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KR20230084974A - 다파글리플로진 프로판디올 수화물을 포함하는 습식 과립 조성물, 과립물, 정제, 이들의 제조 방법, 및 상기 제조 방법으로 제조된 과립물 또는 정제 - Google Patents

다파글리플로진 프로판디올 수화물을 포함하는 습식 과립 조성물, 과립물, 정제, 이들의 제조 방법, 및 상기 제조 방법으로 제조된 과립물 또는 정제 Download PDF

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KR20230084974A
KR20230084974A KR1020210173193A KR20210173193A KR20230084974A KR 20230084974 A KR20230084974 A KR 20230084974A KR 1020210173193 A KR1020210173193 A KR 1020210173193A KR 20210173193 A KR20210173193 A KR 20210173193A KR 20230084974 A KR20230084974 A KR 20230084974A
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KR
South Korea
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weight
solvent
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wet
granules
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Pending
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KR1020210173193A
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English (en)
Inventor
송호준
오택운
전은경
조근형
Original Assignee
에이치케이이노엔 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

본 발명의 습식 과립 조성물, 습식 과립물의 제조 방법, 이에 의해 제조된 습식 과립물, 정제 및 정제의 제조 방법에서, 습식 과립 조성물은 (a) 유효 성분으로 다파글리플로진 프로판디올 수화물, (b) 부형제, (c) 붕해제, (d) 결합제 및 (e) 알코올성 용매와 비알코올성 용매를 포함하는 결합 용매를 포함하고, 상기 성분 (a) 내지 (d)의 전체 중량 100 중량부에 대해서 8 중량부 이상 32 중량부 미만이다.

Description

다파글리플로진 프로판디올 수화물을 포함하는 습식 과립 조성물, 과립물, 정제, 이들의 제조 방법, 및 상기 제조 방법으로 제조된 과립물 또는 정제{Wet granulation composition comprising Dapagliflozin propanediol hydrate, granules, tablets, methods for their preparation, and granules or tablets prepared by the method}
본 발명은 다파글리플로진 프로판디올 수화물을 포함하는 습식과립 조성물, 과립물, 정제, 이들의 제조 방법, 및 상기 제조 방법으로 제조된 과립물 또는 정제에 관한 것이다.
다파글리플로진은 높은 선택성을 가진 SGLT-2 억제제로, 신장의 근위 세뇨관에서 SGLT-2를 선택적으로 억제함으로써 포도당이 세뇨관에서 재흡수 되는 것을 차단해 소변을 통해 포도당을 배출시키는 기전을 가지고 있다. 다파글리플로진은 실제 포시가정이라는 상품명으로 시판되고 있으며, 다파글리플로진은 비산성이 강하고 75℃부근의 낮은 녹는점을 갖는 특징을 가지고 있다.
다파글리플로진 관련 제약 제형은 국제특허 공개공보 WO 2008/116179에 개시되어 있다. 해당 문헌은 다파글리플로진 프로필렌 글리콜 수화물을 함유하는 정제를 위한 조성과, 정제로 얻기 위해서 건식 과립을 제조하고 타정하는 방식을 이용함을 개시하고 있다. 건식 과립법은 결합제에 의해 직접적인 결합력이 부여되지 않고 외부의 압력에 의해 물리적으로 압축된 형태로 정제를 제조하므로, 약물의 용출조절에 제한이 있는 제조 방법이다.
한국등록특허 제10-2234154호는 상기 건식 과립법에 의한 문제를 해결하기 위해서 습식 과립법을 적용하여 유효성분으로서 다파글리플로진의 용출을 용이하게 하고 용출 양상을 조절할 수 있는 제조 방법을 개시한다. 단, 습식 과립화시 정제수를 단독으로 사용하지 않고 다른 용매와 혼합하여 결합 용매로 사용하는 경우에는, 잔류 용매에 대한 위험성이 있으며 해당 특허에서는 이에 대해 언급되어 있지 않다.
습식 과립법을 적용 시 정제수만 사용하면 원천적으로 잔류 용매의 위험성이 없기는 하지만 약물의 안정성을 개선할 수 없는 한계가 있다. 따라서, 습식 과립법을 기반으로 하면서도 약물의 안정성을 향상시키면서 용출률 제어가 용이한 제조 방법이 필요한 실정이다.
국제특허 공개공보 WO 2008/116179 한국등록특허 제10-2234154호
본 발명의 일 목적은 습식 과립법을 적용하여 유연물질 측면에서 품질적으로 안정하고, 잔류용매의 노출로부터 안전한 다파글리플로진 프로판디올 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 일 목적은 다파글리플로진 프로판디올 제제를 안정적으로 제조할 수 있는 습식 과립법에 이용할 수 있는 습식 과립 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 목적은 상기 습식 과립 조성물로 제조된 습식 과립물을 제공한다.
본 발명의 일 목적은 다파글리플로진 프로판디올 제제를 안정적으로 제조할 수 있는 습식 과립법을 이용한 습식 과립물의 제조 방법 및 상기 습식 과립물을 이용한 정제의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 목적은 상기 제조 방법으로 제조된 다파글리플로진 프로판디올 제제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 습식 과립법으로 다파글리플로진 프로판디올 제제를 제조하는 경우에 결합용매의 비율과 결합용매의 물리적인 양에 따른 잔류용매의 문제가 있다는 것을 확인하였고, 이와 같은 문제를 극복하고자 연구한 결과 본 발명을 완성하게 되었다.
이에, 습식 과립법을 적용하여 결합용매의 최적의 함량 범위를 설정하여 품질적으로 안정하고, 잔류 용매 이슈로부터 안전한 조성물을 개발하였다.
본 발명자는 종래 기술에서 나타난 문제점을 해결하기 위해 습식과립 조성물은 다음과 같은 조건을 만족하여야 함을 설계하였다.
첫째, 통상적인 습식법에 의해 제조되는 습식과립 조성물이어야 한다.
둘째, 상기 습식 과립법에서 건조 과정은 낮은 녹는점을 가진 주성분 특성을 극복하기 위해 적절한 습식과립 용매를 선정하여야 하고, 유연물질 측면에서 안정하며 잔류용매상 이슈가 없어야 한다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명에 따른 습식 과립 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 습식 과립 조성물은 (a) 유효 성분으로 다파글리플로진 프로판디올 수화물, (b) 부형제, (c) 붕해제, (d) 결합제 및 (e) 알코올성 용매와 비알코올성 용매를 포함하는 결합 용매를 포함하고, 상기 결합 용매는 상기 성분 (a) 내지 (d)의 전체 중량 100 중량부에 대해서 8 중량부 이상 32 중량부 미만이다. 상기 성분 (a) 내지 (d)의 전체 중량을 100으로 할 때, 결합 용매의 중량이 8 이상 32 미만인 것을 의미하고, 상기 성분 (a) 내지 (d)의 전체 중량과 결합 용매의 중량의 비율이 100:8 이상 100:32 미만인 것을 의미한다. 결합 용매의 중량은 알코올성 용매와 비알코올성 용매의 전체 중량을 의미한다.
상기 습식 과립 조성물에서 상기 성분 (a) 내지 (d)의 전체 중량 100 중량부에 대해서 결합 용매가 8 중량부 이상 32 중량부 미만인 경우에, 이를 이용하여 제조된 정제가 잔류 용매 측면에서 안전할 수 있다. 결합 용매가 32 중량부 이상인 경우에는 습식 과립 조성물의 과립 형성능이 문제가 있어 습식 과립물을 제조하기 어려운 문제가 있으므로, 결합 용매의 함량은 8 중량부 이상 32 중량부 미만인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 본 발명에서의 결합 용먀의 함량은 8 중량부 이상 25 중량부 미만일 수 있다.
일 실시예에서, 본 발명의 습식 과립 조성물은 (a) 유효 성분으로 다파글리플로진 프로판디올 수화물, (b) 부형제, (c) 붕해제, (d) 결합제 및 (e) 알코올성 용매와 비알코올성 용매를 모두 포함하는 혼합물일 수 있다. 이와 달리, 본 발명의 습식 과립 조성물은 상기 (a), (b) 및 (c)의 혼합물과, (d) 및 (e)를 포함하는 결합 용액의 조합을 의미할 수 있다. 또한, 본 발명의 습식 과립 조성물은 상기 (a), (b), (c) 및 (d)의 혼합물과 (e)를 포함하는 결합 용액의 조합을 의미할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 결합 용매 중의 알코올성 용매와 비알코올성 용매의 중량비는 20:80 내지 80:20일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 결합 용매 중의 알코올성 용매와 비알코올성 용매의 중량비는 20:80 내지 40:60일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 알코올성 용매는 탄소수 2 내지 3을 갖는 알코올일 수 있다. 예를 들어, 상기 알코올성 용매는 에탄올일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 비알코올성 용매는 정제수일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 부형제는 미결정셀룰로오스, 규화미결정셀룰로오스, 유당수화물 및 무수유당 중에서 선택된 적어도 1 이상을 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 결합제는 포비돈, 코포비돈 및 히드록시프로필셀룰로오스 중에서 선택된 적어도 1 이상을 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카멜로오스나트륨 및 L-HPC 중에서 선택된 적어도 1 이상을 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 습식 과립 조성물에서, 상기 알코올성 용매는 탄소수 2 또는 3의 알코올이고, 상기 비알코올성 용매는 정제수이고, 상기 부형제는 미결정셀룰로오스, 규화미결정셀룰로오스, 유당수화물 및 무수유당 중에서 선택된 적어도 1 이상을 포함하고, 상기 결합제는 포비돈, 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 코포비돈 중 선택된 1개 이상을 포함하며, 상기 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카멜로오스나트륨 및 L-HPC 중에서 선택된 적어도 1 이상을 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 습식 과립 조성물은 상기 성분 (a) 내지 (d)의 전체 중량 100 중량부에 대해서 상기 결합 용매는 8 중량부 이상 25 중량부 미만으로 포함하되, 상기 부형제는 미결정셀룰로오스 및 무수유당을 포함하며, 상기 붕해제는 크로스포비돈을 포함하고, 상기 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스를 포함하며, 상기 결합 용매는 에탄올과 정제수를 포함할 수 있다. 이때, 상기 결합 용매 중의 알코올성 용매와 비알코올성 용매의 중량비는 20:80 내지 80:20일 수 있고, 또는 20:80 내지 40:60일 수 있다
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명에 따른 습식 과립물의 제조 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 습식 과립물의 제조 방법은 상기 습식 과립 조성물을 이용하여 습식 과립물을 제조하는 단계를 포함한다.
일 실시예에서, 상기 습식 과립물을 제조하는 단계는, (a) 유효 성분으로 다파글리플로진 프로판디올 수화물, (b) 부형제, (c) 붕해제, (d) 결합제 및 (e) 알코올성 용매와 비알코올성 용매를 모두 포함하는 혼합물에 대해서 과립화 시키는 것으로 수행될 수 있다.
일 실시예에서, 상기 습식 과립물을 제조하는 단계는 상기 (a), (b) 및 (c)의 혼합물과, (d) 및 (e)를 포함하는 결합 용액을 혼합하는 단계 및 이들 혼합 용액에 대해서 과립화시키는 단계를 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 습식 과립물을 제조하는 단계는 상기 (a), (b), (c) 및 (d)의 혼합물과 (e) 결합 용매를 혼합하는 단계 및 이들 혼합 용액에 대해서 과립화시키는 단계를 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 습식 과립물을 제조하는 단계는 고전단 과립법으로 수행될 수 있다.
일 실시예에서, 상기 습식 과립물의 제조 방법은 상기 습식 과립물을 건조시키는 단계를 더 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 건조시키는 단계는 판건조 및 유동층 중에서 선택된 어느 하나의 건조방법으로 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 습식 과립물은 상기에서 제조한 제조 방법에 따라 제조된다. 본 발명에 따른 습식 과립물은 (a) 유효 성분으로 다파글리플로진 프로판디올 수화물, (b) 부형제, (c) 붕해제 및 (d) 결합제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 다파글리플로진 함유 정제는 상기 습식 과립물을 포함한다. 상기 다파글리플로진 함유 정제 내 함유된 알코올성 용매의 잔류량은 5,000 ppm 미만, 바람직하게는 2,000 ppm 미만일 수 있다.
본 발명에 따른 다파글리플로진 함유 정제의 제조 방법은, 상기 습식 과립 조성물을 이용하여 습식 과립물을 제조하는 단계; 및 상기 습식 과립물을 이용하여 압축 성형물을 제조하는 단계를 포함한다.
일 실시예에서, 상기 압축 성형물을 제조하는 단계는 상기 습식 과립물을 활택제와 함께 혼합하여 타정하는 단계를 포함할 수 있다. 이때, 습식 과립물은 (a) 다파글리플로진 프로판디올 수화물, (b) 부형제, (c) 붕해제 및 (d) 결합제를 포함하고, 상기 압축 성형물은 (a) 다파글리플로진 프로판디올 수화물, (b) 부형제, (c) 붕해제 및 (d) 결합제와 함께 활택제를 포함한다.
일 실시예에서, 상기 압축 성형물을 제조하는 단계는 상기 습식 과립물을 건조시키는 단계; 및 상기 건조된 습식 과립물을 활택제와 혼합하여 타정하는 단계를 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 활택제는 탤크, 스테아르산 마그네슘 및 소듐스테아릴푸마레이트 중에서 선택된 1 이상을 포함할 수 있다.
상기 압축 성형물은 나정이거나, 타정 후 코팅 공정을 수행한 코팅정일 수 있다.
본 발명은 상업적으로 제조가 용이하고, 쉽게 적용할 수 있는 습식 과립법을 적용하되 유연물질 측면의 안정성 기준에 적합하고, 알코올성 용매의 잔류측면에서 안전한 제제를 제공할 수 있다.
도 1은 비교예 1 내지 7과 본 발명의 실시예 4 및 1에 따른 조성물을 이용하여 얻은 정제에서의 잔류 용매 및 유연물질 분석 결과를 나타낸 그래프이다.
이하, 비교예 및 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 비교예 및 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 5: 정제의 제조
본 발명에 따른 다음 5가지 조성을 표 1과 같이 제조하였다. 더욱 구체적으로는, 결합용매를 주성분, 부형제, 결합제 및 붕해제 전체 중량을 100 중량부로 할 때 8 중량부 이상 내지 25 중량부 미만으로 하여 실시예 1 내지 5의 조성을 준비하였다. 또한, 결합용매에서 에탄올과 정제수의 조성비를 중량비로서 20:80, 40:60, 60:40, 80:20 및 33.3:66.7로 하여 준비하였고, 결합제로는 히드록시프로필셀룰로오스를 사용하였다. 부형제로는 무수유당과 미결정셀룰로오스를 사용하였다. 주성분(다파글리플로진 프로판디올 수화물), 미결정셀룰로오스, 무수유당과 크로스포비돈을 체과하여 혼합하고 고전단 과립기에 결합제(히드록시프로필셀룰로오스)를 녹인 결합 용매(에탄올 및 정제수)를 투하하여 과립을 제조하고 건조 조건은 정제수가 섞여 있어 70℃/1시간 동안 유동층 건조하여 제품 온도 45℃이상에서 건조를 종료하였다. 건조한 과립물을 정립하여 활택 혼합하여 타정하였다.
배합
목적 		원료명 #1
(mg/T) 		#2
(mg/T) 		#3
(mg/T) 		#4
(mg/T) 		#5
(mg/T)
습식
과립		 주성분 다파글리플로진 프로판디올수화물 12.3 12.3 12.3 12.3 12.3
부형제 미결정
셀룰로오스		 138.45 194.95 194.95 144.45 152.95
부형제 무수유당 75 25 25 75 75
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 6 2 2 4 4
붕해제 크로스포비돈 14.5 12 12 10.5 12
결합용매 에탄올 16 24 16 12 40
결합용매 정제수 4 16 24 48 20
활택
혼합		 활택제 스테아르산
마그네슘		 3.75 3.75 3.75 3.75 3.75
평가: 안정성 시험 및 잔류 용매 시험 - 1
상기 실시예 1 내지 5의 조성으로 과립물을 제조 후 과립 형성능 및 덩어리 발생 여부를 육안으로 확인하였고, 과립물의 수율을 측정하였다. 그 결과는, 하기 표 2에 나타낸다.
또한, 상기 실시예 1 내지 5에서 얻은 나정은 오파드라이 노란색(03B32376)로 수계코팅하여 코팅정으로 얻었고, 코팅정에 대해서 각각 안정성 시험과 잔류용매 시험을 수행하여 평가하였다.
안정성 시험은, Alu-Alu 포장상태로 60
Figure pat00001
/RH80%의 가혹 조건에서 수행하였다. 상기 가혹 조건 하에서 14일 동안 챔버에 보관 후, 총 유연물질에 대해 평가 하였다. 그 결과는, 하기 표 3에 나타낸다.
실시예
#1		 실시예
#2		 실시예
#3		 실시예
#4		 실시예
#5
결합용매 함량
(단위: 중량부)		 8 16 16 24 24
과립형성유무 양호 양호 양호 양호 양호
덩어리발생유무 미발생 미발생 미발생 소량
발생		 소량
발생
포시가정 실시예
#1 		실시예
#2 		실시예
#3 		실시예
#4 		실시예
#5
가혹 2주(60℃/80%RH)
총유연물질
(%)		 0.18 0.15 0.22 0.13 0.22 0.22
유동층
잔류용매 (ppm) - 제품온도
45℃이상		 제품온도
45℃이상		 제품온도
45℃이상		 제품온도
45℃이상		 제품온도
45℃이상
1683 1669 891 1801 995
표 2를 참조하면, 본 발명의 실시예 1 내지 5에 따른 습식 과립 조성물을 이용하여 제조한 과립물에서, 전체적으로 과립형성이 양호한 것을 확인할 수 있다.
표 3을 도 1과 함께 참조하면, 본 발명의 실시예 1 내지 5에 따른 습식 과립 조성물을 이용하여 제조한 정제 샘플들 각각의 가혹 2주 보관 결과 총유연물질이 대조약과 동등한 수준으로 확인되었다. 또한, 본 발명의 실시예 1 내지 5에 따른 습식 과립 조성물을 이용하여 제조한 정제 샘플들 각각에서는, 잔류용매 기준 5000 ppm 이하, 심지어 2,000 ppm 이하로 검출되었고, 결국 모두 적합한 결과로 품질적으로 안정하고, 잔류용매 측면에서 안전한 제제 조성임을 알 수 있다.
비교예 1 내지 7: 비교 샘플의 제조
비교예로서 다음 7가지 조성을 표 4와 같이 제조하였다. 더욱 구체적으로는, 결합용매를 에탄올 및 물 중 어느 하나를 단독으로 하여 제조하였다. 결합 용매를 하기 표 4와 같이 변경한 것을 제외하고는 실시예 1 내지 5에 따른 정제를 제조하는 것과 실질적으로 동일한 공정을 통해 비교예 1 내지 7에 따른 비교 샘플(정제)를 얻었다.
배합
목적 		원료명 비교예
#1
(mg/T) 		비교예
#2
(mg/T) 		비교예
#3
(mg/T) 		비교예
#4
(mg/T) 		비교예
#5
(mg/T) 		비교예
#6
(mg/T) 		비교예
#7
(mg/T)
습식
과립		 주성분 다파글리플로진 프로판디올 수화물 12.30 12.30 12.30 12.30 12.30 12.30 12.30
부형제 미결정
셀룰로오스		 194.95 138.45 194.95 194.95 144.45 152.95 194.95
부형제 무수유당 25.00 75.00 25.00 25.00 75.00 75.00 25.00
결합제 히드록시프로필
셀룰로오스		 2.00 6.00 2.00 2.00 4.00 4.00 2.00
붕해제 크로스포비돈 12.00 14.50 12.00 12.00 10.50 12.00 12.00
결합용매 정제수 - - - - - - 40.00
결합용매 에탄올 10.00 20.00 40.00 40.00 60.00 80.00 -
활택
혼합		 활택제 스테아르산
마그네슘		 3.75 3.75 3.75 3.75 3.75 3.75 3.75
평가: 안정성 시험 및 잔류 용매 시험 - 2
상기 비교예 1 내지 7의 조성으로 과립물을 제조 후 과립 형성능 및 덩어리 발생 여부를 육안으로 확인하고, 과립물의 수율을 측정하였다. 그 결과는, 하기 표 5에 나타낸다.
또한, 상기 비교예 1 내지 7에서 얻은 나정은 오파드라이 노란색(03B32376)로 수계코팅하여 코팅정으로 얻었고, 코팅정에 대해서 각각 안정성 시험과 잔류용매 시험을 수행하여 평가하였다. 시험 조건 및 방법은 상기 실시예 1 내지 5에 따른 정제에 대해서 수행한 것과 실질적으로 동일하였다. 그 결과는 하기 표 6에 나타낸다.
비교예
#1 		비교예
#2 		비교예
#3 		비교예
#4 		비교예
#5 		비교예
#6 		비교예
#7
결합용매 함량
(단위: 중량부)		 4 8 16 16 24 32 16
과립형성유무 불량 양호 양호 양호 양호 불량 양호
덩어리발생유무 미발생 미발생 미발생 미발생 소량발생 다량
발생
(떡짐)		 미발생
비교예
#1 		비교예
#2 		비교예
#3 		비교예
#4 		비교예
#5 		비교예
#6 		비교예
#7
유동층
잔류
용매
(ppm)		 50℃/1시간 50℃/1시간 50℃/1시간 50℃/1시간 55℃/1시간 55℃/1시간 70℃/1시간
제품온도
45℃이상		 제품온도
45℃이상		 제품온도
45℃이상		 제품온도
45℃이상		 제품온도
45℃이상		 제품온도
45℃이상		 제품온도
45℃이상
20731 22768 15308 18574 18331 18293 -
판 건조(오븐 건조)
잔류
용매
(ppm)		 55℃/1시간 55℃/1시간 55℃/1시간 55℃/1시간 55℃/1시간 55℃/1시간 -
16425 16743 16628 17467 19708 19422 -
감압 건조
잔류
용매(ppm)		 12178 12545 10764 10696 11305 12178 -
1차 유동층 건조 후 2차 유동층 추가 건조
잔류
용매
(ppm)		 40℃/1시간 40℃/1시간 50℃/2일 50℃/2일 60℃/3시간 60℃/3시간 -
유동층 유동층 판건조 판건조 유동층 유동층 -
17421 17566 6026 11393 14686 16771 -
포시가정 비교예
#1 		비교예
#2 		비교예
#3 		비교예
#4 		비교예
#5 		비교예
#6 		비교예
#7
가혹 2주
총유연물질
(%)
(60℃/80%RH)		 0.18 0.13 0.15 0.22 0.18 0.18 0.21 0.56
표 5를 참조하면, 습식과립화에 용매로서 에탄올만 사용(비교예 1 내지 6)하거나 물만 사용하는 경우(비교예 7)에는, 과립형성에는 문제가 없음을 확인하였다. 결합용매를 4 중량부 사용한 경우에는 건조 후 과립이 부서지는 현상으로 과립이 형성되지 않았고, 32 중량부로 사용한 경우 딱딱한 덩어리가 많이 발생하여 과립화하기 어려웠다.
표 6 및 도 1에서 알 수 있듯이, 비교예 1 내지 6에서는 결합 용매로서 알코올성 용매를 단독으로 이용한 경우에는 유동층 건조를 진행했음에도 불구하고 ICH 가이드라인에 따른 잔류 용매(에탄올) 시험 결과 기준인 5,000 ppm을 초과하는 것으로 나타났다. 건조 방법을 변경하여 판 건조 방법과 감압 건조 방법으로 평가하였을 때도 결과는 동일하게 잔류용매 기준을 초과하고 잔류량 또한 유사한 것으로 확인되었다. 기존 과립의 유동층 건조물에 건조 방법과 조건별로 시간에 따라 추가 건조를 진행했음에도 잔류용매가 기준을 벗어나는 수치로 잔류용매 측면의 안전성이 확보되지 않는 제제 조성 조건임을 확인하였다.
또한, 표 7에서와 같이 비교예 1 내지 6에서 결합용매로서 알코올성 용매만 적용한 경우에는 유연물질은 대조약과 동등한 수준이었으나, 정제수만 사용한 비교예 7의 경우 총 유연물질 측면에서 안정성이 대조약 대비 현저히 좋지 않은 것으로 확인되었다.
표 6 및 표 7의 결과에 따르면, 건조 방법 및 조건과 무관하게 결합 용매를 혼합용매를 사용하지 않는 경우에는 잔류용매로부터 안전성이 확보 되지 않는 것을 확인하였고, 비알코올성 용매만 적용한 경우에는 유연물질 측면의 품질 안정성이 적합하지 않음을 확인하였다.

Claims (12)

  1. (a) 유효 성분으로 다파글리플로진 프로판디올 수화물;
    (b) 부형제;
    (c) 붕해제;
    (d) 결합제; 및
    (e) 알코올성 용매와 비알코올성 용매를 포함하는 결합 용매를 포함하고,
    상기 성분 (a) 내지 (d)의 전체 중량 100 중량부에 대해서 상기 결합 용매는 8 중량부 이상 32 중량부 미만인 것인,
    습식 과립 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 성분 (a) 내지 (d)의 전체 중량 100 중량부에 대해서, 상기 결합 용매는 8 중량부 이상 25 중량부 미만인 것인,
    습식 과립 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 결합 용매 중의 알코올성 용매와 비알코올성 용매의 중량비는 20:80 내지 80:20인 것인,
    습식 과립 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 결합 용매 중의 알코올성 용매와 비알코올성 용매의 중량비는 20:80 내지 40:60인 것인,
    습식 과립 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 알코올성 용매는 탄소수 2 또는 3의 알코올이고,
    상기 비알코올성 용매는 정제수이고,
    상기 부형제는 미결정셀룰로오스, 규화미결정셀룰로오스, 유당수화물 및 무수유당 중에서 선택된 적어도 1 이상을 포함하고,
    상기 결합제는 포비돈, 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 코포비돈 중 선택된 1개 이상을 포함하며,
    상기 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카멜로오스나트륨 및 L-HPC 중에서 선택된 적어도 1 이상을 포함하는,
    습식 과립 조성물.
  6. (a) 유효 성분으로 다파글리플로진 프로판디올 수화물, (b) 부형제, (c) 붕해제, (d) 결합제 및 (e) 알코올성 용매와 비알코올성 용매를 포함하는 결합 용매를 포함하고, 상기 성분 (a) 내지 (d)의 전체 중량 100 중량부에 대해서 상기 결합 용매는 8 중량부 이상 32 중량부 미만인 습식 과립 조성물을 이용하여 습식 과립물을 제조하는 단계를 포함하는,
    습식 과립물의 제조 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 습식 과립물을 제조하는 단계는 고전단 과립법으로 수행되는 것인,
    습식 과립물의 제조 방법.
  8. 제6항의 방법에 따라 제조된 습식 과립물.
  9. 제6항의 방법에 따라 제조된 습식 과립물을 포함하는, 다파글리플로진 함유 정제.
  10. 제9항에 있어서,
    정제 내에 함유된 알코올성 용매의 잔류량이 5,000 ppm 미만인,
    다파글리플로진 함유 정제.
  11. (a) 유효 성분으로 다파글리플로진 프로판디올 수화물, (b) 부형제, (c) 붕해제, (d) 결합제 및 (e) 알코올성 용매와 비알코올성 용매를 포함하는 결합 용매를 포함하고, 상기 성분 (a) 내지 (d)의 전체 중량 100 중량부에 대해서 상기 결합 용매는 8 중량부 이상 32 중량부 미만인 습식 과립 조성물을 이용하여 습식 과립물을 제조하는 단계; 및
    상기 습식 과립물을 이용하여 압축 성형물을 제조하는 단계를 포함하는,
    다파글리플로진 함유 정제의 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 압축 성형물을 제조하는 단계는
    상기 습식 과립물을 활택제와 함께 혼합하여 타정하는 단계를 포함하는 것인,
    다파글리플로진 함유 정제의 제조 방법.
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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