ME00220B - Stabilne farmaceutske formulacije rastvora za inhalatore odmjerene doze pod pritiskom - Google Patents

Abstract

Predmetni pronalazak se odnosi na preparat aerosol rastvora za upotrebu u aerosol inhalatoru koji sadrži aktivni materijal, potiskivač, koji sadrži hidrofluoroalkan, korastvarač i po potrebi slabo isparljivu komponentu da poveća srednji maseni aerodinamički prečnik (MMAD) čestica aerosola pri aktuaciji inhalatora. Preparat je stabilizovan korišćenjem male količine mineralne kiseline i odgovarajuće posude.

Description

Oblast pronalaska

Pronalazak se odnosi na stabilne farmaceutske rastvore koji se koriste sa inhala-torima odmerene doze po pritiskom (MDI-ovi) pogodnim za aerosolno davanje. Pronalazak se posebno odnosi na rastvor koji se koristi sa inhalatorima odmerene doze po pritiskom (MDI-ovi), pogodnim za aerosolno davanje koji sadr'i p2-antagoniste i koji je stabilan na sobnoj temperaturi tokom farmaceutski prihvatljivog veka trajanja.

Stanje tehnike

Inhalatori odmerene doze pod pritiskom su dobro poznate naprave za davanje farmaceutskih produkata u respiratorni trakt putem inhalacije.

Lekovi koji se često isporučuju inhalacijom uključuju bronhodilatatore kao {to su p2-antagonisti i antiholinergici, kortikosteroidi, anti-leukotrieni, anti-alergici i drugi materijali koji se mogu efikasno davati inhalacijom, pove}avaju}i tako terapeutski indeks i redukuju}i sporedne efekte aktivnog materijala.

MDI koriste potisivač da izbace kapljice koje sadrže farmaceutski produkt u respi-ratorni trakt kao aerosol. Formulacije za aerosolno davanje putem MDI-a mogu biti rastvori ili suspenzije. Formulacije rastvora nude prednost da su homogene sa aktivnim sastojkom i eksipijentima potpuno rastvorenim u nosejem potiskivaču ili njegovoj me{avini sa pogodnim ko-rastvaračima kao {to je etanol. Formulacije rastvora tako|e uklanjaju probleme fizičke stabilnosti vezane za formulacije suspenzija obezbe|uju}i tako konzistentnije davanje doze.

Tokom mnogo godina preferirani potiskivači upotrebljeni u aerosolima za farmaceutsku upotrebu bili su grupa hlorofluorougljenika koji se obično nazivaju freoni ili CFC-ovi, kao {to su CCI3F (freon 11 ili CFC-11), CCI2F2 (freon 12 ili CFC-12) i CCIF2-CCIF2 (freon 114 ili CFC-114).

Nedavno su hlorofluorougljenični (CFC) potiskivači, kao {to su freon 11 i freon 12, koji su uključeni u destrukciju ozonskog sloja izbačeni iz upotrebe.

Hidrofluoroalkani [(HFA-ovi) poznati tako|e kao hidro-fluoro-ugljenici (HFC-ovi)] sadrže hlorin i smatraju se manje destruktivnim u odnosu na ozon i oni su predioženi kao supsti-tuenti CFC-ova.

HFA-ovi i posebno 1,1,1,2-tetrafluoroetan (HFA 134a) i 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan (HFA 227) su poznati kao najbolji kandidati za ne-CFC potiskivače i otkriven je jedan broj medicinskih aerosolnih formulacija koje koriste takve HFA potiskivačke sisteme.

Zbog vi {e polarnosti HFA propelanata, posebno HFA 134a (dielektrična konstanta D > 9.5), u odnosu na CFC nosače (D < 2.3), HFA formulacije rastvora mogu patiti u ve}em obimu od problema hemijske stabilnosti u odnosu na odgovarajuje CFC formulacije.

Pripremanje stabilnih HFA formulacija rastvora je čak jo{ vi{e kritično kada je u pita-nju bronhodilatator p2-antagonist koji pripada klasi fenilalkilaminoderivata; pomenuti lekovi, kao {to je formoterol i salbutamol (albuterol), mogu patiti od problema bitne hemijske nestabilnosti zbog njihove osetljivosti na oksidativne uslove; {tavi{e, u pogledu prisustva nekih funkcio-nalnih grupa kao {to je formamid, vi{a polarnost nosača može ubrzati stopu reakcija raspa-danja rastvora.

Sve dok formoterol, CFC formulacija rastvora (Foradil®) koji je trenutno na trži{tu, pokazuje stvarno ograničeni vek trajanja, tj . 12 meseci na frižiderskoj temperaturi, 4±2°C i samo 3 meseca na sobnoj temperaturi.

Sve dok salbutamol nema formulaciju HFA rastvora za aerosolno davanje na dana{njem trži{tu.

U svetlu istaknutih problema, bilo bi jako korisno da se obezbede formulacije u obliku HFA rastvora koji bi se davao sa MDI-ovima sa ciljem da obezbedi farmaceutske doze p2-antagonista okarakterisane adekvatnim vekom trajanja.

Opis pronalaska

Predmet pronalaska je da obezbedi formulaciju u obliku HFA rastvora da bi se davala sa MDI-ovima za obezbe|ivanje farmaceutskih doza p2-antagonista okarakterisanih adekva-tnim vekom trajanja, u donji respiratorni trakt pacijenata koji pate od plu}nih bolesti kao {to je astma, . Posebno je cilj pronalaska da obezbedi formulacije u obliku HFA rastvora da se daju sa MDI-ovima za obezbe|ivanje farmaceutskih doza formoterola sa dužim vekom traja-nja od formulacija koje su trenutno na trži{tu.

Prema pronalasku obezbe|en je farmaceutski preparat koji sadrži p2-antagonist koji pripada klasi derivata fenilalkilamina u rastvoru tečnog HFA potiskivača, ko-rastvarač odabran od farmaceutski prihvatljivih alkohola, rastvor čiji je vidljivi pH doteran do izme|u 2.5 i 5.0 dodavanjem malih količina mineralne kiseline. Preparat pronalaska mora biti sadržan u MDI pod pritiskom koji ima deo ili su sve njegove untra{nje metalne povr{ine napravljene od ner|aju}eg -elika, anodizovanog alumunijuma ili prekrivene inertnim organskim omotačem.

U stvari je otkriveno da u slučaju odre|enih aktivnih sastojaka kao {to su p2-antagonisti, njihova hemijska stabilnost u HFA formulacijama rastvora može biti značajno popravljena odgovaraju}om i kombinovanom selekcijom vrste posuda kao i sigurnog raspona pH. Pridev 11 siguran’’ se koristi po{to je pH stvarno karakteristika vodenih tečnosti gde je voda dominantan sastojak (molska frakcija > 0.95). U relativno aprotičnim rastvaračima kao {to su nosači HFA-etanol upotrebijeni u ovim ispitivanjima, protoni su ne-hidratisani; njihovi kojeficjenti aktivnosti značajno se razlikuju od onih u vodenom rastvoru. I ako se primeni Nernst-ova jednačina u odnosu na EMF i sistem staklene elektrode pH metara }e generisati promenjive mili-volt izlaze u skaldu sa koncentracijom protona i polarno{}u nosača, očitavanje ''pH''ž metra nije prava pH vrednost. 0čitavanje metra predstavlja sigurni pH ili funkciju kiselosti (pHž).

Kada je aktivni sastojak bio titrovan sa jakom kiselinom u model sistemu nosača komercijalno dostupnom (HFA 43-10MEE, Vertre XF, Dupont), pH' profil pokazuje nisku negativnost do pH'=5. 5 nakon čega funkcija kiselosti pada naglo. Iznenađuju}e odgovaraju}e HFA formulacije su se pokazale stabilnijim ispod pHž 5. 5.

S druge strane upotreba inertnih kontejnera omogujuje da se izbegne kva{enje metalnih jona ili baza kao posledica delovanja kiseline sadržane u formulaciji na unutra{nje zidove posuda. Metalni joni kao {to su Al3+ ili baze respektivno nastali iz konvencionalnih aluminijumskih ili staklenih posuda mogu nasuprot katalaizovati radikalnu oksidativnu ili druge hemijske reakcije aktivnog sastojka koji dovode do formiranja degradacionih produkata.

Prema posebnom obliku pronalaska takođe je obezbeđen farmaceutski preparat koji dalje sadrži slabo isparljivu komponentu na takav način da, sem povećanja mase srednjeg aerodinamičkog dijametra (MMAD) čestica aerosola pri aktuaciji inhalatora, kao što je objašnjeno u onom što sledi dalje poboljšava stabilnost formulacije. U stvari dodavanje slabo isparljive komponente sa redukovanom polarnošću u odnosu na ko-rastvrač, kao što je estar, može omogu}iti bilo da se redukuje količina kiseline koja treba da se doda za doterivanje pH ili da se smanji polaritet medijuma ograničavajući tako moguće uzimanje sredinske vode. U slučaju aktivnih sastojaka kao što je formoterol, dobro je poznato da ovo poslednje (npr. vlažnost) može biti štetno za stabilnost aktivnog sastojka tokom čuvanja. Prema tome, takođe je obezbeđen MDI pod pritiskom za davanje farmaceutskih doza koji se sastoji od anodizovanog aluminijumskog kontejnera napunjenog sa farmaceutskim preparatom koji se sastoji iz rastvora formoterol fumarata u HFA 134a kao potiskivača, koji sam sadrži 12% w/w etanola kao ko-rastvarača i 1. 0% w/w izopropanol miristata kao komponente niske isparijivosti, sigurni pH pomenutog rastvora je doteran do između 3. 0 i 3. 5 dodavanjem malih količina hlorovodonične kiseline. Izraz žž% w/w'' znači težinski procenat komponente u odnosu na ukupnu težinu preparata.

Vek trajanja formulacije stavljene u napravu pronalaska mož e biti predviđen da bude već i od dve godine na temperaturi frižidera (4-10°C) i tri meseca na sobnoj temperaturi.

Osoba sa dovoljno iskustva u praksi može lako primeniti uputstva predmetnog prona-laska za pripremanje formulacija HFA rastvora koji sadrži druge aktivne sastojke koji nose funkcionlane grupe, osetljive na hidrolitičke i/ili oksidativne reakcije, kao što su formamid i katehol respektivno.

W0 97/47286, EP 513127, EP 504112, WO 93/11747, WO 94/21228, WO 94/21229, WO 96/18384, WO 96/19198, WO 96/19968, W0 98/05302, WO 98/34595 i WO 00/07567 otkrivaju HFA formulacije u obliku suspenzija u kojima β2-antagonisti, kao što su formoterol i salbutamol su ili dati kao primer i/ili zaštićeni.

WO 99/65464 odnosi se na HFA formulacije koji sadrže dva ili više aktivnih sastojaka u kojima je najmanje jedan suspenzija. Poželjne formulacije sadrže salbutamol sulfat u suspenzij i.

U WO 98/34596, podnosilac je opisao rastvorene preparate za upotrebu u aerosolnom inhalatoru, koji sadrži aktivni materijal, potiskivač koji sadrži hidrofluoroalkan (HFA), korastvarač i dalje sadrži slabo isparljivu komponentu da se poveća masa srednjeg aerodinamičnog prečnika (MMAD) aerosolnih čestica pri aktuaciji inhalatora. Pomenuta prijava ne upućuje na tehničke probleme hemijske stabilnosti aktivnog sastojka već se bavi razmatranjem isporuke u pluća.

U internacionalnoj prijavi n° PCT/EP99/09002 podnetoj 23/11/99 podnosilac obelodanjuje MDI pod pritiskom za raspršivanje rastvora aktivnog sastojka u hidro-fluorougljeničnom potiskivaču, ko-rastvarač i po potrebi slabo-iparljivu komponentu, okarakte-risan time što deo ili ćela unutrašnja površina pomenutih inhalatora se sastoji od nerđajuđeg čelika, anodizovanog aluminijuma ili su prekriveni sa inertnim organskim omotačem. Primeri se odnose samo na steroide i antiholinergične agense i nisu predviđeni zakišeljeni rastvori. Kao što je prikazano u primeru 1 predmetne prijave, upotreba obavijenih kontejnera, čak i u prisustvu organske kiseline, nije dovoljna za obezbeđivanje formulacija stabilnog rastvora fenilalkilamino derivata kao što je salbutamol.

EP 673240 predlaže upotrebu kiselina kao stabilizatora koji sprečavaju hemijsku degradaciju aktivnog sastojka u formulacijama aerosolnog rastvora koje sadrže HFA-ove. Većina primera se odnosi na ipratropium bromid, antiholinergični lek i prikazan je samo jedan primer za p2-antagonist, tj. fenoterol. Nisu obezbeđene primerne formulacije za salbutamol. Iz iznetih podataka u primeru 1 predmetne prijave je očigledno da salbutamol ne može biti stabilizovan uopšte dodavanjem organskih kiselina čak i kada se čuva u obavijenim posu-dama. Dalje, nezavisno od ipratropium bromida, u EP 673240 nije dat vodič u odnosu na količinu kiseline koja se mora dodati sa ciljem da se stabilizuju medikamenti bez ugrožavanja stabilnosti celog preparata u posudi. Jedini savet koji se može naći na strani 5, u 15 i 16 redu koji govori da količina organske kiseline mora biti dodana da se dobije pH vrednost od 1 do 7, što je vrlo širok i opšti raspon.

WO 98/34596 odnosi se na formulacije rastvora koje sadrže potiskivač i fiziološki pri-hvatljiv polimer koji može da potpomogne stvaranje rastvora i stabilnost aktivnih sastojaka, takođe.

WO 00/06121 odnosi se na mefavine potiskivača za aerosol dinitrogen monoksida i hidrofluoroalkana u pripremanju

suspenzionih i rastvorenih aerosola. Upotreda dinitrogen monoksida može poboljšati stabilnost i čuvanje oksidaciono-osetljivih aktivnih sastojaka. Kada je reč o β2-antagonistu kao što su levosalbutamol sulfat, formoterol fumarat i salmeterol x naftoat, samo primeri koji se odnose na emulzije su

izneseni.

WO 99/65460 zaštićuje MDI-ove pod pritiskom koji sadrže stabilne formulacije leka β2_antagonista u suspenziji ili rastvoru. Primeri se odnose na rastvore formoterol fumarata koji sadrži HFA potiskivač i etanol kao ko-rastvarač, napunjen u konvencionalnu aluminijumsku posudu ili staklenu posudu

obavijenu plastikom.

Uzorci čuvani pod pojačanim uslovima (40°C, 75% relativne

vlažnosti) tokom vrlo kratkog perioda od jednog meseca pokazali su oko 10% gubitka leka. Prema farmaceutskim vodičima o stabilnosti, gubitak od 10% aktivnog sastojka ne dostiže

kriterijume prihvatljivosti. [taviše, očigledno je iz iznesenih podataka u primeru 2 predmetne prijave, sledeći uputstva WO 99/65460 da se stabilne formulacije rastvora formotrola ne mogu obezbediti. Podnosilac je stvarno pokazao da prisustvo slabo-isparljivih komponenti ne narušava bitno hemijsku stabilnost preparata. U nekim slučajevima one je čak mogu poboljšati.

U skladu sa daljim aspektom pronalaska obezbelen je

postupak popunjavanja aerosolnog inhalatora sa preparatom pronalaska, postupak sadrži:

(a) Pripremanje rastvora jednog ili više aktivnih sastojaka u jednom ili vi še ko-rastva-rača koji po potrebi sadrže odgovarajuću količinu slabo isparljive komponente;

(b) Punjenje naprave sa pomenutim rastvorom;

(c) Dodavanje prethodno određene količine jake mineralne kiseline;

(d) Dodavanje potiskivača koji sadrži hidrofluoroalkan (HFA);

(e) Nabijanje sa klipom i gasifikovanje.

Aktivni sastojci koji se mogu upotrebiti u aerosolnim preparatima pronalaska su kratko- i dugo-delujući β2-

adrenergični agonisti kao što su: salbutanol, formoterol, salmeterol, TA 2005, njihove soli i njihove kombinacije sa steroidima kao što su beklometazon dipro-pionat, flutikazon propionat, budesonid i njegov 22R-epimer. Drugi lekovi amino tipa koji nose funkcionalne grupe osetljive na oksidativne i/ili hidrolitičke reakcije mogu se takođe korisno upotrebiti.

Poželjno preparat će biti sadržan u anodizovanim

aluminijumskim posudama. Takođe se može upotrebiti pogodna obavijena naprava.

Odmerni klipovi snabdeveni sa konopcima napravljenim od guma zasnovanim na hloroprenu mogu se takođe preferentno upotrebiti da se redukuje pristup vlage koja, kao što je prethodno spomenuto, može nepovoljno redukovati stabilnost leka tokom čuvanja. Po potrebi, dalja zaštita se može dostići pakovanjem produkta u zapečaćenu aluminijumsku kesicu.

Hidrofluorougljenični potiskivač je preferentno odabran iz grupe HFA 134a, HFA 227 i njihovih mešavina.

Ko-rastvarač je obično alkohol, poželjno etanol.

Komponenta slabe isparijivosti, kada je prisutna, ima pritisak isparavanja na 25°C niž i od 0. 1 kPa, poželjno niži od 0. 05 kPa. Ona može biti odabrana iz grupe glikola, posebno propilen glikola, polietilen glikola i glicerola, estara na primer askorbil palmitata, izopropil miristrata i tokoferol estara.

Preparati pronalaska mogu sadržati od 0. 2 do 10% w/w pomenute komponente male isparijivosti, poželjno između 0. 5 i 2. 0% w/w.

Propilen glikol, polietilen glikol, glicerol i estri su poželjno slabo-isparljive komponente.

Funkcija slabo isparijive komponente je da moduliše MMAD aerosolnih čestica i pože-ljno da dalje poboljša stabilnost formulacije. U odnosu na poslednji aspekt, posebno poželjna je upotreba izopropil mistrata.

Sigurni pH raspon povoljno sadržan između 2. 5 i 5. 0, poželjno izmelu 3. 0 i 4. 5, čak još poželjnije između 3. 0 i 3. 5. Jake mineralne kiseline kao što je hlorovodonična, azotna, fosforna su poželjno upotrebljene da se dotera sigurni pH.

Količina kiseline koja treba da se doda da se dostigne željeni sigurni pH biće prethodno određena u model nosaču iznesenom pre i biće zavisna od tipa i koncentracije aktivnog sastojka. U slučaju formoterola, treba da se preferentno doda

količina sadržana između 3 i 3. 5 μ l 1.OM hlorovodonične kiseline.

Primeri koji slede ilustruju dalje pronalazak.

Primer 1

Stabilnost rastvora salbutamol (lOOμg/doze) -HFA 134a kao takvog i u prisustvu različitih organskih kiselina

Preparati koji sadrže 24 mg salbutamola (100µg. g/doza), 0-

20% (w/w) etanola u HFA 134a stavljeni u posude od 12 ml

lakire sa epoksi fenol smolom, sa ili bez dodavanja različitih organskih kiselina, -uvani su na 40-50°C.

Rezultati u terminima stabilnosti izraženi kao procenat preostalog leka određeni sa HPLC prikazani su u tabeli 1.

Tabela 1

Rezultati pokazuju da dodavanje organskih kiselina ne poboljšava stabilnost salbutamola čak i kada se koriste obavijene posude.

Primer 2

Stabilnost preparata formoterola (12ng/100(j.g) - HFA 134a u

posudama lakiranim sa epoksi-fenol smolama.

Formulacije rastvora pripremljene su rastvaranjem 1.44 mg formoterol fumarata u HFA 134a koje same sadrže 15% w/w etanola i 1.3% w/w glicerola. pMDI-ovi su čuvani uspravno na rasponu 4-50°C sve do 28 dana. Sadržaj formoterola određen je sa HPLC i procenat preostalih koncentarcija izračunat u odnosu na 12(j.g/ubrizgana nominalna doza. Procenat koncentracije preostalog formoterola iznesen je u tabeli 2. Izvedeni Arrthenius-ovi parametri su upotrebljeni da se procene vrdnosti konstanti pri temperaturi okoline (18-25°C) i rastvori su čuvani u ku)nom frižideru (4-10°C) ; ove vrdnosti konstanti upotrebljene su da se izračuna predviđeni vek trajanja za 6% i 10% degradaciju formoterola. (tabela 3).

Izračunati podaci za vek trajanja u tabeli 3 ukazuju da formoterol nije stabilan u ovom nosaču HFA 134a-etanol-glicerol.

Tabela 2: Podaci o stopi degradacije za formulacije

f ormoterol-HFA 134a pMDI rastvora (12pg/100đ^l)

Nosač: HFA 134a sa 1.3% w/w glicerolom, 15% w/w

etanolom

Posude lakirane sa epoksi-fenolom držane su uspravno

Tabela 3: Predviđeni podaci veka trajanja za rastvore

formoterol-HFA 134a pMDI (12đj.g/10Opi)

Nosa: HFA 134a sa 1.3% w/w glicerolom, 15% w/w etanolom

Posude lakirane sa epoksi-fenolom držane su uspravno

Primer 3

Primer 4

Efekt pHž na stabilnost rastvora formoterola u HFA 43-10MEE koji sadrži 20% w/w etanola

Alikvoti 1.0 M hlorovodonične kiseline su dodati u 12 ml rastvora formoterola u stakle-nim vijalima. Nakon merenja pH, klipovi su zapušeni i vijali su -uvani uspravno na 50°C. Uzorci u vijalima koji su sadržali različite koncentracije kiseline procenjeni su na preostali formoterol nakon 10 i 20 dana čuvanja. Određen je pH1 trećeg vijala nakon 40 dana -uvanja. Rezultati su prikazani u tabeli 4. Tabela 4 pokazuje promene pH pri -uvanju; to je verovatno jako vezano sa curenjem baza iz mekog stakla vijala. Međutim, ukupna razmatranja pHž i sadržaja formoterola ukazuju da stabilnost rastvora formulacije rastvora leka u HFA može biti poboljšana dodavanjem mineralne kiseline da se obezbedi formulacija sa pH’ i zrneđu 2.5-5.0 .

Tabela 4: pH1 i sadržaj rastvora formoterol-Vertrel XF/HFA (12[ig/100pl)

Nosa-: Vertrel XF/HFA sa 20% etanola i hlorovodonične kiseline

St Gobain stakleni vijaliuvani su uspravno

Primer 5

Stabilnost zakišeljenih rastvora formoterol-HFA 134a i anodizovanih posuda

Formulacije formoterola (12pg/100(j.l) pripremljene su rastvaranjem 1.44 mg formoterol fumarata u HFA 134a koji sadrži 12% w/w etanola sa i bez 1.0% w/w izopropil miristata. Ovaj poslednji je uključen kao neisparljivi ekscipijent sa potencijalom za povećanje MMAD ako je to poželjno. On takođe poboljšava rastvorijivost formoterola u nosaču i redukuje pola-ritet nosača u porelenju sa dodatnim glicerolom.

pMDI posude koje sadrže 3.1-3.4(xl1.0 M hlorovodonične kiseline postavljene su na -uvanje, uspravno i obrnuto, na 4°C do 50°C i uzorci su uzeti za analizu sadržaja formoterola u odgovarajućim intervalima.

Podaci o stabilnosti dobijeni nakon 70 dana -uvanja dati su u tabeli 5.

Matriks formulacija koje su sadržale 1. 44 mg (12µg, g/100µg, l) formaterol fumarata pripremljene su u HFA 134a koji je sadržao 12. 0% w/w etanola sa ili bez 1. 0% w/w izopropil miristata kao ne isparljivog ekscipijenta. Bili su pripremljeni alikvoti koncentrata leka su preneti u anodizovane posude i 3. 15-3. 15µ1 1. OM hlorovodonične kiseline je dodato pre sabijanja sa 50µ1 klipovima i gasifikovanja između 22 i 28 replika pri svakoj jačini kiseline.

Da se odredi preostali formoterol, 30 x 50µg. l ubrizganti su napunjeni u DUŠA tube. Odabrani raspon kiseline predviđen je da da pH' vrednosti 3. 0-3. 5 i odredi osetljivost formulacije na male promene u koncentraciji kiseline. Posude su stavljene na čuvanje uspra-vno i obrnuto (klip gore i dole, respektivno) na 25-50°C.

Tabela 5 pokazuje rezultate dobijene na 40° i 50° nakon 11-40 dana čuvanja. Svaka vrednost (izražena kao procenat nominalne koncentracije leka) dobijena je iz različitih posuda.

Početne vrednosti dobijene su za dve posude za svaku jačinu kiseline. Inspekcija podataka pokazuje sve vrednosti ogleda unutar ponovijivosti HPLC ogleda i nezavisno od snage kiseline. Sličan zaključak je dobijen za replike tačaka vremena čuvanja, t j., nezavisno od snage kiseline ( 3. 2-3. 3μl) bez obzira da li su posude čuvane uspravno ili obrnuto. Prema tome, upotrebljena su izračunavanja za kinetiku srednje vrednosti za početne (n=10) i uzastopne tačke (n=6).

U tabeli 6 prikazani su Arrhenius-ovi parametri zajedno sa procenjeim vekom trajanja na 4, 10 i 25°C. t5% je predviđena da bude veća od tri meseca na temperaturi okoline i približno 2 godine na 4°C.

Tabela 5: Podaci o stabilnosti za rastvore formoterol fumarata (12µg/100µg. l) u HFA 134a koji sadrži 12% etanola +1. 0% izopropil miristata (vrednosti su izražene kao procenti nominalnog)

Anodizovane posude napunjene sa 50µg, 1 klipom/30 doza sakupljenih po posudi

Različite posude ispitane u svakom uslovu

Posude čuvane uspravno (* obrnuto)

Tabela 6: Predvilanja veka trajanja za zakišeljene rastvore formoterol fumarata (12µg, g/100µl) u HFA 134a koji sadrži 12% w/w etanola ±1. 0% w/w izopropil miristata (IPM)

Anodizovane aluminijumske posude

Claims (9)

1. Aerosolni preparat, naznačen time što sadrži kratko- i dugodelujuć i β2-adrenergični agonisti koji nosi funkcionalnu grupu osetljivu na oksidativne i/ili hidrolitičke reakcije u rastvoru vodenog HFA poti-skivača, ko-rastvarač odabran od farmaceutski prihvatljivih, alkohola, gde je pH rastvora podešen do između 2. 5 i 5. 0 dodavanjem malih količina mineralne kiseline kao što su hlorovodonična, azotna i fosforna kiselina.

2.    Preparat prema zahtevu 1, naznačen time što je pH rastvora podešen između 3. 0 i 3. 5.

3.    Preparat prema zahtevima 1-2, naznačen time što rastvor sadrži komponentu slabe isparijivosti sa pritiskom para na 25°C, koji nije veći od 0. 1 kPa, poželjno ne više od 0. 05 kPa.

4.    Preparat    prema    bilo    kom    od    predhodnih    zahteva, naznačen time što rastvor uključuje najmanje 0. 2% težinski slabo isparljive komponente i ne više od 10% težinski.

5.    Preparat    prema    zahtevima    1-4, naznačen    time što je korastvarač alkohol, poželjno etanol.

6.    Preparat    prema    bilo    kom    od    predhodnih    zahteva, naznačen time što je komponenta slabe isparijivosti odabrana od glikola ili estra.

7.    Preparat prema zahtevu 6, naznačen time što je komponenta male isparijivosti izopropil miristat.

8.    Preparat    prema    bilo    kom    od    predhodnih    zahteva, naznačen time što potiskivač uključuje jedan ili više HFA-ova odabranih od grupe koja sadrži HFA 134a i HFA 227.

9. Preparat prema bilo kom od predhodnih zahteva, naznačen time što je aktivni sastojak β2-antagonist odabran od salbutamola, formoterola, salmeterola i TA-2005, njihovih soli ili njihovih kombinacija sa steroidima, kao što su beklometazon dipropionat, flutikazon propionat, budesonid i njegov 22R-epimer.