[go: up one dir, main page]

EA027769B1 - Фармацевтические составы, содержащие пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина - Google Patents

Фармацевтические составы, содержащие пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина Download PDF

Info

Publication number
EA027769B1
EA027769B1 EA201490477A EA201490477A EA027769B1 EA 027769 B1 EA027769 B1 EA 027769B1 EA 201490477 A EA201490477 A EA 201490477A EA 201490477 A EA201490477 A EA 201490477A EA 027769 B1 EA027769 B1 EA 027769B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
propylene glycol
dapagliflozin
weight
agents
composition
Prior art date
Application number
EA201490477A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201490477A1 (ru
Inventor
Дилбир С. Биндра
Мандар В. Дали
Пракаш В. Параб
Джатин М. Пэтел
Ли Тао
Равиндра В. Теджвани
Нипа Ватсарадж
Юнгмей Ву
Original Assignee
Бристол-Маерс Сквибб Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39671801&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA027769(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бристол-Маерс Сквибб Компани filed Critical Бристол-Маерс Сквибб Компани
Publication of EA201490477A1 publication Critical patent/EA201490477A1/ru
Publication of EA027769B1 publication Critical patent/EA027769B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Предусмотрено применение фармацевтического состава для изготовления лекарственного средства для лечения или замедления развития или начала диабета типа I и типа II, ухудшенной переносимости глюкозы, устойчивости к инсулину, нефропатии, ретинопатии, нейропатии, катаракт, гипергликемии, гиперинсулинемии, гиперхолестеринемии, дислипидемии, повышенных уровней свободных жирных кислот или глицерина в крови, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, ожирения, для заживления ран, тканевой ишемии, атеросклероза, повышенного давления или синдрома X (метаболического синдрома). Фармацевтический состав содержит пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина, наполнители, дезинтегранты, агенты, способствующие скольжению, и/или противоадгезионные агенты и смазывающий агент.

Description

Данное изобретение предусматривает фармацевтический состав, который включает таблетку или капсулу, содержащую натрий-зависимый транспортёр глюкозы (8ОБТ2) дапаглифлозин или его пропиленгликоль-гидрат.
Предпосылки создания изобретения
По меньшей мере 171 млн людей во всём мире страдает от диабета типа II (ΝΙΏΏΜ), который характеризуется гипергликемией из-за избыточного продуцирования глюкозы печенью и периферической устойчивости к инсулину. Г ипергликемия считается основным фактором риска развития диабетических осложнений и, по всей видимости, непосредственно способствует ухудшению секреции инсулина, наблюдаемому в случае прогрессирующего ΝΙΏΏΜ. Таким образом, постоянный контроль уровня глюкозы в плазме у пациентов с ΝΙΏΏΜ может замедлить развитие осложнений при диабете и разрушение βклеток, наблюдаемые в случае указанной болезни. Глюкоза плазмы крови обычно фильтруется в гломерулах в почке и активно реабсорбируется в проксимальной трубочке. Оказалось, что 8О1.Т2 является основным транспортёром, который ответственен за обратное поглощение глюкозы этим сайтом. Ожидается, что селективный ингибитор натрий-зависимого транспортёра глюкозы 8О1.Т2 в почке будет нормализовать уровень глюкозы в плазме, способствуя экскреции глюкозы в моче и тем самым повышая чувствительность к инсулину и замедляя развитие осложнений при диабете.
Соединение структуры (I)
или его фармацевтически приемлемые соли или сольваты (далее дапаглифлозин), орально активный ингибитор 8ОЬТ2, описан в патенте США № 6515117 (содержание которого включено полностью в качестве ссылки в данную заявку).
В заявке США № 11765481, поданной 28 июня 2007 г, опубликованной под № И8 2008-0004336 А1, описан дапаглифлозин в виде его (8)-пропиленгликоль-((8)-РО)-гидрата и его (К)-пропиленгликоль ((К)РО)-гидрата. (8)-пропиленгликоль ((8-РО)-гидрат обозначают как формулу 8С-3, он имеет формулу (1а)
(К)-пропиленгликоль ((К)-РО)-гидрат обозначают как формулу 8Ώ-3, он имеет формулу (1Ь)
Способы получения ((8)-РО)-гидрата и ((К)-РО)-гидрата дапаглифлозина описаны в заявке США № 11765481, поданной 28 июня 2007 г, опубликованной как И8 2008-0004336 А1, (содержание которой включено полностью в качестве ссылки в данную заявку).
Сущность изобретения
В соответствии с данным изобретением предусмотрено применение фармацевтических составов для изготовления лекарственного средства для лечения или замедления развития или начала диабета типа I и типа II, ухудшенной переносимости глюкозы, устойчивости к инсулину, нефропатии, ретинопатии, нейропатии, катаракт, гипергликемии, гиперинсулинемии, гиперхолестеринемии, дислипидемии, повышенных уровней свободных жирных кислот или глицерина в крови, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, ожирения, для заживления ран, тканевой ишемии, атеросклероза, повышенного давления или синдрома X (метаболического синдрома), при этом фармацевтические составы и включают в качестве лекарственного вещества дапаглифлозин формулы (I)
- 1 027769
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, смешанный сольват или комплекс (который описан в патенте США № 6515117).
По одному из вариантов дапаглифлозин находится в виде его (8)-пропиленгликоль ((8-РС)-гидрата (8С-3) формулы (1а)
получение которого описано в заявке США № 11765481, поданной 28 июня 2007 г, опубликованной как ϋδ 2008-000 4336 А1 и в предварительной заявке США № 60817118, поданной 28 июня 2006 г.
Согласно другому варианту дапаглифлозин находится в виде его (К)-пропиленгликоль ((К)-РС)гидрата (δΏ-3) формулы (ГЬ)
получение которого описано в заявке США № 11765481, поданной 28 июня 2007 г, опубликованной как ϋδ 2008-0004336 А1, и в предварительной заявке США № 60817118, поданной 28 июня 2006 г.
Согласно настоящему изобретению фармацевтический состав может содержать:
(а) дапаглифлозин или пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина;
(б) один или несколько наполнителей;
(в) возможно, одно или более связующих;
(г) возможно, один или более дезинтегрантов;
(д) возможно, один или более агентов, способствующих скольжению;
(е) возможно, один или более смазывающих агентов.
Подходящие наполнители включают, например, микрокристаллическую целлюлозу и/или лактозу, а также другие наполнители, указанные в данной заявке и известные из уровня техники.
Подходящие связующие включают, например, предварительно желатинизированный крахмал, а также другие вещества, описанные здесь или известные из уровня техники. Подходящие дезинтегранты включают, например, натриевую соль гликолята крахмала, кросповидон и натриевую соль кроскармеллозы, а также другие вещества, описанные здесь или известные из уровня техники. Подходящие агенты, способствующие скольжению и/или препятствующие слипанию, включают, например, двуокись кремния и тальк, а также другие вещества, описанные здесь или известные из уровня техники. Подходящие смазывающие агенты включают, например, стеарат магния, а также другие вещества, описанные здесь или известные из уровня техники.
По одному варианту изобретения фармацевтический состав может содержать:
а) пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина, при этом пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина содержится в количестве в пределах от 0,1 до 30% от веса состава;
б) наполнители, включающие лактозу в количестве в пределах от 20 до 75% от веса состава и/или микрокристаллическую целлюлозу в количестве в пределах от 20 до примерно 85% от веса состава, при этом общее количество наполнителя находится в пределах от 20 до 85% от веса состава;
в) дезинтегранты в количестве в пределах от 0,25 до 10% от веса состава, содержащие один или более из натриевой соли кросскармеллозы, кросповидона и натриевой соли гликолята крахмала;
г) агенты, способствующие скольжению, и/или противоадгезионные агенты, включающие тальк
- 2 027769 и/или двуокись кремния, при этом общее количество агента, способствующего скольжению, и/или противоадгезионного агента находится в пределах от 1 до 10% от веса состава;
д) смазывающий агент, включающий стеарат магния, при этом стеарат магния содержится в количестве в пределах от 0,2 до 2% от веса состава.
По одному из вариантов данное изобретение предусматривает применение фармацевтического состава для изготовления лекарственного средства для лечения диабета типа II. По другому варианту изобретение предусматривает применение фармацевтического состава для изготовления лекарственного средства для замедления развития или начала диабета типа II.
Далее данное изобретение предусматривает применение фармацевтического состава, как описано выше, для лечения или замедления развития или начала диабета типа I и типа II, ухудшенной переносимости глюкозы, устойчивости к инсулину, нефропатии, ретинопатии, нейропатии, катаракт, гипергликемии, гиперинсулинемии, гиперхолестеринемии, дислипидемии, повышенных уровней свободных жирных кислот или глицерина в крови, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, ожирения, для заживления ран, тканевой ишемии, атеросклероза, повышенного давления или метаболического синдрома, при котором лечение включает комбинацию с одним или более другими терапевтическими агентами.
Другой(ие) терапевтический(ие) агент(ы), подходящий(ие) для комбинирования с составами по изобретению, включают, но без ограничения, известные терапевтические агенты, полезные для лечения указанных выше расстройств, связанных с активностью §СЬТ2: антидиабетические агенты, противогипергликемические агенты, гиполипидемические агенты или агенты, снижающие содержание липидов; агенты от ожирения; гипотензивные агенты и подавители аппетита.
По одному из вариантов изобретение предусматривает применение фармацевтического состава, как описано выше, для лечения или замедления развития или начала способа лечения диабета типа II, при котором лечение включает комбинацию с одним или более агентами, выбранными из группы, состоящей из антидиабетических агентов, антигипергликемических агентов, гиполипидемических агентов или агентов, снижающих уровень липидов, агентов от ожирения, гипотензивных агентов и подавителей аппетита, при совместном или последовательном их применении в любом порядке.
По одному из вариантов изобретение предусматривает применение фармацевтического состава, как описано выше, для лечения или замедления развития или начала диабета типа II, при котором такое лечение включает комбинацию с одним или более антидиабетическими агентами для совместного или последовательного применения в любом порядке.
По одному из вариантов изобретение предусматривает применение фармацевтического состава, как описано выше, для лечения или замедления развития или начала диабета типа I и типа II, при котором агент представляет собой один или несколько антидиабетических агентов.
По одному из вариантов изобретение предусматривает применение фармацевтического состава, как описано выше, при котором дезинтегрант включает один или более из натриевой соли кросскармеллозы в количестве в пределах от 2 до 10% от веса состава, кросповидона в количестве в пределах от 4 до 10% от веса состава и натриевой соли гликолята крахмала в количестве в пределах от 2 до 10% от веса состава.
По одному из вариантов изобретение предусматривает применение фармацевтического состава, как описано выше, при котором состав покрыт внешним слоем защитного покрытия, включающим полимер защитного слоя и необязательно содержащим один или несколько компонентов из пластификатора(ов), противоадгезионного агента(ов), агента(ов), способствующего скольжению, и красителя(ей), при этом внешний слой защитного покрытия содержится в количестве от 1 до 5% от веса состава.
По одному из вариантов изобретение предусматривает применение фармацевтического состава, как описано выше, где состав содержит:
а) пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина, при этом пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина содержится в количестве в пределах от 0,1 до 15% от веса состава;
б) микрокристаллическую целлюлозу, при этом микрокристаллическая целлюлоза содержится в количестве, которое достаточно для того, чтобы общий вес состава равнялся 100%;
в) лактозу, при этом лактоза содержится в количестве в пределах от 10 до 30% от веса состава;
г) кросповидон, при этом кросповидон содержится в количестве в пределах от 3 до 10% от веса состава;
д) двуокись кремния, при этом двуокись кремния содержится в количестве в пределах от 1 до 4% от веса состава; и
е) стеарат магния, при этом стеарат магния содержится в количестве от 0,5 до 2% от веса состава.
Подробное описание изобретения
Данное изобретение предусматривает фармацевтические составы немедленного высвобождения, которые включают, наряду с другими, таблетки и капсулы, содержащие ингибитор натрий-зависимого транспортёра глюкозы (§СЬТ2) дапаглифлозин или его пропиленгликоль-гидрат.
Применяемый в данной заявке термин дапаглифлозин означает соединение формулы I или соединение I. Термин пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина относится как к (§)-пропиленгликольгидрату дапаглифлозина (формула Ы или соединение Ш), так и к (К)-пропиленгликоль-гидрату дапаглифлозина (формула № или соединение ГЬ). Применяемые термины фармацевтический состав, фарма- 3 027769 цевтический состав по изобретению и состав относятся к составам, содержащим дапаглифлозин, а также к составам, содержащим пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина. Так же термин лекарственное вещество в данной заявке относится к дапаглифлозину и пропиленгликоль-гидрату дапаглифлозина.
Используемые термины немедленное высвобождение и фармацевтический состав немедленного высвобождения означают, что фармацевтические составы по изобретению не получают с применением эксципиентов, которые влияют на абсорбцию активного фармацевтического ингредиента, например, дапаглифлозина или пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина, при введении млекопитающему или человеку.
Фармацевтический состав по изобретению может быть в виде капсул, таблеток, сфер, шариков, гранул или пилюль, все эти формы называют фармацевтическими составами и все они содержат лекарственное вещество, а именно дапаглифлозин или его пропиленгликоль-гидрат. По одному из вариантов лекарственным веществом является дапаглифлозин. По другому варианту лекарственным веществом является(8)-пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина. По ещё одному варианту лекарственным веществом является (К)-пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина. По одному из вариантов изобретения фармацевтический состав немедленного высвобождения по изобретению находится в виде исходного гранулята (например, гранул, сфер или шариков) для заполнения капсул или формования таблеток.
По одному из вариантов дапаглифлозин или его пропиленгликоль-гидрат содержится в количестве в пределах от примерно 0,1 до примерно 70% по весу в расчёте на исходный гранулят и предпочтительно в количестве в пределах от примерно 0,1 до примерно 30% от веса исходного гранулята.
Фармацевтический состав по изобретению может включать фармацевтические эксципиенты, описанные в данном описании, способствующие образованию исходного гранулята в виде гранул, сфер или шариков для заполнения капсул или формования таблеток по изобретению. Согласно одному из вариантов фармацевтический состав находится в виде капсул или таблеток, содержащих исходный гранулят, включающий:
(а) дапаглифлозин или пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина;
(б) один или несколько наполнителей;
(в) возможно, одно или более связующих;
(г) возможно, один или более дезинтегрантов;
(д) возможно, один или более агентов, способствующих скольжению;
(е) возможно, один или более смазывающих агентов.
В описанных вариантах фармацевтических составов по изобретению количество лекарства (дапаглифлозина или его пропиленгликоль-гидрата) и каждого из эксципиентов выражаются в вес.% в расчёте на общий вес исходного гранулята, который эквивалентен весу в % от общего веса таблетки или содержимого капсулы.
По одному из вариантов дапаглифлозин или его пропиленгликоль-гидрат содержится в пределах от примерно 0,1 до примерно 70 вес.% исходного гранулята. По другому варианту дапаглифлозин или его пропиленгликоль-гидрат содержится в пределах от примерно 0,1 до примерно 30 вес.% исходного гранулята.
По одному из вариантов наполнитель или наполняющий агент содержится в количестве в пределах от примерно 1 до примерно 95 вес.% исходного гранулята. По другому варианту наполнитель или наполняющий агент содержится в количестве в пределах от примерно 10 до примерно 85 вес.% исходного гранулята.
По одному из вариантов связующее, если оно содержится, находится в количестве в пределах от примерно 0 до примерно 20 вес.% исходного гранулята. По другому варианту связующее, если оно есть, содержится в количестве в пределах от примерно 1 до примерно 10 вес.% исходного гранулята. По ещё одному варианту связующее, если оно есть, содержится в количестве в пределах от примерно 2 до примерно 4 вес.% исходного гранулята.
По одному из вариантов дезинтегрант, если он содержится, находится в количестве в пределах от примерно 0 до примерно 20 вес.% исходного гранулята. По другому варианту дезинтегрант, если он есть, содержится в количестве в пределах от примерно 0,25 до примерно 10 вес.% исходного гранулята.
По одному из вариантов агент, способствующий скольжению и/или препятствующий слипанию, если он есть, содержится в количестве в пределах от примерно 0 до примерно 20 вес.% исходного гранулята. По другому варианту агент, способствующий скольжению и/или препятствующий слипанию, если он есть, содержится в количестве в пределах от примерно 1 до примерно 15 вес.% исходного гранулята.
По одному из вариантов смазывающий агент, если он есть, содержится в количестве в пределах от примерно 0 до примерно 5 вес.% исходного гранулята. По другому варианту смазывающий агент, если он есть, содержится в количестве в пределах от примерно 0,1 до примерно 5 вес.% исходного гранулята. По ещё одному варианту смазывающий агент, если он есть, содержится в количестве в пределах от примерно 0,2 до примерно 2 вес.% исходного гранулята.
По одному из вариантов фармацевтический состав находится в виде капсулы или таблетки, содержащей исходный гранулят, содержащий:
(а) дапаглифлозин или пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина;
- 4 027769 (б) один или несколько наполнителей;
(в) возможно, одно или более связующих;
(г) возможно, один или более дезинтегрантов;
(д) возможно, один или более агентов, способствующих скольжению;
(е) возможно, один или более смазывающих агентов, при этом
а) дапаглифлозин или его пропиленгликоль-гидрат содержится в пределах от примерно 0,1 до примерно 70 вес.%;
б) наполняющий агент или наполнитель, если он есть, содержится в количестве от примерно 1 до примерно 95 вес.%;
в) связующее, если оно есть, содержится в количестве от примерно 0 до примерно 20 вес.%;
г) дезинтегрант, если он есть, содержится в количестве от примерно 0 до примерно 20 вес.%;
д) агент, способствующий скольжению и/или препятствующий слипанию, если он есть, содержится в количестве от примерно 0 до примерно 20 вес.%;
е) смазывающий агент, если он есть, содержится в количестве от примерно 0 до примерно 5 вес.%; все эти количества указаны в расчёте на вес исходного гранулята.
По одному из вариантов фармацевтический состав находится в виде капсулы или таблетки, содержащей исходный гранулят, включающий:
(а) дапаглифлозин или пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина;
(б) один или несколько наполнителей;
(в) возможно, одно или более связующих;
(г) возможно, один или более дезинтегрантов;
(д) возможно, один или более агентов, способствующих скольжению;
(е) возможно, один или более смазывающих агентов, при этом
а) дапаглифлозин или его пропиленгликоль-гидрат содержится в пределах от примерно 0,1 до примерно 30 вес.%;
б) наполняющий агент или наполнитель, если он есть, содержится в количестве от примерно 10 до примерно 85 вес.%;
в) связующее, если оно есть, содержится в количестве от примерно 1 до примерно 10 вес.%;
г) дезинтегрант, если он есть, содержится в количестве от примерно 0,25 до примерно 10 вес.%;
д) агент, способствующий скольжению и/или препятствующий слипанию, если он есть, содержится в количестве от примерно 1 до примерно 15 вес.%;
е) смазывающий агент, если он есть, содержится в количестве от примерно 0,2 до примерно 2 вес.%; выше все проценты указаны в расчёте на вес исходного гранулята.
По одному из вариантов лекарственное вещество в фармацевтических составах на 90% состоит из частиц размером менее 200 мкм. По другому варианту 90% частиц лекарственного вещества имеет размер менее 100 мкм. По ещё одному варианту 90% частиц лекарственного вещества имеет размер менее 50 мкм. Дапаглифлозин или его пропиленгликоль-гидрат могут быть перемолоты или микронизированы так, как это необходимо для получения указанных выше характеристик.
Примеры наполняющих агентов или наполнителей, пригодных для применения по изобретению, включают, без ограничения, производные целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза или древесная целлюлоза, лактозу, сахарозу, крахмал, предварительно желатинизированный крахмал, декстрозу, маннит, фруктозу, ксилит, сорбит, кукурузный крахмал, модифицированный кукурузный крахмал, неорганические соли, такие как карбонат кальция, фосфат кальция, дикальцийфосфат, сульфат кальция, декстрин/декстраты, мальтодекстрин, сжимаемые сахара и другие известные наполнители или наполняющие агенты и/или смеси двух или более указанных выше наполнителей. Некоторые виды микрокристаллической целлюлозы подходят для применения в составах, описанных выше, например микрокристаллическая целлюлоза, выбранная из группы, состоящей из Лу1ее1®: РН101, РН102, РН103, РН105, РН112, РН113, РН200, РН301, и другие виды микрокристаллической целлюлозы, такие как силицированная микрокристаллическая целлюлоза. Некоторые виды лактозы подходят для применения в составах по изобретению, например лактоза, выбранная из группы, состоящей из безводной лактозы, моногидрата лактозы, лактозы РаЧ-По. кусковой безводной лактозы и модифицированного моногидрата лактозы. По одному из вариантов наполнителем в исходном грануляте является микрокристаллическая целлюлоза и/или лактоза. Лактоза особенно приемлема для формования таблеток. Примеры связующих, приемлемых для использования по изобретению, включают, без ограничения, гидроксипропилцеллюлозу, кукурузный крахмал, предварительно желатинизированный крахмал, модифицированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон (РУР) (типичный молекулярный вес колеблется от примерно 5000 до примерно 1000000, предпочтительно примерно от 40000 до 50000), гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), лактозу, смолу акации, этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, а также восковые связующие, такие как карнаубский воск, парафин, спермацет, полиэтилены или микрокристаллический воск, а также другие обычные связующие и/или смеси двух или более указанных связующих. По одному из вариантов связующее, если оно есть в исходном грануляте, представляет собой предварительно желатинизированный крахмал.
- 5 027769
Примеры дезинтегрантов, пригодных для применения по изобретению, включают, без ограничения, натриевую соль кроскармеллозы, кросповидон, крахмал, картофельный крахмал, предварительно желатинизированный крахмал, кукурузный крахмал, крахмал-гликолят натрия, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилциллюлозу с низкой степенью замещения и другие известные дезинтегранты. В составах по изобретению можно применять некоторые специфические виды дезинтегрантов. Например, можно применять любой сорт кросповидона, включая, например, кросповидон ХЬ-10 и вещества, выбранные из группы, состоящей из КоШбоп СЬ®, Ро1ур1а§бопе ХЬ®, КоШбои СЬ-М®, Ро1ур1а§бопе ХЬ10® и Ро1ур1а§бопе ΙΝΡ-10®. По одному из вариантов дезинтегрант, если он есть, является натриевой солью гликолята крахмала, натриевой солью кроскармеллозы и/или кросповидоном. По одному из вариантов дезинтегрант представляет собой натриевую соль гликолята крахмала. По другому варианту дезинтегрант является натриевой солью кроскармеллозы и/или кросповидоном, которые особенно пригодны для формования таблеток. По одному конкретному варианту дезинтегрантом является кросповидон ХЬ-10 со степенью пероксидирования менее 400 ч./млн (м.д.). Эти вещества называются также нерастворимый поливидон, нерастворимый РУР, сшитый РУР и РУРР. Кросповидон можно заменить натриевой солью кроскармеллозы, натриевой солью гликолята крахмала или предварительно желатинизированным крахмалом (например, при концентрации, равной 5-10%).
Примеры смазочных агентов, приемлемых для использования, включают, без ограничения, стеарат магния, стеарат цинка, стеарат кальция, тальк, карнаубский воск, стеариновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеарилфумарат натрия, лаурилсульфат натрия, глицерилпальмитостеарат, пальмитиновую кислоту, миристиновую кислоту и гидрированные растительные масла и жиры, а также другие известные смазочные агенты и/или смеси двух или более таких агентов. По другому варианту смазочный агент, если он есть в исходном грануляте, представляет собой стеарат магния.
Примеры веществ, способствующих скольжению и/или препятствующих слипанию, подходящих для применения по изобретению, включают, без ограничения, двуокись кремния, коллоидальную двуокись кремния, силикат магния, трисиликат магния, тальк и другие виды двуокиси кремния, такие как агрегированные силикаты и гидратированная двуокись кремния.
По одному из вариантов исходного гранулята наполнителем служит микрокристаллическая целлюлоза и/или моногидрат лактозы, связующее, если оно есть, является предварительно желатинизированным крахмалом, дезинтегрант, если он есть, является натриевой солью гликолята крахмала, натриевой солью кроскармеллозы и/или кросповидоном, смазочный агент, если он есть, является стеаратом магния и агент, способствующий скольжению и/или препятствующий слипанию, является двуокисью кремния и/или тальком.
По одному из вариантов таблетка или капсула имеет защитный внешний слой. Защитный внешний слой таблетки или капсулы, если он есть, может включать от примерно 10 до примерно 95% полимера в расчёте на вес защитного покрытия и может быть получен с применением обычных способов. По одному из вариантов внешний слой таблетки или капсулы включает от примерно 20 до примерно 90% полимера в расчёте на вес защитного слоя. Состав может содержать по меньшей мере один защитный слой на основе полимера и растворитель для получения покрытия, например воду, которая применяется для обработки и удаляется путём сушки. Подходящие примеры полимера для защитного слоя включают, без ограничения, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливиниловый спирт (РУА), этилцеллюлозу, метакриловые полимеры, гидроксипропилцеллюлозу и крахмал. По одному из вариантов полимер защитного слоя является РУА. По другому варианту полимер защитного слоя представляет собой гидроксипропилцеллюлозу. Применение РУА позволяет достичь определения 1одо, адгезии плёнки и облегчает быстрое нанесение покрытия на лекарство, что может быть важным для составов на основе дапаглифлозина из-за чувствительности этого соединения к нагреванию.
Покрытие может также содержать пластификатор в количестве от примерно 0 до примерно 30% в расчёте на вес слоя покрытия. По одному из вариантов количество пластификатора равно от примерно 15 до примерно 25% в расчёте на вес слоя покрытия. Подходящие пластификаторы включают, без ограничения, триацетин, диэтилфталат, трибутилсебацинат, полиэтиленгликоль (РЕО), глицерин, триацетин и триэтилцитрат. По одному из вариантов пластификатором является полиэтиленгликоль с молекулярным весом 200-20000. По другому варианту пластификатором служит полиэтиленгликоль с молекулярным весом 400-4000. Ещё по одному варианту пластификатор представляет собой полиэтиленгликоль с молекулярным весом 400.
По другому варианту покрытие может также включать агент, препятствующий слипанию или способствующий скольжению, такой как тальк, коллоидная двуокись кремния или стеарат магния. По другому варианту покрытие может содержать матирующий агент, такой как, например, двуокись титана. Ещё по одному варианту слой покрытия может включать один или более красителей, например краситель(и) на основе окиси железа. Примеры коммерчески доступного материала для покрытия включают Орабгу® НР и Орабгу® II белый.
Фармацевтические составы по изобретению могут также включать антиоксиданты и хелатирующие агенты. Например, фармацевтические составы могут содержать бутилированный гидроксианизол (ВНА),
- 6 027769 бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), пропилгаллат (РО), метабисульфит натрия, аскарбилпальмитат, метабисульфит калия, динатриевую соль ΕΌΤΑ (этилендиаминтетрауксусная кислота; известный также как динатрийэдетат), ΕΌΤΆ, винную кислоту, лимонную кислоту, моногидрат лимонной кислоты и сульфит натрия. По одному из вариантов фармацевтические составы содержат указанные выше соединения в количестве от примерно 0,01 до примерно 5% вес./вес. По одному конкретному варианту фармацевтический состав содержит ВНА, ВНТ или РО в количестве от примерно 0,02 до примерно 1% и динатрий-ΕΌΤΑ, лимонную кислоту или моногидрат лимонной кислоты в количестве от примерно 2 до примерно 5%. Согласно предпочтительному варианту фармацевтический состав включает ВНА в количестве около 0,05% вес./вес.
Фармацевтические составы по изобретению, описанные выше, готовят путём смешения вместе дапаглифлозина или пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина и одного или более желаемых эксципиентов, описанных выше, в любом желаемом порядке с получением исходного гранулята и наполнения капсул этим гранулятом или формования таблеток из желаемого количества исходного гранулята. Исходный гранулят, капсулы и таблетки по изобретению могут быть приготовлены различными способами при различном порядке добавления эксципиентов. Полезность этих составов не ограничена конкретной лекарственной формой или способом приготовления. Например, таблетки из исходного гранулята можно изготовить методом мокрого гранулирования, сухого гранулирования, путём прямого смешения или любым другим фармацевтически приемлемым способом, описанным в данной заявке или известным из уровня техники.
Фармацевтические составы по изобретению могут быть в любой упаковке, которая способствует стабильности состава. Например, можно применять герметичные флаконы из полиэтилена высокой плотности (ΗΌΡΕ), содержащие десиккант, гель двуокиси кремния, или алюминиевый блистер со слоем РУС. Применение такой упаковки позволяет контролировать нежелательное окисление продукта при комнатной температуре.
Ниже приведены примеры некоторых вариантов составов в виде таблеток и капсул.
Таблица I
Состав таблетки и капсулы
Компонент Возможное содержание в % от веса таблетки или содержимого капсулы Предпочтительное содние в % от веса таблетки или содержимого капсулы
Дапаглифлозин или пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина 0,1-70% 0,1-30%
Наполнитель / связующее 1 - 95 % 10 - 85 %
Безводная лактоза 0 - 95 % 20 - 75 %
Микрокристаллическая целлюлоза 0 - 95 % 20 - 75 %
Предварит, желатинизированный крахмал 0 - 95 % 10 - 75 %
Дезинтегрант 0 - 20 % 0,25 - 10 %
Натриевая соль кроскармеллозы 0 - 20 % 2 - 10 %
Кросповидон 0 - 12 % 4 - 10 %
Натриевая соль гликолята крахмала 0 - 20 % 2 - 10 %
Смазочный агент 0,1-5% 0,2 - 2 %
Стеарат магния 0,1-5% 0,2 - 2 %
Агент против слипания / агент для скольжения Тальк, двуокись кремния 0 - 10 % 1 - 10 %, более предпочтительно 1 - 4 %
Внешний защитный слой покрытия % от веса таблетки или содержимого капсулы % от веса таблетки или содержимого капсулы
Полимер и возможные пластификатор (-ы), антиадгезионный агент (-ы), агент (-ы) для скольжения и краситель (-и) 0,5 - 50 % 1-5%
- 7 027769
Таблица II
Состав гранулята (% вес./вес.) для таблеток и капсул
Ингредиент Количество % вес Предпочтительно е количество % вес
Дапаглифлозин или его пропиленгликольгидрат 0,1-40 0,1 - 10
Микрокристаллическая целлюлоза §· 8. §· 8.
Безводная лактоза 0-50 10-30
Кросповидон 1-15 3-10
Двуокись кремния 0-6 0,5-4
Стеарат магния 0,0 - 4,0 0,5 - 2,0
β.δ. относится к количеству, достаточному для получения 100% вес./вес. исходного гранулята.
Плёночное покрытие для капсул или таблеток по табл. II содержит, например, поливиниловый спирт (РУЛ), двуокись титана, полиэтиленгликоль, тальк и краситель.
Таблетки или капсулы различной концентрации (0,1-50 мг) можно изготовить из различного количества исходного гранулята.
Фармацевтический состав в виде таблетки может быть получен способом, включающим стадии:
а) смешение неактивных ингредиентов с лекарством (дапаглифлозин или пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина) с применением комбинации стадий смешения и размалывания;
б) формование гранул;
в) сушка и/или просеивание гранул;
г) смешение гранул и
д) формование полученной смеси (г) с получением таблеток.
По одному из вариантов стадия а) способа предусматривает применение оборудования для измельчения и/или рассева. По одному из вариантов гранулы на стадии б) способа получают методом сухого гранулирования, мокрого гранулирования или прямого сжатия. По одному из вариантов гранулы получают путём сухого гранулирования. По одному из вариантов гранулы на стадии г) процесса смешивают с добавкой для таблетирования или со смазочным агентом и наполнителем.
Фармацевтический состав в виде капсулы можно получить способом, включающим стадии:
а) смешение неактивных ингредиентов с лекарством с применением комбинации стадий смешения и размалывания;
б) формование гранул;
в) сушка и/или просеивание гранул;
г) заполнение гранулами капсул.
По одному из вариантов стадия а) способа предусматривает применение оборудования для измельчения и/или рассева. По одному из вариантов гранулы на стадии б) способа получают методом сухого гранулирования, мокрого гранулирования или прямого сжатия. По одному из вариантов гранулы получают путём сухого гранулирования.
Дапаглифлозин в виде его пропиленгликоль-гидрата ((5)-форма и (К)-форма) могут быть получены способом, описанным в заявке США № 11765481, поданной 28 июня 2007 г, в патенте США № 20080004336 А1, и в предварительной заявке США № 60817118, поданной 28 июня 2006 г.
Например, (З)-пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина (соединение Ш) может быть получен следующим образом: берут соединение А (полученное, как описано в заявке США № 10745075, поданной 23 декабря 2003 г, примеры 17-20) формулы (А)
- 8 027769
обрабатывают соединение А спиртовым растворителем, таким как метанол или этанол, и водным основанием, таким как гидроокись натрия, и водой, если необходимо, в инертной атмосфере и при повышенной температуре, если необходимо; добавляют кислоту, такую как соляная кислота, для нейтрализации реакционной смеси с получением соединения I формулы
обрабатывают реакционную смесь, содержащую соединение I, органическим растворителем, таким как метил-трет-бутиловый эфир, алкилацетатом, таким как этилацетат, метилацетат, изопропилацетат или бутилацетат, и (8)-пропилен-гликолем; возможно добавлять затравку (8)-пропиленгликоль-гидрата 1а (8С-3) к смеси с образованием (8)-пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина соединение 1а (форма 8С-3).
В другом примере пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина может быть получен способом, включающим стадию восстановления соединения формулы В
для удаления метоксильной группы, обработки соединения В восстановителем, таким как триэтилсилилгидрид, и активатором, который является кислотой Льюиса, такой как ΒΡ3·Εί2Ο, и органическим растворителем, таким как С113С\, и водой; выделения соединения формулы I
и обработку соединения I (8)-пропиленгликолем в присутствии растворителя, такого как третбутилметиловый эфир, и, возможно, зародышами соединения Ы ((8)-пропиленгликоль-гидратом дапаглифлозина) с образованием суспензии кристаллов соединения Ы ((8)-пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина).
Описанный выше способ осуществляют в одном реакционном сосуде, что сводит к минимуму образование промежуточных соединений, приводит к повышению выхода и преимущественному образованию конечного кристаллического соединения Ы ((8)-пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина).
При проведении способа получения соединения Ы (8)-пропиленгликоль применяется в мольном отношении к соединению I, равном от примерно 0,9:1 до примерно 1,5:1. По одному из вариантов (8)пропиленгликоль применяют в мольном отношении к соединению I, равном от примерно 0,98:1 до примерно 1,2:1.
(К)-пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина (соединение ГЬ) может быть получен с применением следующих стадий: берут соединение А (полученное, как описано в заявке США № 10745075, поданной 23 декабря 2003 г, примеры 17-20), формулы (А)
- 9 027769
обрабатывают соединение А спиртовым растворителем, таким как метанол или этанол, и водным основанием, таким как гидроокись натрия, и водой, если необходимо, в инертной атмосфере и при повышенной температуре, если необходимо; добавляют кислоту, такую как соляная кислота, для нейтрализации реакционной смеси с получением соединение I формулы
обрабатывают реакционную смесь, содержащую соединение I, органическим растворителем, таким как метил-трет-бутиловый эфир, алкилацетатом, таким как этилацетат, метилацетат, изопропилацетат или бутилацетат, и (К)-пропиленгликолем; можно добавлять затравку (К)-пропиленгликоль-гидрата, соединение 1Ь (8Ώ-3), к смеси с образованием (К)-пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина соединение 1Ь (форма 8Ώ-3).
Активность дапаглифлозина или пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина может быть определена с применением, например, системы анализов, описанных ниже, или других известных методов анализа.
мРНК последовательность для ЗС1.Т2 человека (СепВапк # М95549) клонируется путём обратной транскрипции и амплификации из мРНК почки человека с применением стандартных методов молекулярной биологии. кРНК последовательность стабильно трансфецируется в клетке СНО и клоны испытываются на активность 8С1.Т2, в основном, как описано Куап е! а1., НК-2: ап пнтоПай/ес! ргох1та1 1нЬн1е ерйЬеНа1 се11 1ше йот погта1 ас.1и11 Ннтап кЫпеу, Кк1пеу 1п1егпайопа1, 45: 48-57 (1994). Оценка ингибирования активности ЗСЙТ2 в клонально отобранной клеточной линии осуществляется в основном, как описано Куап е! а1. (1994) со следующими модификациями. Клетки выращивают в течение 2-4 дней в 96луночных планшетах до 75000 или 30000 кл/лунку в питательной смеси Р-12 (Нат'§ Р-12), 10%-ной фетальной телячьей сыворотки, 300 мкг/мл Сепейсш и пенициллин-стрептомицин. В момент слияния клетки промывают дважды 10 мМ Нере§/Тп§, рН 7,4, 137 мМ Ν-мегил-О-глюкамина, 5,4 мМ КС1, 2,8 мМ СаС12, 1,2 мМ М§304. Затем клетки инкубируют с 10 мкМ [14С] АМС и 10 мкМ ингибитора (конечная концентрация ΏΜ30 = 0,5%) в 10 мМ Нере§/Тп§, рН 7,4, 137 мМ ЖС1, 5,4 мМ КС1, 2,8 мМ СаС12, 1,2 мМ М§304 при температуре 37°С в течение 1,5 ч. Определение поглощения обрывают ледяным 1Х РВЗ, содержащим 0,5 мМ флорицина, затем клетки встряхивают в течение 1 ч и затем количественно определяют [14С] АМС (глюкозный аналог а-метил-О-глюкопиранозид) с помощью сцинтилляционного счётчика ТорСоипР Контрольные опыты проводят с Νλ(Ί и без него. Для определения величины ЕС50 используют 10 концентраций ингибитора (дапаглифлозина) с интервалами 2 1од в соответствующем интервале ответа и определяют величину три раза.
Фармацевтические составы по изобретению, содержащие дапаглифлозин или его пропиленгликольгидрат, обладают активностью, так как ингибитор натрий-зависимых транспортёров глюкозы, обнаруженный в кишечнике и почке млекопитающих, является селективным ингибитором активности почечного ЗСНТ2 и, следовательно, его можно применить при лечении болезней или расстройств, связанных с активностью ЗС1.Т2.
Соответственно, фармацевтические составы на основе дапаглифлозина или его пропиленгликольгидрата по изобретению можно вводить млекопитающим, предпочтительно людям, для лечения различ- 10 027769 ных состояний и расстройств, связанных с активностью 8СЬТ2, включая без ограничения, лечение или задержку развития или начало диабета (включая диабет типа I и типа II, ухудшенную переносимость глюкозы, устойчивость к инсулину и осложнения при диабете, такие как нефропатия, ретинопатия, нейропатия и катаракты), гипергликемии, гиперинсулинемии, гиперхолестеринемии, дислипидемии, повышенных уровней свободных жирных кислот или глицерина в крови, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, ожирения, для заживления ран, от тканевой ишемии, атеросклероза и повышенного давления. Составы по изобретению можно также применять для увеличения уровня липопротеина высокой плотности (НОЬ) в крови. Кроме того, состояния, болезни и нарушения, называемые синдромом X или метаболическим синдромом, определённые подробно в 1оНапп55Оп. I. СПп. Εηύοαπηοΐ. Ме!аЬ. 82, 727-34 (1997), также можно лечить с применением составов по изобретению.
По одному из вариантов данное изобретение предусматривает фармацевтические составы на основе дапаглифлозина или его пропиленгликоль-гидрата для применения при лечении диабета типа II. По другому варианту изобретение предусматривает указанные составы для применения при задержке развития или начала диабета типа II.
Далее данное изобретение предусматривает способ лечения или замедления развития или начала болезней или расстройств, связанных с активностью 8СЬТ2, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтического состава на основе дапаглифлозина или пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина по изобретению. По одному из вариантов изобретение предусматривает способ лечения диабета типа II, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтического состава на основе дапаглифлозина или пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина по изобретению. По другому варианту данное изобретение предусматривает способ замедления развития или начала диабета типа II, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтического состава на основе дапаглифлозина или пропиленгликольгидрата дапаглифлозина по изобретению.
По одному из вариантов данное изобретение предусматривает применение фармацевтического состава на основе дапаглифлозина или пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина по изобретению (включая исходный гранулят, капсулы, его содержащие, и таблетки из него) при изготовлении лекарственного средства лечении диабета типа II. По другому варианту данное изобретение предусматривает применение фармацевтического состава на основе дапаглифлозина или пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина по изобретению при изготовлении лекарственного средства для замедления развития или начала диабета типа II. Данное изобретение предусматривает также фармацевтический состав на основе дапаглифлозина или его пропиленгликоль-гидрата по изобретению для применения в терапии при лечении или замедлении развития или начала диабета типа II.
Другие диабетические агенты, пригодные для комбинирования с составами по изобретению, включают, без ограничения, известные терапевтические агенты, используемые при лечении упомянутых выше расстройств, связанных с активностью 8СЬТ2, включая антидиабетические агенты, антигипергликемические агенты, гиполипидемические агенты или агенты, снижающие содержание липидов, агенты от ожирения, гипотензивные средства и подавители аппетита.
Далее изобретение предусматривает способ лечения или замедления развития или начала болезней или расстройств, связанных с активностью 8СЬТ2, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтического состава на основе дапаглифлозина или пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина по изобретению и одного или нескольких веществ из группы, содержащей антидиабетические агенты, антигипергликемические агенты, гиполипидемические агенты или агенты, снижающие содержание липидов, агенты от ожирения, гипотензивные средства и подавители аппетита.
По одному варианту данное изобретение предусматривает способ лечения диабета типа II, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтического состава по изобретению и одного или более антидиабетических агентов. По другому варианту данное изобретение предусматривает способ замедления развития или начала диабета типа II, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтического состава по изобретению и одного или более антидиабетических агентов.
По другому варианту данное изобретение предусматривает способ лечения или замедления развития или начала диабета типа II, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтического состава по изобретению и одного или более веществ из группы, содержащей антигипергликемические агенты, гиполипидемические агенты или агенты, снижающие содержание липидов, агенты от ожирения, гипотензивные средства и подавители аппетита. Например, изобретение предусматривает способ лечения или замедления развития или начала диабета типа II, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтического состава по изобретению и антигипергликемического агента(ов). Далее изобретение предусматривает способ лечения или замедления развития или начала
- 11 027769 диабета типа II, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтического состава по изобретению и гиполипидемического агента(ов). Ещё по одному варианту изобретение предусматривает способ лечения или замедления развития или начала диабета типа II, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтического состава по изобретению и агента(ов) от ожирения. Ещё по одному варианту изобретение предусматривает способ лечения или замедления развития или начала диабета типа II, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтического состава по изобретению и гипотензивного средства. По другому варианту изобретение предусматривает способ лечения или замедления развития или начала диабета типа II, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтического состава по изобретению и подавителя(ей) аппетита.
Изобретение предусматривает применение фармацевтического состава на основе дапаглифлозина или пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина по изобретению (включая исходный гранулят, капсулы. его содержащие, и таблетки из него) при изготовлении лекарственного средства для лечения болезней или расстройств, связанных с активностью §СЬТ2, например диабета типа I и типа II, а также включает лечение болезней, включающих ухудшенную переносимость глюкозы, устойчивость к инсулину и осложнения при диабете, такие как нефропатия, ретинопатия, нейропатия и катаракты, гипергликемию, гиперинсулинемию, гиперхолестеринемию, дислипидемию, повышенные уровни свободных жирных кислот или глицерина в крови, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, ожирение, для заживления ран, от тканевой ишемии, атеросклероз и повышенное давление и синдром X или метаболический синдром.
Данное изобретение предусматривает применение фармацевтических составов по изобретению и одного или более агентов, выбранных из группы, включающей антидиабетические агенты, антигипергликемические агенты, гиполипидемические агенты или агенты, снижающие содержание липидов, агенты от ожирения, гипотензивные средства и подавители аппетита в качестве лекарственного средства для лечения болезней или расстройств, связанных с активностью §СЬТ2, например диабета типа I и типа II, а также включает лечение болезней, включающих ухудшенную переносимость глюкозы, устойчивость к инсулину и осложнения при диабете, такие как нефропатия, ретинопатия, нейропатия и катаракты, гипергликемию, гиперинсулинемию, гиперхолестеринемию, дислипидемию, повышенные уровни свободных жирных кислот или глицерина в крови, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, ожирение, для заживления ран, от тканевой ишемии, атеросклероз и повышенное давление и синдром X или метаболический синдром.
По одному из вариантов изобретение предусматривает комбинацию фармацевтического состава на основе дапаглифлозина или его пропиленгликоль-гидрата по изобретению и одного или более антидиабетических агентов в качестве лекарственного вещества для лечения диабета типа II. По другому варианту изобретение предусматривает комбинацию фармацевтического состава на основе дапаглифлозина или его пропиленгликоль-гидрата по изобретению и одного или более антидиабетических агентов в качестве лекарственного вещества для лечения или замедления развития или начала диабета типа II. По другому варианту изобретение предусматривает комбинацию фармацевтического состава на основе дапаглифлозина или его пропиленгликоль-гидрата по изобретению и одного или более антигипергликемических агентов в качестве лекарственного вещества для лечения диабета типа II. По другому варианту изобретение предусматривает комбинацию фармацевтического состава на основе дапаглифлозина или его пропиленгликоль-гидрата по изобретению и одного или более антигипергликемических агентов в качестве лекарственного вещества для замедления развития или начала диабета типа II. По ещё одному варианту изобретение предусматривает комбинацию фармацевтического состава на основе дапаглифлозина или его пропиленгликоль-гидрата по изобретению и одного или более гиполипидемических агентов или агентов, снижающих содержащие липидов, в качестве лекарственного вещества для лечения диабета типа II. По другому варианту изобретение предусматривает комбинацию фармацевтического состава на основе дапаглифлозина или его пропиленгликоль-гидрата по изобретению и одного или более гиполипидемических агентов или агентов, снижающих содержащие липидов, в качестве лекарственного вещества для замедления развития или начала диабета типа II. Согласно ещё одному варианту изобретение предусматривает комбинацию фармацевтического состава на основе дапаглифлозина или его пропиленгликоль-гидрата по изобретению и одного или более агентов от ожирения для лечения диабета типа II. По другому варианту изобретение предусматривает комбинацию фармацевтического состава на основе дапаглифлозина или его пропиленгликоль-гидрата по изобретению и одного или более агентов от ожирения для замедления развития или начала диабета типа II. Согласно другому варианту изобретение предусматривает комбинацию фармацевтического состава на основе дапаглифлозина или его пропиленгликоль-гидрата по изобретению и одного или более гипотензивных средств в качестве лекарственного средства для лечения диабета типа II. По другому варианту изобретение предусматривает комбинацию фармацевтического состава на основе дапаглифлозина или его пропиленгликоль-гидрата по изобретению и одного или более гипотензивных средств в качестве лекарственного средства для замедления развития
- 12 027769 или начала диабета типа II. Согласно ещё одному варианту изобретение предусматривает комбинацию фармацевтического состава на основе дапаглифлозина или его пропиленгликоль-гидрата по изобретению и одного или более подавителей аппетита в качестве лекарственного средства для лечения диабета типа II. По другому варианту изобретение предусматривает комбинацию фармацевтического состава на основе дапаглифлозина или его пропиленгликоль-гидрата по изобретению и одного или более подавителей аппетита в качестве лекарственного средства для замедления развития или начала диабета типа II.
Данное изобретение предусматривает применение состава по изобретению на основе дапаглифлозина или его пропиленгликоль-гидрата для изготовления лекарственного средства для лечения или замедления развития или начала диабета типа I и типа II, ухудшенной переносимости глюкозы, устойчивости к инсулину и осложнений при диабете, таких как нефропатия, ретинопатия, нейропатия и катаракты, гипергликемии, гипперинсулинемии, гиперхолестеринемии, дислипидемии, повышенных уровней свободных жирных кислот или глицерина в крови, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, ожирения, для заживления ран, от тканевой ишемии, атеросклероза и повышенного давления, или синдрома X (метаболического синдрома, при этом такое лечение включает комбинацию с одним или более агентами, выбранными из группы, включающей антидиабетические агенты, антигипергликемические агенты, гиполипидемические агенты или агенты, снижающие содержание липидов, агенты от ожирения, гипотензивные средства и подавители аппетита, при совместном или последовательном применении в любом порядке.
По другому варианту изобретение предусматривает применение фармацевтического состава по изобретению на основе дапаглифлозина или его пропиленгликоль-гидрата для изготовления лекарственного средства для лечения диабета типа II, при котором указанное лечение включает комбинацию с одним или более антидиабетическими агентами при их совместном или последовательном применении в любом порядке. По другому варианту изобретение предусматривает применение фармацевтического состава по изобретению на основе дапаглифлозина или его пропиленгликоль-гидрата для изготовления лекарственного средства для замедления развития или начала лечения диабета типа II, при котором такое лечение включает комбинацию с одним или более антидиабетическими агентами при их совместном или последовательном применении в любом порядке.
Согласно одному из вариантов изобретение предусматривает применение фармацевтического состава по изобретению на основе дапаглифлозина или его пропиленгликоль-гидрата для изготовления лекарственного средства для лечения диабета типа II, при котором такое лечение включает комбинацию с одним или более антигипергликемическими агентами при их совместном или последовательном применении в любом порядке. По другому варианту изобретение предусматривает применение фармацевтического состава по изобретению на основе дапаглифлозина или его пропиленгликоль-гидрата для изготовления лекарственного средства для замедления развития или начала лечения диабета типа II, при котором такое лечение включает комбинацию с одним или более антигипергликемическими агентами при их совместном или последовательном применении в любом порядке.
Согласно ещё одному варианту изобретение предусматривает применение фармацевтического состава по изобретению на основе дапаглифлозина или его пропиленгликоль-гидрата для изготовления лекарственного средства для лечения диабета типа II, при котором такое лечение включает комбинацию с одним или более гиполипидемическими агентами или агентами, снижающими содержание липидов, при их совместном или последовательном применении в любом порядке. По другому варианту изобретение предусматривает применение фармацевтического состава по изобретению на основе дапаглифлозина или его пропилен-гликоль-гидрата для изготовления лекарственного средства для замедления развития или начала лечения диабета типа II, при котором такое лечение включает комбинацию с одним или более гиполипидемическими агентами или агентами, снижающими содержание липидов, при их совместном или последовательном применении в любом порядке.
Согласно другому варианту изобретение предусматривает применение фармацевтического состава по изобретению на основе дапаглифлозина или его пропиленгликоль-гидрата для изготовления лекарственного средства для лечения диабета типа II, при котором такое лечение включает комбинацию с одним или более агентами от ожирения при их совместном или последовательном применении в любом порядке. По другому варианту изобретение предусматривает применение фармацевтического состава по изобретению на основе дапаглифлозина или его пропиленгликоль-гидрата для изготовления лекарственного средства для замедления развития или начала лечения диабета типа II, при котором такое лечение включает комбинацию с одним или более агентами от ожирения при их совместном или последовательном применении в любом порядке.
Согласно ещё одному варианту изобретение предусматривает применение фармацевтического состава по изобретению на основе дапаглифлозина или его пропиленгликоль-гидрата для изготовления лекарственного средства для лечения диабета типа II, при котором такое лечение включает комбинацию с одним или более гипотензивными средствами при их совместном или последовательном применении в любом порядке. По другому варианту изобретение предусматривает применение фармацевтического состава по изобретению на основе дапаглифлозина или его пропиленгликоль-гидрата для изготовления лекарственного средства для замедления развития или начала лечения диабета типа II, при котором такое лечение включает комбинацию с одним или более гипотензивными средствами при их совместном или
- 13 027769 последовательном применении в любом порядке.
Согласно другому варианту изобретение предусматривает применение фармацевтического состава по изобретению на основе дапаглифлозина или его пропиленгликоль-гидрата для изготовления лекарственного средства для лечения диабета типа ГГ, при котором такое лечение включает комбинацию с одним или более подавителями аппетита при их совместном или последовательном применении в любом порядке. По другому варианту изобретение предусматривает применение фармацевтического состава по изобретению на основе дапаглифлозина или его пропиленгликоль-гидрата для изготовления лекарственного средства для замедления развития или начала лечения диабета типа ГГ, при котором такое лечение включает комбинацию с одним или более подавителями аппетита средствами при их совместном или последовательном применении в любом порядке.
Составы по изобретению в виде капсул или таблеток, содержащих дапаглифлозин или пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина можно вводить в дозах от примерно 0,1 до примерно 750 мг в день в виде единичных или разделённых доз или множественных доз, которые вводятся 1-4 раза в день. По одному из вариантов составы по изобретению в виде капсул или таблеток, содержащих дапаглифлозин или пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина можно вводить в дозах от примерно 0,2 до примерно 600 мг в день в виде единичных или разделённых доз или множественных доз, которые вводятся 1-4 раза в день. По другому варианту составы по изобретению в виде капсул или таблеток, содержащих дапаглифлозин или пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина, можно вводить в дозах от примерно 0,5 до примерно 100 мг в день в виде единичных или разделённых доз или множественных доз, которые вводятся 1-4 раза в день.
Данное изобретение включает фармацевтические составы, содержащие в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество дапаглифлозина или пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина, одного или в сочетании с фармацевтическим носителем или разбавителем, как описано выше. Составы по изобретению можно применять для отдельного лечения или в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими агентами в одной дозированной форме (фиксированная доза) или в виде отдельных лекарственных форм.
Другие терапевтические агенты, пригодные для комбинирования с составами по изобретению, включают без ограничения, известные терапевтические агенты, используемые при лечении упомянутых выше расстройств, связанных с активностью §ОЬТ2, включая антидиабетические агенты, антигипергликемические агенты, гиполипидемические агенты или агенты, снижающие содержание липидов, агенты от ожирения, гипотензивные средства и подавители аппетита.
Примеры подходящих антидиабетических агентов, применяемых в комбинации с составами по изобретению, включают без ограничения, бигуаниды (например, метформин или фенформин), ингибиторы глюкозидазы (например, акарбозу или миглитол), инсулины (включая стимуляторы инсулина или сенсибилизаторы инсулина), меглитиниды (например, репаглинид), сульфонилмочевины (например, глимепирид, глибурид, гликлазид, хлорпропанид и глипизид), комбинации бигуанид/глибурида (например, О1исоуапсе®), тиазолиндионы (например, троглитазон, росиглитазон и пиоглитазон), агонисты РРАК-α, агонисты РРАК-γ, двойные агонисты РРЛК-α/γ, ингибиторы гликогенфосфорилазы, ингибиторы белка, связывающего жирные кислоты (аР2), глюкагонподобный пептид-1 (ОЬР-1) и другие агонисты рецептора ОЬР-1 и ингибиторы дипептидилпептидазы IV.
Другие подходящие тиазолиндионы включают, без ограничения, МСС-55 (описанный в патенте США № 5594016, МЩиЬЫн). фараглитазар (ОГ-262570, С1а.\о-\Уе11соте). энглитазон (СР-68722, РП/ег) или дарглитазон (СР-86325, РП/ег; исаглитазон, МГТДоЬпкоп апб 1оЬп8оп), реглитазар (ТГТ-501, ХРЫТ/ Рбаттааа апб ир)обп), ривоглитазон (К-119702, §апкуо/ЩЬ), лираглутид (NN-2344, Ότ. Кеббу/ΝΝ) и (Ζ)1,4-бис-4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолин-2-ил-метил)]феноксибутен-2-ен (УМ-440, УатапоисЫ).
Примеры агонистов РРАК-α, агонистов РРАК-γ и двойных агонистов РРАК-α/γ включают, без ограничения, мураглитазар, пелиглитазар, тесаглитазар АК-Н039242 (А§1та ^епеса), СЩ-501516 (О1ахоЩе11сате), ККР297 (Куобп Мегск), а также соединения, описанные Митакат1 е! а1., А Ыоуе1 Гпйибп §еп5Ю/ег Л\15 А§ а СоПдапб Гог Ретожоте РтобГетабоп - АсПуаЮб КесерЮг А1рйа (РРАК а1рба) апб РРАК датта. ЕГГес! оп РРАК а1рйа Асбуабоп оп АЬпогта1 Ыр1б Ме1аЬоЙ5т ш Ыуег оГ ΖικΧ^γ Рабу Ка!5, Э|аЬе1е5 47, 1841-1847 (1998); ЩО 01/21602 и в патенте США № 6414002 и в патенте США № 6653314, содержание которых включено полностью в качестве ссылки в данную заявку, при применении доз, указанных в этих публикациях. По одному из вариантов соединения, указанные в этих ссылках как предпочтительные, являются предпочтительными для применения по изобретению.
Подходящие ингибиторы аР2 включают, без ограничения, соединения, описанные в заявке США № 09391053, поданной 7 сентября 1999 г, и в патенте США № 6548529, содержание которых включено полностью в качестве ссылки в данную заявку; применяемые дозы указаны в этих ссылках.
Подходящие ингибиторы ЭРР4 включают, без ограничения, ингибиторы, описанные в заявках ЩО 09938501, ЩО 09946272, ЩО 09967279 (РКОВГО-ОКИО), ЩО 09967278 (РКОВГООКИО), ЩО 09961431 (РКОВГОПКИО), NVР-^РР728Л (1-[[[2-[(5-цианопиридин-2-ил)амино]этил]амино]ацетил]-2-циано-(8)пирролидин (Ыоуатб5), описанный Нидбе5 е! а1., Вюсбет15бу, 38 (36), 11597-11603, 1999, Т86-225 (триптофил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновую кислоту (описанную Уатаба е! а1., Вюотд апб Меб.
- 14 027769
СЬет. Ьей. 8 (1998), 1537-1540), 2-цианопирролидиды и 4-цианопирролидиды, описанные ЛкЬетойЬ с1 а1., ΒίοοΓ§ апб Меб. СЬет. ЬеЬ. Уо1. 6, N 22, рр. 1163-1166 апб 2745-2748 (1996), соединение, описанное в заявке США № 10899641, заявке νθ 0168603 и в патенте США № 6395767; можно использовать дозы, указанные в этих ссылках; все эти источники включены полностью в качестве ссылок в данную заявку. По одному из вариантов ингибитором ЭРР4 является саксаглиптин.
Другие подходящие меглитиниды включают натеглинид (ΝονΗΓίίδ) или ΚΆΌ 1229 (РР/К155е1).
Примеры подходящих антигипергликемических агентов для применения в комбинации с составами по изобретению включают, без ограничения, глюкагонподобный пептид-1 (ОЬР-1), такой как ОЬР-1 (136) амид, ОЬР-1 (7-36) амид, ОЬР-1 (7-37) амид (описанные в патенте США № 5614495, включённом полностью в качестве ссылки в данную заявку), а также эксенатид (ЛтуЬп/ЬШу), ЬУ-315902 (ЬШу), ΜΚ0431 (Мегск), лираглютид (ΝονοΝθΓ6ίδΚ). 2Р-10 (2еа1апб РЬагтасеийсак А/8), СбС-1131 (СоищсЬет Ею.) и соединения, описанные в заявке νθ 03033671, включённой полностью в качестве ссылки в данную заявку.
Примеры подходящих гиполипидемических агентов/агентов, снижающих содержание липидов, для применения в комбинации с составами по изобретению включают один или более ингибиторов МРТ, ингибиторов НМО СоА-редуктазы, ингибиторов сквален-синтазы, производные фибриновой кислоты, ингибиторы АСАТ, ингибиторы липоксигеназы, ингибиторы абсорбции холестерина, ингибиторы №'/желчная кислота котранспортёра, позитивные регуляторы активности рецептора ЬПЬ, секвестранты желчных кислот, белок переноса холестериновых эфиров (например, ингибиторы СЕТР, такие как торцетрапиб (СР-529414, РП/ег) и ЛТ-705 (Акгоз РЬагта), агонисты РРАК (как указано выше) и/или никотиновую кислоту и её производные. Гиполипидемический агент может быть позитивным регулятором активности рецептора ΕΌ2, таким как 1-(3Н)-изобензофуранон, 3-(13-гидрокси-10-оксотетрадецил 5,7диметокси- (ΜΌ-700, ТаЫю РЬагтасеийса1 Са Ыб.) и холестан-3-ол, 4-(2-пропенил)-(3а,4а,5а)- (ЬУ 295427, ЕЬ ЬШу). Предпочтительные гиполипидемические агенты включают, например, правастатин, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, флувастатин, церивастатин, атавастатин и росувастатин (ΖΌ4522).
Примеры ингибиторов МТР, которые можно применять, как описано выше, включают, без ограничения, соединения, описанные в патентах США №№ 5595872, 5739135, 5712279, 5760246, 5827875, 5885983 и 5962440, все эти патенты включены полностью в качестве ссылки в данную заявку.
Примеры ингибиторов НМО СоА-редуктазы, которые можно применять в комбинации с составами по изобретению, включают, без ограничения, мевастатин и родственные соединения, описанные в патенте США № 3983140, ловастатин (мевинолин) и родственные соединения, описанные в патенте США № 4231938, правастатин и родственные соединения, такие как описанные в патенте США № 4346227, симвастатин и родственные соединения, описанные в патенте США № 4448784 и в патенте США № 4450171. Другие подходящие ингибиторы НМО СоА-редуктазы включают, без ограничения, флувастатин, описанный в патенте США № 5354772, церивастатин, описанный в патентах США №№ 5006530 и 5177080, аторвастатин, описанный в патентах США №№ 4681893, 5273995, 5385929 и 5686104, атавастатин (ΝΪ88аη/8аηкуο нисвастатин (ΝΚ-104)), описанный в патенте США № 5011930, росувастатин ^Ьюгюду-Ахйа/ Ζеηеса (ΖΌ-4522)), описанный в патенте США № 5260440, и родственные статины, описанные в патенте США № 5753675, пиразольные аналоги производных мевалонолактона, описанные в заявке νθ 86/03488, 6-[2-(замещённый пирол-1-ил)алкил]пиран-2-оны и их производные, описанные в патенте США № 4647576, 8еаг1е'§ 8С-45355 (производные 3-замещённой пентандионовой кислоты)дихлорацетат, имидазольные аналоги меванолактона, описанные в заявке νθ 86/07054, 3-карбоокси-2гидроксипропанфосфоновой кислоты производные, описанные, например, в патенте Франции № 2596393, 2,3-дизамещённый пиррол, производные фурана и тиофена, описанные, например, в заявке ЕР 0221025, нафтильные аналоги меванолактона, описанные в патенте США № 4686237, октагидронафталины, такие как описанные в патенте США № 4499289, кетоаналоги мевинолина (ловастатина), описанные например, в заявке ЕР № 0142146 А1 и производные хинолина и пиридина, описанные, например, в патентах США №№ 5503219 и 5691322. Все указанные выше источники полностью включены в качестве ссылок в данную заявку. Кроме того, соединения фосфиновой кислоты, пригодные для ингибирования НМО СоА-редуктазы, описанные, например, в ОВ 2205837, также можно применять в комбинации с составами по изобретению.
Примеры ингибиторов сквален-синтазы, пригодные для применения по изобретению, включают без ограничения, α-фосфоносульфонаты, описанные в патенте США № 5712396, описанные ВШег е1 а1., 1. Меб. СЬет., 1988, νο1. 31, N 10, рр. 1869-1871, включая изопреноид-(фосфинилметил)фосфонаты, а также другие известные ингибиторы сквален-синтазы, например, описанные в патентах США №№ 4871721 и 4924024 и в публикации ВШег 8.А., №иеп8сЬ№апбег, Κ., Рοηр^рοт, М.М., апб РοиЬе^, С.Э., Сиггеп! РЬагтасеийса1 □емдт 2, 1-40 (1996).
Другие ингибиторы сквален-синтазы включают терпеноидпирофосфаты, описанные Р. Θήίζ бе Μοηΐе11аηο е1 а1., 1. Меб. СЬет., 1977, 20, 243-249; аналог А фарнезилдифосфата и аналоги пирофосфата пресквалена (Р8Р-РР), например, описанные С'огеу апб ^1ап1е, 1. Ат. СЬет. 8ο^ 1976, 98, 1291-1293; фосфинилфосфонаты, описанные Мс.С1агб, Κ.ν. е! а1., 1. А. С. 8., 1987, 109, 5544 и циклопропаны, опи- 15 (027169 санные Сарзоп Т.Ь., РНй άίδδοΠαΙίοη. .Типе, 1987, Эср1. Мей. СНет. и оГ И(аН, АЬз(гас(, ТаЫе оГ Соп(еп(з, рр. 16, 17, 40-43, 48-51, Зиттагу. Все эти указанные выше источники включены полностью в качестве ссылок в данную заявку.
Примеры производных фибриновой кислоты, используемые в комбинации с составами по изобретению, включают без ограничения, фенофибрат, гемфиброзил, клофибрат, безафибрат, ципрофибрат, клинофибрат и т.п., пробукол и родственные соединения, описанные, например, в патенте США № 3674836, секвестранты желчных кислот, такие как холестирамин, колестипол и ОЕЛЕ-ЗерНайех (ЗесНо1ех®, РоНсехШе®), а также липостабил (КНопе-Рои1епс), Е1за1 Е-5050 (производные Ν-замещённого этаноламина), имаксинил (НОЕ-402), тетрагидролипстатин (ТНЬ), истигмастанилфосфорилхолин (ЗРС, КосНе), аминоциклодекстрин (ТапаЬе Зе1уок1), ЛрпотоЮ Ай-814 (производное азулена), мелинамид (Зитйото), Запйо/ 58-035, Лтепсап Суапапий СЬ-277082 и СЬ-283546 (дизамещённые производные мочевины), никотиновую кислоту, аципимокс, ацифран, неомицин, п-аминосалициловую кислоту, аспирин, поли(диаллилметиламина) производные, такие как описанные в патенте США № 4759923, четвертичный амин поли(диаллилдиметиламмонийхлорид) и ионены, такие как описанные в патенте США № 4027009, и другие известные агенты, снижающие уровень холестерина в сыворотке. По одному из вариантов производное фибриновой кислоты является пробуколом или гемфиброзилом. Все указанные публикации включены в данную заявку полностью в качестве ссылок.
Примеры ингибиторов АСАТ, которые можно применять в комбинации с составами по изобретению, включают без ограничения, соединения, описанные в Эгидз оГ (Не Ри(иге, 24, 9-15 (1999), (Луа81т1Ье); ТНе АСАТ 1пН1ЬНот, С1-1001 18 еГГесйуе ш (Не ртеуепйоп апй тедтеззюп оГ аотйс Га((у з(геак агеа ш Натз(егз, №со1оз1 е( а1., А(Негозс1егоз1з (ЗНаппоп, ПеЩ (1998), 137 (1), 77-85; ТНе рНаттасо1одюа1 ртой1е оГ РСЕ 27677: а поуе1 АСАТ 1пН1ЬНот уНН ро(еп( НуроНрШетю асйуйу тей1а(ей Ьу зе1есйуе зирргеззюп оГ (Не Нерайс зестейоп оГ АроВ100-соп(анппд Нрорто(ет, ОЫзШ, С1апсат1о, Сатйюуазс. Эгид Кеу. (1998), 16 (1), 16-30; КР 73163: а ЬюауайаЫе а1ку1зи1Ппу1й|рНепуПт1йа/о1е АСАТ ЫЫЬйот, ЗтйН, С., е( а1., Вюогд. Мей. СНет. Ье((. (1996), 6 (1), 47-50; АСАТ (пЫЬйогз: рНузю1одю тесНатзтз Гог Нуройрй йетю апй апй-а(Негозс1егойс асНуЮез ш ехрейтеп(а1 атта1з, Кгаизе е( а1., Еййог(з): КиГГо1о, КоЬег( К., 1т.; НоШпдет, МаппГгей А., ЫПаттайоп: Мей1а(огз Ра(Н\уауз (1995), 171-98, РиЬНзНет: СКС, Воса Ка(оп, Р1а.; АСАТ нйнЬйогз: ро(епаа1 апй-а(Негозс1егойс адеп(з, ЗНзкоую е( а1., Сигг. Мей. СНет. (1994), 1 (3), 204-25; ййнЬйогз оГ асу1-СоА: сН1о1ез(то1 О- асу1 (тапзГегазе (АСАТ) аз НуросН1о1ез(его1етю адеп(з. ТНе йтз( \уа(ег-зо1иЫе АСАТ нйнЬйог уйН Нр1йгеди1айпд асйуйу. НйнЬйогз оГ асу1-СоА: сН1о1ез(то1 асу1- (гапзГегазе (АСАТ). Оеуе1ортеп( оГ а зепез оГ зиЬзйШей №рНепу1-№-[(1-рНепу1сус1ореп1уГ)те1у1]игеаз уйН епНапсей НуросН1о1ез(его1етю асйуйу, З(ои( е( а1., СНет(гас(з: Огд. СНет. (1995), 8 (6), 359-62, ог ТЗ-962 (Та1зНо РНагтасеийса1 Со. Ь(й). Все указанные публикации включены полностью в данную заявку в качестве ссылок.
Примеры подходящих ингибиторов абсорбции холестерина, применяемых в комбинации с составами по изобретению, включают, без ограничения, ЗСН 48461 (ЗсНейпд-Р1оидН), а также соединения, описанные в А(Негозс1егоз1з 115, 45-63 (1995) и в 1. Мей. СНет. 41, 973 (1998); эти источники включены полностью в качестве ссылок в данную заявку.
Примеры подходящих ингибиторов №Е/желчная кислота-транспортёров, применяемых в комбинации с составами по изобретению, включают, без ограничения, соединения, описанные в Эгидз ш (Не Ри(иге, 24, 425-30 (1999); эта статья полностью включена в качестве ссылки в данную заявку.
Примеры ингибиторов липоксигеназы включают, без ограничения, ингибиторы 15-липоксигеназы (15-ЬО), такие как производные бензимидазола, описанные, например, в \УО 97/12615, ингибиторы (15ЬО), описанные, например, в \УО 97/12613, изотиазолоны, описанные, например, в \УО 96/38144, и ингибиторы (15-ЬО), описанные, например, в ЗепйоЬгу е( а1. Айепиайоп оГ ЫеСшйисей а(Негозс1егоз1з ш гаЬЬйз уНН а ЫдН1у зе1есйуе 15-Нрохудепазе шЫЬйот 1аскшд з1дтйсап( апйох1йап( рторетйез, Вп(. Г РНагтасо1оду (1997) 120, 1199-1206 и СоттсеШ е( а1., 15-Е1рохудепазе апй йз ййнЬШоп: А Шус1 ТНетареийс Тагде( Гог Уазси1аг П1зеазе, Сиггеп( РНаттасеийса1 Пез1дп, 1999, 5, 11-20. Все эти источники полностью включены в данную заявку в качестве ссылок.
Примеры подходящих гипотензивных средств для применения в комбинации с составами по изобретению, включают, без ограничения, β-адренергические блокаторы, блокаторы кальциевых каналов (Ьтипа и Т-типа, например дилтиазен, верапамил, нифедипин, амлодипин и мибефрадил), диуретики (например, хлортиазид, гидрохлортиазид, флуметиазид, гидрофлуметиазид, бендрофлуметиазид, метилхлортиазид, трихлорметиазид, политиазид, бензтиазид, трикринафен этакриновой кислоты, хлорталидон, фуросемид, мусолимин, буметанид, триамтренен, амилорид, спиронолактон), ингибиторы ренина, ингибиторы АСЕ (например, каптоприл, зофеноприл, фосиноприл, эналоприл, цераноприл, цилазоприл, делаприл, пентоприл, квинаприл, рамиприл, лизиноприл), агонисты АТ-1 рецепторов (например, лозартан, ирбесартан, валсартан), антагонисты ЕТ рецептора (например, ситакссентан, атрсентан и соединения, описанные в патентах США №№ 5612359 и 6043265), двойной антагонист ЕТ/АВ (например, соединения, описанные в \УО 00/01389), ингибиторы нейтральной эндопептидазы (NЕР), ингибиторы вазопепсидазы (двойные ингибиторы NЕР-АСЕ) (например, омапатрилат и гемопатрилат) и нитраты. Все эти ис- 16 027769 точники полностью включены в качестве ссылок в данную заявку.
Примеры агентов от ожирения, подходящих для применения в комбинации с составами по изобретению, включают, без ограничения, β-3-адренергические агонисты, ингибиторы липазы, ингибиторы обратного поглощения серотонина (и допамина), β-тироидный рецептор, агонисты 5НТ2С (такие как Агепа ΑΡΌ-356); антагонисты МСНК1, такие как Зуиарйс 8ΝΑΡ-7941 и Такеба Т-226926, агонисты рецептора меланокортина (МС4К), антагонисты рецептора меланин-концентрирующего гормона (МСНК) (такие как Зуиарйс 3ΝΑΡ-7941 и Такеба Т-226926), модуляторы рецептора галанина, антагонисты орексина, агонисты ССК, антагонисты ΝΡΥ1 или ΝΡΥ5, модуляторы ΝΡΥ2 или ΝΡΥ4, агонисты кортикотропин-высвобождающего фактора, модуляторы рецептора-3 гистамина (Н-3), ингибиторы 11-β-Η8Ό-1, модуляторы рецептора адинопектина, ингибиторы или высвобождающие агенты ингибиторов обратного поглощения моноамина, цилиарные нейтрофические факторы (СЭТР, такой как ΑΧΟΚΙΝΕ® Кедеиегои), ΒΌΝΡ (нейтрофический фактор мозга), лептин и модуляторы рецептора лептина, антагонисты рецептора каннабиноида-1 (такой как ЗК-141716 (Заиой) или ЗЬУ-319 (Зо1уау)) и аноректические средства.
β-3-адренергические агонисты, применяемые в комбинации с составами по изобретению, включают, без ограничения, Α19677 (Такеба/Оа1тррои), Й750355 (Мегск), СР 331648 (ΡΠ/ег) или другие известные β-3-агонисты, например описанные в патентах США №№ 5541204, 5770615, 5491134, 5776983 и 5488064, включённых полностью в данную заявку в качестве ссылок.
Примеры ингибиторов липазы, которые можно применять в комбинации с составами по изобретению, включают, без ограничения, орлистат и ΑΡΡ-962 (Αйζуте).
Ингибиторы обратного поглощения серотонина (и допамина) включают, без ограничения, ВУТ-933 (Вгоубгиш), сибутрамин, топирамат ЦоЬикои аиб .ТоЬикои) и аксокин (Кедеиегои).
Примеры β-соединений тироидного рецептора, которые можно применять в комбинации с составами по изобретению, включают, без ограничения, лиганды тироидного рецептора, такие как описанные в ΦΟ 97/21933 (И. Са1 ЗР), ΦΟ 99/00353 (КагоВю) и ΦΟ 00/039077 (КагоВю); эти заявки полностью включены в качестве ссылок в данную заявку.
Примеры ингибиторов обратного поглощения моноаминов, которые могут применяться в комбинации с составами по изобретению, включают, без ограничения, фенфлурамин, дексфенфлурамин, флуоксетин, пароксетин, сертралин, хлорфентермин, клофорекс, клортермин, пицилорекс, сибутрамин, дексамфетамин, фентермин, фенилпропаноламин и мазиндол.
Аноректические средства, которые могут применяться в комбинации с составами по изобретению, включают, без ограничения, топирамат ПоИщои аиб .ТоЬикои), дексамфетамин, фентермин, фенилпропаноламин и мазиндол.
Все указанные выше патенты и заявки на патент включены в данную заявку в качестве ссылок.
В тех случаях, когда составы по изобретению применяются в комбинации с другим(ими) терапевтическим(ими) агентом(ами), этот другой терапевтический(ие) агент(ы) можно использовать в количествах, например, указанных в Ρ1ι\'8ί^ί·ιΐΊ'5 Иекк Кекегеисе, а также в указанных выше патентах и заявках на патент, или известных специалисту и используемых этим специалистом.
Когда любой из составов по изобретению применяется в комбинации с другим терапевтическим(ими) агентом(ами), каждое из соединений в этой комбинации может вводиться одновременно или последовательно и в любом порядке, компоненты могут вводиться в отдельности или в виде фиксированной комбинации в терапевтически эффективных количествах, например, в виде ежедневных доз. По одному из вариантов изобретения фиксированную комбинацию можно приготовить путём смешения сухого гранулята дапаглифлозина или пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина по изобретению и сухого гранулята другого терапевтического(их) агента(ов) и заполнения капсул желаемого размера, формы, цвета и т.д. этой смесью или формования таблеток путём сжатия этой смеси.
Хотя данное изобретение было описано со ссылками на его предпочтительные варианты, специалистам очевидно, что, не выходя за рамки и объём изобретения, определённый формулой изобретения, можно осуществить различные изменения формы и деталей изобретения. Должно быть ясно, что данное изобретение можно осуществить иначе, чем конкретно описано в приведённом выше описании и в примерах. Многочисленные модификации и изменения настоящего изобретения в свете описания к данной заявке входят в объём данного изобретения, определённый формулой изобретения.
Следующие ниже примеры приведены для более подробного описания изобретения. Эти примеры, которые отражают лучшую форму осуществления, иллюстрируют и не ограничивают изобретение.
Примеры
Следующие рабочие примеры иллюстрируют данное изобретение. Все температуры указаны в градусах Цельсия, если не указано иное.
Пример 1. Получение дапаглифлозина (соединение Ι).
Получение соединений формулы I в общем описано в патенте США № 6414126 и конкретно показано на схеме 1 и в примере 1 патента США № 5515117; обе эти ссылки включены в данную заявку в качестве ссылок. Стабильные формы соединений формулы I могут кристаллизоваться в виде сольватов (например, гидратов) или комплексов.
- 17 027769
Пример 2А. Получение (8)-пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина (соединение Ш). Получение соединения формулы !а описано и схематически отражено ниже.
Соединение А может быть получено в примере 1, часть Е патента США № 6515117.
В стеклянный реактор объёмом 10 л, снабжённый термопарой и отверстием для ввода азота, загружали МеОН (1,25 л), деионизированную воду (3,6 л) с последующим добавлением 50%-го водного раствора КаОН (205,9 мл, 3,899 моль). Остаток раствора КаОН в мерном цилиндре подавали вместе с водой (94 мл) в реакционный сосуд. Добавляли соединение А (503,11 г, 0,872 моль) и смесь перемешивали и нагревали до температуры ~68°С в течение 1,5 ч. Через час температуру в бане снижали от 80 до 70°С; внутренняя температура стала равной 65°С. По прошествии общего 3-часового периода НРЬС показала, что реакция завершена, АР соединения формулы I ~99,5. (НРЬС: колонка: УМС ОЭ8-А (С-18) 83, 4,6x50 мм. Растворитель А: 0,2% водный раствор Н3РО4. Растворитель В: 90% СН3СК/10% Н2О, в начале % В = 0, конечное количество % В = 100, время градиента 8 мин, время задержки 3 мин. Время остановки 11,0 мин. Скорость истечения 2,5 мл/мин. Длина волны УФ-света 220 нм).
После охлаждения смеси до 25°С добавляли изопропилацетат (2,5 л). Смесь перемешивали в течение 10 мин и затем отделяли водный слой (рН 12,5) и органический слой промывали водой (1 л). Во время этой промывки рН двухфазной системы доводили до 6,0 конц. НС1 (5,0 мл) и затем отделяли водный слой. Перед разделением фаз проводили нейтрализацию с целью предотвращения загрязнения продукта №ОН. Полученное (8)-пропиленгликольное соединение, полученное без нейтрализации, было слабо основным (рН 8,3 у суспензии, полученной при воздействии ультразвука в воде (~20 мг/мл)).
Органический слой собирали в отдельном сосуде. Реактор промывали водой (2 л), МеОН (2 л) и пропускали газообразный азот. Раствор соединения В загружали в реактор и вводили (8)пропиленгликоль ((8)-РО) (67,03 г, 0,872 моль). Можно на этой стадии добавить затравочные кристаллы (8)-РО И. Затравочные кристаллы можно получить путём растворения соединения I в растворителе, таком как МТВЕ, и обработки полученного раствора (8)-пропиленгликолем, а также дальнейшей обработки, как описано выше, без применения затравки.
Мгновенная кристаллизация привела к получению густой суспензии. Через 1 ч перемешивания быстро в течение 10 мин добавляли циклогексан (2,5 л) и продолжали перемешивание в течение 21 ч. Продукт отфильтровывали через фильтровальную бумагу (АИайлап # 5, воронка Бюхнера диаметром 24 дюйма). Фильтрация была быстрой и заняла около 15 мин. Осадок на фильтре промывали смесью (1:1) МТВЕ/циклогексан (2x1 л) и сушили с отсасыванием в течение 0,5 ч. Твёрдый продукт помещали на поднос из пирекса и сушили под вакуумом (25 мм Нд) в печи при 25-30°С в течение 2 дней до тех пор, пока определение содержания воды К.Е. не показало образование моногидрата (3,6 вес.%). (8)-РО продукт И был получен (0,425 кг, выход 97%) в виде снежно-белого твёрдого вещества, т.пл. 71°С, НРЬС АР 99,7 (НРЬС: подвижная фаза А: 0,05% ТЕЛ в Н2О. Подвижная фаза В: 0,05% ТЕЛ в САК Колонка: УМС Нуйгозрйеге 4,6x150 (3 мкм). Градиент: 30-90% В в течение 45 мин, удерживание 5 мин; затем возврат к 30% В и снова уравновешивание в течение 10 мин. Длина волны: 220 нм. Объём впрыска: 10 мкл. Температура: комнатная).
(К)-форму дапаглифлозина можно получить, применяя эти же методы и заменив (8)пропиленгликоль (К)-пропиленгликолем.
Пример 2В. Получение (8)-пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина (соединение Ш).
Соединение !а иначе может быть получено, как описано и показано схематически ниже.
- 18 027769
г соединения А загружали в реактор при комнатной температуре и нормальном давлении. В реактор добавляли 30 мл метанола и 49,75 мл 3Ν ЫаОН и нагревали реакционную смесь до 80°С или с обратным холодильником и выдерживали примерно 2-3 ч для завершения реакции <0,5 АР. Смесь охлаждали до 20°С и нейтрализовали до рН 6,0-7,5, применяя 1Ν уксусную кислоту (~1 мл/г подачи).
Экстракция: продукт экстрагировали из реакционной смеси в 100 мл са, водную фазу отделяли, а органическую фазу промывали водой до величины проводимости <10 мС (~ 4 мл/г подачи). Водную фазу отделяли.
Кристаллизация: 2,8 г (1,05 экв.) (8)-(+)-1,2 пропандиол 96% + добавляли к реакционной смеси. Добавляли затравку 0,1 г соединения I. Добавляли 160 мл циклогексана и охлаждали смесь до 5°С. Продукт перемешивали при 5°С по меньшей мере в течение 1 ч перед выделением.
Выделение и сушка: выделенный остаток промывали смесью 50/50 по объёму изопропилацетат/ циклогексан. Продукт сушили при 30°С в вакуумной печи в условиях полного вакуума. (Остаток считался сухим, когда КР равнялась 3,6-4,1%). Выход = 84% (не скорректирован). Степень чистоты = 99,81 АР. Содержание РО = 15,1 - 15,8% (ОС).
Были приготовлены капсулы, содержащие ингибитор 8О1.Т2 формы I (дапаглифлозин) или формы 1а ((8)-пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозин), с дозами 2,5 мг (пример 3), 10 мг (пример 4) и 100 мг (пример 5) в виде твёрдых желатиновых капсул серого цвета размером # 0 (2,5 и 10 мг) и размером # 00 (100 мг).
Пример 3. Получение капсулы, содержащей 2,5 мг дапаглифлозина/пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина.
Получали 25,0 мг исходного гранулята, содержащего 10% дапаглифлозина/пропиленгликольгидрата дапаглифлозина, которым заполняли серую непрозрачную оболочку капсулы размером # 0.
А. Исходный гранулят.
Ингредиент Количество (% вес/вес)
Дапаглифлозин или пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина
10,0 (или эквивалентное количество пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина)
Предварительно желатинизированный крахмал 15,0
Микрокристаллическая целлюлоза 68,75
Натриевая соль гликолята крахмала 3,0
Двуокись кремния 2,0
Стеарат магния 1,25
Количество дапаглифлозина теоретически эквивалентно 81,29% пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина, поэтому можно использовать любой из них. Действительное количество дапаглифлозина зависит от чистоты. Микрокристаллическая целлюлоза является компенсирующим эксципиентом, количество которого может меняться в зависимости от действительного количества пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина и использованного стеарата магния. Предпочтительное количество стеарата магния рав- 19 027769 но 1,25% (вес./вес.). Оно может составлять 1,25-1,50% (вес./вес.).
Исходный гранулят части А и капсулы по примеру 3 были получены в соответствии со следующей методикой.
B. Методика получения исходного гранулята по примеру 3.
1. Рассев дапаглифлозина или пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина.
2. Рассев двуокиси кремния.
3. Смешение двуокиси кремния с дапаглифлозином или пропиленгликоль-гидратом дапаглифлозина в подходящем смесителе.
4. Рассев предварительно желатинизированного крахмала и микрокристаллической целлюлозы, если это необходимо.
5. Добавление ингредиентов со стадии 4 в подходящий смеситель.
6. Добавление смеси со стадии 3 к смеси со стадии 5 и смешение.
7. Рассев натриевой соли гликолята крахмала.
8. Добавление ингредиента со стадии 7 к смеси со стадии 6 и смешение.
9. Рассев смеси со стадии 8 и смешение.
10. Рассев части стеарата магния.
11. Добавление ингредиента со стадии 10 к смеси со стадии 9 и смешение.
12. Уплотнение смеси со стадии 11.
13. Измельчение уплотнённой смеси со стадии 12.
14. Рассев оставшейся части стеарата магния.
15. Добавление ингредиента со стадии 14 к грануляту со стадии 13 и смешение.
C. Продукт по примеру 3: капсула 2,5 мг, содержащая дапаглифлозин/пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина.
1. Заполнение пустых оболочек капсул достаточным количеством исходного гранулята по примеру 3 (10,0% вес./вес.) (в виде несольватированной формы) с целью получения капсул, содержащих 2,5 мг.
2. Обеспыливание капсул.
Пример 4. Получение капсулы, содержащей дапаглифлозин/пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина, 10 мг.
A. Состав исходного гранулята.
Исходный гранулят был получен, как описано в примере 3А.
B. Методика получения исходного гранулята по примеру 4.
Получение исходного гранулята проводили, как описано в примере 3В.
C. Продукт по примеру 4: капсула 10 мг с дапаглифлозином.
1. Заполните оболочки капсул исходным гранулятом для капсул, полученным, как описано в примере 3, часть А, (10,0% вес./вес. в виде несольватированной формы) с целью получения капсул (10 мг).
2. Осуществите обеспыливание гранул.
3. Рассортируйте гранулы по весу.
Пример 5. Изготовление капсулы с дапаглифлозином/пропиленгликоль-гидратом дапаглифлозина, 100 мг.
Состав: 438,6 мг исходного гранулята на основе дапаглифлозина (пример 5 часть А) (22,8% вес./вес.), помещённого в непрозрачные гранулы серого цвета, размер #0.
А. Состав исходного гранулята.
Ингредиент Количество (% вес/вес)
Дапаглифлозин или пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина
22,8 (или эквивалентное количество пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина)
Предварительно желатинизированный крахмал 15,0
Микрокристаллическая целлюлоза 55,95
Натриевая соль гликолята крахмала 3,0
Двуокись кремния 2,0
Стеарат магния 1,25
Количество дапаглифлозина теоретически эквивалентно 81,29% пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина, поэтому можно использовать любой из них. Действительное количество дапаглифлозина или пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина зависит от степени чистоты продукта. Микрокристаллическая целлюлоза является компенсирующим эксципиентом, количество которого может меняться в зависимости от действительного количества применяемого пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина и стеарата магния. Предпочтительное количество стеарата магния составляло 1,25% (вес./вес.). Можно вводить
- 20 027769
1,25-1,50% (вес./вес.) стеарата магния.
Исходный гранулят части 5А и капсулы по примеру 5 были получены в соответствии со следующей методикой.
B. Методика получения исходного гранулята.
1. Рассев двуокиси кремния.
2. Смешение двуокиси кремния с дапаглифлозином или пропиленгликоль-гидратом дапаглифлозина в подходящем смесителе.
3. Рассев смеси со стадии 2 и затем снова смешение.
4. Рассев предварительно желатинизированного крахмала и микрокристаллической целлюлозы, если это необходимо.
5. Добавление ингредиентов со стадии 4 к смеси со стадии 3 и смешение.
6. Рассев натриевой соли гликолята крахмала.
7. Добавление ингредиента со стадии 6 к смеси со стадии 5 и смешение.
8. Рассев части стеарата магния.
9. Добавление ингредиента со стадии 8 к смеси со стадии 7 и смешение.
10. Уплотнение смеси со стадии 9.
11. Измельчение уплотнённой смеси со стадии 10.
12. Рассев оставшейся части стеарата магния.
13. Добавление ингредиента со стадии 12 к грануляту со стадии 11 и смешение.
C. Продукт по примеру 5: капсула на основе дапаглифлозина/пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина, 100 мг.
1. Заполнение пустых оболочек капсул исходным гранулятом для капсул по примеру 5 (22,8% вес./вес. в виде несольватированной формы).
2. Обеспыливание капсул.
3. Сортировка капсул по весу.
Капсулы по примеру 3 (2,5 мг), по примеру 4 (10 мг) и по примеру 5 (100 г) применяли для лечения метаболических нарушений, включая ожирение.
Пример 6. Лечение метаболических расстройств.
Готовили оральный раствор (0,5 мг/мл) путём растворения дапаглифлозина или пропиленгликольгидрата дапаглифлозина в смеси с полиэтиленгликолем 400, ΝΡ и водой (И8Р или очищенная вода) 30:70% об/об. Оральный раствор был прозрачным и бесцветным.
Глюкозурическое действие пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина приводит к значительной потере калорий в моче по сравнению с известным ингибитором 8ОЬТ2 (О8К 869682). Оценивались результаты косвенного сравнения, полученные при введении двух единичных уменьшающихся доз ингибиторов 8ОЬТ2. Количество выделившейся глюкозы в день у здоровых субъектов, принимавших 50, 100, 200 или 500 мг О8К 869682, составляло, соответственно, 5, 6, 12 и 16 г. Количество глюкозы, выделившейся в день у здоровых субъектов, принимавших 5, 20, 50 или 100 мг пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина, составляло примерно 30, 55, 60 или 70 г соответственно. Результаты изучения действия пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина были подтверждены 14-дневным опытом со снижающимися дозами и многократным приёмом (фаза 2а) у пациентов, больных диабетом типа II. Пациенты с диабетом типа II получали плацебо, 5 мг пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина, 25 мг пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина или 100 мг пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина. Результаты экскреции глюкозы через 24 ч показывают, что у субъектов, принимавших 5, 25 и 100 мг пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина, наблюдалась значительно большая экскреция глюкозы в моче по сравнению с субъектами, принимавшими плацебо.
Ожирение у крыс, вызванное пищей.
У самцов крыс 8ргас|ие-0а\\1еу (начальный вес = 220 г) вызывали ожирение, вызванное ай НЬПит (свободным) доступом к пище двух видов: нормальная диета (корм Наг1ап Тек1ай для крыс; 3,5 ккал/г, 5% растительных жиров) и кормом с высоким содержанием сахара и жира (КекеагсЬ Όίβΐδ Ό 12327; 46 ккал/г, 40% сахара и 40% растительных жиров). В этих условиях крысы обычно потребляют примерно 30 г/день пищи с высоким содержанием сахара и жира и 2 г/день обычного корма для крыс Наг1ап Тек1ай. Крысы с начальным весом, равным 220 г, имевшие доступ к кормам обоих видов, весили примерно 750 г через 10 недель.
Изучение острой глюкозурии.
Пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина (1, 5 или 10 мг/кг) или плацебо (носитель) давали орально крысам, ожиревшим от корма (ЭЮ), через 24 ч после сбора исходных образцов мочи. Для определения общей потери глюкозы в моче через 24 ч после приёма доз измеряли объём мочи и концентрацию глюкозы.
Общую концентрацию глюкозы в моче определяли через 24 ч после приема пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина. Общая потеря глюкозы определялась как объём мочи х концентрацию глюкозы. Результаты показали, что общее количество глюкозы, потерянное через 24 ч после приёма дозы, значительно возрастало с увеличением доз пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина, то есть зависит от дозы.
- 21 027769
Изучение хронической потери веса.
Крысы ΏΙΘ распределялись по группам в зависимости от веса, общего количества килокалорий, потреблённых с пищей, и строения тела (при помощи эхо-ΜΚΙ). В течение 28 дней ΏΙΘ крысам орально вводили пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина (0,5, 1 или 5 мг/кг) или плацебо. Для оценки значения переедания у животных, получавших лекарство, в подгруппе крыс, которые получили 5 мг/кг пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина, ограничивали приём пищи по сравнению с группой, получавшей плацебо.
Вес крыс и вес обоих видов корма определяли ежедневно. Респираторный показатель определяли на 2-й и на 15-й день опыта, эхо-ΜΚΙ получали на 22-й день, на 27-й день отбирали образцы крови для быстрого клинического определения.
Вводимый продолжительно пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина (ежедневно в течение 25 дней) привёл к значительной потере веса (р <0,05 по сравнению с приёмом носителя) у ожиревших от переедания крыс. Если вызванное приёмом соединения переедание предотвращали, потеря веса была больше. Изменение в % рассчитывали по уравнению вес, определяемый каждый день - вес на день 0 х 100.
Потеря веса у пациентов, больных диабетом типа II.
Пациентам, больным диабетом типа II, η = 389, с неадекватным гликемическим контролем крови и небольшой глюкозурией в исходном состоянии давали орально один раз в день пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина (2,5, 5, 10, 20 или 50 мг), метформин ΧΚ® (750 мг, титрованные до 1500 мг) или плацебо в течение 12 недель.
Лечение пропиленгликоль-гидратом дапаглифлозина привело к продолжительному увеличению выделения глюкозы в мочу, средние величины глюкозурии были равны от 51,8 до 85,0 г/день на 12-ю неделю, на исходном уровне эти величины составляли 5,8- 0,9 г/день. У крыс, получавших плацебо и метформин, средние величины глюкозурии оставались низкими - 5,7 и 5,6 г/день, соответственно, на 12ю неделю. Значительная часть пациентов в каждой из групп, получавших пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина, характеризовалась 5%-ным уменьшением веса по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Средние величины снижения веса и абсолютные величины изменения массового индекса (ВМЦ через 12 недель приведены в табл. III.
Таблица III
Доза дапаглифлозина-РО8
2,5 мг η = 59 5 мг η = 58 10 мг η = 47 20 мг η = 59 50 мг η = 54 Плацебо η = 54 Метоформин η = 56
Исход, вес (кг) 90 89 86 88 91 89 88
Ср. величина умень шения веса -2,7 -2,5 -2,7 -3,4 -3,4 -1,2 -1,7
Таблетки, включающие ингибитор дапаглифлозин или его пропиленгликоль-гидрат, содержали 2,5 мг активного вещества (пример 7), 10 мг (пример 8) и 50 мг (пример 9), получение их описано ниже.
Продукт: таблетка дапаглифлозина/пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина, 2,5 мг.
А. Состав таблетки.
Ингредиент
Пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина (или эквивалентное количество дапаглифлозина) Микрокристаллическая целлюлоза
Безводная лактоза
Кросповидон
Натриевая соль кроскармеллозы
Тальк
Двуокись кремния
Стеарат магния
Количество
3,08 мг
67,11 мг 25,00 мг
8.75 мг
3.75 мг 12,50 мг 2,88 мг 1,94 мг
Количество дапаглифлозина теоретически эквивалентно 81,29% пропиленгликоль-гидрата дапаг- 22 027769 лифлозина, можно применять любой ингредиент. Действительное количество пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина зависит от степени чистоты продукта. Микрокристаллическая целлюлоза является компенсирующим эксципиентом, количество которого зависит от действительного количества пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина и стеарата магния. Целевое количество стеарата магния равно 1,94 мг. Можно вводить 1,55-2,33 мг.
Исходный гранулят части 7А и таблетки по примеру 7 получали в соответствии со следующей методикой.
B. Получение исходного гранулята.
1. Рассев пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина или дапаглифлозина и стеарата магния с применением разных подходящих сит.
2. Смешение пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина или дапаглифлозина с частью микрокристаллической целлюлозы в подходящем смесителе; измельчение и подача смеси в подходящий смеситель.
3. Сухая промывка смесителя, используемого для смешения продукта со стадии 2 с частью микрокристаллической целлюлозы.
4. Добавление смеси со стадии 3 к смеси со стадии 2.
5. Смешение смеси со стадии 4 с оставшейся микрокристаллической целлюлозой, частью кросповидона, частью натриевой соли кроскармеллозы, частью двуокиси кремния и безводной лактозой.
6. Добавление талька и стеарата магния к смеси со стадии 5 и смешение.
7. Сжатие порошковой смеси со стадии 6.
8. Измельчение порошковой смеси со стадии 6.
9. Смешение гранул со стадии 8 с оставшимися количествами кросповидона, натриевой соли кроскармеллозы, двуокиси кремния.
10. Смешение гранул со стадии 9 с оставшейся частью стеарата магния.
C. Продукт по примеру 7: таблетка дапаглифлозина/пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина, 2,5 мг.
1. Подготовка и загрузка устройства для таблетирования.
2. Сжатие исходного гранулята по примеру 7 с получением таблеток.
Пример 8. Получение таблетки дапаглифлозина/пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина, 10 мг. Продукт: таблетка дапаглифлозина/пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина, 10 мг.
А. Состав таблетки.
Ингредиент Количество
Пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина 12,30 мг (или эквивалентное количество дапаглифлозина)
Микрокристаллическая целлюлоза 57,89 мг
Безводная лактоза 25,00 мг
Кросповидон 8,75 мг
Натриевая соль кроскармеллозы 3,75 мг
Тальк 12,50 мг
Двуокись кремния 2,88 мг
Стеарат магния 1,94 мг
Количество дапаглифлозина теоретически эквивалентно 81,29% пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина, можно применять любой ингредиент. Действительное количество пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина зависит от степени чистоты продукта. Микрокристаллическая целлюлоза является компенсирующим эксципиентом, количество которого зависит от действительного количества пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина и стеарата магния. Целевое количество стеарата магния равно 1,94 мг. Можно вводить 1,55-2,33 мг.
Исходный гранулят части 8А и таблетки по примеру 8 были получены в соответствии со следующей методикой.
В. Получение исходного гранулята.
1. Рассев пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина или дапаглифлозина и стеарата магния с применением разных подходящих сит.
2. Смешение микрокристаллической целлюлозы, пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина или дапаглифлозина, части кросповидона, частьи натриевой соли кроскармеллозы, части двуокиси кремния и безводной лактозы с применением разных подходящих сит.
3. Добавление талька и гранулированного стеарата магния к смеси со стадии 2 и смешение в подходящем смесителе.
- 23 102ΊΊ69
4. Сжатие порошковой смеси со стадии 3.
5. Измельчение продукта со стадии 4 с получением гранул.
6. Смешение гранул со стадии 5 с оставшимся количеством кросповидона, натриевой соли кроскармеллозы и двуокиси кремния.
7. Смешение гранул со стадии 6 с оставшимся количеством стеарата магния.
С. Продукт по примеру 8: таблетка дапаглифлозина/пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина, 10 мг.
1. Загрузка устройства для таблетирования.
2. Сжатие исходного гранулята из примера 8 с получением таблеток.
Пример 9. Получение таблетки дапаглифлозина/пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина, 50 мг.
А. Состав таблетки.
Ингредиент Количество
Пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина 61,66 мг (или эквивалентное количество дапаглифлозина)
Микрокристаллическая целлюлоза 114,09 мг
Безводная лактоза 62,60 мг
Кросповидон 21,91 мг
Натриевая соль кроскармеллозы 9,39 мг
Тальк 31,30 мг
Двуокись кремния 7,20 мг
Стеарат магния 4,85 мг
Количество дапаглифлозина теоретически эквивалентно 81,29% пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина, можно применять любой ингредиент. Действительное количество пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина зависит от степени чистоты продукта. Микрокристаллическая целлюлоза является компенсирующим эксципиентом, количество которого зависит от действительного количества пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина и стеарата магния. Целевое количество стеарата магния составляет 4,85 мг. Можно вводить примерно 3,76-5,95 мг стеарата магния.
Исходный гранулят части 9А и таблетки по примеру 9 были получены следующим образом.
B. Получение исходного гранулята.
1. Смешение пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина или дапаглифлозина, микрокристаллической целлюлозы, безводной лактозы, кросповидона, натриевой соли кроскармеллозы, талька и двуокиси кремния в подходящем смесителе.
2. Подача смеси со стадии 1 в подходящую мельницу.
3. Определение выхода продукта со стадии 1 и расчёт требующегося количества стеарата магния.
4. Смешение смеси со стадии 2 в подходящем смесителе.
5. Смешение смеси со стадии 4 со стеаратом магния.
6. Сухое гранулирование порошковой смеси со стадии 5.
7. Рассев гранулята со стадии 6.
8. Определение выхода гранулята со стадии 7.
9. Смешение гранул со стадии 8 с оставшимся количеством кросповидона, натриевой соли кроскармеллозы и двуокиси кремния.
10. Смешение гранул со стадии 9 с оставшимся количеством стеарата магния.
C. Продукт по примеру 9: таблетка дапаглифлозина/пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина, 50 мг.
1. Подготовка и загрузка устройства для таблетирования.
2. Сжатие исходного гранулята по примеру 9 с получением таблеток.
Пример 10. Получение таблеток дапаглифлозина/пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина, 10, 25 и 40 мг.
Продукт: таблетки дапаглифлозина/пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина, 10, 25 и 40 мг.
А. Состав гранулята (% вес./вес.).
- 24 027769
Ингредиент Количество (% вес/вес)
Пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина (или эквивалентное количество дапаглифлозина) 9,84
Микрокристаллическая целлюлоза 63,91
Безводная лактоза 20
Кросповидон 4
Двуокись кремния 1,5
Стеарат магния 0,75
В. Получение исходного гранулята.
1. Смешение пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина или дапаглифлозина с микрокристаллической целлюлозой.
2. Подача смеси со стадии 1 в подходящий измельчитель и измельчение.
3. Смешение смеси со стадии 2 с микрокристаллической целлюлозой, безводной лактозой, кросповидоном и двуокисью кремния.
4. Смешение продукта со стадии 3 со стеаратом магния.
5. Сухое гранулирование порошковой смеси со стадии 4.
6. Рассев гранулята со стадии 5 при помощи подходящего(их) сита(сит).
7. Определение выхода продукта со стадии 6.
8. Смешение гранул со стадии 7 с остальным количеством кросповидона и двуокиси кремния.
9. Смешение гранул со стадии 8 с оставшимся количеством стеарата магния. Таблетки или капсулы с различной концентрацией (8-50 мг) могут быть получены с применением различных количеств этого гранулята и методики получения таблеток, описанной выше.
Заполнение капсул и таблетирование осуществляют, как в случае других описанных составов.
Плёночное покрытие: гидроксипропилметилцеллюлоза, двуокись титана, полиэтиленгликоль и краситель. Альтернативное плёночное покрытие: поливиниловый спирт (РУА), двуокись титана, полиэтиленгликоль, краситель и тальк.
Пример 11. Получение таблеток дапаглифлозина/пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина, 1, 2,5, 5 и 10 мг.
Продукт: таблетки дапаглифлозина/пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина (1, 2,5, 5 и 10 мг).
А. Состав гранулята.
Ингредиент Таблетка 1 мг Таблетка 2,5 мг Таблетка 5 мг Таблетка 10 мг
Пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина (или эквивалентное количество дапаглифлозина) 1,23 мг 3,075 мг 6,15 мг 12,30 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 50-90 мг 60-115 мг 60-115 мг 120-230 мг
Лактоза 10-30 мг 12,5-38 мг 12,5-38 мг 25-75 мг
Кросповидон 2-10 мг 2,5-13 мг 2,5-13 мг 5-25 мг
Двуокись кремния 0,5-4 мг 0,6-5 мг 0,6-5 мг 1-10 мг
Стеарат магния 0,5-2 мг 0,6-2,5 мг 0,6-2,5 мг 1-5 мг
Антиоксидант и/или хелатирующий агент 0-0,5 мг 0-0,6 мг 0-0,6 мг 0-1,25 мг
В. Получение исходного гранулята.
1. Смешение пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина или дапаглифлозина с микрокристаллической целлюлозой.
2. Подача смеси со стадии 1 в подходящий измельчитель и измельчение.
3. Смешение смеси со стадии 2 с микрокристаллической целлюлозой, безводной лактозой, кросповидоном и двуокисью кремния.
4. Смешение продукта со стадии 3 со стеаратом магния.
5. Сухое гранулирование порошковой смеси со стадии 4.
6. Рассев гранулята со стадии 5 при помощи подходящего(их) сита(сит).
7. Определение выхода продукта со стадии 6.
8. Смешение гранул со стадии 7 с оставшимся количеством кросповидона и двуокиси кремния.
9. Смешение гранул со стадии 8 с остальным количеством стеарата магния.
- 25 027769
Таблетки или капсулы с различной концентрацией (1-20 мг) могут быть получены с применением различных количеств этого гранулята.
Заполнение капсул и таблетирование осуществляют, как в случае других описанных составов. Плёночное покрытие: поливиниловый спирт (РУА), двуокись титана, полиэтиленгликоль, тальк и краситель.

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение фармацевтического состава для изготовления лекарственного средства для лечения или замедления развития или начала диабета типа I и типа II, ухудшенной переносимости глюкозы, устойчивости к инсулину, нефропатии, ретинопатии, нейропатии, катаракт, гипергликемии, гиперинсулинемии, гиперхолестеринемии, дислипидемии, повышенных уровней свободных жирных кислот или глицерина в крови, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, ожирения, для заживления ран, тканевой ишемии, атеросклероза, повышенного давления или синдрома X (метаболического синдрома), при этом фармацевтический состав содержит:
    а) пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина, при этом пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина содержится в количестве в пределах от 0,1 до 30% от веса состава;
    б) наполнители, включающие лактозу в количестве в пределах от 20 до 75% от веса состава и/или микрокристаллическую целлюлозу в количестве в пределах от 20 до примерно 85% от веса состава, при этом общее количество наполнителя находится в пределах от 20 до 85% от веса состава;
    в) дезинтегранты в количестве в пределах от 0,25 до 10% от веса состава, содержащие один или более из натриевой соли кросскармеллозы, кросповидона и натриевой соли гликолята крахмала;
    г) агенты, способствующие скольжению, и/или противоадгезионные агенты, включающие тальк и/или двуокись кремния, при этом общее количество агента, способствующего скольжению, и/или противоадгезионного агента находится в пределах от 1 до 10% от веса состава; и
    д) смазывающий агент, включающий стеарат магния в количестве в пределах от 0,2 до 2% от веса состава.
  2. 2. Применение по п.1, отличающееся тем, что пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина представляет собой
  3. 3. Применение по п. 1 для изготовления лекарственного средства для лечения или замедления развития или начала диабета типа II.
  4. 4. Применение по п.1, при котором такое лечение включает комбинацию с одним или более агентами, выбранными из группы, состоящей из антидиабетических агентов, антигипергликемических агентов, гиполипидемических агентов или агентов, снижающих уровень липидов, агентов от ожирения, гипотензивных агентов и подавителей аппетита, при совместном или последовательном их применении в любом порядке.
  5. 5. Применение по п.1 для изготовления лекарственного средства для лечения или замедления развития или начала диабета типа II, при котором такое лечение включает комбинацию с одним или более агентами, выбранными из группы, состоящей из антидиабетических агентов, антигипергликемических агентов, гиполипидемических агентов или агентов, снижающих уровень липидов, агентов от ожирения, гипотензивных агентов и подавителей аппетита, при совместном или последовательном их применении в любом порядке.
  6. 6. Применение по п.2 для изготовления лекарственного средства для лечения или замедления развития или начала диабета типа II, при котором такое лечение включает комбинацию с одним или более антидиабетическими агентами для совместного или последовательного применения в любом порядке.
  7. 7. Применение по п.4, отличающееся тем, что агент представляет собой один или несколько антидиабетических агентов.
  8. 8. Применение по п.1 или 2, где дезинтегрант включает один или более из натриевой соли кросскармеллозы в количестве в пределах от 2 до 10% от веса состава, кросповидона в количестве в пределах от 4 до 10% от веса состава и натриевой соли гликолята крахмала в количестве в пределах от 2 до 10% от веса состава.
  9. 9. Применение по п.1, где состав покрыт внешним слоем защитного покрытия, включающим полимер защитного слоя и необязательно содержащим один или несколько компонентов из пластификатора(ов), противоадгезионного агента(ов), агента(ов), способствующего скольжению, и красителя(ей), при
    - 26 027769 этом внешний слой защитного покрытия содержится в количестве от 1 до 5% от веса состава.
  10. 10. Применение по п.1 или 2, где состав содержит:
    а) пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина, при этом пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина содержится в количестве в пределах от 0,1 до 15% от веса состава;
    б) микрокристаллическую целлюлозу, при этом микрокристаллическая целлюлоза содержится в количестве, которое достаточно для того, чтобы общий вес состава равнялся 100%;
    в) лактозу, при этом лактоза содержится в количестве в пределах от 10 до 30% от веса состава;
    г) кросповидон, при этом кросповидон содержится в количестве в пределах от 3 до 10% от веса состава;
    д) двуокись кремния, при этом двуокись кремния содержится в количестве в пределах от 1 до 4% от веса состава; и
    е) стеарат магния, при этом стеарат магния содержится в количестве от 0,5 до 2% от веса состава.
EA201490477A 2007-03-22 2008-03-21 Фармацевтические составы, содержащие пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина EA027769B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US89628607P 2007-03-22 2007-03-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201490477A1 EA201490477A1 (ru) 2014-06-30
EA027769B1 true EA027769B1 (ru) 2017-08-31

Family

ID=39671801

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200901277A EA020288B1 (ru) 2007-03-22 2008-03-21 Фармацевтические составы, содержащие пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина
EA201490477A EA027769B1 (ru) 2007-03-22 2008-03-21 Фармацевтические составы, содержащие пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200901277A EA020288B1 (ru) 2007-03-22 2008-03-21 Фармацевтические составы, содержащие пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина

Country Status (29)

Country Link
US (5) US7851502B2 (ru)
EP (3) EP2139494B1 (ru)
JP (2) JP5475636B2 (ru)
KR (5) KR101454051B1 (ru)
CN (2) CN102743340B (ru)
AR (1) AR065809A1 (ru)
AU (1) AU2008228714B2 (ru)
BR (2) BRPI0809233B1 (ru)
CA (2) CA2929811C (ru)
CL (1) CL2008000823A1 (ru)
CY (3) CY1123143T1 (ru)
DK (2) DK2139494T3 (ru)
EA (2) EA020288B1 (ru)
ES (2) ES2950089T3 (ru)
FI (1) FI2508188T3 (ru)
FR (1) FR20C1042I1 (ru)
HK (1) HK1176004A1 (ru)
HR (2) HRP20230691T1 (ru)
HU (3) HUE062284T2 (ru)
LT (3) LT2139494T (ru)
MX (4) MX374797B (ru)
NO (1) NO2020028I1 (ru)
PE (1) PE20090185A1 (ru)
PL (2) PL2508188T3 (ru)
PT (2) PT2139494T (ru)
RS (1) RS60258B1 (ru)
SI (2) SI2139494T1 (ru)
TW (1) TW200904405A (ru)
WO (1) WO2008116179A1 (ru)

Families Citing this family (118)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA91546C2 (ru) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА 1-ХЛОР-4-(b-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1- ИЛ)-2-[4-((S)- ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ПРИГОТАВЛЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
US7772191B2 (en) * 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
TW200726755A (en) * 2005-07-07 2007-07-16 Astellas Pharma Inc A crystalline choline salt of an azulene derivative
PE20080697A1 (es) * 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
EP2105442A4 (en) 2006-12-21 2013-01-23 Astellas Pharma Inc PROCESS FOR PREPARING A C-GLYCOSIDE DERIVATIVE AND SYNTHETIC INTERMEDIATE PRODUCT THEREFOR
TW200904454A (en) * 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof
PE20090185A1 (es) * 2007-03-22 2009-02-28 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
NO2200606T3 (ru) * 2007-09-10 2018-03-24
JP5302900B2 (ja) * 2008-01-31 2013-10-02 アステラス製薬株式会社 脂肪性肝疾患の治療用医薬組成物
ES2526930T3 (es) * 2008-05-22 2015-01-16 Astrazeneca Ab Método para el tratamiento de la hiperuricemia empleando un inhibidor de SGLT2 y composición que contiene el mismo
EP2312944B1 (en) 2008-07-15 2018-09-05 Theracos, Inc. Deuterated benzylbenzene derivatives and methods of use
WO2010045656A2 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Nectid, Inc. Novel sglt2 inhibitor dosage forms
US9056850B2 (en) * 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
CA2751834C (en) 2009-02-13 2018-07-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
EA024072B1 (ru) * 2009-02-13 2016-08-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Фармацевтическая дозированная форма, включающая производное глюкопиранозилдифенилметана, и применения для улучшения гликемического контроля у пациентов
JP2012528170A (ja) * 2009-05-27 2012-11-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 別の抗糖尿病薬を用いた先の治療に抵抗性を有する２型糖尿病患者をｓｇｌｔ２阻害剤およびその組成物を用いて治療する方法
US20110009347A1 (en) * 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
CA2767258C (en) 2009-07-10 2016-09-13 Janssen Pharmaceutica Nv Crystallisation process for 1-(.beta.-d-glucopyranosyl)-4-methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienylmethyl] benzene
PH12012500633B1 (en) 2009-09-30 2017-12-13 Boehringer Ingelheim Int Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro -4- (beta -d- glucopyranos -1-yl) -2- (4-((s)- tetrahydrofuran -3- yloxy) benzyl) benzene
DK2486029T3 (en) 2009-09-30 2015-08-24 Boehringer Ingelheim Int Methods of making of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives.
UY32919A (es) * 2009-10-02 2011-04-29 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, mé todos para su tratamiento y sus usos
BR112012008939B1 (pt) * 2009-10-14 2021-06-22 Janssen Pharmaceutica Nv Processo para a preparação de compostos úteis como inibidores de sglt2
AU2014218385B2 (en) * 2009-11-13 2016-02-25 Astrazeneca Ab Bilayer tablet formulations
AU2010319377B2 (en) 2009-11-13 2014-10-23 Astrazeneca Ab Immediate release tablet formulations
EP2498758B1 (en) * 2009-11-13 2018-07-25 AstraZeneca AB Bilayer tablet formulations
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2368552A1 (en) * 2010-03-25 2011-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH 1-[(3-cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-[3-(r)-amino-piperidin-1-yl]-xanthine for the treatment of a metabolic disorder of a predominantly carnivorous non-human animal
JP2013523681A (ja) * 2010-03-30 2013-06-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｇｌｔ２インヒビター及びｐｐａｒ−ガンマアゴニストを含む医薬組成物並びにその使用
EP2568971B1 (en) * 2010-05-11 2020-10-14 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Canagliflozin containing tablets
MX339570B (es) 2010-05-11 2016-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Formulaciones farmaceuticas que comprenden derivados de 1-(beta-d-glucopiranosil)-2-tienil-metilbenceno como inhibidores de transportadores de glucosa dependientes de sodio.
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
US20120009259A1 (en) * 2010-07-06 2012-01-12 Urbain Alfons Clementina Delaet Formulation for co-therapy treatment of diabetes
WO2012005340A1 (ja) * 2010-07-07 2012-01-12 日本たばこ産業株式会社 クエン酸第二鉄を含む錠剤
US20130224296A1 (en) 2010-09-03 2013-08-29 Bristol-Myers Squibb Company Drug Formulations Using Water Soluble Antioxidants
US20120283169A1 (en) 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
TWI631963B (zh) * 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
RU2607480C2 (ru) * 2011-02-01 2017-01-10 Бристол-Майерс Сквибб Компани Фармацевтические композиции, содержащие аминосоединение
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
DK2697218T3 (en) 2011-04-13 2016-07-25 Janssen Pharmaceutica Nv PROCESS FOR THE PREPARATION OF COMPOUNDS useful as inhibitors of SGLT2
US9035044B2 (en) 2011-05-09 2015-05-19 Janssen Pharmaceutica Nv L-proline and citric acid co-crystals of (2S, 3R, 4R, 5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiopen-2-yl)methyl)4-methylphenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol
EP2529742B1 (en) 2011-06-03 2013-11-20 ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin and cyclodextrin
EP2714049A1 (en) 2011-06-03 2014-04-09 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin and cyclodextrin
WO2012163990A1 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sglt-2 inhibitors for treating metabolic disorders in patients treated with neuroleptic agents
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
CA2851862C (en) * 2011-10-17 2020-04-14 Lexicon Pharmaceutical Inc. Solid dosage forms of (s)-ethyl 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((r)-1-(4-chloro-2-(3-methyl-1h-pyrazol-1-yl)phenyl)-2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-4-yl)phenyl)propanoate
EP2597090A1 (en) 2011-11-28 2013-05-29 Sandoz AG Crystalline dapagliflozin hydrate
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9145434B2 (en) 2012-07-26 2015-09-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline complex of 1-cyano-2-(4-cyclopropyl-benzyl)-4-(ss-d-glucopyranos-1-yl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
BR112015004012A2 (pt) * 2012-08-30 2017-07-04 Taisho Pharmaceutical Co Ltd combinações de inibidores de sglt 2 e fármacos anti-hipertensivos
CN113842362A (zh) 2012-11-14 2021-12-28 格雷斯公司 含有生物活性材料与无序无机氧化物的组合物
PT3466431T (pt) 2013-03-14 2024-01-26 Msd Int Gmbh Formas cristalinas e métodos para preparação de inibidores de sglt2
ES2959444T3 (es) 2013-04-04 2024-02-26 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tratamiento de trastornos metabólicos en animales equinos
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
ES2702174T3 (es) 2013-04-05 2019-02-27 Boehringer Ingelheim Int Usos terapéuticos de empagliflozina
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
MX381599B (es) 2013-04-18 2025-03-12 Boehringer Ingelheim Int Gmbh Empagliflozina para usarse en el tratamiento de micro y macroalbuminuria
EP2991999B1 (en) 2013-04-29 2019-05-08 Mapi Pharma Limited Dapagliflozin lactose co-crystal
KR20160034348A (ko) * 2013-07-22 2016-03-29 산도즈 아게 무정형 다파글리플로진을 함유하는 제제
WO2015091313A1 (en) * 2013-12-17 2015-06-25 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of metabolic disorders in feline animals
EP3482748A1 (en) * 2013-12-27 2019-05-15 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Solid preparations containing tofogliflozin and method for producing the same
WO2015104658A2 (en) * 2014-01-08 2015-07-16 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Amorphous solid dispersion of dapagliflozin and process for the preparation of amorphous dapagliflozin
WO2015110402A1 (en) * 2014-01-23 2015-07-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of metabolic disorders in canine animals
US20170056365A1 (en) 2014-02-28 2017-03-02 Sun Pharmaceutical Industries Limited Dapagliflozin compositions
AU2015239655B2 (en) 2014-04-01 2019-10-24 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of metabolic disorders in equine animals
KR20160013770A (ko) * 2014-07-28 2016-02-05 한미정밀화학주식회사 다파글리프로진의 신규 결정질 복합체 및 이의 제조방법
ES2991763T3 (es) 2014-09-25 2024-12-04 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tratamiento de combinación de inhibidores de SGLT2 y agonistas de dopamina para la prevención de trastornos metabólicos en animales equinos
WO2016055945A1 (en) * 2014-10-08 2016-04-14 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Polymorphs of canagliflozin
CN104496952B (zh) * 2014-11-28 2017-04-19 深圳翰宇药业股份有限公司 一种达格列净的合成方法
FI3341024T3 (fi) 2015-08-27 2024-12-18 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Sglt-2-estäjiä käsittäviä nestemäisiä farmaseuttisia koostumuksia
US20170071970A1 (en) 2015-09-15 2017-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
CN105853386B (zh) * 2016-04-01 2020-01-07 北京凯莱天成医药科技有限公司 一种含有达格列净丙二醇水合物的片剂及其制造方法
WO2017203229A1 (en) * 2016-05-27 2017-11-30 Cipla Limited Dapagliflozin premixes
US11007172B2 (en) * 2016-08-30 2021-05-18 Niigata University Agent for eliminating senescent cells
MX2019004549A (es) 2016-10-19 2019-06-12 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones que comprenden un inhibidor ssao/vap-1 y un inhibidor sglt2 y usos de los mismos.
US11020412B2 (en) 2017-03-16 2021-06-01 Inventia Healthcare Limited Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin
WO2018200534A1 (en) * 2017-04-24 2018-11-01 Samus Therapeutics, Inc. Hsp90 inhibitor oral formulations and related methods
US20230190714A1 (en) * 2017-05-11 2023-06-22 Richard Postrel Primary methods and processes for life extension in modern-day humans
AR112015A1 (es) 2017-06-09 2019-09-11 Novo Nordisk As Composiciones sólidas para administración oral
KR102025480B1 (ko) 2017-12-12 2019-09-25 영남대학교 산학협력단 다파글리플로진 유리염기를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
WO2019162841A1 (en) * 2018-02-21 2019-08-29 Glenmark Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition comprising remogliflozin for treatment of diabetes mellitus
AU2019254371A1 (en) 2018-04-17 2020-10-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
WO2019241568A1 (en) 2018-06-14 2019-12-19 Astrazeneca Uk Limited Methods for lowering blood sugar with a gliflozin sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor pharmaceutical composition
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
US11346786B2 (en) * 2018-10-09 2022-05-31 Sensor International, Llc High pressure sensitive color changeable indicators and methods of making such indicators
JP7425793B2 (ja) 2018-10-29 2024-01-31 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ピリジニルスルホンアミド誘導体、医薬組成物およびそれらの使用
CA3112510A1 (en) 2018-10-29 2020-05-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridinyl sulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
US11033544B2 (en) * 2019-03-25 2021-06-15 The George Institute for Global Health Low-dose triple combination formulation
KR102234154B1 (ko) 2019-06-18 2021-03-31 삼천당제약주식회사 다파글리플로진비용매화물 함유 정제 제조방법 및 그에 의해 제조된 다파글리플로진비용매화물 함유 정제
JOP20200098A1 (ar) * 2019-08-30 2021-02-28 Astrazeneca Ab طرق علاج الفشل القلبي مع كسر قذفي منخفض بواسطة داباجليفلوزين
UY38969A (es) 2019-11-28 2021-05-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Uso de inhibidores de sglt-2 en el secado de mamíferos no humanos
BR112022016360A2 (pt) 2020-02-17 2022-10-04 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Uso de inibidores de sglt-2 para a prevenção e/ou tratamento de doenças cardíacas em felinos
WO2021165316A1 (en) 2020-02-21 2021-08-26 Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin
WO2021176096A1 (en) 2020-03-05 2021-09-10 Krka, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical composition comprising sglt2 inhibitor
CA3180674A1 (en) 2020-04-22 2021-10-28 Bayer Aktiengesellschaft Combination of finerenone and a sglt2 inhibitor for the treatment and/or prevention of cardiovascular and/or renal diseases
EP4161912A1 (en) 2020-06-05 2023-04-12 KRKA, d.d., Novo mesto Preparation of highly pure amorphous dapagliflozin
TR202019592A2 (tr) 2020-12-03 2022-06-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Amorf dapagliflozinin katı farmasötik formülasyonları
AU2022251165A1 (en) 2021-04-01 2023-11-09 Astrazeneca Uk Limited Systems and methods for managing prediabetes with a gliflozin sodium-glucose cotransport 2 inhibitor pharmaceutical composition
MX2024001184A (es) 2021-07-28 2024-02-27 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Uso de inhibidores de sglt-2 para la prevencion y/o tratamiento de cardiopatias en mamiferos no humanos, que excluye felinos, en particular, caninos.
CA3224673A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of renal diseases in non-human mammals
US20240269105A1 (en) 2021-07-28 2024-08-15 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals
CN113648304A (zh) * 2021-09-06 2021-11-16 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 一种含达格列净的药物组合物及其制备方法和应用
KR20230084974A (ko) 2021-12-06 2023-06-13 에이치케이이노엔 주식회사 다파글리플로진 프로판디올 수화물을 포함하는 습식 과립 조성물, 과립물, 정제, 이들의 제조 방법, 및 상기 제조 방법으로 제조된 과립물 또는 정제
IL314031A (en) 2021-12-30 2024-09-01 Newamsterdam Pharma B V Materials and methods for improved phosphotransferases
CN118510504A (zh) * 2022-01-26 2024-08-16 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于在治疗糖尿病前期或降低发展2型糖尿病的风险中使用的达格列净
US20230381101A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors
KR102490653B1 (ko) 2022-08-03 2023-01-20 진양제약주식회사 다파글리플로진 및 글리메피리드를 포함하는 약제학적 조성물
US20240307628A1 (en) 2023-03-06 2024-09-19 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Systems and methods for delivery of liquid pharmaceutical compositions in particular comprising one or more sglt-2 inhibitor(s)
WO2024226537A1 (en) 2023-04-24 2024-10-31 Newamsterdam Pharma B.V. Amorphous obicetrapib and sglt2 inhibitor combination
US20240390317A1 (en) 2023-05-24 2024-11-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment and/or prevention of cardiac diseases in non-human mammals comprising one or more sglt-2 inhibitors and pimobendan and/or telmisartan
US20240390332A1 (en) 2023-05-24 2024-11-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment and/or prevention of renal diseases and/or hypertension in non-human mammals comprising one or more SGLT-2 inhibitors and telmisartan

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003099836A1 (en) * 2002-05-20 2003-12-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside sglt2 inhibitors and method
WO2008002824A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline solvates and complexes of (is) -1, 5-anhydro-l-c- (3- ( (phenyl) methyl) phenyl) -d-glucitol derivatives with amino acids as sglt2 inhibitors for the treatment of diabetes

Family Cites Families (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3674836A (en) 1968-05-21 1972-07-04 Parke Davis & Co 2,2-dimethyl-{11 -aryloxy-alkanoic acids and salts and esters thereof
US4027009A (en) 1973-06-11 1977-05-31 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for depressing blood serum cholesterol
US3970651A (en) 1974-01-07 1976-07-20 Bristol-Myers Company Crystalline cephalosporin derivative
JPS5612114B2 (ru) 1974-06-07 1981-03-18
JPS5495589A (en) 1977-12-30 1979-07-28 Sumitomo Chem Co Ltd Production of cephalosporin derivative
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
DK149080C (da) 1980-06-06 1986-07-28 Sankyo Co Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre
US4450171A (en) 1980-08-05 1984-05-22 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4448784A (en) 1982-04-12 1984-05-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof
US5354772A (en) 1982-11-22 1994-10-11 Sandoz Pharm. Corp. Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4499289A (en) 1982-12-03 1985-02-12 G. D. Searle & Co. Octahydronapthalenes
CA1327360C (en) 1983-11-14 1994-03-01 William F. Hoffman Oxo-analogs of mevinolin-like antihypercholesterolemic agents
US4613610A (en) 1984-06-22 1986-09-23 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Cholesterol biosynthesis inhibiting pyrazole analogs of mevalonolactone and its derivatives
US4686237A (en) 1984-07-24 1987-08-11 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Erythro-(E)-7-[3'-C1-3 alkyl-1'-(3",5"-dimethylphenyl)naphth-2'-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acids and derivatives thereof
US4647576A (en) 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
ATE60571T1 (de) 1984-12-04 1991-02-15 Sandoz Ag Inden-analoga von mevalonolakton und ihre derivate.
US4668794A (en) 1985-05-22 1987-05-26 Sandoz Pharm. Corp. Intermediate imidazole acrolein analogs
AU598775B2 (en) 1985-10-25 1990-07-05 Sandoz Ag Heterocyclic analogs of mevalonolactone
FR2596393B1 (fr) 1986-04-01 1988-06-03 Sanofi Sa Derives de l'acide hydroxy-3 dihydroxyoxophosphorio-4 butanoique, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions les renfermant
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
US4681893A (en) 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
ES2009918A6 (es) 1987-05-22 1989-10-16 Squibb & Sons Inc Procedimiento para preparar inhibidores de hmg-coa-reductasa que contienen fosforo.
US4759923A (en) 1987-06-25 1988-07-26 Hercules Incorporated Process for lowering serum cholesterol using poly(diallylmethylamine) derivatives
JP2569746B2 (ja) 1987-08-20 1997-01-08 日産化学工業株式会社 キノリン系メバロノラクトン類
US4871721A (en) 1988-01-11 1989-10-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors
US4924024A (en) 1988-01-11 1990-05-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors, new intermediates and method
NO177005C (no) 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
US5506219A (en) 1988-08-29 1996-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors
US5753675A (en) 1989-03-03 1998-05-19 Novartis Pharmaceuticals Corporation Quinoline analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
US5595872A (en) 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
US5712396A (en) 1992-10-28 1998-01-27 Magnin; David R. α-phosphonosulfonate squalene synthetase inhibitors
US5594016A (en) 1992-12-28 1997-01-14 Mitsubishi Chemical Corporation Naphthalene derivatives
ES2133158T3 (es) 1993-01-19 1999-09-01 Warner Lambert Co Formulacion ci-981 oral, estable y proceso de preparacion del mismo.
US5340583A (en) 1993-05-06 1994-08-23 Allergan, Inc. Antimicrobial lenses and lens care systems
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5776983A (en) 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5488064A (en) 1994-05-02 1996-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Benzo 1,3 dioxole derivatives
US5385929A (en) 1994-05-04 1995-01-31 Warner-Lambert Company [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5491134A (en) 1994-09-16 1996-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonic, phosphonic or phosphiniic acid β3 agonist derivatives
US5541204A (en) 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
US5620997A (en) 1995-05-31 1997-04-15 Warner-Lambert Company Isothiazolones
WO1997012613A1 (en) 1995-10-05 1997-04-10 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
EP0873361B1 (en) 1995-12-13 2006-11-02 The Regents Of The University Of California Crystals of the ligand-binding domain of the thyroid hormone receptor complexed to a ligand
US5770615A (en) 1996-04-04 1998-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5962440A (en) 1996-05-09 1999-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic phosphonate ester inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5827875A (en) 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5885983A (en) 1996-05-10 1999-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US6077539A (en) * 1996-11-12 2000-06-20 Pozen, Inc. Treatment of migraine headache
US5760246A (en) 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
GB9713739D0 (en) 1997-06-27 1997-09-03 Karobio Ab Thyroid receptor ligands
WO1999038501A2 (en) 1998-02-02 1999-08-05 Trustees Of Tufts College Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
EP1062222A1 (en) 1998-03-09 2000-12-27 Fondatech Benelux N.V. Serine peptidase modulators
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
ID26984A (id) 1998-07-06 2001-02-22 Bristol Myers Squibb Co Senyawa-senyawa sulfonamida sebagai antagonis reseptor angiotensin endotelin ganda
US6342249B1 (en) * 1998-12-23 2002-01-29 Alza Corporation Controlled release liquid active agent formulation dosage forms
GB9828442D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Karobio Ab Novel thyroid receptor ligands and method II
US6548529B1 (en) 1999-04-05 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
TWI302149B (en) 1999-09-22 2008-10-21 Bristol Myers Squibb Co Substituted acid derivatives useful as antiodiabetic and antiobesity agents and method
PH12000002657B1 (en) * 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
EE05442B1 (et) * 2000-02-29 2011-08-15 Bristol-Myers Squibb Company V„ikeses annuses entekaviiri sisaldav ravimkoostis B-hepatiidi viirusinfektsiooni raviks ning meetod selle valmistamiseks
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
ATE318272T1 (de) 2001-04-11 2006-03-15 Bristol Myers Squibb Co Aminosäurekomplexe von c-arylglycosiden zur behandlung von diabetes und verfahren
KR100431431B1 (ko) 2001-04-25 2004-05-14 한미약품 주식회사 아지트로마이신 수화물의 1,2-프로필렌글리콜 내포화합물,그의 제조방법 및 그의 약학적 조성물
CN1630709A (zh) 2001-10-18 2005-06-22 百时美施贵宝公司 人胰高血糖素样多肽－1模拟物和它们在治疗糖尿病和相关状况中的应用
WO2004060347A2 (en) 2002-09-03 2004-07-22 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
WO2004061433A1 (en) * 2002-12-30 2004-07-22 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
US7790905B2 (en) 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
WO2003101392A2 (en) * 2002-05-31 2003-12-11 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel conazole crystalline forms and related processes, pharmaceutical compositions and methods
CA2512389A1 (en) * 2003-01-03 2004-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Methods of producing c-aryl glucoside sglt2 inhibitors
US7164015B2 (en) 2003-02-27 2007-01-16 Bristol-Myers Squibb Company Non-cryogenic process for forming glycosides
TWI415635B (zh) 2004-05-28 2013-11-21 必治妥施貴寶公司 加衣錠片調製物及製備彼之方法
AR051446A1 (es) 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
JP5086643B2 (ja) 2004-11-18 2012-11-28 キッセイ薬品工業株式会社 １−置換−３−（β−Ｄ−グリコピラノシル）含窒素ヘテロ環化合物、及びそれを含有する医薬
PE20090185A1 (es) 2007-03-22 2009-02-28 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
KR101483259B1 (ko) 2012-08-28 2015-01-14 주식회사 아모센스 무수축 바리스타 기판 및 그 제조 방법
EP2991999B1 (en) 2013-04-29 2019-05-08 Mapi Pharma Limited Dapagliflozin lactose co-crystal
CN104829572B (zh) 2014-02-10 2019-01-04 江苏豪森药业集团有限公司 达格列净新晶型及其制备方法
JP6575470B2 (ja) 2016-09-07 2019-09-18 トヨタ自動車株式会社 走行装置

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003099836A1 (en) * 2002-05-20 2003-12-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside sglt2 inhibitors and method
WO2008002824A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline solvates and complexes of (is) -1, 5-anhydro-l-c- (3- ( (phenyl) methyl) phenyl) -d-glucitol derivatives with amino acids as sglt2 inhibitors for the treatment of diabetes

Also Published As

Publication number Publication date
HUE062284T2 (hu) 2023-10-28
EP2508188A1 (en) 2012-10-10
EP4245299A3 (en) 2023-12-13
ES2950089T3 (es) 2023-10-05
EP2139494A1 (en) 2010-01-06
EA200901277A1 (ru) 2010-02-26
US9198925B2 (en) 2015-12-01
BR122017015098B1 (pt) 2018-05-15
US8221786B2 (en) 2012-07-17
TW200904405A (en) 2009-02-01
FI2508188T3 (fi) 2023-07-19
CL2008000823A1 (es) 2008-11-14
LT2508188T (lt) 2023-07-25
CN102743340B (zh) 2015-07-15
AU2008228714B2 (en) 2013-12-19
CN102743340A (zh) 2012-10-24
HUS2000036I1 (hu) 2020-10-28
JP5475636B2 (ja) 2014-04-16
US20120263786A1 (en) 2012-10-18
JP2010522244A (ja) 2010-07-01
HRP20230691T1 (hr) 2023-10-13
MX2009010155A (es) 2009-10-12
AU2008228714A1 (en) 2008-09-25
CY1126112T1 (el) 2023-11-15
AR065809A1 (es) 2009-07-01
PE20090185A1 (es) 2009-02-28
BR122017015098B8 (pt) 2021-07-27
KR20140069365A (ko) 2014-06-09
HK1176004A1 (en) 2013-07-19
CY1123143T1 (el) 2020-11-25
US20080234366A1 (en) 2008-09-25
EP4245299A2 (en) 2023-09-20
KR101772776B1 (ko) 2017-08-29
CA2929811C (en) 2019-04-16
US20140243262A1 (en) 2014-08-28
EP2139494B1 (en) 2020-03-11
LT2139494T (lt) 2020-05-25
LTPA2020522I1 (lt) 2020-07-27
NO2020028I1 (no) 2020-08-12
MX374797B (es) 2025-03-06
BRPI0809233A2 (pt) 2014-09-02
KR101454051B1 (ko) 2014-10-27
PT2139494T (pt) 2020-05-19
CN101686988B (zh) 2013-12-11
KR20140124874A (ko) 2014-10-27
US8716251B2 (en) 2014-05-06
CY2020022I1 (el) 2020-11-25
EA201490477A1 (ru) 2014-06-30
US20130129819A1 (en) 2013-05-23
BRPI0809233B1 (pt) 2017-09-26
FR20C1042I1 (fr) 2020-10-16
HUE048897T2 (hu) 2020-08-28
CY2020022I2 (el) 2020-11-25
CN101686988A (zh) 2010-03-31
HRP20200753T1 (hr) 2020-07-24
DK2139494T3 (da) 2020-05-25
EA020288B1 (ru) 2014-10-30
KR20150038555A (ko) 2015-04-08
MX352480B (es) 2017-11-27
KR101502292B1 (ko) 2015-03-12
MX2020009329A (es) 2022-04-26
CA2929811A1 (en) 2008-09-25
PL2139494T3 (pl) 2020-09-21
SI2139494T1 (sl) 2020-07-31
RS60258B1 (sr) 2020-06-30
CA2681526A1 (en) 2008-09-25
WO2008116179A1 (en) 2008-09-25
ES2791682T3 (es) 2020-11-05
PT2508188T (pt) 2023-07-24
KR20160013276A (ko) 2016-02-03
US7851502B2 (en) 2010-12-14
DK2508188T3 (da) 2023-07-31
EP2508188B1 (en) 2023-05-10
JP5813147B2 (ja) 2015-11-17
US8361972B2 (en) 2013-01-29
CA2681526C (en) 2016-07-19
SI2508188T1 (sl) 2023-09-29
JP2014111636A (ja) 2014-06-19
KR20090123964A (ko) 2009-12-02
KR101532188B1 (ko) 2015-06-29
US20110064801A1 (en) 2011-03-17
PL2508188T3 (pl) 2023-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA027769B1 (ru) Фармацевтические составы, содержащие пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина
AU2017210661A1 (en) Pharmaceutical formulations comprising 1-(beta-D-glucopyranosyl)-2-thienylmethylbenzene derivatives as inhibitors of SGLT
WO2022036506A1 (zh) Sglt-2抑制剂与血管紧张素受体阻滞剂的组合物及用途
AU2014201239B2 (en) Pharmaceutical formulations containing dapagliflozin propylene glycol hydrate

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM