpropüül)-3(R)-(9[H]-ksanteen-9-karbonüüloksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid;
1-fenetüül-3(R)-(9[H]-ksanteen-9-karbonüüloksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid;
3(R)-(9-hüdroksü-9[H]-ksanteen-9-karbonüüloksü)-1-(3-fenoksüpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid;
3(R)-(9-hüdroksü-9[H]-ksanteen-9-karbonüüloksü)-1-fenetüül-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid;
3(R)-(9-hüdroksü-9[H]-ksanteen-9-karbonüüloksü)-1-(3-tieen-2-üülpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid;
3(R)-(9-metüül-9[H]-ksanteen-9-karbonüüloksü)-1-(3-fenoksüpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid.
Käesoleva leiutisega nähakse ette ka ühendite valemiga (I) valmistamismeetodid.
Alküülida võib kahel erineval katsemeetodil, a) ja b), mida on kirjeldatud allpool. Eriti meetod b) kujutab endast uut katselist protsessi, kus kasutatakse tahke faasi ekstraktsioonimenetlusi, mis võimaldavad valmistada paralleelselt mitut ühendit. Meetodeid a) ja b) kirjeldatakse eksperimentaalses osas. Kaubanduses mitteesinevad ühendid üldvalemiga II on valmistatud sünteesi standardmeetodite järgi. Näiteks ühendid, milles n = 0 ja A= -O-, -S- või -NR6, kus R6 on määratletud ülalpool, saadakse vastava aromaatse derivaadi või selle kaaliumisoola reageerimisel alküülimisreagendiga üldvalemiga Y-(CH2)m-X, milles X võib olla halogeen ja Y võib olla halogeen või sulfonaatester. Teistes näidetes sünteesitakse ühendid üldvalemiga II, kus n ü 1, vastavatest alkoholiderivaatidest üldvalemiga IV, kasutades tuntud meetodeid.
Järgnevad ühendid on näited varem mittekirjeldatud ühenditest üldvalemiga III ja VII:
9-metüül-9[H]-fluoreen-9-karboksüülhappe 1-asabitsüklo[2.2.2]okt-3(R)-üülester (vaheühend I-1c);
9-metüül-9[H]-ksanteen-9-karboksüülhappe 1-asabitsüklo[2.2.2]okt-3(R)-üülester (vaheühend I-1d);
2-hüdroksüditieen-2-üüläädikhappe 1-asabitsüklo[2.2.2]okt-4-üülester (vaheühend I-4a);
oksotieen-2-üüläädikhappe 1-asabitsüklo[2.2.2]okt-4-üülester (vaheühend I-4b);
oksotieen-2-üüläädikhappe 1-asabitsüklo[2.2.2]okt-3(R)-üülester (vaheühend I-4g);
oksofuraan-2-üüläädikhappe 1-asabitsüklo[2.2.2]okt-3(R)-üülester (vaheühend I-4e);
2-hüdroksü-2,2-difuraan-2-üüläädikhappe 1-asabitsüklo[2.2.2]okt-3(R)-üülester (vaheühend I-4d).
Ühenditeks valemiga V võivad olla:
4-hüdroksü-1-asabitsüklo[2.2.1]heptaan, mida kirjeldatakse dokumendis WO 150080;
4-hüdroksü-1-asabitsüklo[2.2.2]oktaan, kirjeldatakse artiklis Grob, C. A. et al. Helv. Chim. Acta (1958), 1184-1190;
3(R)-hüdroksü-1-asabitsüklo[2.2.2]oktaan või 3(S)-hüdroksü-1-asabitsüklo[2.2.2]oktaan, mida kirjeldatakse artiklis Ringdahl, R. Acta Pharm. Suec. (1979), 16, 281-283 ning mis on kaubanduslikult kättesaadavad firmast CU Chemie Uetikon GmbH.
Järgnevad näited on mõeldud ülalkirjeldatud katsemeetodite selgitamiseks, mitte aga nende piiramiseks.
Valmistatud ühendite struktuuride õigsust kinnitati 1H-NMR ja MS meetodil. NMR registreeriti Varian 300 MHz instrumendiga ja keemilised nihked väljendati miljondike osadena (δ) sisestandardina kasutatud tetrametüülsilaanist. Ainete puhtus määrati HPLC-ga, kasutades pöördfaasilist Waters’i kromatograafilist kolonni, millega saadi enam kui 95% väärtused. Molekulaarioonid saadi elektrilise pihustusega ionisatsioonmassispektromeetriaga Hewlett Packard’i aparaadil.
Meetod a
Näide 20
3(R)-(2-furaan-2-üül-2-hüdroksü-2-fenüülatseetoksü)-1-(3-fenoksüpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiidi valmistamine
200 mg (furaan-2-üül)hüdroksüfenüüläädikhappe 1-asabitsüklo[2.2.2]okt-3(R)-üülestrit (0,6 mmol) suspendeeriti 4 ml CH3CN-s ja 6 ml CHCl3-s. Saadud suspensioonile lisati 0,48 ml (3 mmol) 3-fenoksüpropüülbromiidi. Pärast 72-tunnist segamist toatemperatuuril inertses keskkonnas lahustid aurustati. Lisati eetrit ja segati. Saadud tahke aine filtreeriti välja ja pesti mitu korda eetriga. Saadi 0,27 g (83%) soovitud ühendit diastereomeeride seguna.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,50-2,20 (m, 6H), 2,25 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,20-3,60 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 6,25-6,35 (kaksik dd, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,95 (m, 4H), 7,30-7,50 (m, 7H), 7,70 (m, 1H); MS [M-Br]+: 462; st° = 166 °C.
Meetod b
Näide 51
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-[3-(naftaleen-1-üüloksü)propüül]-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaadi valmistamine
60 mg (0,17 mmol) hüdroksüditieen-2-üüläädikhappe 1-asabitsüklo[2.2.2]okt-3(R)-üülestrit lahustati 1 ml DMSO-s. Sellele lahusele lisati 188 mg (0,85 mmol) 3-(naftaleen-1-üüloksü)propüülkloriidi. Pärast öö läbi kestnud segamist toatemperatuuril puhastati segu tahkefaasekstraktsiooniga Mega Bond Elut’i katioonivahetuskolonnil, mis oli eelnevalt 0,1 M NaH2PO4 puhverlahusega viidud pH = 7,5 juurde. Reaktsioonisegu valati kolonni ja pesti esiteks 2 ml DMSO-ga ja siis kolm korda 5 ml CH3CN-ga, uhtudes kõik lähteained ära. Ammooniumderivaati elueeriti 5 ml 0,03 M TFA (trifenüülamiini) lahusega CH3CN : CHCl3-s (2:1). Saadud lahus neutraliseeriti 300 mg polü(4-vinüülpüridiiniga), filtreeriti ja aurutati kuivjäägini. Saadi 17 mg (15%) soovitud ühendit.
1H-NMR (DMSO-d6) : δ 1,7-2,1 (m, 4H), 2,2-2,4 (m, 3H), 3,2-3,6 (m, 7H), 4,0 (m, 1H), 4,2 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 7H), 7,85 (d, 1H); MS [M-CF3COO]+: 534.
Meetod c
Metüülesterderivaadid üldvalemiga VI valmistati vastavatest karboksüülhapetest esterdamise teel standardmenetlustega või järgides näidetes I-1e, I-1f ja I-1g kirjeldatud meetodeid või kirjanduses toodud meetodeid: FR 2012964; Larsson L. et al. Acta Pharm. Suec. (1974), 11 (3), 304-308; Nyberg, K. et al. Acta Chem. Scand. (1970), 24, 1590-1596; ja Cohen, V. I. et al. J. Pharm. Sciences (1992), 81, 326-329.
Näide I-1a
(Furaan-2-üül)hüdroksüfenüüläädikhappe 1-asabitsüklo[2.2.2]okt-3(R)-üülestri valmistamine
3,24 g (0,014 mol) (furaan-2-üül)hüdroksüfenüüläädikhappe metüülestrit lahustati 85 ml tolueenis. Saadud lahusele lisati 2,08 g (0,016 mol) 3-(R)-hüdroksü-1-asabitsüklo[2.2.2]oktaani ja 0,224 g (5,6 mmol) NaH (60% dispersioon mineraalõlis). Segu kuumutati tagasijooksutemperatuuril 1,5 tundi, eemaldades pidevalt destillaati ja vajaduse korral asendades värske tolueeniga. Jahutatud segu ekstraheeriti 2N HCl lahusega, veekihti pesti etüülatsetaadiga, leelistati K2CO3-ga ja ekstraheeriti CHCl3-ga. Orgaaniline kiht kuivatati Na2SO4-l ja aurutati. Saadud õli (3,47 g) kristallus pärast toatemperatuuril jahutamist. Tahke aine suspendeeriti heksaanis ja filtreeriti. Saadi 2,5 g (54%) diastereomeeride segu, st° = 140-142 °C; GC/MS [M]+: 327;
1H-NMR (CDCl3): δ 1,20-1,70 (m, 4H), 1,90-2,10 (m, 1H), 2,45-2,80 (m, 5H), 3,10-3,30 (m, 1H), 4,8 (bs, OH), 4,90-5,0 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 6,35 (m, 1H), 7,30-7,50 (m, 4H), 7,60-7,70 (m, 2H).
0,5 g saadud segu neljakordsel kristallimisel keevast atsetonitriilist saadi 0,110 g puhast diastereomeeri (1). Emalahusest saadi kristallimisel teine diastereomeer (2). (*: konfiguratsioon ei ole määratud). Diastereomeer 1 hüdrolüüsiti, saades (+)-2-hüdroksü-2-fenüül-2-furaan-2-üüläädikhappe puhta enantiomeerina, [α]25D = +5,6 (c= 2, EtOH). Diastereomeer 2 hüdrolüüsil saadi (-)-2-hüdroksü-2-fenüül-2-furaan-2-üüläädikhape puhta enantiomeerina, [α]25D = -5,7 (c= 2, EtOH).
Diastereomeer 1: 2(*)-furaan-2-üül)hüdroksüfenüüläädikhappe 1-asabitsüklo[2.2.2]okt-3(R)-üülester. 1H-NMR (CDCl3): δ 1,20-1,70 (m, 4H), 1,90 (m, 1H), 2,45-2,50 (m, 1H), 2,50-2,80 (m, 4H), 3,10-3,30 (m, 1H), 4,8 (bs, OH), 4,90-5,0 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 6,35 (m, 1H), 7,30-7,50 (m, 4H), 7,60-7,70 (m, 2H).
Diastereomeer 2: 2(*)-(furaan-2-üül)hüdroksüfenüüläädikhappe 1-asabitsüklo[2.2.2]okt-3(R)-üülester. 1H-NMR (CDCl3): δ 1,20-1,70 (m, 4H), 2,10 (m, 1H), 2,50-2,80 (m, 5H), 3,20-3,30 (m, 1H), 4,8 (bs, OH), 4,90-5,0 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 6,35 (m, 1H), 7,30-7,50 (m, 4H), 7,60-7,70 (m, 2H).
Näide I-1b
Furaan-2-üülhüdroksütieen-2-üüläädikhappe 1-asabitsüklo[2.2.2]okt-3(R)-üülestri valmistamine
Valmistati näite I-1a järgi. Saadi 3,06 g (64,3%) diastereomeeride segu, st°: 172 °C; GC/MS [M]+: 333;
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,21-1,27 (m, 1H), 1,41-1,60 (3, 3H), 1,87 (m, 1H); 2,36-2,69 (m, 5H), 3,02-3,14 (m, 1H), 4,75-4,82 (m, 1H), 6,24-6,25 (m, 1H), 6,42-6,45 (m, 1H), 7,01-7,06 (m, 1H), 7,11-7,14 (m, 2H), 7,51-7,54 (m, 1H), 7,66-7,69 (m, 1H).
Näide I-1c
9-metüül-9[H]-fluoreen-9-karboksüülhappe 1-asabitsüklo[2.2.2]okt-3-(R)-üülestri valmistamine
Valmistati näite I-1a järgi. Saadi 3,34 g õli (80%). Saadus muudeti tahkeks aineks oksalaadi moodustamisega (1:1), st° = 186 °C. MS [M vaba alus + 1]+: 334.
Oksalaat, 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,43-1,55 (m, 2H), 1,68-1,78 (m, 2H), 1,75 (s, 3H), 2,02 (m, 1H), 2,70-2,90 (m, 1H), 2,92-3,15 (m, 4H), 3,50-3,57 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 7,35-7,47 (m, 4H), 7,62-7,70 (m, 2H), 7,89-7,91 (m, 2H).
Näide I-1d
9-metüül-9[H]-ksanteen-9-karboksüülhappe 1-asabitsüklo[2.2.2]okt-3(R)-üülestri valmistamine
Valmistati näite I-1a järgi. Saadi 1,91 g õli (53%). Saadus muudeti tahkeks aineks oksalaadi moodustamisega (1:1), st° = 152 °C. MS [M vaba alus + 1]+: 350.
Oksalaat, 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,20-1,30 (m, 1H); 1,40-1,52 (m, 1H), 1,64-1,81 (m, 2H), 1,90 (s, 3H), 2,0 (m, 1H), 2,53-2,66 (m, 1H), 2,71-2,76 (m, 1H), 2,97-3,10 (m, H), 3,44-3,52 (m, 1H), 4,90-4,92 (m, 1H), 7,12-7,18 (m, 4H), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,43-7,48 (m, 2H), 8,0-9,8 (bs, 1H, H+).
Näide I-1e
9-metüül-9[H]-fluoreen-9-karboksüülhappe metüülestri valmistamine
9[H]-fluoreen-9-karboksüülhappe (5 g, 0,0237 mol) lahusele THF-s (70 ml) lisati segades 0-5 °C juures N2 keskkonnas liitiumdiisopropüülamiidi (26,7 ml 2M lahust heptaan/tetrahüdrofuraan/etüülbenseenis, 0,053 mol). Reaktsioonisegu soojendati toatemperatuurini ja kuumutati tagasijooksutemperatuuril 1,5 tundi. Reaktsioonisegu jahutati toatemperatuurini ja lisati CH3I (1,85 ml, 0,03 mol) lahus THF-s (1,85 ml). Segu segati öö läbi toatemperatuuril ja lahusti aurustati. Jäägile MeOH-s (70 ml) lisati kontsentreeritud väävelhapet (3,9 ml) MeOH-s (25 ml), segu kuumutati tagasijooksutemperatuuril 2 tundi ja aurutati. Jääki ekstraheeriti kloroformi ja küllastunud K2CO3 lahusega. Veekihti ekstraheeriti uuesti kloroformiga, orgaanilised kihid ühendati, pesti veega, kuivatati naatriumsulfaadil ja aurutati kuivjäägini, saades 5,73 g pruuni õli. Saadus puhastati kolonnkromatograafiliselt (silikageel, heksaan/etüülatsetaat 95:5), saades 4,43 g (78,5%) puhast ainet, struktuuri õigsust kinnitas 1H-NMR analüüs.
1H-NMR (CDCl3): δ 1,80 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 7,50-7,65 (m, 4H), 7,75 (m, 2H), 8,0 (m, 2H).
Näide I-1f
9-metüül-9[H]-ksanteen-9-karboksüülhappe metüülestri valmistamine
Valmistati näite I-1e järgi. Saadi 2,65 g (47,2%) ainet.
1H-NMR (CDCl3): δ 1,90 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 7,05-7,35 (m, 8H).
Näide I-1g
9-hüdroksü-9[H]-ksanteen-9-karboksüülhappe metüülestri valmistamine
7 g (0,029 mol) 9[H]-ksanteen-9-karboksüülhappe (valmistatud standardmeetodiga) lahusele THF-s (70 ml) lisati 0-5 °C juures N2 keskkonnas segades liitiumdiisopropüülamiidi (20,3 ml 2M lahust heptaan/tetrahüdrofuraan/ etüülbenseenis, 0,041 mol). Segu segati 1 tund samal temperatuuril ja siis lisati ta lämmastiku rõhu all 0 °C juures olevale kuivale hapniku eetrilahusele. 30 minuti pärast lisati võrdne ruumala 40% NaHSO3 vesilahust, reaktsioonisegu soojendati toatemperatuurini ja segati 30 minutit. Kaks kihti eraldati ja veekihti ekstraheeriti kaks korda etüülatsetaadiga. Orgaanilised kihid ühendati, töödeldi NaHSO3-ga (40% vesilahus), pesti veega, kuivatati naatriumsulfaadil ja aurutati kuivjäägini, saades 8,89 g pruuni tahket ainet. Seda menetlust korrati 5 g lähteainega, saades 6,04 g samasugust pruuni tahket ainet. Saadused ühendati ja puhastati kolonnkromatograafiliselt (silikageel, heksaan/etüülatsetaat 90:10), saades 7,6 g (üldsaagis: 59,4%) puhast saadust, mille struktuuri õigsust kinnitas 1H-NMR analüüs.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3,5 (s, 3H), 7,0 (s,1H, OH), 7,2 (m, 4H), 7,4 (m, 2H), 7,55 (m, 2H).
Meetod d
Näide I-2a
10,11-dihüdro-5[H]-dibenso[a,d]tsükloheptaan-5-karboksüülhappe 1-asabitsüklo[2.2.2]okt-3(R)-üülestri valmistamine
2,15 g 10,11-dihüdro-5[H]-dibenso[a,d]tsükloheptaan-5-karboksüülhapet (9 mmol) lahustati 40 ml CHCl3-s (etanoolivaba). Lahus jahutati 0 °C-ni ning sellele lisati 0,86 ml oksalüülkloriidi (9,9 mmol) ja üks tilk DMF-i. Segu segati ja lasti soojeneda toatemperatuurini. Ühe tunni pärast aurustati lahustid samal temperatuuril, jääk lahustati CHCl3-s ja aurustati uuesti. Seda menetlust korrati kaks korda. Saadud õli lahustati 20 ml tolueenis ja lisati 1,26 g (9,9 mmol) 3-(R)-hüdroksü-1-asabitsüklo[2.2.2]oktaani lahusele 40 ml kuumas tolueenis. Reaktsioonisegu kuumutati tagasijooksutemperatuuril 2 tundi. Pärast jahutamist ekstraheeriti segu 2N HCl lahusega. Veekiht leelistati K2CO3-ga ja ekstraheeriti CHCl3-ga. Orgaaniline kiht kuivatati Na2SO4-l ja aurutati kuivjäägini. Jääk puhastati kolonnkromatograafiliselt (silikageel, CHCl3:MeOH:NH4OH, 95:5:0,5). Saadi 1,5 g (48%) ainet; st° = 112-113 °C; CG/MS [M]+: 347; 1H-NMR (CDCl3): δ 1,10-1,35 (M, 2H), 1,40-1,52 (m, 1H), 1,52-1,68 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,40-2,60 (m, 2H), 2,60-2,77 (m, 3H), 2,83-2,96 (m, 2H), 3,07-3,19 (m, 1H), 3,25-3,40 (m, 2H), 4,80 (m, 2H), 7,10-7,30 (m, 8H). 10,11-dihüdro-5[H]-dibenso[a,d]tsükloheptaan-5-karboksüülhape valmistati Kumazawa T., et al., J. Med. Chem. (1994), 37, 804-810, kirjelduse järgi.
Näide I-2b
5[H]-dibenso[a,d]tsüklohepteen-5-karboksüülhappe 1-asabitsüklo[2.2.2]okt-3-(R)-üülestri valmistamine
Valmistati näite I-2a järgi. Saadi 3,12 g (7I%) ainet; st° = 129 °C; MS [M+1]+: 346; 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,90-1,10 (m, 2H), 1,30-1,50 (m, 2H), 1,58 (m, 1H), 2,21-2,26 (m, 2H), 2,47-2,50 (m, 3H), 2,86-2,94 (m, 1H), 4,48-4,51 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,29-7,43 (m, 6H), 7,49-7,51 (m, 2H).
5[H]-dibenso[a,d]tsükloheptaan-5-karboksüülhape valmistati M. A. Davis et al., J. Med. Chem., (1964), Vol.7, 88-94, kirjelduse järgi.
Näide I-2c
9,10-dihüdroantratseen-9-karboksüülhappe 1-asabitsüklo[2.2.2]okt-3(R)-üülestri valmistamine
Valmistati näite I-2a järgi. Saadi 0,77 g (62,6%) ainet; st° = 139 °C;
MS [M+1]+: 334; 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,1-1,2 (m, 1H), 1,25-1,40 (m, 2H), 1,40-1,55 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,35-2,65 (m, 4H), 2,90-2,98 (m, 1H), 3,93-4,14 (dd, 2H, J = 1,8 Hz, J = 4,3 Hz), 4,56 (m, 1H), 5,14 (s, 1H), 7,25-7,35 (m, 4H), 7,35-7,50 (m, 4H).
9,10-dihüdroantratseen-9-karboksüülhape valmistati E. L. May and E. Mosettig J., Am. Chem. Soc., (1948), Vol. 70, 1077-1079, kirjelduse järgi.
Meetod e
Näide 1-3
2,2-difenüülpropioonhappe 1-asabitsüklo[2.2.2]okt-3(R)-üülestri valmistamine
1,1 g (4,8 mmol) 2,2-difenüülpropioonhapet lahustati 20 ml THF-s. Saadud lahusele lisati 0,87 g (5,3 mmol) 1,1’-karbonüüldiimidasooli ja segu kuumutati tagasijooksutemperatuuril ühe tunni jooksul. Imidasolidiidi moodustumist reaktsiooni käigus jälgiti TLC-ga (õhekihikromatograafia). Kui reaktsioon oli lõppenud, aurustati osa lahustist ja lisati 0,67 g (5,3 mmol) 3-(R)-hüdroksü-1-asabitsüklo[2.2.2]oktaani. Reaktsioonisegu kuumutati tagasijooksutemperatuuril 16 tundi, jahutati, lahjendati eetriga ja pesti veega. Orgaanilist kihti ekstraheeriti 2N HCl lahusega, happeline lahus leelistati K2CO3-ga ja ekstraheeriti CHCl3-ga. Orgaaniline lahus kuivatati Na2SO4-l ja aurutati kuivjäägini, saades 1,21 g (75,2%) õli, mis identifitseeriti soovitud ühendina.
0,64 g (1,9 mmol) 2,2-difenüülpropioonhappe 1-asabitsüklo[2.2.2]okt-3(R)-üülestrit lahustati 6 ml ketoonis ja lahusele lisati 0,085 g (0,95 mmol) oblikhapet. Pärast aeglast eetri lisamist moodustus valge tahke aine. Saadi 0,33 g (45,6%) 2,2-difenüülpropioonhappe 1-asabitsüklo[2.2.2]okt-3(R)-üülestri oksalaati; st° = 146 °C; MS [vaba alus+1]+: 336.
Oksalaat, 1H-NMR (CDCl3): δ 1,40-1,64 (m, 2H), 1,90 (s, 3H); 1,80-2,0 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,73-2,85 (m, 1H), 3,0-3,10 (m, 1H), 3,10-3,32 (m, 3H), 3,53-3,70 (m, 1H), 5,13 (m, 1H), 7,14-7,40 (m, 10H), 9,25 (lai ribaspekter, 2H, H+).
Meetod f
Näide I-4a
2-hüdroksü-2,2-tieen-2-üüläädikhappe 1-asabitsüklo[2.2.2]okt-4-üülestri valmistamine
220 mg (9 mmol) magneesiumist ja 0,86 ml (9 mmol) 2-bromotiofeenist 15 ml THF-s valmistati 2-tienüülmagneesiumbromiidi lahus. Saadud lahus lisati 20 ml THF-s lahustatud 1,95 g (7 mmol) oksotieen-2-üüläädikhappe 1-asabitsüklo[2.2.2]okt-4-üülestrile (vaheühend I-4b). Saadud segu segati toatemperatuuril üks tund, kuumutati tagasijooksutemperatuuril üks tund, jahutati, töödeldi küllastunud ammooniumkloriidi lahusega ja ekstraheeriti eetriga. Pärast lahusti eemaldamist saadud tahke aine kristalliti ümber atsetonitriilist, saades 1,45 g valget tahket ainet (56%).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,80-2,0 (m, 6H), 2,80-3,0 (m, 6H), 7,0 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,51 (m, 2H); MS [M+1]: 350; st° = 174 °C.
Näide I-4b
Oksotieen-2-üüläädikhappe 1-asabitsüklo[2.2.2]okt-4-üülestri valmistamine
Oksotieen-2-üüläädikhappe (2,24 g, 0,014 mol) ja dimetüülformamiidi (üks tilk) lahusele 30 ml kloroformis (etanoolivaba) lisati 0 °C juures oksalüülkloriidi (1,5 ml, 0,017 mol). Segu segati ja lasti soojeneda toatemperatuurini. Ühe tunni pärast lahusti aurustati. Jääk lahustati kloroformis ja lahusti aurustati uuesti. Seda menetlust korrati kaks korda. Saadud aine lahustati CHCl3-s (30 ml) ja lisati 70 °C juures 1,1 g (0,009 mol) 4-hüdroksü-1-asabitsüklo[2.2.2]oktaani, 1,8 ml trietüülamiini (0,013 mol) ja 0,6 g (0,9 mmol) N-(metüülpolüstüreen)-4-(metüülamino)püridiini suspensioonile. Segu kuumutati tagasijooksutemperatuuril üks tund, jahutati, filtreeriti ja pesti veega. Soovitud saadust ekstraheeriti lahjendatud HCl lahusega, pesti CHCl3-ga, leelistati K2CO3-ga ja ekstraheeriti CHCl3-ga. Pärast lahusti eemaldamist saadi 1,47 g (45%) tahket ainet.
1H-NMR (DMSO): δ 2,0 (m, 6H), 2,9 (m, 6H), 7,35 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,3 (m, 1H).
Näide I-4c
(Furaan-2-üül)hüdroksüfenüüläädikhappe 1-asabitsüklo[2.2.2]okt-3(R)-üülestri valmistamine
15 ml THF-s lahustatud 1,3 g (0,0052 mol) oksofuraan-2-üüläädikhappe 1-asabitsüklo[2.2.2]okt-3(R)-üülestri (vaheühend I-4e) lahusele lisati -70 °C juures N2 keskkonnas 0,0057 mol (5,7 ml 1M lahus THF-s) fenüülmagneesiumbromiidi. Segu segati samal temperatuuril 10 minutit, seejärel lasti soojeneda toatemperatuurini. Ühe tunni pärast töödeldi reaktsioonisegu küllastunud ammooniumkloriidi lahusega ja ekstraheeriti kolm korda etüülatsetaadiga. Orgaanilised kihid ühendati, pesti veega ja kuivatati Na2SO4-l. Pärast lahusti eemaldamist töödeldi saadud tahket ainet eetriga ja filtreeriti, saades 0,67 g (40%) saadust, mille struktuuri õigsust kinnitas 1H-NMR analüüs. Sama ühend valmistati ka näites I-1a (meetod c) toodud kirjelduse järgi. Diastereomeerid lahutati atsetonitriilist kristallimise teel ja eristati 1H-NMR analüüsiga.
Näide I-4d
2-hüdroksü-2,2-difur-2-üüläädikhappe 1-asabitsüklo[2.2.2]okt-3(R)-üülestri valmistamine
Soovitud ühend sünteesiti näite I-4c järgi vaheühendist I-4e ja 2-furanüülliitiumist, mis valmistati furaanist ja butüülliitiumist standardmeetodiga. Saadi 380 mg (8%) ainet.
1H-NMR (CDCl3): δ 1,2-1,4 (m, 1H), 1,4-1,8 (m, 3H), 2,0 (m, 1H), 2,6-2,85 (m, 5H), 3,2 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,4 (m, 3H), 7,3 (m, 1H), 7,5 (m, 2H).
MS [M+1]+: 318.
Näide I-4e
Oksofuraan-2-üüläädikhappe 1-asabitsüklo[2.2.2]okt-3(R)-üülestri valmistamine
Oksofuraan-2-üüläädikhappe (10 g, 0,071 mol) ja dimetüülformamiidi (üks tilk) lahusele 150 ml kloroformis (etanoolivaba) lisati 0 °C juures oksalüülkloriidi (9,75 ml, 0,112 mol). Segu segati ja lasti soojeneda toatemperatuurini. Viie tunni pärast lahusti aurustati. Jääk lahustati kloroformis ja lahusti aurustati uuesti. Seda menetlust korrati kaks korda. Saadud aine lahustati CHCl3-s (150 ml) ja sellele lahusele lisati 0 °C juures 3(R)-kinuklidinooli (10,90 g, 0,086 mol) lahus CHCl3-s (150 ml). Segu segati ja lasti soojeneda toatemperatuurini. 15 tunni pärast pesti segu samal temperatuuril 10% kaaliumkarbonaadi vesilahusega ja veega, kuivatati Na2SO4-l ja aurutati, saades 9,34 g (52,5%) soovitud ühendit tumeda õlina. Struktuuri õigsust kinnitas NMR analüüs.
1H-NMR (CDCl3): δ 1,40-1,60 (m, 1H), 1,60-1,80 (m, 2H), 1,80-2,05 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,70-3,10 (m, 5H), 3,30-3,45 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 6,7 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,8 (m, 1H).
Näide I-4f
2-hüdroksü-2-fenüül-2-tieen-2-üüläädikhappe 1-asabitsüklo[2.2.2]okt-3(R)-üülestri valmistamine
Soovitud ühend valmistati vaheühendist I-4g näites I-4c toodud kirjelduse järgi. Saadi 3 g (33%) diastereomeeride segu. 1,5 g segu viiekordsel ümberkristallimisel keevast isopropanoolist saadi 0,200 g puhast diastereomeeri (1). Esimese kristallisatsiooni emalahus rikastati teise diastereomeeriga (2). Diastereomeer 1 hüdrolüüsiti, saades (+)-2-hüdroksü-2-fenüül-2-tieen-2-üüläädikhappe puhta enantiomeeri, [α]25D = +25,4 (c=2, EtOH). See väärtus omistati R-konfigutatsioonile, kuna kirjanduses [A. I. Meyers et al. J. Org. Chem. (1980), 45 (14), 2913] on 2(S)-enantiomeeri iseloomustatud järgmiselt: [α]25D = -20 (c=2, EtOH).
Diastereomeer 1: 2(R)-hüdroksü-2-fenüül-2-tieen-2-üüläädikhappe 1-asabitsüklo[2.2.2]okt-3(R)-üülester.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,1-1,25 (m, 1H), 1,3-1,6 (m, 3H), 1,83 (m, 1H), 2,4-2,7 (m, 5H), 3,1 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 3H), 7,4-7,45 (m, 2H), 7,5 (m, 1H).
Diasteromeer 2: 2(S)-hüdroksü-2-fenüül-2-tieen-2-üüläädikhappe 1-asabitsüklo[2.2.2]okt-3(R)-üülester.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,1-1,25 (m, 1H), 1,4-1,6 (m, 3H), 1,9 (m, 1H), 2,3-2,7 (m, 5H), 3,05 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 3H), 7,4-7,45 (m, 2H), 7,5 (m, 1H).
Näide I-4g
Oksotieen-2-üüläädikhappe 1-asabitsüklo[2.2.2]okt-3(R)-üülestri valmistamine
Oksotieen-2-üüläädikhappe (2 g, 0,0128 mol) ja dimetüülformamiidi (üks tilk) lahusele 30 ml kloroformis (etanoolivaba) lisati 0 °C juures oksalüülkloriidi (1,34 ml, 0,0154 mol). Segu segati ja lasti soojeneda toatemperatuurini. Ühe tunni pärast lahusti aurustati. Jääk lahustati kloroformis ja lahusti aurustati uuesti. Seda menetlust korrati kaks korda. Saadud aine lahustati CHCl3-s (30 ml) ja sellele lahusele lisati 0 °C juures 3(R)-kinuklidinooli (1,95 g, 0,0154 mol) lahus CHCl3-s (30 ml). Segu segati ja lasti soojeneda toatemperatuurini. Pärast 1,5-tunnist seismist toatemperatuuril pesti segu 10% kaaliumkarbonaadi vesilahusega, seejärel veega, kuivatati Na2SO4-l ja aurutati, saades 3,14 g (92,6%) soovitud ühendit kollase õlina.
1H-NMR (CDCl3): δ 1,40-1,50 (m, 1H), 1,50-1,70 (m, 1H), 1,70-1,80 (m, 1H), 1,90-2,0 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,70-3,05 (m, 5H), 3,30-3,40 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,10 (m, 1H).
Muid karboksüülhappeid valemiga B-C(O)OH, mille valmistamist (või nende metüülester-, kloriid- või imidasoliidderivaatide sünteese) ei ole kirjeldatud meetodites c, d, e või näidetes I-1e, I-1f ja I-1g ning mis ei ole ka kaubandusest kättesaadavad, võib valmistada järgnevates viidetes toodud kirjelduste järgi:
FR 2012964;
M. A. Davis et al.; J. Med. Chem., (1963), 6, 513-516;
T. Kumazawa et al.; J. Med. Chem., (1994), 37 (6), 804-810;
M. A. Davis et al.; J. Med. Chem., (1964), Vol. (7), 88-94;
Sestanj, K.; Can. J. Chem., (1971), 49, 664-665;
Burtner, R.; J. Am. Chem. Soc., (1943), 65, 1582-1585;
Heacock R. A. et al.; Ann. Appl. Biol., (1958), 46 (3), 352-365;
Rigaudy J. et al.; Bull. Soc. Chim. France, (1959), 638-643;
Ueda I. et al.; Bull. Chem. Soc. Jpn.; (1975), 48 (8), 2306-2309;
E. L. May et al.; J. Am. Chem. Soc., (1948), 70, 1077-9.
Käesolev leiutis hõlmab ka farmatseutilisi kompositsioone, mis sisaldavad toimeainena vähemalt ühte kinuklidiinderivaati üldvalemiga (I) koos farmatseutiliselt vastuvõetava kandja või lahjendiga. Kompositsioon valmistatakse eelistatult peroraalseks manustamiseks sobivas vormis.
Farmatseutiliselt vastuvõetav kandja või lahjendid, mis segatakse leiutisekohase kompositsiooni moodustamiseks toimeaine või -ainetega, on erialal hästi tuntud ja tegelikult kasutatavad abiained sõltuvad muuhulgas kompositsiooni manustamisviisist.
Leiutisekohased kompositsioonid on eelistatult kohandatud peroraalseks manustamiseks. Sellisel juhul on oraalne kompositsioon tablettide, kilega kaetud tablettide, inhalatsioonivedelike, inhalatsioonipulbrite ja inhalatsiooniaerosoolide kujul, mis kõik sisaldavad ühte või mitut leiutisekohast ühendit ja sellised preparaate võib valmistada erialal hästi tuntud meetoditega.
Kompositsioonide valmistamiseks võib kasutada lahjendeid, mille alla kuuluvad toimeainega sobivad vedelad ja tahked lahjendid, soovi korral koos värv- ja maitseainetega. Tabletid või kilega kaetud tabletid võivad otstarbekohaselt sisaldada 1-500 mg, eelistatult 5-300 mg toimeainet. Inhalatsioonikompositsioonid võivad sisaldada 1-1000 µg, eelistatult 10-800 µg toimeainet. Ühendi üldvalemiga (I) annus sõltub meditsiinis rakendamisel soovitud efektist ja ravi kestusest; tablettidena manustatavaks annuseks on täiskasvanutele harilikult 3-300 mg päevas ja inhalatsioonikompositsioonidena - 10-800 µg päevas.
Farmakoloogiline toime
Järgnevad näited demonstreerivad leiutisekohaste ühendite suurepärast farmakoloogilist toimet. Allpool kirjeldatakse tulemusi, mis saadi inimese muskariiniretseptorite sidumisel ja merisea bronhospasmi uurimisel.
Inimese muskariiniretseptorite uuringud
[3H]-NMS seostumisel inimese muskariiniretseptoritega kasutati Waelbroek et al. meetodit (1990) (1). Analüüsid viidi läbi 25 °C juures. Kasutati membraanpreparaate, mis saadi stabiilselt transfekteeritud hiina hamstri munasarja K1-rakkudest (CHO), mis ekspresseerivad inimese muskariiniretseptorite Hm3 geene.
IC50 määramiseks suspendeeriti membraanpreparaadid DPBS-s, kuni saadi Hm3 alamtüübile sobiv 89 µg/ml lõppkontsentratsioon. Membraansuspensiooni inkubeeriti koos triteeritud ühendiga 60 minutit. Pärast inkubeerimist eraldati membraanfraktsioon filtreerimisega ja määrati seotud radioaktiivsus. Mittespetsiifiline seondumine määrati 10-4 M atropiini lisamisega. Individuaalsete asenduskõverate saamiseks katsetati vähemalt kuue erineva kontsentratsiooniga duplitseeritud lahuseid.
(1) M. Waelbroek, M. Tastenoy, J. Camus, J. Christophe. Binding of selective antagonists to four muscarinic receptors (M1 to M4) in rat forebrain. Mol. Pharmacol. (1990) 38: 267-273.
Meie tulemustest on näha, et leiutisekohastel ühenditel on võrreldes viidatud ühenditega väga sarnane afiinsus M3-retseptorite suhtes.
Eelistatult on leiutisekohstel ühenditel kõrge afiinsus M3-muskariiniretseptorite (HM3), eriti inimese muskariiniretseptorite suhtes. Afiinsustaset saab harilikult mõõta in vitro katsetega, näiteks nii nagu on eelpool kirjeldatud.
Leiutisekohastel eelistatud ühenditel on IC50 (nM) väärtus M3-retseptorite puhul väiksem kui 35, eelistatult väiksem kui 25, 20 või 15, enam eelistatult väiksem kui 10, 8 või 5.
Merisea bronhospasmi uuring
Uuringud viidi läbi Konzett’i ja Rössler’i järgi (2). Uuritavate ainete pihustatud vesilahused inhaleeriti kopsuventilatsiooniga narkoosi all olevatele isastele merisigadele (Dunkin-Hartley). Bronhiaalreaktsiooni intravenoossele atsetüülkoliini väljakutsele määrati enne ja pärast ravimi manustamist, samuti määrati pulmonaarresistentsuse muutuse protsent erinevatel ajahetketel.
(2) Konzett H., Rössler F. Versuchsanordnung zu Untersuchungen ander bronchialmuskulatur. Arch. Exp. Path. Pharmacol. 195: 71-74 (1940).
Leiutisekohased ühendid pärsivad bronhospasmilist reaktsiooni atsetüülkoliinile, avaldades tugevat ja kauakestvat toimet.
Ülalkirjeldatud tulemuste põhjal võib eriala spetsialist hõlpsasti veenduda, et leiutisekohastel ühenditel on suurepärane antimuskariinne toime (M3) ning seega on nad kasutatavad muskariiniretseptoritega seotud haiguste ravimiseks, mille hulka kuuluvad hingamisteede haigused nagu krooniline obstruktiivne kopsuhaigus, krooniline bronhiit, astma ja riniit; uroloogilised haigused nagu kusepidamatus, sagekusesus, neurogeenne kusepõis, öine kusepidamatus, mittestabiilne kusepõis, tsütospasm ja krooniline tsüstiit, ning mao-soolehaigused nagu ärritunud soole sündroom, spastiline koliit ja divertikuliit.
Käesolev leiutis näeb ette ka ühendi valemiga (I) või ühendit valemiga (I) sisaldava farmatseutiliselt vastuvõetava kompositsiooni, kasutamiseks inim- või loomorganismi ravimeetodis, eriti hingamisteede, kuseteede või mao-soolehaiguse raviks.
Leiutis näeb ette ka ühendi valemiga (I) või ühendit valemiga (I) sisaldava farmatseutiliselt vastuvõetava kompositsiooni kasutamise ravimi valmistamiseks hingamisteede, kuseteede või mao-soolehaiguse raviks.
Ühendit valemiga (I) ja ühendit valemiga (I) sisaldavat farmatseutilist kompositsiooni võib kasutada ka hingamisteede, kuseteede või mao-soolehaiguse ravimeetodis, mille kohaselt sellist ravi vajavale inimesele või loomale manustatakse efektiivses koguses ühendit valemiga (I) või ühendit valemiga (I) sisaldavat farmatseutilist kompositsiooni.
Käesolevat leiutist illustreeritakse lisaks järgmiste näidetega. Need näited on toodud ainult selgitamiseks, mitte aga leiutise piiramiseks.
Näide 1
3(R)-difenüülatseetoksü-1-(3-fenoksüpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti meetodite d ja a järgi. Lõppetapi saagiseks oli 500 mg, 81%. 1H-NMR (CDCl3): δ 1,72-2,18 (m, 6H), 2,35 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,59-3,88 (m, 5H), 4,0 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 5,1 (s, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,8-6,9 (m, 2H), 6,9-7,0 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 12H); MS [M-Br]+: 456; st° = 129 °C.
Näide 2
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-difenüülatseetoksü)-1-(3-fenoksüpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti meetodite c ja a järgi. Lõppetapi saagiseks oli 280 mg, 42%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,5-1,7 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,2-3,5 (m, 6H), 3,9-4,1 (m, 3H), 5,25 (m, 1H), 6,8 (bs, OH), 6,95 (m, 3H), 7,2-7,5 (m, 12 H); MS [M-Br]+: 472; st° = 199 °C.
Näide 3
3(R)-[2,2-bis(4-fluorofenüül)-2-hüdroksüatseetoksü]-1-(3-fenoksüpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti meetodite c ja a järgi. Lõppetapi saagiseks oli 400 mg, 85%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,5-1,65 (m, 1H), 1,7-1,8 (m, 1H), 1,85-2,0 (m, 2H), 2,05-2,2 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,3-3,5 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 5,25 (m, 1H), 6,9-7,0 (m, 4H), 7,1-7,5 (m, 10H); MS [M-Br]+: 508; st° = 253 °C.
Näide 4
3(R)-[2,2-bis(4-fluorofenüül)-2-hüdroksüatseetoksü]-1-fenetüül-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti meetodite c ja a järgi. Lõppetapi saagiseks oli 300 mg, 67%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,5-1,65 (m, 1H), 1,7-1,85 (m, 1H), 1,85-2,1 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,9-3,1 (m, 2H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,3-3,6 (m, 6H), 3,95-4,05 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,95 (s, OH), 7,1-7,5 (m, 13H); MS [M-Br]+: 478; st° = 182 °C.
Näide 5
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-di-p-tolüülatseetoksü)-1-(3-fenoksüpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti meetodite c ja a järgi. Lõppetapi saagiseks oli 500 mg, 54%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,55-1,8 (m, 2H), 1,85-2,0 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,3 (s, 7H), 3,05-3,15 (m, 1H), 3,25-3,5 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,05 (t, 2H), 5,2 (m, 1H), 6,8 (s, OH), 6,95 (m, 3H), 7,1-7,2 (m, 4H), 7,2-7,35 (m, 6H); MS [M-Br]+: 500; st° = 183 °C.
Näide 6
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-di-p-tolüülatseetoksü)-1-fenetüül-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti meetodite c ja a järgi. Lõppetapi saagiseks oli 650 mg, 74%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,55-1,8 (m, 2H), 1,85-2,05 (m, 2H), 2,25 (s, 7H), 2,9-3,05 (m, 2H), 3,1-3,25 (m, 1H), 3,3-3,55 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,8 (s, 0H), 7,1-7,2 (m, 4H), 7,2-7,35 (m, 9H); MS [M-Br]+: 470; st° = 144 °C.
Näide 7
3(R)-(2,2-difenüülpropionüüloksü)-1-(3-fenoksüpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti meetodite e ja a järgi. Lõppetapi saagiseks oli 250 mg, 61%. 1H-NMR (CDCl3): δ 1,47-1,60 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 1H), 2,0 (s, 3H), 2,0-2,15 (m, 4H), 2,39 (s, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,92 (d, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,7-3,9 (m, 4H), 4,0 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 7,0 (m, 1H), 7,3 (m, 12H); MS [M-Br]+: 470; st° = 186 °C.
Näide 8
3(R)-(2-hüdroksü-2-fenüül-2-tieen-2-üülatseetoksü)-1-(3-fenoksüpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti meetodite c ja a järgi diastereomeeride seguna. Lõppetapi saagiseks oli 520 mg, 62%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,5-1,95 (m, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,3-3,5 (m, 6H), 3,9 (m, 1H), 4,05 (t, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,0 (m, 4H), 7,15 (m, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,5 (m, 3H); MS [M-Br]+: 478; st° = 220 °C.
Näide 9
3(R)-[2(R)-(2-hüdroksü-2-fenüül-2-tieen-2-üülatseetoksü)]-1-(3-fenoksüpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti diastereomeerina 1 meetodite f ja b järgi vaheühendist I-4f. Lõppetapi saagiseks oli 10 mg, 23%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,5-1,6 (m, 1H), 1,65-1,75 (m, 1H), 1,8-2.0 (m, 2H), 2,05-2,1 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,05-3,2 (m, 1H), 3,25-5,55 (m, 6H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,2 (m, 1H), 6,95 (m, 3H), 7,03 (m, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,2 (s, OH), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,45-7,55 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 478.
Näide 10
3(R)-[2(S)-(2-hüdroksü-2-fenüül-2-tieen-2-üülatseetoksü)]-1-(3-fenoksüpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti diastereomeerina 2 meetodite f ja b järgi vaheühendist I-4f. Lõppetapi saagiseks oli 3 mg, 11%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,6-1,75(m, 2H), 1,8-2,0 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 2,8 (t, 2H), 2,95-3,1 (m, 1H), 3,15-3,5 (m, 6H), 3,8-3,95 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,96-7,03 (m, 2H), 7,1 (dd, 1H), 7,18 (s, OH), 7,3-7,4 (m, 4H), 7,43-7,5 (m, 2H), 7,51 (dd, 1H); MS [M-CF3COO]+: 478.
Näide 11
3(R)-[2(R)-(2-hüdroksü-2-fenüül-2-tieen-2-üülatseetoksü)]-1-(3-fenüülpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti diastereomeerina 1 meetodite f ja b järgi vaheühendist I-4f. Lõppetapi saagiseks oli 9 mg, 22%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,45-1,55 (m, 1H), 1,65-1,75 (m, 1H), 1,85-2,05 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,9-3,1 (m, 2H), 3,1-3,25 (m, 1H), 3,25-3,55 (m, 6H), 3,9-4,0 (m, 1H), 5,25 (m, 1H); 7,05 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,25-7,4 (m, 8H), 7,45 (m, 2H), 7,55 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 448.
Näide 12
3(R)-[2(R)-(2-hüdroksü-2-fenüül-2-tieen-2-üülatseetoksü)]-1-(3-fenüülpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti diastereomeerina 1 meetodite f ja b järgi vaheühendist I-4f. Lõppetapi saagiseks oli 11 mg, 26%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,45-1,55 (m, 1H), 1,6-1,75 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 2,55 (t, 2H), 3,0-3,1 (m, 1H), 3,15-3,55 (m, 6H), 3,8-3,9 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,15-7,4 (m, 9H), 7,45 (m, 2H), 7,5 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 462.
Näide 13
3(R)-[2(R)-(2-hüdroksü-2-fenüül-2-tieen-2-üülatseetoksü)]-1-(2-tieen-2-üületüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti diastereomeerina 1 meetodite f ja b järgi vaheühendist I-4f. Lõppetapi saagiseks oli 10 mg, 24%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,45-1,55 (m, 1H), 1,65-1,75 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,1-3,6 (m, 9H), 3,9-4,0 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 3H), 7,15 (dd, 1H), 7,2 (s, OH), 7,3-7,4 (m, 3H), 7,45-7,55 (m, 4H); MS [M-CF3COO]+: 454.
Näide 14
3(R)-[2(R)-(2-hüdroksü-2-fenüül-2-tieen-2-üülatseetoksü)]-1-(3-tieen-2-üülpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti diastereomeerina 1 meetodite f ja b järgi vaheühendist I-4f. Lõppetapi saagiseks oli 8 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,45-1,6 (m, 1H), 1,65-1,75 (m, 1H), 1,8- 2,05 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 2,8 (t, 2H), 3,0-3,15 (m, 1H), 3,2-3,5 (m, 6H); 3,8-3,95 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,96-7,03 (m, 2H), 7,13 (dd, 1H), 7,2 (s, OH), 7,3-7,4 (m, 4H), 7,45-7,5 (m, 2H), 7,52 (dd, 1H); MS [M-CF3COO]+: 468.
Näide 15
3(R)-[2(S)-(2-hüdroksü-2-fenüül-2-tieen-2-üülatseetoksü)]-1-(3-tieen-2-üülpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti diastereomeerina 2 meetodite f ja b järgi vaheühendist I-4f. Lõppetapi saagiseks oli 7 mg, 26%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,6-1,75 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 2,8 (t, 2H), 2,95-3,1 (m, 1H), 3,15-3,5 (m, 6H), 3,8-3,95 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,96-7,03 (m, 2H), 7,1 (dd, 1H), 7,18 (s, OH), 7,3-7,4 (m, 4H), 7,43-7,5 (m, 2H), 7,51 (dd, 1H); MS [M-CF3COO]+: 468.
Näide 16
3(R)-[2(R)-(2-hüdroksü-2-fenüül-2-tieen-2-üülatseetoksü)]-1-(2-fenoksüetüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti diastereomeerina 1 meetodite f ja b järgi vaheühendist I-4f. Lõppetapi saagiseks oli 11 mg, 26%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,5-1,6 (m, 1H), 1,65-1,75 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 3,15-3,6 (m, 5H), 3,7 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 4,4 (m, 2H), 5,25 (m, 1H), 6,95-7,03 (m, 4H), 7,12 (dd, 1H), 7,2 (s, OH), 7,3-7,4 (m, 5H), 7,4-7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 464.
Näide 17
3(R)-(2-furaan-2-üül-2-hüdroksü-2-fenüülatseetoksü)-1-(3-fenüülallüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti meetodite c ja a järgi diastereomeeride seguna. Lõppetapi saagiseks oli 240 mg, 77%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,55-2,0 (m, 4H), 2,27 (m, 1H), 3,05-3,55 (m, 5H), 3,88-3,98 (m, 1H), 4,0-4,10 (m, 2H), 5,21 (m, 1H), 6,23-6,31 (dd, 1H), 6,36-6,48 (m, 2H), 6,83-6,90 (dd, 1H), 6,95 (d, OH), 7,26-7,66 (m, 11H); MS [M-Br]+: 444; st° = 99 °C.
Näide 18
3(R)-(2-furaan-2-üül-2-hüdroksü-2-fenüülatseetoksü)-1-(2-fenoksüetüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti meetodite c ja a järgi diastereomeeride seguna. Lõppetapi saagiseks oli 210 mg, 66%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,50-2,05 (m, 4H), 2,27 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,37-3,65 (m, 4H), 3,65-3,75 (m, 2H), 4,04 (m, 1H); 4,40 (m, 2H), 5,21 (m, 1H), 6,23-6,32 (dd, 1H), 6,44 (m, 1H), 6,94-7,04 (m, 4H), 7,33-7,50 (m, 7H), 7,64 (m, 1H); MS [M-Br]+: 448; st° = 163 °C.
Näide 19
3(R)-[2(*)-(2-furaan-2-üül-2-hüdroksü-2-fenüülatseetoksü)]-1-(2-fenoksüetüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti diastereomeerina 1 meetodite c ja b järgi vaheühendist I-1a. Lõppetapi saagiseks oli 11 mg, 23%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-1,80 (m, 2H), 1,80-2,10 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 3,15-3,65 (m, 5H), 3,68 (m, 2H), 4,0 (m, 1H), 4,40 (t, 2H), 5,20 (m, 1H), 6,23 (d, 1H), 6,42 (m, 1H), 6,92-7,04 (m, 4H), 7,30-7,38 (m, 5H), 7,44-7,50 (m, 2H), 7,64 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 448.
Näide 20
3(R)-(2-furaan-2-üül-2-hüdroksü-2-fenüülatseetoksü)-1-(3-fenoksüpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühendit on kirjeldatud meetodis a.
Näide 21
3(R)-[2(*)-(2-furaan-2-üül-2-hüdroksü-2-fenüülatseetoksü)]-1-(3-fenoksüpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti diastereomeerina 1 meetodite c ja a järgi vaheühendist I-1a. Lõppetapi saagiseks oli 1,15 g, 99%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,60-2,20 (m, 6H), 2,25 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,20-3,60 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 6,25 (dd, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,95 (m, 4H), 7,30-7,50 (m, 7H), 7,70 (m, 1H); MS [M-Br]+: 462; st° = 156 °C.
Näide 22
3(R)-[2(*)-(2-furaan-2-üül-2-hüdroksü-2-fenüülatseetoksü)]-1-(2-fenoksüpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti diastereomeerina 2 meetodite c ja b järgi vaheühendist I-1a. Lõppetapi saagiseks oli 10 mg, 20%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,50-2,20 (m, 6H), 2,25 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,20-3,60 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 6,35 (dd, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,95 (m, 4H), 7,30-7,50 (m, 7H), 7,70 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 462.
Näide 23
3(R)-(2-furaan-2-üül-2-hüdroksü-2-fenüülatseetoksü)-1-fenetüül-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi diastereomeeride seguna. Lõppetapi saagiseks oli 12 mg, 13%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,5 (m, 1H), 1,7 (m, 1H), 1,9-2,05 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,25-3,55 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,3 (d, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,25-7,45 (m, 8H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 432.
Näide 24
3(R)-[2(*)-(2-furaan-2-üül-2-hüdroksü-2-fenüülatseetoksü)]-1-fenetüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti diastereomeerina 1 meetodite c ja b järgi vaheühendist I-1a. Lõppetapi saagiseks oli 16 mg, 40%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-1,80 (m, 2H), 1,90-2,05 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,25-3,55 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,26 (dd, 1H), 6,46 (m, 1H), 6,95 (s, 1H, OH), 7,25-7,45 (m, 8H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 432.
Näide 25
3(R)-[2(*)-(2-furaan-2-üül-2-hüdroksü-2-fenüülatseetoksü)]-1-fenetüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti diastreomeerina 2 meetodite c ja b järgi vaheühendist I-1a. Lõppetapi saagiseks oli 14 mg, 35%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,50-1,80 (m, 2H), 1,90-2,05 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,25-3,55 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,32 (dd, 1H), 6,46 (m, 1H), 6,95 (s, 1H, OH), 7,25-7,45 (m, 8H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 432.
Näide 26
3(R)-[2(*)-(2-furaan-2-üül-2-hüdroksü-2-fenüülatseetoksü)]-1-(3-fenüülpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti diastereomerina 1 meetodite c ja b järgi vaheühendist I-1a. Lõppetapi saagiseks oli 10 mg, 21%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,60-1,75 (m, 2H), 1,80-2,0 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 2,50-2,60 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 3,10-3,50 (m, 6H), 3,83 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,20-7,40 (m, 8H), 7,46-7,48 (m, 2H), 7,66 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 446.
Näide 27
3(R)-[2(*)-(2-furaan-2-üül-2-hüdroksü-2-fenüülatseetoksü)]-1-(2-tieen-2-üületüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti diastereomeerina 1 meetodite c ja b järgi vaheühendist I-1a. Lõppetapi saagiseks oli 9 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-1,80 (m, 2H), 1,85-2,05 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 3,10-3,40 (m, 3H), 3,40-3,60 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 5,24 (m, 1H), 6,27 (d, 1H), 6,47 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,0-7,04 (m, 2H), 7,36-7,48 (m, 4H), 7,49-7,54 (m, 2H), 7,70 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 438.
Näide 28
3(R)-[2(*)-(2-furaan-2-üül-2-hüdroksü-2-fenüülatseetoksü)]-1-(3-tieen-2-üülpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti diastereomeerina 1 meetodite c ja b järgi vaheühendist I-1a. Lõppetapi saagiseks oli 9 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,60-1,75 (m, 2H), 1,80-2,05 (m, 4H), 2,26 (m, 1H), 2,81 (t, 2H), 3,02 (m, 1H), 3,10-3,45 (m, 6H), 3,85 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,90-7,0 (m, 3H), 7,32-7,42 (m, 4H), 7,45-7,51 (m, 2H), 7,66 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 452
Näide 29
3(R)-(2-furaan-2-üül-2-hüdroksü-2-tieen-2-üülatseetoksü)-1-fenetüül-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi diastereomeeride seguna. Lõppetapi saagiseks oli 18 mg, 20%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,05 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 3,0 (m, 2H), 3,15-3,6 (m, 7H), 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,35 (dd, 1H), 6,45 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,2 (dd, 1H), 7,25-7,5 (m, 6H), 7,55 (m, 1H), 7,65 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 438.
Näide 30
3(R)-(2-furaan-2-üül-2-hüdroksü-2-tieen-2-üülatseetoksü)-1-(2-fenoksüetüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi diastereomeeride seguna. Lõppetapi saagiseks oli 22 mg, 23%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,05 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 3,15-3,65 (m, 7H), 4,05 (m, 1H), 4,4 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 6,35 (dd, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,95-7,05 (m, 4H), 7,15 (d, 1H), 7,3-7,4 (m, 3H), 7,5 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H); MS [M-CF3COO]+: 454.
Näide 31
3(R)-(2-furaan-2-üül-2-hüdroksü-2-tieen-2-üülatseetoksü)-1-(4-okso-4-fenüülbutüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi diastereomeeride seguna. Lõppetapi saagiseks oli 15,4 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,1 (m, 6H), 7,05-7,55 (m, 9H); 3,95 (m, 1H), 5,1 (m, 1H), 6,35 (dd, 1H), 6,5 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,7 (dd, 2H), 8,0 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 480.
Näide 32
1-(3-fenoksüpropüül)-3(R)-(2-furaan-2-üül-2-hüdroksü-2-tieen-2-üülatseetoksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi diastereomeeride seguna. Lõppetapi saagiseks oli 100 mg, 41%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,05 (m, 4H), 2,1-2,0 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,25-3,6 (m, 6H), 3,9-4,1 (m, 3H), 5,1 (m, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,95 (m, 3H), 7,05 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,55 (d, 1H), 7,7 (s, 1H); MS [M-Br]+: 520; st° = 173 °C.
Näide 33
1-(3-fenoksüpropüül)-3(R)-(2,2-difuraan-2-üül-2-hüdroksüatseetoksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti meetodite f ja a järgi. Lõppetapi saagiseks oli 200 mg, 60%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,6-2,20 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 2,95-3,65 (m, 7H), 3,80-4,10 (m, 3H), 5,2 (m, 1H), 6,3-6,6 (m, 4H), 6,8-7,0 (m, 3H), 7,1 (s, OH), 7,3 (m, 2H), 7,7 (m, 2H); MS [M-Br]+: 452.
Näide 34
3(R)-(2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-(2-fenoksüetüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti meetodite c ja a järgi. Lõppetapi saagiseks oli 240 mg, 60%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,85-2,10 (m, 4H), 2,30 (s, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,44-3,80 (m, 6H), 4,10 (m, 1H), 4,45 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 5,90 (s, 1H), 6,95-7,05 (m, 5H), 7,05-7,15 (m, 2H), 7,30-7,40 (m, 2H), 7,45 (m, 2H); MS [M-Br]+: 454; st° = 98 °C.
Näide 35
3(R)-(2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-(3-fenoksüpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti meetodite c ja a järgi. Lõppetapi saagiseks oli 280 mg, 83%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,80-2,06 (m, 4H), 2,06-2,20 (m, 2H), 2,20-2,30 (m, 1H), 3,20-3,65 (m, 7H), 3,90-4,10 (m, 3H), 5,20 (m, 1H), 5,90 (s, 1H), 6,95-7,05 (m, 5H), 7,05-7,20 (m, 2H), 7,30-7,35 (m, 2H), 7,50 (m, 2H); MS [M-Br]+: 468; st° = 148 °C.
Näide 36
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-fenetüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti meetodite c ja a järgi. Lõppetapi saagiseks oli 180 mg, 59%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,0 (m, 4H), 2,35 (m, 1H), 3,0 (m, 2H), 3,2-3,6 (m, 7H), 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,55 (m, 3H); MS [M-Br]+: 454; st° = 216 °C.
Näide 37
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-(3-fenüülpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti meetodite c ja a järgi. Lõppetapi saagiseks oli 450 mg, 58%. 1H-NMR (CDCl3): δ 1,8-2,1, (m, 6H), 2,4 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 3,4-3,8 (m, 7H), 4,2 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,1 (bs, OH), 6,9 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 9H), MS [M-Br]+: 468; st° = 64 °C.
Näide 38
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-(3-fenüülallüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti meetodite c ja a järgi. Lõppetapi saagiseks oli 260 mg, 34%. 1H-NMR (CDCl3): δ 1,8-2,05 (m, 4H), 2,4 (m, 1H), 3,55-3,95 (m, 5H), 4,15-4,5 (m, 3H), 5,25 (m, 1H), 5,9 (s, OH), 6,15 (m, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,9-7,05 (m, 3H), 7,15 (m, 1H), 7,2-7,45 (m, 7H); MS [M-Br]+: 466; st° = 124 °C.
Näide 39
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-(4-fenüülbutüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti meetodite c ja a järgi. Lõppetapi saagiseks oli 320 mg, 40%. 1H-NMR (CDCl3): δ 1,6-2,0 (m, 8H), 2,4 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 3,4-3,8 (m, 7H), 4,2 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,05 (bs, OH), 6,95 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 9H); MS [M-Br]+: 482; st° = 64 °C.
Näide 40
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-(4-okso-4-fenüülbutüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 16 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,7-2,0 (m, 6H), 2,15 (m, 1H), 3,1 (t, 2H), 3,15-3,55 (m, 7H), 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,55 (m, 5H), 7,65 (t, 1H), 8,0 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 496.
Näide 41
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-(3-fenüülaminopropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 14 mg, 14%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,7-2,0 (m, 5H), 2,3 (m, 1H), 3,0-3,5 (m, 9H), 3,9 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 5,65 (t, 1H), 6,55 (m, 3H), 7,0 (d, 2H), 7,1 (t, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 483.
Näide 42
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-[3-(metüülfenüülamino)propüül]-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 20 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,0 (m, 6H), 2,9 (s, 3H), 3,1 (m, 1H), 3,2-3,45 (m, 8H), 3,95 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,65 (t, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 4H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 497.
Näide 43
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-(3-fenüülsulfanüülpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti meetodite c ja a järgi. Lõppetapi saagiseks oli 800 mg, 83%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,6-1,9 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 2,95 (t, 2H), 3,05 (m, 1H), 3,2-3,5 (m, 6H), 3,9 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,5 (m, 2H); MS [M-Br]+: 500.
Näide 44
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-(3-fenoksüpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti meetodite c ja a järgi. Lõppetapi saagiseks oli 490 mg, 90%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,7 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,45 (m, 6H), 4,0 (m, 3H), 5,15 (m, 1H), 6,9 (m, 3H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,3 (t, 2H), 7,5 (m, 3H); MS [M-Br]+: 484; st° = 227 °C.
Näide 45
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-(3-o-tolüüloksüpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 19 mg, 18%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,7-2,0 (m, 4H), 2,1-2,2 (m, 5H), 2,3 (m, 1H), 3,15-3,5 (m, 7H), 3,9-4,05 (m, 3H), 5,05 (m, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,15 (m, 4H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 498.
Näide 46
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-[3-(2,4,6-trimetüülfenoksü)propüül]-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 22 mg, 20%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,7 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,2 (s, 9H), 2,35 (m, 1H), 3,2-3,5 (m, 7H), 3,7 (t, 2H), 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,8 (s, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 526.
Näide 47
1-[3-(2-tert-butüül-6-metüülfenoksü)propüül]-3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 18 mg, 16%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,3 (s, 9H), 2,7 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,3 (m, 1H), 3,2 –3,5 (m, 7H), 3,8 (t, 2H), 3,95 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,9-7,15 (m, 7H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 554.
Näide 48
1-[3-(bifenüül-4-üüloksü)propüül]-3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)- 1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 22 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,7 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,3 (m, 1H),
3,2-3,5 (m, 7H), 3,95 (m, 1H), 4,1 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 4H), 7,2 (m, 2H), 7,3 (t, 1H), 7,45 (t, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,6 (m, 4H); MS [M-CF3COO]+: 560.
Näide 49
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-[3-(5,6,7,8-tetrahüdronaftaleen-2-üüloksü)propüül]-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 23 mg, 21%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,7 (m, 6H), 1,9-2,1 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 2,65 (m, 4H), 3,15-3,5 (m, 7H), 3,95 (m, 2H), 5,25 (m, 1H), 6,65 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 538.
Näide 50
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-[3-naftaleen-2-üüloksü)propüül]-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 17 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,7-2,0 (m, 4H), 2,1 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 3,15-3,35 (m, 7H), 3,95 (m, 1H), 4,17 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,15 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,5 (m, 4H), 7,85 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 534.
Näide 51
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-[3-naftaleen-2-üüloksü)propüül]-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
Seda ühendit on kirjeldatud meetodis b.
Näide 52
1-[3-(2-klorofenoksü)propüül]-3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 20 mg, 18%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,0 (m, 6H), 2,35 (m, 1H), 3,2 (m, 1H); 3,3-3,55 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 5,25 (m, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,2 (m, 3H), 7,35 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,55 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 519.
Näide 53
1-[3-(4-fluorofenoksü)propüül]-3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaankloriid
See ühend sünteesiti meetodite c ja a järgi. Lõppetapi saagiseks oli 180 mg, 59%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,15 (m, 6H), 2,25 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,25-3,55 (m, 6H), 3,95 (m, 2H), 4,0 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 4H), 7,15 (m, 4H), 7,55 (m, 3H); MS [M-Cl]+: 502; st° = 160 °C.
Näide 54
1-[3-(2,4-difluorofenoksü)propüül]-3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 14 mg, 13%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,0 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,25-3,35 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,1 (t, 2H), 5,15 (m, 1H), 7,05 (m, 3H), 7,2 (d, 2H), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,55 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 520.
Näide 55
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-[3-(3-trifluorometüülfenoksü)propüül]-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 19 mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,1 (m, 6H), 2,35 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3-3,55 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,25-7,35 (m, 3H), 7,5-7,6 (m, 4H); MS [M-CF3COO]+: 552.
Näide 56
1-[3-(3-tsüanofenoksü)propüül]-3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 18 mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,1 (m, 6H), 2,35 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3-3,55 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,55 (m, 4H); MS [M-CF3COO]+: 509.
Näide 57
1-[3-(4-tsüanofenoksü)propüül]-3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti meetodite c ja a järgi. Lõppetapi saagiseks oli 180 mg, 53%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,2 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3-3,55 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,8 (d, 2H); MS [M-Br]+: 509; st° = 158 °C.
Näide 58
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-[3-(3-metoksüfenoksü)propüül]-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 19 mg, 18%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,15 (m, 6H), 2,15 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3-3,5 (m, 6H); 3,75 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 6,55 (m, 3H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,55 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 514.
Näide 59
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-[3-(4-metoksüfenoksü)propüül]-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 14 mg, 13%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,15 (m, 6H), 2,35 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3-3,55 (m, 6H), 3,7 (s, 3H), 3,9-4,0 (m, 3H); 5,25 (m, 1H), 6,9 (s, 4H), 7,0 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 514.
Näide 60
1-[3-benso[1,3]dioksool-5-üüloksü)propüül]-3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 19 mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,15 (m, 7H), 2,3 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,25-3,5 (m, 6H), 3,9-4,0 (m, 3H), 5,25 (m, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,4 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 528.
Näide 61
1-[3-(2-karbamoüülfenoksü)propüül]-3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 18 mg, 16%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,0 (m, 4H), 2,2 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,25-3,55 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0-7,2 (m, 6H), 7,4-7,6 (m, 6H), 7,7 (d, 1H); MS [M-CF3COO]+: 527.
Näide 62
1-[3-(3-dimetüülaminofenoksü)propüül]-3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 19 mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,15 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 2,85 (s, 6H), 3,1-3,5 (m, 7H), 3,85-4,0 (m, 3H), 5,25 (m, 1H), 6,2 (m, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 527.
Näide 63
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-[3-(4-nitrofenoksü)propüül]-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 22 mg, 20%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,0 (m, 4H), 2,2 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3-3,5 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,2 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,15 (m, 4H), 7,5 (m, 3H), 8,15 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 529.
Näide 64
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-[3-(3-nitrofenoksü)propüül]-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 18 mg, 16%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,2 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 3,15-3,55 (m, 7H), 3,95 (m, 1H), 4,2 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H); 7,45 (dd, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,6 (t, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,85 (d, 1H); MS [M-CF3COO]+: 529.
Näide 65
1-[3-(4-atsetüülaminofenoksü)propüül]-3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 19 mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,15 (m, 6H), 2,0 (s, 3H), 2,3 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3-3,55 (m, 6H), 3,9-4,0 (m, 3H), 5,25 (m, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (m, 5H), 9,8 (s, 1H); MS [M-CF3COO]+: 541.
Näide 66
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-[3-(3-metoksükarbonüülfenoksü)propüül]-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 18 mg, 16%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,2 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3-3,5 (m, 6H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 4,1 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,25 (dd, 1H), 7,45-7,6 (m, 6H); MS [M-CF3COO]+: 542.
Näide 67
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-{3-[4-(3-hüdroksüpropüül)fenoksü]propüül}-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 14 mg, 13%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,6-2,15 (m, 8H), 2,3 (m, 1H), 2,55 (t, 2H), 3,2 (m, 1H), 3,25-3,55 (m, 9H), 3,85-4,0 (m, 3H), 4,45 (t, OH), 5,25 (m, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,5 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 542.
Näide 68
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-[3-(2-hüdroksümetüülfenoksü)propüül]-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 16 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,7-2,2 (m, 6H), 2,35 (m, 1H), 3,1-3,5 (m, 7H), 3,9-4,05 (m, 3H), 4,5 (m, 2H), 5,0 (t, OH), 5,15 (m, 1H), 6,9-7,05 (m, 4H), 7,2 (m, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 514.
Näide 69
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-[3-(3-hüdroksümetüülfenoksü)propüül]-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 16 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,7-2,2 (m, 6H), 2,35 (m, 1H), 3,15-3,5 (m, 7H), 3,9 (m, 1H), 4,05 (t, 2H), 4,45 (d, 2H), 5,25 (m, 2H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 514.
Näide 70
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-[3-(4-hüdroksümetüülfenoksü)propüül]-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 17 mg, 16%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,2 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 3,15-3,55 (m, 7H), 3,9-4,05 (m, 3H), 4,4 (d, 2H), 5,1 (t, OH), 5,25 (t, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 514.
Näide 71
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-[3-(2-hüdroksüfenoksü)propüül]-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 24 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,15 (m, 6H), 2,35 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,25-3,55 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 6,7-6,85 (m, 3H), 6,95 (d, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (m, 3H), 8,85 (s, OH); MS [M-CF3COO]+: 500.
Näide 72
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-[3-(4-hüdroksüfenoksü)propüül]-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 16 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,1 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,25-3,5 (m, 6H), 3,95 (m, 3H), 5,25 (m, 1H), 6,7 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (t, 3H), 9,0 (s, OH); MS [M-CF3COO]+: 500.
Näide 73
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-[3-(3-hüdroksüfenoksü)propüül]-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 16 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,15 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3-3,55 (m, 6H), 3,9-4,0 (m, 3H), 5,25 (m, 1H), 5,9-6,0 (m, 3H), 7,0-7,1 (m, 3H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (m, 3H), 9,45 (s, OH); MS [M-CF3COO]+: 500.
Näide 74
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-(3-pürrool-1-üülpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 21 mg, 22%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-1,8 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,0-2,15 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,05-3,2 (m, 3H), 3,2-3,5 (m, 4H), 3,8-3,95 (m, 3H), 5,2 (m, 1H), 6,05 (t, 2H), 6,75 (t, 2H), 7,0 (t, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,55 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 457.
Näide 75
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-(4-okso-4-tieen-2-üülbutüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 18 mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,7-1,85 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 3,1 (t, 2H), 3,15-3,55 (m, 7H), 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (t, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,95 (d, 1H), 8,05 (d, 1H); MS [M-CF3COO]+: 502.
Näide 76
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-[3-(1-metüül-[1H]-imidasool-2-üülsulfanüül)propüül]-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 26 mg, 25%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,7 (m, 2H), 1,85-2,05 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 3,25-3,5 (m, 7H), 3,6 (s, 3H), 3,9 (m, 1H), 4,2 (t, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,0 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 504.
Näide 77
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-(2-tieen-2-üületüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti meetodite c ja a järgi. Lõppetapi saagiseks oli 430 mg, 54%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,6-1,8 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,15-3,3 (m, 4H), 3,35-3,55 (m, 5H), 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 4H), 7,15 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 4H); MS [M-Br]+: 460; st° = 206 °C.
Näide 78
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-(3-tieen-2-üülpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti meetodite c ja a järgi. Lõppetapi saagiseks oli 600 mg, 77%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,6-1,8 (m, 2H), 1,85-2,1 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 2,8 (t, 2H), 3,1-3,5 (m, 7H), 3,9 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,9-7,05 (m, 4H), 7,15 (m, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (m, 3H); MS [M-Br]+: 474; st° = 138 °C.
Näide 79
1-[3-(bensotiasool-2-üüloksü)propüül]-3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 23 mg, 21%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,1 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,25-3,5 (m, 6H), 3,85 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,0 (t, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,45 (m, 5H), 7,7 (d, 1H); MS [M-CF3COO]+: 541.
Näide 80
1-(3-bensüüloksüpropüül)-3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 16 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65 (m, 2H), 1,9 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 3,1-3,4 (m, 7H), 3,5 (t, 2H), 3,9 (m, 1H), 3,9 (s, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 498.
Näide 81
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü-1-[6-(4-fenüülbutoksü)heksüül]-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti meetodite c ja a järgi. Lõppetapi saagiseks oli 560 mg, 60%. 1H-NMR (CDCl3): δ 1,2-1,75 (m, 16H), 1,8-2,1 (m, 4H), 2,4 (m, 1H), 2,6 (t, 2H), 3,3-3,75 (m, 11H), 4,2 (m, 1H), 5,3 (m, 1H), 6,0 (bs, OH), 6,95 (m, 2H), 7,15-7,3 (m, 9H); MS [M-Br]+: 582.
Näide 82
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü-1-(4-fenoksübutüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti meetodite c ja a järgi. Lõppetapi saagiseks oli 240 mg, 30%. 1H-NMR (DMSO-d6/CDCl3): δ 1,8-1,95 (m, 6H), 2,1 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,5-3,8 (m, 6H), 4,0 (t, 2H), 4,15 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 6,7 (s, OH), 6,9 (m, 5H), 7,15 (d, 1H), 7,25 (m, 5H); MS [M-Br]+: 498; st° = 161 °C.
Näide 83
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü-1-(2-fenoksüetüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti meetodite c ja a järgi. Lõppetapi saagiseks oli 380 mg, 50%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,85 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 3,6-4,1 (m, 7H), 4,35 (m, 3H), 5,25 (m, 1H), 6,0 (bs, OH), 6,9 (m, 4H), 7,0 (t, 1H), 7,1 (dd, 2H), 7,2 (dd, 2H), 7,3 (t, 2H); MS [M-Br]+: 470; st° = 48 °C.
Näide 84
1-(2-bensüüloksüetüül)-3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 17 mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,0 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 3,2-3,55 (m, 7H), 3,85 (m, 2H), 4,5 (s, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (t, 2H), 7,15 (t, 2H), 7,3-7,4 (m, 4H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 484.
Näide 85
3(S)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü-1-(3-fenoksüpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti meetodite c ja a järgi. Lõppetapi saagiseks oli 600 mg, 54%. 1H-NMR (DMSO-d6/CDCl3): δ 1,85-2,3 (m, 6H), 2,5 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,4 (d, 1H), 3,5-3,7 (m, 5H), 4,05 (t, 2H), 4,2 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (m, 4H); MS [M-Br]+: 484; st° = 230 °C.
Näide 86
4-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü-1-(3-fenoksüpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti meetodite f ja a järgi. Lõppetapi saagiseks oli 290 mg, 60%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,15 (m, 2H), 2,35 (m, 6H), 3,35 (m, 2H), 3,65 (m, 6H), 4,05 (t, 2H), 6,9-7,05 (m, 5H), 7,1 (m, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,55 (m, 2H); MS [M-Br]+: 484; st° = 168 °C.
Näide 87
4-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü-1-fenetüül-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti meetodite f ja a järgi. Lõppetapi saagiseks oli 260 mg, 57%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,35 (m, 6H), 3,0 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,75 (m, 6H), 7,0 (m, 2H), 7,3-7,5 (m, 6H), 7,55 (m, 2H); MS [M-Br]+: 454; st° = 195 °C.
Näide 88
1-(3-fenoksüpropüül)-3(R)-(2,2-ditieen-2-üülpropionüüloksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti meetodite c ja a järgi. Lõppetapi saagiseks oli 390 mg, 92%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,20 (m, 6H), 2,10 (s, 3H), 2,30 (bs, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,30-3,60 (m, 6H), 3,95-4,10 (m, 3H), 5,20 (m, 1H), 6,90-7,05 (m, 5H), 7,05-7,10 (m, 2H), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,50 (m, 2H); MS [M-Br]+: 482; st° = 170 °C.
Näide 89
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-3-üülatseetoksü)-1-(3-fenoksüpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti meetodite c ja a järgi. Lõppetapi saagiseks oli 300 mg, 76%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,6 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,3-3,6 (m, 6H), 3,9 (m, 1H), 4,05 (t, 2H), 5,2 (m, 1H), 6,75 (s, OH), 6,95 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 7,3 (t, 2H), 7,4-7-5 (m, 4H); MS [M-Br]+: 484; st° = 219 °C.
Näide 90
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditienüül-3-üülatseetoksü)-1-(3-tieen-2-üülpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti meetodite c ja a järgi. Lõppetapi saagiseks oli 300 mg, 77%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,5-1,6 (m, 1H), 1,6-1,75 (m, 1H), 1,8-2,1 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 2,8 (t, 2H), 3,05-3,5 (m, 7H), 3,8-3,95 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 6,75 (s, OH), 6,9-7,0 (m, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,35-7,55 (m, 5H); MS [M-Br]+: 474; st° = 192 °C.
Näide 91
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-3-üülatseetoksü)-1-fenetüül-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 63 mg, 48%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,5-1,7 (m, 1H), 1,7-1,85 (m, 1H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,9-3,1 (m, 2H), 3,15-3,6 (m, 7H), 3,9-4,0 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,8 (s, OH), 7,1 (m, 2H), 7,25-7,35 (m, 5H), 7,4 (m, 2H), 7,5 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 454.
Näide 92
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-3-üülatseetoksü)-1-(3-fenüülpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 75 mg, 55%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,5-2,0 (m, 6H), 2,25 (m, 1H), 2,5-2,6 (m, 2H), 3,05-3,6 (m, 8H), 3,8-3,9 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 6,75 (s, OH), 7,1 (d, 2H), 7,2-7,35 (m, 5H), 7,4 (m, 2H), 7,5 (m, 2H); MS[M-CF3COO]+: 468.
Näide 93
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-3-üülatseetoksü)-1-(4-fenüülbutüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 68 mg, 48%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,5-1,8 (m, 6H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 3,15-3,45 (m,. 6H), 3,85 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 6,75 (s, OH), 7,1 (d, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,4 (m, 2H), 7,5 (m, 2H); MS[M-CF3COO]+: 482.
Näide 94
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-3-üülatseetoksü)-1-(2-tieen-2-üületüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 65 mg, 49%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,5-1,65 (m, 1H), 1,65-1,78 (m, 1H), 1,85-2,05 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,1-3,6 (m, 9H), 3,95 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,75 (s, OH), 7,0 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,5 (m, 2H); MS[M-CF3COO]+: 460.
Näide 95
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-3-üülatseetoksü)-1-(4-fenoksübutüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 63 mg, 43%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,5-2,0 (m, 8H), 2,3 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,2-3,5 (m, 6H), 3,85 (m, 1H), 4,0 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 6,75 (s, OH), 6,95 (m, 3H), 7,1 (d, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,3 (t, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,5 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 498.
Näide 96
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-3-üülatseetoksü)-1-(4-fenoksüetüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 72 mg, 52%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,55-1,65 (m, 1H), 1,7-1,8 (m, 1H), 1,85-2,05 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,2-3,6 (m, 5H), 3,7 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,4 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 6,75 (s, OH), 6,95-7,05 (m, 3H), 7,1 (d, 2H), 7,3-7,5 (m, 6H); MS [M-CF3COO]+: 470.
Näide 97
1-[3-(4-fluorofenoksü)propüül]-3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-3-üülatseetoksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 79 mg, 54%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,55-1,65 (m, 1H), 1,7-1,8 (m, 1H), 1,85-2,0 (m, 2H), 2,05-2,2 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,25-3,55 (m, 6H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,2 (m, 1H), 6,75 (s, OH), 6,95 (m, 2H), 7,15 (m, 4H), 7,4 (m, 2H), 7,5 (m, 2H); MS[M-CF3COO]+: 502.
Näide 98
3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-3-üülatseetoksü)-1-(3-fenüülallüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 24 mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,8-2,05 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,3-3,5 (m, 4H), 3,9 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 5,25 (m, 1H), 6,35 (m, 1H), 6,75 (s, OH), 6,85 (t, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,55 (m, 4H); MS [M-CF3COO]+: 502.
Näide 99
1-(3-fenüülallüül)-3(R)-(9-hüdroksü-9[H]-fluoreen-9-karbonüüloksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti meetodite c ja a järgi. Lõppetapi saagiseks oli 400 mg, 93%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,35-1,50 (m, 1H), 1,60-1,75 (m, 1H), 1,75-1,95 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,10 (d, 1H), 3,20-3,50 (m, 3H), 3,85 (m, 1H), 4,0 (dd, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,80-6,90 (d, 1H), 6,85 (s, OH), 7,20-7,50 (m, 7H), 7,60 (m, 4H), 7,80 (m, 2H); [M-Br]+: 452; st° = 146 °C.
Näide 100
3(R)-(9-hüdroksü-9[H]-fluoreen-9-karbonüüloksü)-1-(3-fenoksüpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti meetodite c ja a järgi. Lõppetapi saagiseks oli 690 mg, 83%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,47 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 2,1 (m, 3H), 2,89 (m, 1H), 3,15 (d, 1H), 3,4 (m, 5H), 3,9 (m, 1H), 4,0 (m, 2H), 5,04 (m, 1H), 6,85 (s, OH), 6,97 (m, 3H), 7,35 (m, 4H), 7,45 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,85 (m, 2H); [M-Br]+: 470; st° = 108 °C.
Näide 101
3(R)-(9-hüdroksü-9[H]-fluoreen-9-karbonüüloksü)-1-fenetüül-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti meetodite c ja a järgi. Lõppetapi saagiseks oli 170 mg, 74%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,45 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 2,9 (m, 3H), 3,15 (m, 1H), 3,3-3,5 (m, 5H), 3,85 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 6,85 (s, OH), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,45 (t, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,85 (d, 2H); [M-Br]+: 440; st° = 118 °C.
Näide 102
3(R)-(9-hüdroksü-9[H]-fluoreen-9-karbonüüloksü)-1-(2-fenoksüetüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti meetodite c ja a järgi. Lõppetapi saagiseks oli 460 mg, 96%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,42 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,80-1,88 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 3,25-3,60 (m, 4H), 3,65 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,35 (m, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,85 (s, 1H, OH), 6,97 (d, 2H), 7,04 (t, 1H), 7,20-7,45 (m, 6H), 7,55-7,60 (t, 2H), 7,80 (d, 2H); [M-Br]+: 456; st° = 140 °C.
Näide 103
3(R)-(9-hüdroksü-9[H]-fluoreen-9-karbonüüloksü)-1-(4-okso-4-fenüülbutüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 15 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,45 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,7-2,0 (m, 4H), 2,1 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 3,0-3,2 (m, 4H), 3,25-3,4 (m, 4H), 3,85 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 6,85 (s, OH), 7,35 (t, 2H), 7,45 (t, 2H), 7,55-7,7 (m, 5H), 7,85 (d, 2H), 8,0 (d, 2H);
MS [M-CF3COO]+:482.
Näide 104
1-[3-(4-fluorofenoksü)propüül]-3(R)-(9-hüdroksü-9[H]-fluoreen-9-karbonüüloksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaankloriid
See ühend sünteesiti meetodite c ja a järgi. Lõppetapi saagiseks oli 440 mg, 94%, 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,7-1,95 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (d, 1H), 3,2-3,4 (m, 5H), 3,8 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,85 (s, OH), 6,95 (m, 2H), 7,15 (t, 2H), 7,35 (t, 2H), 7,45 (t, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,85 (d, 2H); [M-Cl]+: 488; st° = 142 °C.
Näide 105
1-[3-(2,4-difluorofenoksü)propüül]-3(R)-(9-hüdroksü-9[H]-fluoreen-9-karbonüüloksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 14 mg, 13%, 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,4 (m, 1H), 1,6-1,9 (m, 3H), 2,1 (m, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (d, 1H), 3,2-3,4 (m, 5H), 3,85 (m, 1H), 4,05 (t, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,85 (s, OH), 7,05 (t, 1H), 7,15-7,4 (m, 4H), 7,45 (t, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,85 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 506.
Näide 106
3(R)-(9-hüdroksü-9[H]-fluoreen-9-karbonüüloksü)-1-(3-fenüülaminopropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 14 mg, 15%, 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,4 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,8 (m, 4H), 2,05 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 3,0 (m, 3H), 3,2-3,4 (m, 6H), 3,8 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 5,6 (t, NH), 6,55 (m, 3H), 6,85 (s, OH), 7,1 (t, 2H), 7,35 (dd, 2H), 7,45 (dd, 2H), 7,55 (dd, 2H), 7,8 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 469.
Näide 107
3(R)-(9-hüdroksü-9[H]-fluoreen-9-karbonüüloksü)-1-[3-(4-hüdroksüfenoksü)propüül]-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 15 mg, 15%, 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,4 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,7-1,9 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (d, 1H), 3,25-3,4 (m, 5H), 3,8-3,9 (m, 3H), 5,0 (m, 1H), 6,7 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,85 (s, OH), 7,35 (t, 2H), 7,45 (t, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,85 (d, 2H), 9,0 (s, OH); MS [M-CF3COO]+: 486.
Näide 108
1-(2-bensüüloksüetüül)-3(R)-(9-hüdroksü-9[H]-fluoreen-9-karbonüüloksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti meetodite c ja a järgi. Lõppetapi saagiseks oli 470 mg, 96%, 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,7-1,9 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,15-3,5 (m, 6H), 3,75 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 4,5 (s, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,85 (s, OH), 7,3-7,5 (m, 9H), 7,55 (m, 2H), 7,8 (d, 2H); [M-Br]+: 470; st° = 86 °C.
Näide 109
3(R)-(9-hüdroksü-9H-fluoreen-9-karbonüüloksü)-1-(3-tienüül-2-üülpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti meetodite c ja a järgi. Lõppetapi saagiseks oli 180 mg, 70%, 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,37 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,75-1,95 (m, 4H), 2,06 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,02-3,06 (m, 1H), 3,15-3,20 (m, 2H), 3,25-3,40 (m, 3H), 3,80 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,85 (s, 1H, OH), 6,95-7,0 (m, 2H), 7,25-7,50 (m, 5H), 7,55-7,65 (m, 2H), 7,85 (d, 2H); [M-Br]+: 460; st° = 140 °C.
Näide 110
3(R)-(9-hüdroksü-9H-fluoreen-9-karbonüüloksü)-1-(3-fenüülpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 80 mg, 40%, 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,35 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,7-1,90 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,5 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, 3H), 3,75 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,85 (s, OH), 7,20-7,50 (m, 9H), 7,55 (dd, 2H), 7,85 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 454.
Näide 111
3(R)-(9-hüdroksü-9H-fluoreen-9-karbonüüloksü)-1-(4-fenüülbutüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 74 mg, 35%, 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,35 (m, 1H), 1,45-1,65 (m, 5H), 1,7-1,90 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,55-2,75 (m, 3H), 3,0 (m, 1H), 3,15-3,45 (m, 5H), 3,75 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,85 (s, OH), 7,20 (m, 3H), 7,25-7,35 (m, 4H), 7,45-7,5 (m, 2H), 7,55-7,6 (dd, 2H), 7,85 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 468.
Näide 112
3(R)-(9-hüdroksü-9H-fluoreen-9-karbonüüloksü)-1-(2-tienüül-2-üületüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 79 mg, 39%, 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,8-1,95 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,1-3,25 (m, 4H), 3,15-3,45 (m, 5H), 3,85 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 6,85 (s, OH), 7,0 (m, 2H), 7,35 (t, 2H), 7,45-7,5 (m, 3H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,85 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 446.
Näide 113
3(R)-(9-hüdroksü-9H-fluoreen-9-karbonüüloksü)-1-(4-fenoksübutüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 72 mg, 33%, 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,4 (m, 1H), 1,55-1,9 (m, 7H), 2,05 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,15-3,5 (m, 7H), 3,8 (m, 1H), 4,0 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,85 (s, OH), 6,95 (m, 3H), 7,25-7,35 (m, 4H), 7,4-7,45 (m, 2H), 7,6 (dd, 2H), 7,85 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 484.
Näide 114
3(R)-(9-metüül-9[H]-fluoreen-9-karbonüüloksü)-1-(3-fenüülallüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti meetodite c ja a järgi. Lõppetapi saagiseks oli 200 mg, 76%, 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,54 (m, 1H), 1,70-1,86 (m, 3H), 1,76 (s, 3H), 2,13 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,20-3,50 (m, 4H), 3,86 (m, 1H), 4,05 (dd, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,43 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,26-7,46 (m, 7H), 7,58-7,65 (m, 3H), 7,70-7,72 (m, 1H), 7,87-7,90 (m, 2H); MS [M-Br]+: 450; st° = 234 °C.
Näide 115
3(R)-(9-metüül-9[H]-fluoreen-9-karbonüüloksü)-1-(2-fenoksüetüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti meetodite c ja a järgi. Lõppetapi saagiseks oli 210 mg, 66%, 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,55 (m, 1H), 1,60-2,0 (m, 3H), 1,76 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 3,10-3,25 (m, 1H), 3,40-3,80 (m, 6H), 4,0 (m, 1H), 4,41 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 6,98-7,05 (m, 3H), 7,27-7,46 (m, 6H), 7,63-7,71 (m, 2H), 7,87-7,90 (m, 2H); MS [M-Br]+: 454; st° = 202 °C.
Näide 116
3(R)-(9-metüül-9[H]-fluoreen-9-karbonüüloksü)-1-(3-fenoksüpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti meetodite c ja a järgi. Lõppetapi saagiseks oli 210 mg, 61%, 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,55 (m, 1H), 1,60-2,0 (m, 3H), 1,78 (s, 3H), 2,0-2,20 (m, 3H), 3,0-3,10 (m, 1H), 3,25-3,53 (m, 6H), 3,86 (m, 1H), 4,03 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 6,95-7,0 (m, 3H), 7,30-7,48 (m, 6H), 7,65-7,92 (m, 4H); MS [M-Br]+: 468; st° = 204 °C.
Näide 117
3(R)-(9-metüül-9[H]-fluoreen-9-karbonüüloksü)-1-fenetüül-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 18 mg, 19%, 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,55 (m, 1H), 1,65-1,95 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,9-3,1 (m, 4H), 3,25-3,55 (m, 5H), 3,85 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 7,25-7,55 (m, 9H), 7,65 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,95 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 438.
Näide 118
3(R)-(9-metüül-9[H]-fluoreen-9-karbonüüloksü)-1-(4-okso-4-fenüülbutüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 19 mg, 19%, 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,55 (m, 1H), 1,65-2,05 (m, 5H), 1,75 (s, 3H), 2,1 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,1-3,5 (m, 8H), 3,85 (m, 1H), 7,35-7,5 (m, 4H), 7,55 (t, 2H), 7,65 (t, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,9 (d, 2H), 8,0 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 480.
Näide 119
1-[3-(4-fluorofenoksü)propüül]-3(R)-(9-metüül-9[H]-fluoreen-9-karbonüüloksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 23 mg, 23%, 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,55 (m, 1H), 1,65-1,95 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 2,05-2,15 (m, 3H), 3,0 (m, 1H), 3,25-3,5 (m, 6H), 3,85 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,15 (t, 2H), 7,35-7,5 (m, 4H), 7,65 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,9 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 486.
Näide 120
1-[3-(2,4-difluorofenoksü)propüül]-3(R)-(9-metüül-9H-fluoreen-9-karbonüüloksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 20 mg, 19%, 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,55 (m, 1H), 1,65-1,95 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 2,05-2,2 (m, 3H), 3,0 (m, 1H), 3,25-3,55 (m, 6H), 3,85 (m, 1H), 4,1 (t, 2H), 5,0 (m, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,2-7,5 (m, 6H), 7,65 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,9 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 504.
Näide 121
3(R)-(9-metüül-9[H]-fluoreen-9-karbonüüloksü)-1-(3-fenüülaminopropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 19 mg, 19%, 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,55 (m, 1H), 1,65-1,95 (m, 5H), 1,75 (s, 3H), 2,1 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 3,15-3,45 (m, 6H), 3,8 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 5,65 (t, NH), 6,6 (m, 3H), 7,1 (t, 2H), 7,35-7,55 (m, 4H), 7,65 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,9 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 467.
Näide 122
1-[3-(4-hüdroksüfenoksü)propüül]-3(R)-(9-metüül-9 [H]-fluoreen-9-karbonüüloksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 22 mg, 22%, 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,55 (m, 1H), 1,65-1,9 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 2,0-2,15 (m, 3H), 3,0 (m, 1H), 3,25-3,5 (m, 6H), 3,8-3,95 (m, 3H), 5,0 (m, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,35-7,45 (m, 4H), 7,65 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,9 (d, 2H), 9,0 (s, OH); MS [M-CF3COO]+: 484.
Näide 123
1-(2-bensüüloksüetüül)-3(R)-(9-metüül-9[H]-fluoreen-9-karbonüüloksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 17 mg, 17%, 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,55 (m, 1H), 1,65-1,95 (m, 4H), 1,75 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,3-3,55 (m, 6H), 3,8-3,95 (m, 3H), 4,5 (s, 2H), 5,0 (m, 1H), 7,3-7,5 (m, 9H), 7,6-7,7 (m, 2H), 7,9 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 468.
Näide 124
3(R)-(9,10-dihüdroantratseen-9-karbonüüloksü)-1-fenetüül-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti meetodite d ja a järgi. Lõppetapi saagiseks oli 420 mg, 89%, 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,55 (m, 1H), 1,65-1,95 (m, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,25-3,60 (m, 6H), 3,85 (m, 1H), 3,95-4,15 (dd, 2H, J1 = 1,8 Hz, J2 = 4,2 Hz), 5,02 (m, 1H), 5,25 (s, 1H), 7,25-7,43 (m, 11H), 7,48-7,55 (m, 2H); MS [M-Br]+: 438; st° = 216 °C.
Näide 125
3(R)-(9,10-dihüdroantratseen-9-karbonüüloksü)-1-(3-fenoksüpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti meetodite d ja a järgi. Lõppetapi saagiseks oli 450 mg, 82%, 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,56 (m, 1H), 1,65-1,95 (m, 3H), 2,05-2,15 (m, 3H), 3,10 (m, 1H), 3,20-3,50 (m, 6H), 3,80 (m, 1H), 3,94-4,14 (m, 4H), 5,0 (m, 1H), 5,22 (s, 1H), 6,94-7,0 (m, 3H), 7,25-7,35 (m, 6H), 7,40 (m, 2H), 7,54-7,47 (m, 2H); MS [M-Br]+: 468; st° = 157 °C.
Näide 126
1-(4-fenüülbutüül)-3(R)-(9[H]-ksanteen-9-karbonüüloksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti meetodite d ja a järgi. Lõppetapi saagiseks oli 83 mg, 21%, 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,50-2,0 (m, 8H), 2,15 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 3,05-3,65 (m, 7H), 3,80 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 5,30 (s, 1H), 7,10-7,45 (m, 11H), 7,45-7,60 (m, 2H); MS [M-Br]+: 468; st° = 95 °C.
Näide 127
1-(2-fenoksüetüül)-3(R)-(9[H]-ksanteen-9-karbonüüloksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti meetodite d ja a järgi. Lõppetapi saagiseks oli 300 mg, 73%, 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,70-2,0 (m, 4H), 2,2 (m, 1H), 3,20-3,80 (m, 7H), 4,0 (m, 1H), 4,40 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 5,30 (s, 1H), 7,0-7,10 (m, 7H), 7,30-7,45 (m, 4H), 7,45-7,55 (m, 2H); MS [M-Br]+: 456; st° = 200 °C.
Näide 128
1-(3-fenoksüpropüül)-3(R)-(9[H]-ksanteen-9-karbonüüloksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti meetodite d ja a järgi. Lõppetapi saagiseks oli 350 mg, 83%, 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,70-2,0 (m, 4H), 2,0-2,25 (m, 3H), 3,15-3,65 (m, 7H), 3,85-3,95 (m, 1H), 3,95-4,10 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 5,30 (s, 1H), 6,90-7,0 (m, 3H), 7,10-7,25 (m, 4H), 7,25-7,40 (m, 4H), 7,40-7,60 (m, 2H); MS [M-Br]+: 470; st° = 184 °C.
Näide 129
1-fenetüül-3(R)-(9[H]-ksanteen-9-karbonüüloksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti meetodite d ja a järgi. Lõppetapi saagiseks oli 100 mg, 44%, 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,0 (m, 4H), 2,1 (m, 1H), 2,9-3,05 (m, 2H), 3,15-3,6 (m, 7H), 3,85 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 5,3 (s, 1H), 7,15-7,55 (m, 13H); MS [M-Br]+: 440.
Näide 130
1-(4-okso-4-fenüülbutüül)-3(R)-(9[H]-ksanteen-9-karbonüüloksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite d ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 16 mg, 15%, 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,05 (m, 6H), 2,1 (m, 1H), 3,1-3,55 (m, 9H), 3,8 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 5,25 (s, 1H), 7,1-7,3 (m, 4H), 7,35 (t, 2H), 7,45-7,6 (m, 4H), 7,7 (d, 1H), 8,0 (d, 1H); MS [M-CF3COO]+: 482.
Näide 131
1-[3-(4-fluorofenoksü)propüül]-3(R)-(9[H]-ksanteen-9-karbonüüloksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite d ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 18 mg, 18%, 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,7-2,1 (m, 6H), 2,15 (m, 1H), 3,1-3,5 (m, 7H), 3,8 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,0 (m, 1H), 5,3 (s, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 6H), 7,4 (t, 2H), 7,5 (dd, 2H); MS[M-CF3COO]+: 488.
Näide 132
1-[3-(2,4-difluorofenoksü)propüül]-3(R)-(9[H]-ksanteen-9-karbonüüloksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite d ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 14 mg, 14%, 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-1,95 (m, 4H), 2,05-2,2 (m, 3H), 3,1-3,55 (m, 7H), 3,8 (m, 1H), 4,05 (t, 2H), 5,0 (m, 1H), 5,3 (s, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,1-7,55 (m, 10H);
MS[M-CF3COO]+: 506.
Näide 133
1-(3-fenüülaminopropüül)-3(R)-(9[H]-ksanteen-9-karbonüüloksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite d ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 17 mg, 17%, 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,0 (m, 6H), 2,15 (m, 1H), 3,0-3,5 (m, 9H), 1,75 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 5,3 (s, 1H), 6,65 (t, NH), 6,55 (m, 3H), 7,05-7,3 (m, 6H), 7,35-7,55 (m, 4H); MS [M-CF3COO]+: 469.
Näide 134
1-[3-(4-hüdroksüfenoksü)propüül]-3(R)-(9[H]-ksanteen-9-karbonüüloksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite d ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 21 mg, 20%, 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,7-2,1 (m, 6H), 2,15 (m, 1H), 3,1-3,5 (3, 7H), 3,7-3,95 (m, 3H), 5,0 (m, 1H), 5,3 (s, 1H), 6,7 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,1-7,3 (m, 4H), 7,35-7,55 (m, 4H), 9,0 (s, OH); MS [M-CF3COO]+: 486.
Näide 135
1-(2-bensüüloksüetüül)-3(R)-(9[H]-ksanteen-9-karbonüüloksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite d ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 16 mg, 16%, 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-1,95 (m, 4H), 2,1 (m, 1H), 3,1-3,9 (m, 10H), 4,5 (s, 2H), 5,0 (m, 1H), 5,3 (s, 1H), 7,15 (m, 4H), 7,3-7,5 (m, 7H), 7,55 (t, 2H); MS [M-CF3COO]+: 470.
Näide 136
3(R)-(9-hüdroksü-9[H]-ksanteen-9-karbonüüloksü)-1-(3-fenoksüpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti meetodite c ja a järgi. Lõppetapi saagiseks oli 340 mg, 71%, 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,30 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,70-1,95 (m, 2H), 1,95-2,10 (m, 3H), 2,70 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,2-3,5 (m, 5H), 3,80 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,90-7,0 (m, 3H), 7,20-7,35 (m, 7H), 7,40-7,46 (m, 2H), 7,65-7,70 (m, 2H); MS [M-Br]+: 486; st° = 219 °C.
Näide 137
3(R)-(9-hüdroksü-9[H]-ksanteen-9-karbonüüloksü)-1-fenetüül-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti meetodite c ja a järgi. Lõppetapi saagiseks oli 290 mg, 64%, 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,32 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,70-1,95 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 3H), 3,05 (m, 1H), 3,30-3,50 (m, 5H), 3,82 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 7,20-7,40 (m, 10 H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,65-7,70 (m, 2H); MS [M-Br]+: 456; st° = 221 °C.
Näide 138
3(R)-(9-hüdroksü-9H-ksanteen-9-karbonüüloksü)-1-(3-tieen-2-üülpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti meetodite c ja a järgi. Lõppetapi saagiseks oli 310 mg, 97%, 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,30 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,70-1,90 (m, 4H), 2,05 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,75-2,85 (m, 4H), 3,15 (m, 2H), 3,25-3,40 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,14-7,26 (m, 5H), 7,36-7,45 (m, 3H), 7,63-7,67 (m, 2H); MS [M-Br]+: 476; st° = 111 °C.
Näide 139
3(R)-(9-hüdroksü-9H-ksanteen-9-karbonüüloksü)-1-(3-fenüülpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 85 mg, 41%, 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,30 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,70-1,95 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,5-2,6 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 3,05-3,75 (m, 7H), 5,05 (m, 1H), 7,1-7,45 (m, 12H), 7,65-7,70 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 470.
Näide 140
3(R)-(9-hüdroksü-9H-ksanteen-9-karbonüüloksü)-1-(4-fenüülbutüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 84 mg, 38%, 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,30 (m, 1H), 1,4-1,85 (m, 7H), 2,05 (m, 1H), 2,5-2,6 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 3,05-3,4 (m, 6H), 3,7 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 7,15-7,35 (m, 10H), 7,4 (m, 1H), 7,65 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 484.
Näide 141
3(R)-(9-hüdroksü-9H-ksanteen-9-karbonüüloksü)-1-(2-tieen-2-üületüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 81 mg, 39%, 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,30 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,7-1,9 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,1-3,2 (m, 2H), 3,3-3,6 (m, 5H), 3,8 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 6,95-7,0 (m, 2H), 7,15-7,3 (m, 5H), 7,45 (m, 3H), 7,65 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 462.
Näide 142
3(R)-(9-hüdroksü-9H-ksanteen-9-karbonüüloksü)-1-(4-fenoksübutüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 83 mg, 37%, 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,3 (m, 1H), 1,5-1,9 (m, 7H), 2,05 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,1-3,45 (m, 7H), 3,75 (m, 1H), 4,0 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,95-7,0 (m, 3H), 7,15-7,45 (m, 9H), 7,65 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 500.
Näide 143
3(R)-(9-hüdroksü-9H-ksanteen-9-karbonüüloksü)-1-(2-fenoksüetüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 102 mg, 48%, 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,3 (m, 1H), 1,55-1,95 (m, 3H), 2,05 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,35-3,65 (m, 5H), 3,9 (m, 1H), 4,35 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,0-7,1 (m, 2H), 7,2 (m, 4H), 7,3-7,45 (m, 4H), 7,6 (t, 2H); MS [M-CF3COO]+: 472.
Näide 144
1-[3-(4-fluorofenoksü)propüül]-3(R)-(9-hüdroksü-9H-ksanteen-9-karbonüüloksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 99 mg, 44%, 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,3 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,7-2,0 (m, 4H), 2,05 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,2-3,5 (m, 5H), 3,75-3,85 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,45 (t, 2H), 7,65 (t, 2H); MS [M-CF3COO]+: 504.
Näide 145
3(R)-(9-hüdroksü-9H-ksanteen-9-karbonüüloksü)-1-(3-fenüülallüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 25 mg, 12%, 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,25-1,3 (m, 1H), 1,55-1,95 (m, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,65-2,75 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,25-3,50 (m, 2H), 3,75-3,8 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 4,2 (d, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,35 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,05-7,50 (m, 8H), 7,60 (m, 4H); MS [M-CF3COO]+: 468.
Näide 146
3(R)-(9-metüül-9[H]-ksanteen-9-karbonüüloksü)-1-(3-fenoksüpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti meetodite c ja a järgi. Lõppetapi saagiseks oli 110 mg. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,75-1,95 (m, 2H), 1,9 (s, 3H); 2,05-2,15 (m, 3H), 1,8 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,25-3,5 (m, 5H), 3,85 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,95-7,0 (m, 3H), 7,15-7,2 (m, 4H), 7,3-7,4 (m, 4H), 7,45 (d, 1H), 7,55 (d, 1H); MS [M-Br]+: 484; st° = 195 °C.
Näide 147
3(R)-(9-metüül-9[H]-ksanteen-9-karbonüüloksü)-1-fenetüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 19 mg, 20%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,8-1,95 (m, 2H), 1,9 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,8-2,95 (m, 3H), 3,15 (d, 1H), 3,3-3,5 (m, 5H), 4,9 (m, 1H), 5,1 (m, 1H), 7,15 (m, 4H), 7,25-7,4 (m, 7H), 7,45 (d, 1H), 7,55 (d, 1H); MS [M-CF3COO]+: 454.
Näide 148
3(R)-(9-metüül-9[H]-ksanteen-9-karbonüüloksü)-1-(2-fenoksüetüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 24 mg, 24%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,8-1,95 (m, 2H), 1,9 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3,4-3,65 (m, 5H), 3,85 (m, 1H), 4,35 (t, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,05 (t, 2H), 7,15 (m, 3H), 7,25-7,45 (m, 6H); MS [M-CF3COO]+: 470.
Näide 149
3(R)-(9-metüül-9[H]-ksanteen-9-karbonüüloksü)-1-(4-okso-4-fenüülbutüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 19 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,75-1,95 (m, 7H), 2,15 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,05-3,25 (m, 4H), 3,3-3,5 (m, 4H), 3,85 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 7,15 (m, 4H), 7,35 (t, 2H), 7,45-7,6 (m, 4H), 7,7 (t, 1H), 8,0 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 496.
Näide 150
1-[3-(4-fluorofenoksü)propüül]-3(R)-(9-metüül-9[H]-ksanteen-9-karbonüüloksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 25 mg, 24%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,75-1,95 (m, 2H), 1,9 (s, 3H), 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (d, 1H), 3,25-3,5 (m, 5H), 3,8 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,15 (m, 6H), 7,35 (t, 2H), 7,5 (dd, 2H); MS [M-CF3COO]+: 502.
Näide 151
1-[3-(2,4-difluorofenoksü)propüül]-3(R)-(9-metüül-9[H]-ksanteen-9-karbonüüloksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 16 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,75-1,95 (m, 2H), 1,9 (s, 3H), 2,0- 2,15 (m, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,1-7,4 (m, 8H), 7,5 (dd, 2H); MS [M-CF3COO]+: 520.
Näide 152
3(R)-(9-metüül-9[H]-ksanteen-9-karbonüüloksü)-1-(3-fenüülaminopropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 16 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,35 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,7-1,9 (m, 4H), 1,9 (s, 3H), 2,1 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,95-3,05 (m, 3H), 3,1-3,4 (m, 6H), 3,75 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 5,6 (m, 1H), 6,55 (m, 3H), 7,05-7,15 (m, 6H), 7,3 (m, 2H), 7,45 (t, 2H); MS [M-CF3COO]+: 483.
Näide 153
1-[3-(4-hüdroksüfenoksü)propüül]-3(R)-(9-metüül-9[H]-ksanteen-9-karbonüüloksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 19 mg, 18%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,75-2,05 (m, 4H), 1,9 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (d, 1H), 3,25-3,5 (m, 5H), 3,8-3,95 (m, 3H), 5,05 (m, 1H), 6,65-6,8 (m, 4H), 7,2 (m, 4H), 7,35 (t, 2H), 7,5 (m, 2H), 9,0 (s, OH); MS [M-CF3COO]+: 500.
Näide 154
1-(2-bensüüloksüetüül)-3(R)-(9-metüül-9[H]-ksanteen-9-karbonüüloksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat
See ühend sünteesiti meetodite c ja b järgi. Lõppetapi saagiseks oli 14 mg, 14%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,75-1,95 (m, 2H), 1,9 (s, 3H), 2,1 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,2-3,5 (m, 6H), 3,75-3,95 (m, 3H), 4,5 (s, 2H), 5,05 (m, 1H), 7,15 (m, 4H), 7,3-7,5 (m, 9H); MS [M-CF3COO]+: 484.
Näide 155
1-(3-fenoksüpropüül)-3(R)-(9[H]-tioksanteen-9-karbonüüloksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti meetodite d ja a järgi. Lõppetapi saagiseks oli 323 mg, 50%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,35 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,70-1,95 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 3H), 2,75-2,90 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,25-3,50 (m, 5H), 3,80 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,0 (m, 1H), 5,6 (s, 1H), 6,94-7,0 (m, 3H), 7,22-7,41 (m, 6H), 7,45-7,64 (m, 4H); MS [M-Br]+: 486; st° = 157 °C.
Näide 156
1-(3-fenüülallüül)-3(R)-(10,11-dihüdro-5H-dibenso[a,d]tsüklohepteen-5-karbonüüloksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti meetodite d ja a järgi. Lõppetapi saagiseks oli 250 mg, 94%. 1H-NMR (CDCl3): δ 1,50-1,60 (m, 1H), 1,60-1,80 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,65-2,80 (m, 2H); 2,90-3,20 (m, 3H), 3,50 (d, 1H), 3,60-3,90 (m, 3H), 4,20 (m, 1H), 4,35-4,60 (dd, 2H), 5,10 (m, 1H), 5,15 (s, 1H), 6,05 (dd, 1H), 6,90 7,0 (m, 2H), 7,0-7,5 (m, 11H); MS [M-Br]+: 464; st° = 132 °C.
Näide 157
1-(3-fenoksüpropüül)-3(R)-(10,11-dihüdro-5H-dibenso[a,d]tsüklohepteen-5-karbonüüloksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti meetodite d ja a järgi. Lõppetapi saagiseks oli 290 mg, 94%. 1H-NMR (CDCl3): δ 1,45-1,60 (m, 1H), 1,65-1,80 (m, 1H), 1,80-2,0 (m, 2H), 2,0-2,20 (m, 3H), 2,80-3,0 (m, 3H), 3,15-3,30 (m, 2H), 3,30-3,45 (d, 1H), 3,45-3,80 (m, 5H), 3,85-4,0 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 5,20 (s, 1H), 6,80-6,90 (d, 2H), 6,90-7,0 (t, 1H), 7,10-7,30 (m, 8H), 7,40 (m, 2H); MS [M-Br]+: 482; st° = 182 °C.
Näide 158
3(R)-(5[H]-dibenso[a,d]tsüklohepteen-5-karbonüüloksü)-1-(3-fenoksüpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti meetodite d ja a järgi. Lõppetapi saagiseks oli 180 mg, 56%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,2 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,7-1,9 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 2,1 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 2,95 (d, 1H), 3,25-3,45 (m, 5H), 3,8 (m, 1H), 4,05 (t, 2H), 4,9 (m, 1H), 5,45 (s, 1H), 6,9-7,1 (m, 5H), 7,3-7,5 (m, 9H), 7,55 (d, 2H); MS [M-Br]+: 480; st° = 111 °C.
Näide 159
3(R)-(5[H]-dibenso[a,d]tsüklohepteen-5-karbonüüloksü)-1-fenetüül-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid
See ühend sünteesiti meetodite d ja a järgi. Lõppetapi saagiseks oli 210 mg, 68%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,2 (m, 1H), 1,7-1,9 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 2,85-3,1 (m, 4H), 3,3-3,5 (m, 5H), 3,85 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 5,45 (s, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,25-7,5 (m, 11H), 7,55 (m, 2H); MS [M-Br]+: 450; st° = 248 °C.
Näited 160-164 illustreerivad käesolevale leiutisele vastavaid farmatseutilisi kompositsioone ja nende valmistamismeetodit.
Näide 160
Farmatseutilise kompositsiooni valmistamine: tabletid
Koostis:
Leiutisekohane ühend 5,0 mg
Laktoos 113,6 mg
Mikrokristalne tselluloos 28,4 mg
Valge ränianhüdriid 1,5 mg
Magneesiumstearaat 1,5 mg
Segistis segati 15 g leiutisekohast ühendit 340,8 g laktoosi ja 85,2 g mikrokristalse tselluloosiga. Segu suunati vormpressimisele ja kasutades valtskompaktorit saadi helvesteks pressitud aine. Helvesteks pressitud aine peenestati vasarveskis ja peenestatud aine sõeluti läbi sõela (20 mešši). Sõelutud ainele lisati 4,5 g valget ränianhüdriidi ja 4,5 g magneesiumstearaati ning segati. Segatud saadus suunati tablettimismasinasse, mis oli varustatud 7,5 mm läbimõõduga stantsi/templiga, saades 3000 tabletti massiga á 150 mg.
Näide 161
Farmatseutilise kompositsiooni valmistamine: kaetud tabletid
Koostis:
Leiutisekohane ühend 5,0 mg
Laktoos 95,2 mg
Maisitärklis 40,8 mg
Polüvinüülpürrolidoon K25 7,5 mg
Magneesiumstearaat 1,5 mg
Hüdroksüpropüültselluloos 2,3 mg
Polüetüleenglükool 6000 0,4 mg
Titaandioksiid 1,1 mg
Puhastatud talk 0,7 mg
Keevkihtgranulaatoris segati 15 g leiutisekohast ühendit 285,6 g laktoosi ja 122,4 g maisitärklisega. 22,5 g polüvinüülpürrolidooni lahustati eraldi 127,5 g vees, valmistades sidumislahuse. Keevkihtgranulaatoris pihustati sidumislahus eelnevalt saadud segule, saades granulaadi. Granulaadile lisati 4,5 g magneesiumstearaati ja segati. Segu suunati 6,5 mm läbimõõduga kaksiknõgusa stantsi/templiga tablettimismasinasse, saades 3000 tabletti massiga á 150 mg.
Kattelahus valmistati eraldi, suspendeerides 72,6 g vees 6,9 g hüdroksüpropüülmetüültselluloosi 2910, 1,2 g polüetüleenglükooli 6000, 3,3 g titaandioksiidi ja 2,1 g puhastatud talki. Ülalvalmistatud 3000 tabletti kaeti High Coated aparaadis kattelahusega, saades kilega kaetud tabletid massiga á 154,5 mg.
Näide 162
Farmatseutilise kompositsiooni valmistamine: inhalatsioonivedelik
Koostis:
Leiutisekohane ühend 400 µg
Füsioloogiline lahus 1 ml
40 mg leiutisekohast ühendit lahustati 90 ml füsioloogilises lahuses ja täiendati sama füsioloogilise lahusega kuni mahuni 100 ml. Lahus jaotati 1 ml osade kaupa 1 ml mahuga ampullidesse ja steriliseeriti 30 minutit 115 °C juures, saades inhalatsioonivedeliku.
Näide 163
Farmatseutilise kompositsiooni valmistamine: inhalatsioonipulber
Koostis:
Leiutisekohane ühend 200 µg
Laktoos 4000 µg
20 g leiutisekohast ühendit segati ühtlaselt 400 g laktoosiga ja saadud segu pakiti ühekordseks kasutamiseks 200 mg annuste kaupa pulbriinhalaatorisse, saades inhalatsioonipulbri.
Näide 164
Farmatseutilise kompositsiooni valmistamine: inhalatsiooniaerosool
Koostis:
Leiutisekohane ühend 200 µg
Dehüdreeritud (absoluutne) etanool USP 8400 µg
1,1,1,2-tetrafluoroetaan (HFC-134A) 46810 µg
Valmistatakse toimeaine kontsentraat, lahustades 0,0480 g leiutisekohast ühendit 2,0160 g etanoolis. Kontsentraat laaditakse sobivasse villimisaparaati. Toimeaine kontsentraat doseeritakse aerosoolkonteinerisse, konteineri ülaosa puhutakse läbi gaasilise lämmastikuga või HFC-134A auruga (puhumisgaasid ei tohi sisaldada üle 1 ppm hapnikku) ja suletakse klapiga. Suletud konteinerisse lisatakse rõhu all 11,2344 g HFC-134A propellenti.

Claims (35)

  1. 1. Ühend valemiga (I) img[attributes={img-content=chem, file=imgb0019.tif, wi=136, he=32, img-format=tif, sectionType=C, pgnum=0019, frnum=0001}; value=[]] milles: img[attributes={img-content=chem, file=imgb0020.tif, wi=7, he=7, img-format=tif, sectionType=C, pgnum=0020, frnum=0001}; value=[]] on fenüülituum, C4-9-heteroaromaatne rühm, mis sisaldab ühte või mitut heteroaatomit, või naftalenüül-, 5,6,7,8-tetrahüdronaftalenüül- või bifenüülrühm; R1, R2 ja R3 on igaüks sõltumatult vesiniku- või halogeeniaatom või fenüülrühm, -OR4, -SR4, -NR4R5, -NHCOR4, -CONR4R5, -CN, -NO2, -COOR4 või -CF3, või hargnemata või hargnenud ahelaga C1-8-alküülrühm, mis võib vajadusel olla asendatud, näiteks, hüdroksüül- või alkoksürühmaga, milles R4 ja R5 tähendavad mõlemad sõltumatult vesinikuaatomit, hargnemata või hargnenud ahelaga C1-8-alküülrühma, või nad moodustavad koos alitsüklilise tuuma; või R1 ja R2 moodustavad koos aromaatse, alitsüklilise või heterotsüklilise tuuma; n on täisarv 0 kuni 4; A tähendab -CH=CR6-, -CR6=CH-, CR6R7-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2 või -NR6-rühma, milles R6 ja R7 tähendavad mõlemad sõltumatult vesinikuaatomit, hargnemata või hargnenud ahelaga C1-8-alküülrühma, või R6 ja R7 moodustavad koos alitsüklilise tuuma; m on täisarv 0 kuni 8, tingimusel, et kui m on 0, siis A ei ole -CH2-; p on täisarv 1 või 2 ja asendus asoniabitsüklilises tuumas võib olla 2., 3. või 4. positsioonis, kaasa arvatud kõik võimalikud asümmeetriliste süsinikuaatomite konfiguratsioonid; B tähendab rühma valemiga i) või ii): img[attributes={img-content=chem, file=imgb0021.tif, wi=90, he=37, img-format=tif, sectionType=C, pgnum=0021, frnum=0001}; value=[]] milles R10 tähendab vesinikuaatomit, hüdroksüül- või metüülrühma; ning R8 ja R9 tähendavad mõlemad sõltumatult järgmisi rühmi: img[attributes={img-content=chem, file=imgb0022.tif, wi=121, he=25, img-format=tif, sectionType=C, pgnum=0022, frnum=0001}; value=[]] milles R11 tähendab vesiniku- või halogeeniaatomit või hargnemata või hargnenud ahelaga C1-8-alküülrühma ja Q tähendab üksiksidet, -CH2-, -CH2CH2-, -O-, -O-CH2-, -S-, -S-CH2- või -CH=CH-rühma; ning X tähendab mono- või polüvalentse happe farmatseutiliselt vastuvõetavat aniooni.
  2. 2. Nõudluspunktile 1 vastav ühend, milles R1, R2 ja R3 on igaüks sõltumatult vesiniku- või halogeeniaatom või fenüülrühm, -OR4, -SR4, -NR4R5, -NHCOR4, -CONR4R5, -CN, -NO2, -COOR4 või -CF3, või hargnemata või hargnenud ahelaga C1-8-alküülrühm, mis võib vajadusel olla asendatud hüdroksüülrühmaga, milles R4 ja R5 tähendavad mõlemad sõltumatult vesinikuaatomit, hargnemata või hargnenud ahelaga C1-8-alküülrühma, või nad moodustavad koos C3-10-alitsüklilise tuuma; või R1 ja R2 moodustavad koos C6-14-aromaatse, C3-10-alitsüklilise või C3-10-heterotsüklilise tuuma.
  3. 3. Nõudluspunktile 1 või 2 vastav ühend, milles A tähendab -CH=CR6-, -CR6=CH-, CR6R7-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2 või -NR6-rühma, milles R6 ja R7 tähendavad mõlemad sõltumatult vesinikuaatomit, hargnemata või hargnenud ahelaga C1-8-alküülrühma, või R6 ja R7 moodustavad koos C3-10-alitsüklilise tuuma.
  4. 4. Mistahes nõudluspunktile 1-3 vastav ühend, milles iga R1 kuni R7 või R11-ga tähistatud alküülrühm sisaldab 1-4 süsinikuaatomit.
  5. 5. Mistahes nõudluspunktile 1-4 vastav ühend, milles p on 2.
  6. 6. Mistahes eelnevale nõudluspunktile vastav ühend, milles img[attributes={img-content=table, file=imgb0023.tif, wi=7, he=7, img-format=tif, sectionType=C, pgnum=0023, frnum=0001}; value=[]] tähendab fenüül-, pürrolüül-, tienüül-, furüül-, bifenüül-, naftalenüül-, 5,6,7,8-tetrahüdronaftalenüül-, benso[1,3]dioksolüül-, imidasolüül- või bensotiasolüülrühma.
  7. 7. Nõudluspunktile 6 vastav ühend, milles img[attributes={img-content=table, file=imgb0024.tif, wi=7, he=7, img-format=tif, sectionType=C, pgnum=0024, frnum=0001}; value=[]] tähendab fenüül-, pürrolüül- või tienüülrühma.
  8. 8. Mistahes eelnevale nõudluspunktile vastav ühend, milles R1, R2 ja R3 tähendavad igaüks sõltumatult vesiniku- või halogeeniaatomit või hüdroksüül-, metüül-, tert-butüülrühma, -CH2OH, 3-hüdroksüpropüülrühma, -OMe, -NMe2, -NHCOMe, -CONH2, -CN, -NO2, -COOMe või -CF3.
  9. 9. Nõudluspunktile 8 vastav ühend, milles R1, R2 ja R3 tähendavad igaüks sõltumatult vesiniku- või halogeeniaatomit või hüdroksüülrühma.
  10. 10. Nõudluspunktile 9 vastav ühend, milles halogeeniaatomiks on fluoriaatom.
  11. 11. Mistahes eelnevale nõudluspunktile vastav ühend, milles A tähendab -CH2-, -CH=CH-, -CO-, -NH-, -NMe-, -O- või -S-rühma; n on 0 või 1; ja m on täisarv 1 kuni 6.
  12. 12. Nõudluspunktile 11 vastav ühend, milles A tähendab -CH2-, -CH=CH- või -O-rühma ja m on 1, 2 või 3.
  13. 13. Mistahes eelnevale nõudluspunktile vastav ühend, milles asoniabitsüklorühm on lämmastikuaatomi juures asendatud 3-fenoksüpropüül-, 2-fenoksüetüül-, 3-fenüülallüül-, fenetüül-, 3-fenüülpropüül-, 4-fenüülbutüül-, 3-(2-hüdroksüfenoksü)propüül-, 3-(4-fluorofenoksü)propüül-, 2-bensüüloksüetüül-, 3-pürrool-1-üülpropüül-, 2-tieen-2-üületüül-, või 3-tieen-2-üülpropüülrühmaga.
  14. 14. Mistahes eelnevale nõudluspunktile vastav ühend, milles B tähendab rühma valemiga (i) ning R8 ja R9 tähendavad kumbki sõltumatult fenüül-, 2-tienüül-, 3-tienüül-, 2-furüül- või 3-furüülrühma ja R11 tähendab vesinikuaatomit.
  15. 15. Mistahes nõudluspunktile 1 kuni 13 vastav ühend, milles B tähendab rühma valemiga (ii) ja Q tähendab üksiksidet, -CH2-, -CH2-CH2-rühma või hapnikuaatomit.
  16. 16. Mistahes eelnevale nõudluspunktile vastav ühend, milles X tähendab bromiidi, kloriidi või trifluoroatsetaataniooni.
  17. 17. Mistahes eelnevale nõudluspunktile vastav ühend, milles asoniabitsüklorühm on asendatud 3. positsioonis.
  18. 18. Nõudluspunktile 17 vastav ühend, milles asendajal 3. positsioonis on (R)-konfiguratsioon.
  19. 19. Nõudluspunktile 18 vastav ühend, milles R8 erineb R9-st rühma i) poolest ning asümmeetriline süsinikuaatom, millega R8 ja R9 on seotud, omab (R)-konfiguratsiooni.
  20. 20. Nõudluspunktile 18 vastav ühend, milles R8 erineb R9-st rühma i) poolest ja asümmeetriline süsinikuaatom, millega R8 ja R9 on seotud, omab (S)-konfiguratsiooni.
  21. 21. Mistahes eelnevale nõudluspunktile vastav ühend, milleks on üksik isomeer.
  22. 22. Nõudluspunktile 1 vastav ühend, milleks on: 3(R)-difenüülatseetoksü-1-(3-fenoksüpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid; 3(R)-(2-hüdroksü-2,2-difenüülatseetoksü)-1-(3-fenoksüpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid; 3(R)-(2,2-difenüülpropionüüloksü)-1-(3-fenoksüpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid; 3(R)-(2-hüdroksü-2-fenüül-2-tieen-2-üülatseetoksü)-1-(3-fenoksüpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid; 3(R)-(2-furaan-2-üül-2-hüdroksü-2-fenüülatseetoksü)-1-(3-fenüülallüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid; 3(R)-(2-furaan-2-üül-2-hüdroksü-2-fenüülatseetoksü)-1-(2-fenoksüetüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid; 3(R)-(2-furaan-2-üül-2-hüdroksü-2-fenüülatseetoksü)-1-(3-fenoksüpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid; 3(R)-(2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-(3-fenoksüpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid; 3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-fenetüül-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid; 3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-(4-fenüülbutüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid; 3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-(3-fenoksüpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid; 1-[3-(4-fluorofenoksü)propüül]-3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaankloriid; 3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-[3-(2-hüdroksüfenoksü)propüül]-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat; 3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-(3-pürrool-1-üülpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat; 3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-(2-tieen-2-üületüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid; 3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-(3-tieen-2-üülpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid; 1-(2-bensüüloksüetüül)-3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaantrifluoroatsetaat; 3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-3-üülatseetoksü)-1-(3-fenoksüpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid; 1-(3-fenüülallüül)-3(R)-(9-hüdroksü-9[H]-fluoreen-9-karbonüüloksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid; 3(R)-(9-hüdroksü-9[H]-fluoreen-9-karbonüüloksü)-1-(3-fenoksüpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid; 3(R)-(9-hüdroksü-9[H]-fluoreen-9-karbonüüloksü)-1-fenetüül-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid; 3(R)-(9-hüdroksü-9[H]-fluoreen-9-karbonüüloksü)-1-(3-tieen-2-üülpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid; 3(R)-(9-metüül-9[H]-fluoreen-9-karbonüüloksü)-1-(3-fenüülallüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid; 3(R)-(9-metüül-9[H]-fluoreen-9-karbonüüloksü)-1-(3-fenoksüpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid; 1-(4-fenüülbutüül)-3(R)-(9[H]-ksanteen-9-karbonüüloksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid; 1-(2-fenoksüetüül)-3(R)-(9[H]-ksanteen-9-karbonüüloksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid; 1-(3-fenoksüpropüül)-3(R)-(9[H]-ksanteen-9-karbonüüloksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid; 1-fenetüül-3(R)-(9[H]-ksanteen-9-karbonüüloksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid; 3(R)-(9-hüdroksü-9[H]-ksanteen-9-karbonüüloksü)-1-(3-fenoksüpropüül)-1-soniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid; 3(R)-(9-hüdroksü-9[H]-ksanteen-9-karbonüüloksü)-1-fenetüül-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid; 3(R)-(9-hüdroksü-9[H]-ksanteen-9-karbonüüloksü)-1-(3-tieen-2-üülpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid; või 3(R)-(9-metüül-9[H]-ksanteen-9-karbonüüloksü)-1-(3-fenoksüpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid.
  23. 23. Nõudluspunktile 1 vastav ühend, milleks on 3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-(3-fenoksüpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaan · X-, kus X- tähistab mono- või polüvalentse happe farmatseutiliselt vastuvõetavat aniooni.
  24. 24. Nõudluspunktile 1 vastav ühend, milleks on 3(R)-(2-hüdroksü-2,2-ditieen-2-üülatseetoksü)-1-(3-fenoksüpropüül)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid.
  25. 25. Nõudluspunktile 1 vastav ühend, milleks on 1-fenetüül-3(R)-(9[H]-ksanteen-9-karbonüüloksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaan · X-, kus X- tähistab mono- või polüvalentse happe farmatseutiliselt vastuvõetavat aniooni.
  26. 26. Nõudluspunktile 1 vastav ühend, milleks on 1-fenetüül-3(R)-(9[H]-ksanteen-9-karbonüüloksü)-1-asoniabitsüklo[2.2.2]oktaanbromiid.
  27. 27. Mistahes eelnevale nõudluspunktile vastav ühend, mida iseloomustab see, et selle IC50 väärtus M3-muskariiniretseptorite (Hm3) suhtes on väiksem kui 35 nM.
  28. 28. Farmatseutiline kompositsioon, mis sisaldab mistahes nõudluspunktile 1 kuni 27 vastavat ühendit segus farmatseutiliselt vastuvõetava kandja või lahjendiga.
  29. 29. Nõudluspunktile 28 vastav farmatseutiline kompositsioon, mis sisaldab lisaks 22-agonisti.
  30. 30. Nõudluspunktile 28 vastav farmatseutiline kompositsioon, mis sisaldab lisaks steroidi.
  31. 31. Nõudluspunktile 28 vastav farmatseutiline kompositsioon, mis sisaldab lisaks antiallergilist ravimit.
  32. 32. Nõudluspunktile 28 vastav farmatseutiline kompositsioon, mis sisaldab lisaks fosfodiesteraas IV inhibiitorit.
  33. 33. Mistahes nõudluspunktile 1 kuni 27 vastav ühend või nõudluspunktile 28 vastav farmatseutiline kompositsioon, kasutamiseks inim- või loomorganismi raviks.
  34. 34. Mistahes nõudluspunktile 1 kuni 27 vastava ühendi või nõudluspunktile 28 vastava farmatseutilise kompositsiooni kasutamine ravimi valmistamiseks hingamisteede, kuseteede või mao-soolehaiguse raviks.
  35. 35. Mistahes nõudluspunktile 1 kuni 27 vastava ühendi või nõudluspunktile 28 vastava farmatseutilise kompositsiooni kasutamine ravimi valmistamiseks kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse (COPD), kroonilise bronhiidi, astma ja riniidi raviks.
EEP200200017A 1999-07-14 2000-07-07 Kinuklidiinderivaadid, nende valmistamismeetod, vaheühendid, farmatseutiline kompositsioon ja nende kasutamine EE04915B3 (et)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES009901580A ES2165768B1 (es) 1999-07-14 1999-07-14 Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
PCT/EP2000/006469 WO2001004118A2 (en) 1999-07-14 2000-07-07 Quinuclidine derivatives and their use as muscarinic m3 receptor ligands

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EE200200017A EE200200017A (et) 2003-04-15
EE04915B1 EE04915B1 (et) 2007-10-15
EE04915B3 true EE04915B3 (et) 2016-07-15

Family

ID=8309225

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EEP200200017A EE04915B3 (et) 1999-07-14 2000-07-07 Kinuklidiinderivaadid, nende valmistamismeetod, vaheühendid, farmatseutiline kompositsioon ja nende kasutamine

Country Status (39)

Country Link
US (16) US6750226B2 (et)
EP (1) EP1200431B3 (et)
JP (2) JP4030040B2 (et)
KR (3) KR100773844B1 (et)
CN (2) CN1272334C (et)
AR (1) AR029760A1 (et)
AT (1) ATE235492T1 (et)
AU (1) AU2005202144B2 (et)
BE (1) BE2013C001I2 (et)
BG (1) BG65565B1 (et)
BR (1) BRPI0012434B8 (et)
CA (1) CA2381165C (et)
CO (1) CO5200759A1 (et)
CY (1) CY2013001I2 (et)
CZ (1) CZ304292B6 (et)
DE (2) DE60001840D1 (et)
DK (1) DK1200431T6 (et)
EE (1) EE04915B3 (et)
EG (1) EG24066A (et)
ES (2) ES2165768B1 (et)
FR (1) FR13C0001I2 (et)
HK (1) HK1042487B (et)
HU (1) HU228594B1 (et)
IL (1) IL147533A0 (et)
LU (1) LU92132I2 (et)
MY (1) MY126959A (et)
NO (2) NO329484B3 (et)
PE (1) PE20010397A1 (et)
PL (1) PL204024B1 (et)
PT (1) PT1200431E (et)
RU (2) RU2264401C3 (et)
SI (1) SI1200431T1 (et)
SK (1) SK287480B6 (et)
TR (1) TR200200768T2 (et)
TW (1) TWI284644B (et)
UA (1) UA73509C2 (et)
UY (2) UY26244A1 (et)
WO (1) WO2001004118A2 (et)
ZA (1) ZA200200232B (et)

Families Citing this family (220)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2165768B1 (es) * 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US7214687B2 (en) 1999-07-14 2007-05-08 Almirall Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
AR028948A1 (es) * 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
US20040077605A1 (en) * 2001-06-20 2004-04-22 Salvati Mark E. Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
US6777399B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6750210B2 (en) 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
US6759398B2 (en) 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
PT2348032E (pt) 2000-08-05 2015-10-14 Glaxo Group Ltd Éster s-fluorometílico do ácido 6.alfa.,9.alfa.-difluoro- 17.alfa.-'(2-furanilcarboxil)oxi]-11.beta.-hidroxi-16.alfa.- metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17-carbotióico como um agente anti-inflamatório
US6858593B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6858596B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
GB0019172D0 (en) 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6787532B2 (en) 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
PL362989A1 (en) * 2000-12-22 2004-11-15 Almirall Prodesfarma Ag Quinuclidine carbamate derivatives and their use as m3 antagonists
EE05404B1 (et) 2000-12-28 2011-04-15 Almirall Prodesfarma Ag Kinuklidiini derivaat, selle saamine ja kasutamine ravimi valmistamiseks, mis on ette n„htud respiratoorsete, kuseelundite v?i mao-soolte haiguste ravimiseks, ning seda sisaldav ravimkompositsioon
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
AU2002326026B2 (en) 2001-09-14 2005-04-28 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases
RS52522B (sr) 2001-12-20 2013-04-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Derivati 1-alkil-1-azoniabiciklo/2.2.2./oktan karbamata i njihova upotreba kao antagonista muskarinskih receptora
DE10203753A1 (de) * 2002-01-31 2003-08-14 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Xanthencarbonsäureester, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7405224B2 (en) 2002-01-31 2008-07-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthenecarboxylates, processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions
GB0202635D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
ES2206021B1 (es) * 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
ES2203327B1 (es) * 2002-06-21 2005-06-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos carbamatos de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
ES2204295B1 (es) * 2002-07-02 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de quinuclidina-amida.
UY27927A1 (es) * 2002-08-06 2003-12-31 Glaxo Group Ltd Antagonistas del receptor muscarínico m3 de acetilcolina
TW200800953A (en) 2002-10-30 2008-01-01 Theravance Inc Intermediates for preparing substituted 4-amino-1-(pyridylmethyl) piperidine
EP1590345A1 (en) * 2002-12-23 2005-11-02 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Xanthine derivatives as muscarinic receptor antagonists
GB0303396D0 (en) 2003-02-14 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
AR044134A1 (es) * 2003-05-02 2005-08-24 Novartis Ag Derivados de quinuclidina, metodo de preparacion y composiciones farmaceuticas.
CN100445281C (zh) * 2003-05-02 2008-12-24 诺瓦提斯公司 与毒蕈碱性m3受体结合的奎宁环衍生物
TW200519106A (en) 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds
JP4616264B2 (ja) 2003-05-28 2011-01-19 セラヴァンス， インコーポレーテッド ムスカリン性レセプターアンタゴニストとしてのアザビシクロアルカン化合物
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2005007645A1 (en) 2003-07-11 2005-01-27 Theravance, Inc. Substituted 4-amino-1-benzylpiperidine compounds
AR045913A1 (es) * 2003-07-17 2005-11-16 Glaxo Group Ltd Derivados olefinicos de 8-azabiciclo[3,2,1]octanos como antagonistas de receptores muscarinicos de acetilcolina
AR045914A1 (es) * 2003-07-17 2005-11-16 Glaxo Group Ltd Compuesto alcoholico terciario del 8-azoniabiciclo [3.2.1] octano, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar esta ultima
AR048573A1 (es) * 2003-07-17 2006-05-10 Glaxo Group Ltd Compuesto de 8-azoniabiciclo[3.2.1]octano sustituido en la posicion 3, composicion farmceutica que lo comprende y su uso para preparar esta ultima
GB0317374D0 (en) 2003-07-24 2003-08-27 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
US20050026886A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a PDE IV inhibitor
US20050026948A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
WO2005014044A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising betamimetics and an anticholinergic
WO2005014005A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of an anticholinergic and a steroid and its use to treat respiratory disorders by inhalation
US20050026887A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a steroid
EP1651222A1 (en) * 2003-07-29 2006-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments comprising pde iv inhibitors and an anticholinergic for treating respiratory disorders
US20050025718A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
ATE526967T1 (de) * 2003-07-31 2011-10-15 Boehringer Ingelheim Int Medikamente für inhalationen enthaltend ein anticholinergikum und ein betamimetikum
TW200811171A (en) * 2003-10-14 2008-03-01 Glaxo Group Ltd Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
AR046114A1 (es) * 2003-10-17 2005-11-23 Glaxo Group Ltd Compuesto de 8- azoniabiciclo (3.2.1) octano, composicion farmaceutica para el tratamiento de enfermedades mediadas por receptores de acetilcolina muscarinicos y uso del compuesto para preparar dicha composicion
TW200524577A (en) * 2003-11-04 2005-08-01 Glaxo Group Ltd Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
GB0329182D0 (en) 2003-12-17 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
US20090253908A1 (en) * 2004-03-11 2009-10-08 Glaxo Group Limited Novel m3 muscarinic acetylchoine receptor antagonists
ES2239546B1 (es) * 2004-03-15 2006-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos esteres de quinuclidina cuaternizados.
EP1725564A4 (en) 2004-03-17 2007-09-12 Glaxo Group Ltd ANTAGONISTS OF THE M3 MUSCARIN ACETYL CHOLIN RECEPTOR
AR050902A1 (es) * 2004-04-27 2006-12-06 Glaxo Group Ltd Compuesto de quinuclidina, composicion farmaceutica que lo comprende y su usopara preparar dicha composicion
US7598267B2 (en) * 2004-05-13 2009-10-06 Glaxo Group Limited Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
AR049384A1 (es) 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
ES2257152B1 (es) 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
PT1905451E (pt) * 2004-05-31 2010-03-31 Almirall Sa Combinações que compreendem agentes antimuscarínicos e corticosteróides
WO2006005980A1 (en) * 2004-06-16 2006-01-19 Ranbaxy Laboratories Limited Xanthine derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0418278D0 (en) 2004-08-16 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
US7579335B2 (en) 2005-01-10 2009-08-25 Glaxo Group Limited Androstane 17α-carbonate derivatives for use in the treatment of allergic and inflammatory conditions
EP1858554A2 (en) * 2005-03-09 2007-11-28 Boehringer Ingelheim International GmbH New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and pde 5-inhibitors
TWI389690B (zh) 2005-03-25 2013-03-21 Glaxo Group Ltd 新穎化合物（一）
WO2006105401A2 (en) 2005-03-30 2006-10-05 Schering Corporation Medicaments and methods combining an anticholinergic, a corticosteroid, and a long acting beta agonist
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2007016650A2 (en) * 2005-08-02 2007-02-08 Glaxo Group Limited M3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
EP1937267A4 (en) * 2005-08-02 2009-08-26 Glaxo Group Ltd M3-MUSCARIN ACETYLCHOLIN RECEPTOR ANTAGONISTS
TW200738634A (en) * 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
BRPI0614290A2 (pt) 2005-08-08 2011-03-22 Argenta Discovery Ltd derivados de biciclo [ 2.2.1 ] hept-7-ilamina e seus usos
EP1937068A4 (en) * 2005-08-18 2010-08-04 Glaxo Group Ltd ANTAGONISTS OF ACETYLCHOLINE MUSCARINIC RECEPTORS
TW200744612A (en) * 2005-08-26 2007-12-16 Astrazeneca Ab New combination
KR20080049113A (ko) 2005-10-21 2008-06-03 노파르티스 아게 Ｉｌ-13에 대항한 인간 항체 및 치료적 용도
TW200730498A (en) 2005-12-20 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Compounds
JP2009522328A (ja) * 2006-01-06 2009-06-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗コリン作用薬及びアンドラストを基にした新規な医薬組成物
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
EA200801997A1 (ru) 2006-04-20 2009-04-28 Глаксо Груп Лимитед Новые соединения
CA2649215A1 (en) 2006-04-21 2007-11-01 Novartis Ag 2,6,9-trisubstituted purine compounds as adenosine aza receptor modulators
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CN101489613A (zh) * 2006-07-14 2009-07-22 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于对干粉状药物进行给药的吸入系统和递送装置
BRPI0714463A2 (pt) 2006-07-19 2013-04-02 Astrazeneca Ab compostos de espiropiperidina tricÍclicos, sua sÍntese e seus usos como moduladores de atividade receptora de quimiocina
ES2298049B1 (es) * 2006-07-21 2009-10-20 Laboratorios Almirall S.A. Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano.
KR20090073121A (ko) 2006-09-29 2009-07-02 노파르티스 아게 Ｐｉ3ｋ 지질 키나제 억제제로서의 피라졸로피리미딘
TW200825084A (en) 2006-11-14 2008-06-16 Astrazeneca Ab New compounds 521
GB0622827D0 (en) 2006-11-15 2006-12-27 Glaxo Group Ltd Sheet driver for use in a drug dispenser
WO2008076269A2 (en) * 2006-12-13 2008-06-26 Gilead Sciences, Inc. MONOPHOSPHATES AS MUTUAL PRODRUGS OF MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONISTS AND β-AGONISTS FOR THE TREATMENT OF COPD AND CHRONIC BRONCHITIS
DK2104535T3 (da) 2007-01-10 2011-04-04 Irm Llc Forbindelser og sammensætninger som kanalaktiverende proteaseinhibitorer
GB0702456D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab New combination
HRP20110556T1 (hr) * 2007-02-21 2011-09-30 Almirall Novi postupci
AR065804A1 (es) 2007-03-23 2009-07-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento
DE602008005140D1 (de) 2007-05-07 2011-04-07 Novartis Ag Organische verbindungen
PT2197841E (pt) 2007-09-07 2012-01-02 Theravance Inc Compostos contendo guanidina úteis como antagonistas do receptor muscarínico
CA2608561A1 (en) * 2007-10-29 2009-04-29 Carl Paluszkiewicz Motorcycle wind deflector accessory support
CA2707857C (en) 2007-12-10 2016-09-13 Novartis Ag Spirocyclic amiloride analogues
WO2009079392A1 (en) 2007-12-14 2009-06-25 Theravance, Inc. Amidine-containing compounds useful as muscarinic receptor antagonists
PT2231642E (pt) 2008-01-11 2014-03-12 Novartis Ag Pirimidinas como inibidores de quinase
EP2080508A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Dry powder formulation comprising an anticholinergic drug
US20100055045A1 (en) * 2008-02-26 2010-03-04 William Gerhart Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
AU2009241628A1 (en) * 2008-02-26 2009-11-05 Elevation Pharmaceuticals, Inc. Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
EP2100599A1 (en) * 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100598A1 (en) * 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
GB0808707D0 (en) * 2008-05-13 2008-06-18 Argenta Discovery Ltd New compounds 275
NZ589091A (en) 2008-05-13 2011-07-29 Astrazeneca Ab Quinuclidine derivatives as muscarinic m3 receptor antagonists
AU2009325091A1 (en) 2008-05-23 2010-06-17 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor
BRPI0912103A2 (pt) 2008-05-27 2021-04-20 Astrazeneca Ab derivados de fenoxipiridinilamida e seu uso no tratamento de estados de doenças mediados por pde4
US20090326004A1 (en) 2008-06-03 2009-12-31 Ranbaxy Laboratories Limited Muscarinic receptor antagonists
US8163743B2 (en) 2008-06-05 2012-04-24 GlaxoGroupLimited 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of PI3-kinases
ES2535736T3 (es) 2008-06-10 2015-05-14 Novartis Ag Derivados de pirazina como bloqueadores de los canales de sodio epitelial
US8263623B2 (en) 2008-07-11 2012-09-11 Pfizer Inc. Triazol derivatives useful for the treatment of diseases
EP2154136A1 (en) 2008-08-08 2010-02-17 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Quinuclidine carbonate derivatives and medicinal compositions thereof
US20110281917A1 (en) 2009-01-29 2011-11-17 Darrin Stuart Substituted Benzimidazoles for the Treatment of Astrocytomas
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
EP2406255B1 (en) 2009-03-09 2015-04-29 Glaxo Group Limited 4-oxadiazol-2-yl-indazoles as inhibitors of pi3 kinases
EP2406249A1 (en) 2009-03-10 2012-01-18 Glaxo Group Limited Indole derivatives as ikk2 inhibitors
US20120058984A1 (en) 2009-03-17 2012-03-08 Catherine Mary Alder Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
US20120029054A1 (en) 2009-03-19 2012-02-02 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of GATA Binding Protein 3 (GATA3) Gene Expression Using Short Intefering Nucleic Acid (siNA)
WO2010107955A2 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF BTB AND CNC HOMOLOGY 1, BASIC LEUCINE ZIPPER TRANSCRIPTION FACTOR 1 (BACH 1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) SEQUENCE LISTING
MX2011010072A (es) 2009-03-27 2011-10-06 Merck Sharp & Dohme Inhibicion mediada por interferencia de acido ribonucleico de la expresion del gen de la molecula de adhesion intercelular 1 usando acido nucleico corto de interferencia.
JP2012521762A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた神経成長因子β鎖（ＮＧＦβ）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
EP2411516A1 (en) 2009-03-27 2012-02-01 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
KR101290893B1 (ko) 2009-04-09 2013-07-29 노파르티스 아게 피롤리디늄 염의 제조 방법
JP2012524754A (ja) 2009-04-24 2012-10-18 グラクソ グループ リミテッド Ｃｒａｃチャネル阻害剤としてのピラゾールおよびトリアゾ−ルカルボキサミド
JP2012524755A (ja) 2009-04-24 2012-10-18 グラクソ グループ リミテッド Ｃｒａｃチャネル阻害剤としてのｎ−ピラゾリルカルボキサミド
JP5570589B2 (ja) 2009-04-30 2014-08-13 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３キナーゼ阻害剤としてのオキサゾール置換インダゾール
PL3111926T3 (pl) 2009-05-29 2020-06-29 Pearl Therapeutics, Inc. Kompozycje, sposoby i układy do dostarczania dwóch lub większej liczby środków czynnych do układu oddechowego
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
GB0910537D0 (en) 2009-06-18 2009-07-29 Ivax Pharmaceuticals Ireland Inhaler
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
WO2011018454A1 (en) 2009-08-12 2011-02-17 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
IN2012DN01961A (et) 2009-08-17 2015-08-21 Intellikine Llc
MX2012002179A (es) 2009-08-20 2012-03-16 Novartis Ag Compuestos heterociclicos de oxima.
WO2011050325A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
GB0919465D0 (en) 2009-11-06 2009-12-23 Norton Healthcare Ltd Airflow adaptor for a breath-actuated dry powder inhaler
JP2013512879A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としてのベンズピラゾール誘導体
EP2507226A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2011067366A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3 - kinase inhibitors
WO2011073662A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Astrazeneca Ab Combination of a benzoxazinone and a further agent for treating respiratory diseases
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2012032067A1 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Glaxo Group Limited Polymorphs and salts of n- [5- [4- (5- { [(2r,6s) -2, 6 - dimethyl - 4 -morpholinyl] methyl} - 1, 3 - oxazol - 2 - yl) - 1h- inda zol-6-yl] -2- (methyloxy) - 3 - pyridinyl] methanesulfonamide
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
GB201016912D0 (en) 2010-10-07 2010-11-24 Astrazeneca Ab Novel combination
JP2013544794A (ja) 2010-10-21 2013-12-19 グラクソ グループ リミテッド アレルギー性障害、炎症性障害及び免疫障害に作用するピラゾール化合物
EP2630126B1 (en) 2010-10-21 2015-01-07 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, immune and inflammatory conditions
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
WO2012107500A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2012116217A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
EP2683716A1 (en) 2011-03-11 2014-01-15 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
US9062045B2 (en) 2011-09-15 2015-06-23 Novartis Ag Triazolopyridine compounds
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
JP6165733B2 (ja) 2011-09-16 2017-07-19 ノバルティス アーゲー Ｎ−置換ヘテロシクリルカルボキサミド類
CN103946221B (zh) 2011-09-16 2016-08-03 诺华股份有限公司 用于治疗囊性纤维化的杂环化合物
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
WO2013078440A2 (en) 2011-11-23 2013-05-30 Intellikine, Llc Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors
US10513737B2 (en) 2011-12-13 2019-12-24 Decipher Biosciences, Inc. Cancer diagnostics using non-coding transcripts
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
MX371119B (es) 2012-04-03 2020-01-17 Novartis Ag Productos de combinacion con los inhibidores de cinasa de tirosina y su uso.
EP2666465A1 (en) * 2012-05-25 2013-11-27 Almirall, S.A. Novel dosage and formulation
RU2015121043A (ru) * 2012-12-05 2017-01-11 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Производные фенилэтилпиридина в качестве ингибиторов PDE-4
EP2931275B1 (en) 2012-12-17 2022-06-01 Almirall S.A. Aclidinium for use in increasing physical activity in daily life in a patient suffering from chronic obstructive pulmonary disease
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
CA2905542C (en) 2013-03-15 2022-05-03 Pearl Therapeutics, Inc. Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials
TR201906532T4 (tr) * 2013-07-13 2019-05-21 Beijing Shuobai Pharmaceutical Co Ltd Kinin bileşikleri ve optik izomerleri, hazırlanış yöntemleri ve tıbbi kullanımları.
JP6494633B2 (ja) 2013-09-22 2019-04-03 キャリター・サイエンシーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＣａｌｉｔｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｌｌｃ 置換されているアミノピリミジン化合物および使用方法
AU2014336250A1 (en) 2013-10-17 2016-04-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited PI3K inhibitor for treatment of respiratory disease
KR20160062178A (ko) 2013-10-17 2016-06-01 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 호흡기 질병의 치료를 위한 ｐｉ３ｋ 억제제
CZ306791B6 (cs) * 2013-10-29 2017-07-12 Zentiva, K.S. Průmyslově využitelný způsob přípravy aklidinium bromidu o vysoké čistotě
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
CN103755698A (zh) * 2014-01-06 2014-04-30 万特制药(海南)有限公司 一锅法制备阿地溴铵的工艺
CN103755699A (zh) * 2014-01-06 2014-04-30 万特制药(海南)有限公司 一种2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酸-1-氮杂二环[2,2,2]辛-3(r)-基酯制备方法
CZ2014188A3 (cs) 2014-03-26 2015-10-07 Zentiva, K.S. Nové formy aclidinium chloridu a způsob jejich přípravy
WO2015148869A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
US10004732B2 (en) 2014-04-24 2018-06-26 Novartis Ag Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2015162456A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Amino pyridine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
BR112016023967A2 (pt) 2014-04-24 2017-08-15 Novartis Ag derivados de pirazina como inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase
EP3142694A2 (en) 2014-05-12 2017-03-22 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Pharmaceutical compositions comprising danirixin for treating infectious diseases
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
MX373272B (es) 2014-07-31 2020-04-16 Novartis Ag Terapia de combinacion.
JP6693943B2 (ja) * 2015-03-02 2020-05-13 株式会社Ｌｔｔバイオファーマ キヌクリジン誘導体
PT108370B (pt) * 2015-03-30 2018-10-25 Hovione Farm S A Processo de preparação de brometo de aclidínio
WO2016162878A1 (en) * 2015-04-04 2016-10-13 Harman Finochem Limited An advantageous process for preparing 1-azoniabicyclo[2.2.2]octane,3-[(hydroxydi-2-thienylacetyl)oxy]-1-(3¬phenoxypropyl)-, bromide, (3r)- and its novel crystalline form-i
CZ2015257A3 (cs) 2015-04-16 2016-10-26 Zentiva, K.S. Způsob pro zmenšování velikosti částic bromidu [(3R)-1-(3-fenoxypropyl)chinuklidin-1-ium-3-yl] 2-hydroxy-2,2-bis(2-thienyl)acetátu
CN105085355B (zh) * 2015-06-25 2017-11-14 御盛隆堂药业有限责任公司 一种取代的吡咯烷羧酸酯类化合物及其制备方法和应用
US9938257B2 (en) 2015-09-11 2018-04-10 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
GB201602527D0 (en) 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
JP2019524792A (ja) 2016-08-08 2019-09-05 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 化合物
WO2018094392A1 (en) 2016-11-21 2018-05-24 Lupin Inc. Medicament dispenser
GB201700727D0 (en) 2017-01-16 2017-03-01 Teva Pharma Inhalers and airflow adaptors therefor
GB201706102D0 (en) 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201712081D0 (en) 2017-07-27 2017-09-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
US20190076607A1 (en) 2017-09-13 2019-03-14 Lupin Atlantis Holdings Sa Inhaler and mesh for an inhaler
EP3710006A4 (en) 2017-11-19 2021-09-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. SUBSTITUTED HETEROARYL COMPOUNDS AND THEIR METHODS OF USE
WO2019129801A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Linnea S.A. Process for the purification of methyl-2,2-dithienylglycolate
EP3740468B1 (en) 2018-01-20 2025-12-31 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted Aminopyrimidine Compounds and Methods of Use
WO2020058823A1 (en) 2018-09-17 2020-03-26 Lupin, Inc. Dose indicator assembly for a medicament dispenser
WO2020250116A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of cf, copd, and bronchiectasis
JP2022547427A (ja) 2019-08-28 2022-11-14 ノバルティス アーゲー 置換１，３－フェニルヘテロアリール誘導体及び疾患の治療におけるその使用
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法
US20230120431A1 (en) 2020-03-25 2023-04-20 Lupin Inc. Multi-Carrier Medicament Dispensers
EP4125919A1 (en) 2020-03-26 2023-02-08 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections
EP4185997A1 (en) 2020-07-23 2023-05-31 Lupin Inc. Dose counter assemblies for medicament dispensers

Family Cites Families (182)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3091570A (en) 1960-08-08 1963-05-28 Lakeside Lab Inc Antidepressant: 3-pyrrolidyl glycolates
GB1219606A (en) 1968-07-15 1971-01-20 Rech S Et D Applic Scient Soge Quinuclidinol derivatives and preparation thereof
FR2414044A1 (fr) 1978-01-10 1979-08-03 Pharmindustrie Nouveaux derives d'aza-1 bicyclo(2,2,2) octane, utilisables comme medicaments
IT7920688U1 (it) 1979-02-05 1980-08-05 Chiesi Paolo Inalatore per sostanze medicamentose pulverulente, con combinata funzione di dosatore
IT1116047B (it) 1979-04-27 1986-02-10 Sigma Tau Ind Farmaceuti Dispositivo per la rapida inalazione di farmaci in polvere da parte di persone sofferenti di asma
CY1492A (en) 1981-07-08 1990-02-16 Draco Ab Powder inhalator
FR2539135B1 (fr) 1983-01-11 1986-02-28 Essilor Int Hydrogels de polyurethane et procede de fabrication
US4570630A (en) 1983-08-03 1986-02-18 Miles Laboratories, Inc. Medicament inhalation device
GB8334494D0 (en) 1983-12-24 1984-02-01 Tanabe Seiyaku Co Carbostyril derivatives
GB8613811D0 (en) 1986-06-06 1986-07-09 Phares Pharm Res Nv Composition & method
FI69963C (fi) 1984-10-04 1986-09-12 Orion Yhtymae Oy Doseringsanordning
US4675326A (en) * 1985-05-08 1987-06-23 Gabriel Amitai Bisquaternary antidotes
US4855290A (en) 1985-05-10 1989-08-08 State Of Israel, Represented By Prime Minister's Office, Israel Institute For Biological Research Derivatives of quinuclidine
GB8718345D0 (en) * 1987-08-03 1987-09-09 Fordonal Sa N-substituted benzamides
US4843074A (en) 1988-05-17 1989-06-27 Marion Laboratories, Inc. 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl 2-aryl-3-azacyclo-2-hydroxypropionates and their quaternary salts
DE3927170A1 (de) 1989-08-17 1991-02-21 Boehringer Ingelheim Kg Inhalator
US5290815A (en) 1989-09-07 1994-03-01 Glaxo Group Limited Treatment of inflammation and allergy
US5610163A (en) 1989-09-16 1997-03-11 Boehringer Ingelheim Gmbh Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products
DE3931041C2 (de) 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
GB8923590D0 (en) * 1989-10-19 1989-12-06 Pfizer Ltd Antimuscarinic bronchodilators
IT1237118B (it) 1989-10-27 1993-05-18 Miat Spa Inalatore multidose per farmaci in polvere.
GB9001635D0 (en) 1990-01-24 1990-03-21 Ganderton David Aerosol carriers
US5201308A (en) 1990-02-14 1993-04-13 Newhouse Michael T Powder inhaler
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
SG45171A1 (en) 1990-03-21 1998-01-16 Boehringer Ingelheim Int Atomising devices and methods
GB9015522D0 (en) 1990-07-13 1990-08-29 Braithwaite Philip W Inhaler
WO1992003175A1 (en) 1990-08-11 1992-03-05 Fisons Plc Inhalation device
DE4027391A1 (de) 1990-08-30 1992-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Treibgasfreies inhalationsgeraet
US5507281A (en) 1990-08-30 1996-04-16 Boehringer Ingelheim Kg Device for initiating a mechanical switching operation in synchronism with the breathing
EP0500864B1 (en) 1990-09-06 2001-09-19 Pfizer Limited Antimuscarinic bronchodilators
US5091528A (en) 1990-09-12 1992-02-25 Allergan, Inc. 6- or 7- (2-imino-2-imidazolidine)-1,4-benzoxazines as α adrenergic agents
DK0503031T3 (da) 1990-09-26 1999-01-04 Pharmachemie Bv Inhalator med et reservoir til flere doser af et materiale, der skal inhaleres
GB9026025D0 (en) 1990-11-29 1991-01-16 Boehringer Ingelheim Kg Inhalation device
US5290539A (en) 1990-12-21 1994-03-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Device for delivering an aerosol
US5263480A (en) 1991-02-01 1993-11-23 Cyberonics, Inc. Treatment of eating disorders by nerve stimulation
EP0504112A3 (en) 1991-03-14 1993-04-21 Ciba-Geigy Ag Pharmaceutical aerosol formulations
DE4108393A1 (de) 1991-03-15 1992-09-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
US6299863B1 (en) 1992-04-03 2001-10-09 Sepracor Inc. Aerosol formulations containing micronized optically pure (R,R) formoterol for bronchodilating therapy
GB9119705D0 (en) 1991-09-14 1991-10-30 Pfizer Ltd Therapeutic compounds
DE4239402A1 (de) 1992-11-24 1994-05-26 Bayer Ag Pulverinhalator
RO117414B1 (ro) 1992-12-09 2002-03-29 Jager Paul D Waterbury Compozitie farmaceutica de aerosol in solutie
KR0163472B1 (ko) 1992-12-18 1998-11-16 에릭 에스. 딕커 분말 약품용 흡입기
HUT76289A (en) 1994-02-10 1997-07-28 Yamanouchi Pharma Co Ltd Carbamate derivative and medicinal composition containing the same
GB9404945D0 (en) 1994-03-15 1994-04-27 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
US5569447A (en) * 1994-04-19 1996-10-29 The United States Of America Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services Stannylated 3-quinuclidinyl benzilates and methods of preparing radiohalogenated derivatives
US5902836A (en) 1994-07-29 1999-05-11 Minnesota Mining And Manufacturing Company Acrylic syrup curable to a crosslinked viscoelastomeric material
GB9426252D0 (en) 1994-12-24 1995-02-22 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
NO2005012I1 (no) 1994-12-28 2005-06-06 Debio Rech Pharma Sa Triptorelin og farmasoytisk akseptable salter derav
US5585115A (en) 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
GB9501841D0 (en) 1995-01-31 1995-03-22 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
EP0820323B1 (en) 1995-04-14 2003-09-24 SmithKline Beecham Corporation Metered dose inhaler for salmeterol
KR100269060B1 (ko) 1995-06-21 2000-11-01 패르난대즈 마르케스 일체된 미터링 장치를 가진 약제 분말 카트리지 및 분말 약흡입기
WO1997001337A1 (en) 1995-06-29 1997-01-16 Mcneil-Ppc, Inc. The combination of topical nasal antihistamines and topical nasal steroids
DE19528145A1 (de) 1995-08-01 1997-02-06 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arzneimittel und ihre Verwendung
DE19536902A1 (de) 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
US5846983A (en) 1996-02-09 1998-12-08 Mayo Foundation For Medical Education And Research Colonic delivery of nicotine to treat inflammatory bowel disease
US5824669A (en) 1996-03-22 1998-10-20 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated compounds and compositions and their use for treating respiratory disorders
US6150415A (en) 1996-08-13 2000-11-21 The Regents Of The University Of California Epoxide hydrolase complexes and methods therewith
US5885834A (en) 1996-09-30 1999-03-23 Epstein; Paul M. Antisense oligodeoxynucleotide against phosphodiesterase
SE9603669D0 (sv) 1996-10-08 1996-10-08 Astra Ab New combination
FR2756739B1 (fr) 1996-12-05 2000-04-28 Astra Ab Nouvelle formulation de budesonide
US6495167B2 (en) 1997-03-20 2002-12-17 Schering Corporation Preparation of powder agglomerates
GB9807232D0 (en) 1998-04-03 1998-06-03 Univ Cardiff Aerosol composition
US6423298B2 (en) 1998-06-18 2002-07-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances
WO1999065464A1 (en) 1998-06-18 1999-12-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances
ITMI981671A1 (it) 1998-07-21 2000-01-21 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodisterasi 4
US6475467B1 (en) 1998-08-04 2002-11-05 Jago Research Ag Medicinal aerosol formulations
US5962505A (en) 1998-08-31 1999-10-05 Bobrove; Arthur M. Method for treating hot flashes in humans
DE19847968A1 (de) 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Verschlußkappe und Behälter als Zweikammer-Kartusche für Vernebler zur Erzeugung von Aerosolen
GB9902689D0 (en) 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds
DE19921693A1 (de) 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
US20040002548A1 (en) 1999-05-12 2004-01-01 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US7214687B2 (en) * 1999-07-14 2007-05-08 Almirall Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
SE9902935D0 (sv) 1999-08-18 1999-08-18 Astra Pharma Prod Pharmaceutical compositions
GB9928311D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Novartis Ag Organic compounds
US6410563B1 (en) 1999-12-22 2002-06-25 Merck Frosst Canada & Co. Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
FR2803378B1 (fr) 1999-12-29 2004-03-19 Valeo Climatisation Echangeur de chaleur a tubes a plusieurs canaux, en particulier pour vehicule automobile
WO2001054728A1 (fr) 2000-01-28 2001-08-02 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha NOUVEAUX REMEDES ET UTILISATION D'UN AGONISTE β3
GEP20043385B (en) 2000-01-31 2004-04-13 Pfizer Prod Inc Pyrimidine Carboxamides Useful as Inhibitors of PDE4 Isozymes, Pharmaceutical Compositions Containing the Same
CA2404226A1 (en) 2000-03-23 2001-09-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Furoisoquinoline derivatives, process for producing the same and use thereof
GB0008485D0 (en) 2000-04-07 2000-05-24 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
GB0009606D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Therapeutic combinations
GB0009583D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory formulations
GB0009592D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory combinations
GB0009605D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Medicaments
US6777132B2 (en) 2000-04-27 2004-08-17 Valence Technology, Inc. Alkali/transition metal halo—and hydroxy-phosphates and related electrode active materials
GB0012261D0 (en) 2000-05-19 2000-07-12 Astrazeneca Ab Novel process
ME00220B (me) 2000-05-22 2010-10-10 Chiesi Farm Spa Stabilne farmaceutske formulacije rastvora za inhalatore odmjerene doze pod pritiskom
US20020052312A1 (en) 2000-05-30 2002-05-02 Reiss Theodore F. Combination therapy of chronic obstructive pulmonary disease using muscarinic receptor antagonists
AR029984A1 (es) 2000-07-27 2003-07-23 Smithkline Beecham Corp Metodo para reducir las exacerbaciones asociadas copd ambito
US6852728B2 (en) 2000-10-14 2005-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them
US6706726B2 (en) 2000-10-14 2004-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics which may be used as medicaments as well as processes for preparing them
US20020151541A1 (en) 2000-10-31 2002-10-17 Michel Pairet Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and antihistamines and their use
DE10110772A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und PDE-IV-Inhibitoren
US20020122773A1 (en) 2000-12-20 2002-09-05 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and dopamine agonists
US6620438B2 (en) 2001-03-08 2003-09-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and NK1-receptor antagonists
US20020183292A1 (en) 2000-10-31 2002-12-05 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids
JP2004512359A (ja) 2000-10-31 2004-04-22 ベーリンガー　インゲルハイム　ファルマ　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフツング　ウント　コンパニー　コマンディトゲゼルシャフト 抗コリン作用薬及びコルチコステロイドをベースとする新規医薬組成物
US20030158196A1 (en) 2002-02-16 2003-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
US20020137764A1 (en) 2000-10-31 2002-09-26 Karin Drechsel Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
US7776315B2 (en) 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
US6608054B2 (en) 2001-03-20 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and endothelin antagonists
DE10062712A1 (de) 2000-12-15 2002-06-20 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Corticosteroiden
US20020193393A1 (en) 2001-03-07 2002-12-19 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
US20020193392A1 (en) 2000-11-13 2002-12-19 Christel Schmelzer Pharmaceutical compositions based on tiotropium salts of salts of salmeterol
DE10056104A1 (de) 2000-11-13 2002-05-23 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Tiotropiumsalzen und Salzen des Salmeterols
US20100310477A1 (en) 2000-11-28 2010-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients
PL362989A1 (en) 2000-12-22 2004-11-15 Almirall Prodesfarma Ag Quinuclidine carbamate derivatives and their use as m3 antagonists
EE05404B1 (et) 2000-12-28 2011-04-15 Almirall Prodesfarma Ag Kinuklidiini derivaat, selle saamine ja kasutamine ravimi valmistamiseks, mis on ette n„htud respiratoorsete, kuseelundite v?i mao-soolte haiguste ravimiseks, ning seda sisaldav ravimkompositsioon
DE10104367A1 (de) 2001-02-01 2002-08-08 Boehringer Ingelheim Pharma Betamimetika enthaltende Arzneimittelkompositionen mit geringeren Nebenwirkungen
US20020189610A1 (en) 2001-02-01 2002-12-19 Karl-Heinz Bozung Pharmaceutical compositions containing an ipratropium salt and a betamimetic
DE10104370A1 (de) 2001-02-01 2002-08-08 Boehringer Ingelheim Pharma Arzneimittelkompositionen mit geringeren Nebenwirkungen
US20020179087A1 (en) 2001-02-01 2002-12-05 Karl-Heinz Bozung Pharmaceutical compositions containing an oxitropium salt and a betamimetic
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US20030216329A1 (en) 2001-04-24 2003-11-20 Robinson Cynthia B. Composition, formulations & kit for treatment of respiratory & lung disease with dehydroepiandrosterone(s) steroid & an anti-muscarinic agent(s)
CA2448363A1 (en) 2001-05-25 2002-12-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Combination of a pde4 inhibitor and tiotropium or derivate thereof for treating obstructive airways
MXPA03010162A (es) 2001-05-25 2004-03-10 Pfizer Un inhibidor de pde4 y un agente anticolinergico en combinacion para tratar enfermedades obstructivas de vias respiratorias.
GB0115181D0 (en) 2001-06-20 2001-08-15 Glaxo Group Ltd Novel use
DE10129703A1 (de) 2001-06-22 2003-01-02 Sofotec Gmbh & Co Kg Zerstäubungssystem für eine Pulvermischung und Verfahren für Trockenpulverinhalatoren
US20030018019A1 (en) 2001-06-23 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics
DE10130371A1 (de) 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika
GB0118373D0 (en) 2001-07-27 2001-09-19 Glaxo Group Ltd Novel therapeutic method
CA2459493C (en) 2001-09-14 2011-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg New pharmaceutical compositions for inhalation
US6680345B2 (en) 2001-09-14 2004-01-20 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Salicylic acid salts of salmeterol
US6919325B2 (en) 2001-09-14 2005-07-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and low-solubility salmeterol salts
US6653323B2 (en) 2001-11-13 2003-11-25 Theravance, Inc. Aryl aniline β2 adrenergic receptor agonists
US6974803B2 (en) 2001-12-06 2005-12-13 Pfizer Inc Pharmaceutical combination
DE10202940A1 (de) 2002-01-24 2003-07-31 Sofotec Gmbh & Co Kg Patrone für einen Pulverinhalator
US6790856B2 (en) 2002-01-31 2004-09-14 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Fluorenecarboxylic acid esters, process for the manufacture thereof, and use thereof as medicaments
GB0202635D0 (en) 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
ES2779273T3 (es) 2002-03-01 2020-08-14 Chiesi Farm Spa Formulación superfina de formoterol
US6756508B2 (en) 2002-03-04 2004-06-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Cinnamic acid salts, processes for their preparation, and their use as medicaments
DE10216429A1 (de) 2002-04-12 2003-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Arzneimittel enthaltend Steroide und ein neues Anticholinergikum
DE10216333A1 (de) 2002-04-13 2003-10-30 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Carbonsäureester mit anticholonerger Wirksamkeit, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7094788B2 (en) 2002-04-13 2006-08-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Esters of hydroxyl-substituted nitrogen heterocycles, processes for the preparation thereof as well as the use thereof as pharmaceutical compositions
ES2206021B1 (es) 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
ES2195785B1 (es) 2002-05-16 2005-03-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
EP2316488A1 (en) 2002-05-17 2011-05-04 Novartis AG Pharmaceutical composition comprising a renin inhibitor, a calcium channel blocker and a diuretic
ES2204295B1 (es) 2002-07-02 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de quinuclidina-amida.
US20040058950A1 (en) 2002-07-09 2004-03-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
GB0230045D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Compounds
ES2211315B1 (es) 2002-11-12 2005-10-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos compuestos triciclicos.
CA2506949A1 (en) 2002-11-27 2004-06-10 Altana Pharma Ag Pde4 and pde3/4 inhibitors for use in the treatment of cachexia
ES2211344B1 (es) 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
DE10307759B3 (de) 2003-02-19 2004-11-18 Schering Ag Trimere makrocyclisch substituierte Benzolderivate, deren Herstellung und Verwendung als Kontrastmittel sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel
EP1452179A1 (en) 2003-02-27 2004-09-01 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Novel medicament combination of a highly potent long-lasting beta2-agonist and a corticosteroid
US20040184995A1 (en) 2003-03-17 2004-09-23 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel dry powder inhalation for lung-delivery and manufacturing method thereof
DK1610787T3 (da) 2003-03-28 2008-06-02 Nycomed Gmbh Synergistisk kombination der omfatter roflumilast og et antikolinergt middel der er valgt blandt tiotropiumsalte til behandling af respiratoriske sygdomme
US20060189642A1 (en) 2003-03-28 2006-08-24 Altana Pharma Ag Synergistic combination comprising roflumilast and an anticholinergic agent selected from ipratropium, oxitropium and tiotropium salts for the treatment of respiratory diseases
WO2005014005A1 (en) 2003-07-29 2005-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of an anticholinergic and a steroid and its use to treat respiratory disorders by inhalation
EP1651222A1 (en) 2003-07-29 2006-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments comprising pde iv inhibitors and an anticholinergic for treating respiratory disorders
US20050026948A1 (en) 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
US20050026887A1 (en) 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a steroid
US20050026886A1 (en) 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a PDE IV inhibitor
WO2005014044A1 (en) 2003-07-29 2005-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising betamimetics and an anticholinergic
US20050025718A1 (en) 2003-07-31 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
ATE526967T1 (de) 2003-07-31 2011-10-15 Boehringer Ingelheim Int Medikamente für inhalationen enthaltend ein anticholinergikum und ein betamimetikum
DE10347994A1 (de) 2003-10-15 2005-06-16 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Wässrige Aerosol-Zubereitung
ES2232306B1 (es) 2003-11-10 2006-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
ES2413011T3 (es) 2004-02-06 2013-07-15 Meda Pharma Gmbh & Co. Kg Combinación de anticolinérgicos y glucocorticoides para el tratamiento a largo plazo de asma y EPOC
CA2550848C (en) 2004-02-06 2013-02-26 Meda Pharma Gmbh & Co. Kg Combination of anticholinergics and inhibitors of phosphodiesterase type 4 for the treatment of respiratory diseases
ATE399027T1 (de) 2004-02-06 2008-07-15 Meda Pharma Gmbh & Co Kg Neue kombination von anticholinergen und beta mimetika zur behanldung von atemwegserkrankungen
US7712077B2 (en) * 2004-02-27 2010-05-04 International Business Machines Corporation Method and system for instantiating components conforming to the “COM” specification in custom contexts
ES2239546B1 (es) 2004-03-15 2006-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos esteres de quinuclidina cuaternizados.
DE102004016179A1 (de) 2004-03-30 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Verbindungen zur Behandlung von proliferativen Prozessen
ES2257152B1 (es) 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
PT1905451E (pt) 2004-05-31 2010-03-31 Almirall Sa Combinações que compreendem agentes antimuscarínicos e corticosteróides
WO2006105401A2 (en) 2005-03-30 2006-10-05 Schering Corporation Medicaments and methods combining an anticholinergic, a corticosteroid, and a long acting beta agonist
ES2298049B1 (es) 2006-07-21 2009-10-20 Laboratorios Almirall S.A. Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano.
GB0702457D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab New combination 666
EP2124915A2 (en) 2007-02-19 2009-12-02 Cipla Limited Pharmaceutical combinations of at least two bronchodilators or of a bronchodilator with a corticosteroid
HRP20110556T1 (hr) 2007-02-21 2011-09-30 Almirall Novi postupci
CN101688789B (zh) 2007-07-03 2011-08-03 Nxp股份有限公司 传感器系统
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
EP2666465A1 (en) 2012-05-25 2013-11-27 Almirall, S.A. Novel dosage and formulation
EP2931275B1 (en) 2012-12-17 2022-06-01 Almirall S.A. Aclidinium for use in increasing physical activity in daily life in a patient suffering from chronic obstructive pulmonary disease

Also Published As

Publication number Publication date
SK432002A3 (en) 2003-04-01
PL204024B1 (pl) 2009-12-31
US20130310353A1 (en) 2013-11-21
KR100854315B1 (ko) 2008-08-26
RU2264401C2 (ru) 2005-11-20
CA2381165A1 (en) 2001-01-18
CZ2002121A3 (cs) 2002-11-13
CA2381165C (en) 2009-10-27
PT1200431E (pt) 2003-07-31
WO2001004118A3 (en) 2001-07-19
ES2165768A1 (es) 2002-03-16
US7897617B2 (en) 2011-03-01
HK1042487B (en) 2003-07-18
US20070099953A1 (en) 2007-05-03
TWI284644B (en) 2007-08-01
US20040132768A1 (en) 2004-07-08
ES2165768B1 (es) 2003-04-01
NO329484B3 (no) 2013-04-29
US8802699B2 (en) 2014-08-12
CN100451018C (zh) 2009-01-14
DE60001840T4 (de) 2015-11-26
EE04915B1 (et) 2007-10-15
JP2005350476A (ja) 2005-12-22
EG24066A (en) 2008-05-08
US6750226B2 (en) 2004-06-15
BRPI0012434B8 (pt) 2021-05-25
US8129405B2 (en) 2012-03-06
CA2381165F (en) 2001-01-18
MY126959A (en) 2006-11-30
JP2003504368A (ja) 2003-02-04
US20190183867A1 (en) 2019-06-20
US9333195B2 (en) 2016-05-10
CO5200759A1 (es) 2002-09-27
FR13C0001I2 (fr) 2013-11-01
KR20070007396A (ko) 2007-01-15
ES2193098T3 (es) 2003-11-01
US10034867B2 (en) 2018-07-31
WO2001004118A2 (en) 2001-01-18
EE200200017A (et) 2003-04-15
US20120122826A1 (en) 2012-05-17
NO2013002I2 (no) 2013-09-09
US7196098B2 (en) 2007-03-27
AR029760A1 (es) 2003-07-16
AU6433000A (en) 2001-01-30
ZA200200232B (en) 2003-04-10
ATE235492T1 (de) 2003-04-15
US7078412B2 (en) 2006-07-18
DK1200431T5 (da) 2005-01-31
ES2193098T7 (es) 2012-12-13
KR100773844B1 (ko) 2007-11-06
PE20010397A1 (es) 2001-04-11
RU2264401C3 (ru) 2018-06-01
USRE46417E1 (en) 2017-05-30
UA73509C2 (uk) 2005-08-15
HU228594B1 (en) 2013-04-29
RU2306312C2 (ru) 2007-09-20
SI1200431T1 (en) 2003-10-31
EP1200431A2 (en) 2002-05-02
CY2013001I1 (el) 2015-10-07
JP4030040B2 (ja) 2008-01-09
CN1272334C (zh) 2006-08-30
EP1200431B3 (en) 2015-06-24
SK287480B6 (sk) 2010-11-08
US20140303126A1 (en) 2014-10-09
TR200200768T2 (tr) 2002-07-22
BRPI0012434B1 (pt) 2016-03-22
UY26244A1 (es) 2000-12-29
UY33494A (es) 2013-04-05
RU2005121162A (ru) 2007-01-20
KR100854321B1 (ko) 2008-08-26
CN1373760A (zh) 2002-10-09
EP1200431B1 (en) 2003-03-26
NO20020180D0 (no) 2002-01-14
NO20020180L (no) 2002-03-13
JP4951217B2 (ja) 2012-06-13
US20080221155A1 (en) 2008-09-11
US20160296503A1 (en) 2016-10-13
US10588895B2 (en) 2020-03-17
DK1200431T6 (en) 2015-09-28
AU2005202144B2 (en) 2007-06-14
CY2013001I2 (el) 2015-10-07
BE2013C001I2 (et) 2019-05-21
US20050209272A1 (en) 2005-09-22
US7358260B2 (en) 2008-04-15
US20150246026A1 (en) 2015-09-03
US20030055080A1 (en) 2003-03-20
NO2013002I1 (no) 2013-02-11
PL357160A1 (en) 2004-07-12
DE60001840T2 (de) 2003-12-11
US7109210B2 (en) 2006-09-19
US9687478B2 (en) 2017-06-27
HUP0202100A3 (en) 2003-09-29
LU92132I2 (fr) 2013-03-18
CZ304292B6 (cs) 2014-02-19
US9056100B2 (en) 2015-06-16
DK1200431T3 (da) 2003-07-21
US20100234333A1 (en) 2010-09-16
US20060106056A1 (en) 2006-05-18
BG106301A (en) 2002-08-30
NO329484B1 (no) 2010-10-25
US8513279B2 (en) 2013-08-20
BR0012434A (pt) 2002-04-02
AU779881B2 (en) 2005-02-17
FR13C0001I1 (et) 2013-01-03
KR20020021155A (ko) 2002-03-18
AU2005202144A1 (en) 2005-06-09
IL147533A0 (en) 2002-08-14
BG65565B1 (bg) 2008-12-30
US20110118223A1 (en) 2011-05-19
KR20070009744A (ko) 2007-01-18
DE60001840D1 (de) 2003-04-30
US7750023B2 (en) 2010-07-06
CN1824664A (zh) 2006-08-30
US20170319557A1 (en) 2017-11-09
HUP0202100A2 (en) 2002-10-28
DE60001840T3 (de) 2015-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10588895B2 (en) Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
US20060106055A1 (en) Novel quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same

Legal Events

Date Code Title Description
HC1A Change of owner name
KB4A Valid patent at the end of a year

Effective date: 20071231

GB1A Change in the ownership or in the address of the owner
KB4A Valid patent at the end of a year

Effective date: 20081231

KB4A Valid patent at the end of a year

Effective date: 20101231

LD4A Amendment in the specification
AA1Y Spc filed

Free format text: PRODUCT NAME: AKLIDIINBROMIID;REG NO/DATE: K(2012)5287 LOPLIK 20.07.2012

Spc suppl protection certif: C20130002

Filing date: 20130114

FG1Y Spc granted

Free format text: PRODUCT NAME: AKLIDIINBROMIID;REG NO/DATE: K(2012)5287 LOPLIK 20.07.2012

Spc suppl protection certif: C20130002 00071

Filing date: 20130114

Extension date: 20250707

LD4A Amendment in the specification