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KR101811030B1 - 테노포비어 디소프록실 인산염과, 비금속염 붕해제 및 비금속염 활택제를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

테노포비어 디소프록실 인산염과, 비금속염 붕해제 및 비금속염 활택제를 포함하는 약학 조성물 Download PDF

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KR101811030B1
KR101811030B1 KR1020160137685A KR20160137685A KR101811030B1 KR 101811030 B1 KR101811030 B1 KR 101811030B1 KR 1020160137685 A KR1020160137685 A KR 1020160137685A KR 20160137685 A KR20160137685 A KR 20160137685A KR 101811030 B1 KR101811030 B1 KR 101811030B1
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Abstract

본 발명은 하기 [화학식 1]의 화합물의 인산염; 및 하기 [화학식 1]의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 비금속염 붕해제, 및 비금속염 활택제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 테노포비어 디소프록실 인산염은 기존 테노포비어 디소프록실 푸마르산염보다 우수한 생체이용률을 보이면서 유연물질 생성이 현저히 감소한 효과를 나타내고, 비금속염 붕해제 또는 비금속염 활택제를 포함하는 약학 조성물은 기존 제제에 비하여 테노포비어 디소프록실의 안정성이 현저히 개선되어, 테노포비어 디소프록실의 염이 제제화에 있어서 사용하는 부형제에 따라 호환성 안정성(Compatibility Stability)을 나타내는 것을 확인하였다.
[화학식 1]
Figure 112016102560858-pat00009
.

Description

테노포비어 디소프록실 인산염과, 비금속염 붕해제 및 비금속염 활택제를 포함하는 약학 조성물{TENOFOVIR DISOPROXIL PHOSPHATE, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING NON-METALIC SALT DISINTEGRANT AND NON-METALIC SALT LUBRICANT}
본 발명은 테노포비어 디소프록실 인산염(테노포비어 디소프록실 포스페이트, 이하, "TDP"로 지칭함)과, 비금속염 붕해제 및 비금속염 활택제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 우수한 생체이용률과 안정성을 나타내는 테노포비어 디소프록실 인산염과, 비금속염 붕해제 및 비금속염 활택제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
하기 [화학식 a]로 표시되는 테노포비어 (화합물명: ({[(2R)-1-(6-아미노-9H-퓨리-9-닐)프로파-2-닐]옥시}메틸)포스포닉 에씨드)는 뉴클레오타이드 유사체로서, HIV, HBV 등 바이러스의 증식 과정을 억제하여 HIV-1 감염 및 만성 B형 간염의 치료에 유용하게 사용된다.
[화학식 a]
Figure 112016102560858-pat00001
하지만 테노포비어는 생체이용률이 낮은 단점을 가지고 있다. (문헌: Antimacrobial agents and chemotherapy July 1998, p.1568-1573). 이를 해결하기 위한 시도가 테노포비어의 프로드럭인 테노포비어 디소프록실 (하기 [화학식 1]의 화합물)이지만, 생체이용률은 높아진 반면 안정성이 좋지 않아 제제화에 어려움이 따른다. 이 때문에 테노포비어 디소프록실의 염 형태를 개발하여 제제화하는 다양한 시도들이 알려져 있으며, 대표적으로 국내등록특허 제10-0661153호에는 테노포비어 디소프록실 푸마르산염이, 국제공개특허 WO 2010-142761에는 테노포비어 디소프록실 석신산염이, 국내공개특허 제10-2014-0028790호에는 테노포비어 디소프록실 아스파르트산염이 기재되어 있다.
[화학식 1]
Figure 112016102560858-pat00002
이 중, 국내등록특허 제10-0661153호에 기재된 테노포비어 디소프록실 푸마르산염을 포함하는 정제 조성물은 습식 과립 제조 방법에 의해 제조된 생성물이다. 하지만 공개된 문헌(Pharmaceutical Research. 2001, 18, 234-237)에 의하면 테노포비어 디소프록실은 수분의 영향으로 인해 안정성에 문제가 발생한다고 기재되어 있으며, 본 발명의 발명자들도 실험을 통해 이를 확인하고 안정성이 뛰어난 조성물 제조를 위한 또 다른 제조 방법이 필요함을 인지하였다.
즉, 본 발명자들은 테노포비어 디소프록실 푸마르산염보다 우수한 생체이용률을 보이면서 유연물질 생성이 적은 다른 형태의 테노포비어 디소프록실 염이 필요함을 인지하였고, 또한, 테노포비어 디소프록실 자체의 안정성을 개선할 수 있는 약학 조성물의 개발이 필요함을 인지하였다.
국내등록특허 제10-0661153호 국제공개특허 WO 2010-142761 국내공개특허 제10-2014-0028790호
본 발명의 목적은 테노포비어 디소프록실 푸마르산염보다 우수한 생체이용률을 보이는 약동학적 장점을 가지면서 유연물질의 발생이 적은 테노포비어 디소프록실 신규염, 및 테노포비어 디소프록실 자체의 안정성이 개선된 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 기술적 과제를 달성하기 위해, 본 발명에서는 하기 [화학식 1]의 화합물의 인산염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112016102560858-pat00003
또한, 본 발명에서는 상기 [화학식 1]의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 비금속염 붕해제; 및 비금속염 활택제를 포함하는 항바이러스용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명에서는 (a) 상기 [화학식 1]의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 혼합물을 과립화하여 과립물을 제조하는 단계; (b) 상기 (a) 단계에서 제조된 과립물에 비금속염 붕해제를 첨가하여 혼합한 후, 비금속염 활택제를 첨가하여 혼합 과립물을 제조하는 단계; 및 (c) 상기 (b) 단계에서 제조된 혼합 과립물을 제형화하는 단계를 포함하는, 상기 항바이러스용 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 발명자들은 테노포비어 디소프록실 인산염이 기존 테노포비어 디소프록실 푸마르산염보다 우수한 생체이용률을 보이면서 유연물질 생성이 적은 효과를 나타내고, 테노포비어 디소프록실과 비금속염 붕해제 또는 비금속염 활택제를 사용하여 약학 조성물을 제제화하는 경우에, 기존 제제에 비하여 테노포비어 디소프록실의 안정성이 현저히 개선되어, 테노포비어 디소프록실의 염이 제제화에 있어서 사용하는 부형제에 따라 호환성 안정성(Compatibility Stability)을 나타내는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
도 1은 [화학식 1]의 화합물과 이의 다양한 염들에 대해 수행한, 60℃ 안정성 시험에 따른 미지유연물질 A와 B의 생성량을 비교한 그래프이다(TD: 테노포비어 디소프록실; TDF: 테노포비어 디소프록실 푸마르산염; TDO: 테노포비어 디소프록실 오로트산염; TDP: 테노포비어 디소프록실 포스페이트).
본 발명에서는 하기 [화학식 1]의 화합물의 인산염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112016102560858-pat00004
또한, 본 발명에서는 상기 [화학식 1]의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 비금속염 붕해제; 및 비금속염 활택제를 포함하는 항바이러스용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물을 구성하는 각 성분의 특성 및 종류를 보다 구체적으로 설명하면 하기와 같다.
(1) 약리학적 활성성분
본 발명에 따른 약학 조성물은, 약리학적 활성성분으로서 상기 [화학식 1]의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
상기 [화학식 1]의 화합물은 국내등록특허 제10-0661153호에 기재된 바와 같이, 레트로바이러스, HIV, SIV 및 GALV, 헤파드나바이러스, HBV를 비롯한 인간 또는 동물에 있어서 1종 이상의 바이러스 감염의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 알려져 있다.
상기 [화학식 1]의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 인산, 푸마르산, 석신산, 아스파르트산, 오로트산과의 염일 수 있고, 더욱 바람직하게는, 인산 또는 오로트산과의 염일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 [화학식 1]의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 조성물 총 중량에 대하여 1.0 내지 80 중량%, 바람직하게는 1.0 내지 50중량%로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
(2) 비금속염 붕해제
붕해제는 고형 압축 제제에 있어서 습윤시 팽창을 위하여 첨가되는 성분으로서, 일반적인 고형 압축 제제를 제조함에 있어 필수적인 부형제이다. 붕해제는 제제가 생체내에 투여 되었을 때에 제제를 작은 입자로 만들어 약리성분의 흡수를 돕는 역할을 한다.
본 발명에서는 붕해제에 포함되어 있는 금속염의 성분이 [화학식 1]의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제조함에 있어, [화학식 1]의 화합물의 주요 분해산물인 미지유연물질 A와 B의 생성을 촉진시키는 것을 방지하기 위하여, 비금속염 붕해제를 사용하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 "비금속염 붕해제"는 금속성 물질을 포함하지 않는 붕해제를 의미하는 것으로, 알긴산 나트륨, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 크로스 카르멜로스 나트륨, 전분 글리콜산 나트륨과 같은 금속염 붕해제는 포함하지 않는다. 본 발명에 따른 비금속염 붕해제의 사용가능한 예로서, 크로스포비돈, 저치환 하이드록시프로필셀룰로스, 알긴산, 또는 예비 젤라틴화된 전분 등을 예시할 수 있으며, 이러한 비금속염 붕해제를 사용함으로 인하여 보관 안정성이 개선된 본 발명의 약학 조성물을 제조할 수 있다.
본 발명의 일 태양에서, 비금속염 붕해제는 바람직하게는, 크로스포비돈, 저치환 하이드록시프로필셀룰로스, 알긴산, 또는 예비 젤라틴화된 전분, 가장 바람직하게는, 크로스포비돈 또는 저치환 하이드록시프로필 셀룰로스이나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 비금속염 붕해제는 단독 또는 2가지 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 일 태양에서, 비금속염 붕해제는 약리학적 활성성분 1중량부에 대하여 0.001 내지 10 중량부, 바람직하게는 0.005 내지 5 중량부, 보다 바람직하게는 0.01 내지 1 중량부의 양으로 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 비금속염 붕해제의 양이 0.01 중량부 이상인 경우에 정제의 습윤시 붕해가 가장 신속해지고, 정제 타정시 점착(sticking) 등의 문제가 발생할 가능성이 가장 낮아진다. 또한, 비금속염 붕해제의 양이 1 중량부 이하인 경우에, 과립의 밀도가 타정에 가장 적합하게 되고, 적절한 경도의 유지, 기준 마손도 유지, 수분에 의한 제제의 성상변화의 방지 등의 장점이 있다.
(3) 비금속염 활택제
활택제는 과립체의 압축 조작을 원활하게 진행시키기 위하여 첨가되는 성분으로서, 일반적인 고형 압축 제제를 제조함에 있어 필수적인 부형제이다. 활택제는 분립체의 유동성을 좋게 하여 다이(die)에의 충전성을 높이며, 분립체 상호간의 마찰 및 다이와 펀치 사이의 마찰을 감소시키고, 정제를 압축하고 다이로부터 배출시키는 것을 용이하게 하는 역할을 한다.
본 발명에서는 활택제에 포함되어 있는 금속염의 성분이, [화학식 1]의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제조함에 있어, [화학식 1]의 화합물의 주요 분해산물인 미지유연물질 A와 B의 생성을 촉진시키는 것을 방지하기 위하여 비금속염 활택제를 사용하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 "비금속염 활택제"는 금속성 물질을 포함하지 않는 활택제를 의미하는 것으로, 스테아린산 칼슘, 스테아린산 마그네슘, 스테아릴푸마레이트 나트륨 및 스테아린산 아연 등과 같은 금속염 활택제는 포함하지 않는다. 본 발명에 따른 비금속염 활택제의 사용가능한 예로서 지방산 에스테르류, 지방산류, 알코올류, 오일류, 푸마르산, 폴리에틸렌글리콜, 폴리테트라플루오로에틸렌, 활석 또는 이들의 혼합물을 예시할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
구체적으로, 본 발명의 일 태양에서, 비금속염 활택제는 바람직하게는, 지방산 에스테르류(예를 들면, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 트리미리스테아레이트, 글리세릴 트리스테아레이트, 또는 자당 지방산에스테르 등); 지방산 및 알코올류(예를 들면, 팔미트산, 팔미토일 알코올, 스테아린산 또는 스테아릴알코올 등); 오일류(예를 들면, 수소화피마자유, 미네랄유 또는 수소화식물유 등); 푸마르산; 폴리에틸렌글리콜(예를 들면, PEG 4000 또는 PEG 6000), 폴리테트라플루오로에틸렌; 또는 활석일 수 있고, 보다 바람직하게는, 자당지방산 에스테르, 스테아린산, 수소화식물유, 활석, 글리세릴베헤네이트, 글리세릴팔미토스테아레이트, 전분, 또는 PEG 6000일 수 있고, 가장 바람직하게는, 자당 지방산에스테르 또는 스테아린산일 수 있다.
상기 비금속염 활택제는 단독 또는 2가지 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 일 태양에서, 비금속염 활택제는 약리학적 활성성분 1중량부에 대하여 0.0005 내지 5 중량부, 바람직하게는 0.001 내지 1 중량부, 보다 바람직하게는 0.005 내지 0.5 중량부의 양으로 사용할 수 있다.
상기 비금속염 활택제의 양이 0.005 중량부 이상이면, 정제를 압축 다이에서 용이하게 배출시킬 수 있고, 정제 타정시 점착(sticking) 등의 문제 발생 우려가 없다. 또한, 비금속염 활택제의 양이 0.5 중량부 이하인 경우에는, 정제 타정시 정제 깨짐(capping) 또는 정제 층분리(laminating) 현상의 발생 가능성이 가장 낮다. 일반적으로, 활택제는 발수성이 높아 과량으로 사용하면 붕해 지연, 용출 저하 등과 같은 의도치 않은 문제들을 야기할 수 있다.
(4) 약학적으로 허용가능한 첨가제
본 발명에 따른 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 첨가제를 추가적으로 포함함으로써 다양한 제제로 제형화될 수 있으며, 본 발명에 따른 약학 조성물은, 바람직하게는 경구 투여용 제제이나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 경구 투여용 제제는 예를 들면, 산제, 정제, 환제, 캡슐제, 액제, 현탁제, 유제, 시럽제, 과립제 등의 형태일 수 있으며, 바람직하게는 정제 또는 캡슐제일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 경구 투여용 제제는 약학적으로 허용가능한 첨가제로서 희석제, 결합제 등을 포함할 수 있다.
상기 희석제로는 미결정 셀룰로오스, 락토오스, 만니톨, 인산칼슘 등을 사용할 수 있으며, 결합제로는 예비 젤라틴화된 전분, 포비돈(Povidone), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리비닐알코올(PVA), 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 등을 사용할 수 있다.
상기 희석제는 약리학적 활성성분 1중량부를 기준으로 0.1 내지 100 중량부, 결합제는 약리학적 활성성분 1중량부를 기준으로 0.01 내지 10 중량부의 양으로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에서는 (a) 상기 [화학식 1]의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 혼합물을 과립화하여 과립물을 제조하는 단계; (b) 상기 (a) 단계에서 제조된 과립물에 비금속염 붕해제를 첨가하여 혼합한 후, 비금속염 활택제를 첨가하여 혼합 과립물을 제조하는 단계; 및 (c) 상기 (b) 단계에서 제조된 혼합 과립물을 제형화하는 단계를 포함하는, 상기 항바이러스용 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일 태양에서, 본 발명의 약학 조성물은 상기 [화학식 1]의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 미결정 셀룰로오스, 락토오스, 예비 젤라틴화된 전분을 1) 컴팩팅(compacting) 과립법에 의한 건식 과립화, 또는 2) 결합액으로 물을 첨가하는 습식 과립화에 의하여 과립물을 제조한다. 상기 제조된 과립물에 비금속염 붕해제를 첨가하여 혼합한 후, 비금속염 활택제를 첨가하여 최종 혼합한다. 제조된 최종 과립물은 정제기를 이용하여 정제화될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물의 제조에 수반되는 각종 공정은 통상적인 약학적 제제의 제조공정에 의거하여 수행할 수 있다.
이와 같이 제조된 본 발명의 약학 조성물은, 레트로바이러스, HIV, SIV 및 GALV, 헤파드나바이러스, HBV를 비롯한 인간 또는 동물에 있어서 1종 이상의 바이러스 감염의 치료 또는 예방에 유용한 [화학식 1]의 화합물을 포함하여 HIV-1 감염 및 만성 B 형 간염을 효과적으로 치료할 수 있을 뿐만 아니라, 비금속염 붕해제와 비금속염 활택제를 함께 포함함으로써 60℃ 및 HDPE 병포장과 같은 밀폐용기 보존 상태의 4주 가혹조건, 또는 40℃, 75% 상대습도 및 HDPE 병포장과 같은 밀폐용기 보존 상태의 3개월 가속조건 하에서도 불순물(미지유연물질 A와 B)의 생성을 0.2% 이내로 억제시킬 수 있으므로, ICH(International Conference on Harmonization) 가속 조건에서 3개월 보관 시 미지유연물질이 0.2 중량% 이하인 조건을 만족시킬 수 있어, [화학식 1]의 화합물의 안정성을 향상시킬 수 있고, 이에 따라 [화학식 a]의 체내에서의 약리 효과를 높일 수 있다.
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명이 이들 실시예에 의하여 제한되는 것은 아니다.
<실시예 1 내지 4> 비금속염 붕해제를 포함하는 정제의 제조
TDP(한미정밀, 한국) 및 미결정 셀룰로오스(MINGTAI), 락토오스(원풍약품), 예비 젤라틴화된 전분(Roquette), 자당 지방산에스테르(STEARINERIE DUBOIS) 및 비금속염 붕해제로서 알긴산(FMC), 저치환 하이드록시프로필셀룰로스(SHIN-ETSU), 크로스포비돈(BASF), 예비 젤라틴화된 전분(Roquette)을 하기 표 1에 기재된 조성 및 함량(단위: mg)으로 정제를 제조하였다.
구체적으로, TDP 및 미결정 셀룰로오스, 락토오스, 예비 젤라틴화된 전분을 체과, 혼합 후 롤러 컴팩터(Roller compactor)를 사용하여 건식 과립화한 후, 과립물을 오실레이터(Oscillator)로 정립하여 과립물을 제조하였다. 상기에서 제조한 과립물에 붕해제를 혼합한 후, 30메쉬로 체과한 자당 지방산에스테르를 첨가하여 최종 혼합하였다. 제조된 최종 혼합물은 정제기(Sejong, 한국)를 사용하여 통상적인 방법으로 경도 약 10 내지 15 kp를 갖는 정제로 제조하였다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4
건식
과립 		TDP 44.5 44.5 44.5 44.5
미결정 셀룰로오스 18.5 18.5 18.5 18.5
락토오스 25.0 25.0 25.0 25.0
예비 젤라틴화된 전분 5.0 5.0 5.0 5.0
혼합 크로스포비돈 5.0 - - -
저치환 하이드록시프로필셀룰로스 - 5.0 - -
알긴산 - - 5.0 -
예비 젤라틴화된 전분 - - - 5.0
최종혼합 자당 지방산에스테르 2.0 2.0 2.0 2.0
전체 중량 100 100 100 100
<비교예 1 내지 4> 금속염 붕해제를 포함하는 정제의 제조
하기 표 2에 기재된 조성 및 함량(단위: mg)을 이용하여 상기와 동일한 방법으로 수행하여 금속염 붕해제를 포함하는 정제를 제조하였다.
비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4
건식
과립 		TDP 44.5 44.5 44.5 44.5
미결정 셀룰로오스 18.5 18.5 18.5 18.5
락토오스 25.0 25.0 25.0 25.0
예비 젤라틴화된 전분 5.0 5.0 5.0 5.0
혼합 크로스 카르멜로스 나트륨 5.0 - - -
전분 글리콜산 나트륨 - 5.0 - -
알긴산 나트륨 - - 5.0 -
카르복시메틸셀룰로스 나트륨 - - - 5.0
최종혼합 자당 지방산에스테르 2.0 2.0 2.0 2.0
전체 중량 100 100 100 100
<실시예 5 내지 19> 비금속염 활택제를 포함하는 정제의 제조
TDP(한미정밀, 한국) 및 미결정 셀룰로오스(MINGTAI), 락토오스(원풍약품), 예비 젤라틴화된 전분(Roquette), 크로스포비돈(BASF) 및 비금속염 활택제로서 자당 지방산에스테르(DAI-ICHI KOGYO SEIYAKU, 일본), 스테아린산(Emery oleochemicals.) 수소화식물유(Lubritab, JRS Pharma) 또는 활석(Nippon talc corp.)을 하기 표 3에 기재된 조성 및 함량(단위: mg)으로 정제를 제조하였다.
구체적으로, TDP 및 미결정 셀룰로오스, 락토오스, 예비 젤라틴화된 전분을 체과, 혼합 후 롤러 컴팩터를 사용하여 건식 과립화 한 후 과립물을 오실레이터로 정립하여 과립물을 제조하였다. 상기에서 제조한 과립물에 크로스포비돈을 사용하여 혼합한 후, 30메쉬로 체과한 활택제를 첨가하여 최종 혼합하였다. 제조된 최종 혼합물은 정제기(Sejong, 한국)를 사용하여 통상적인 방법으로 경도 약 10 내지 15 kp를 갖는 정제로 제조하였다.
실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8
건식
과립 		TDP 44.5 44.5 44.5 44.5
미결정 셀룰로오스 18.5 18.5 18.5 18.5
락토오스 25.0 25.0 25.0 25.0
예비 젤라틴화된 전분 5.0 5.0 5.0 5.0
혼합 크로스포비돈 5.0 5.0 5.0 5.0
최종혼합 자당지방산 에스테르 2.0 - - -
스테아린산 - 2.0 - -
수소화식물유 - - 2.0 -
활석 - - - 2.0
전체 중량 100 100 100 100
또한, TDP(한미정밀, 한국) 및 미결정 셀룰로오스(MINGTAI), 락토오스(원풍약품), 예비 젤라틴화된 전분(Roquette), 크로스포비돈(BASF) 및 비금속염 활택제로서 글리세릴베헤네이트(Compritol 888 ATO, Gattefosse) 글리세릴팔미토스테아레이트(Compritol HD5, Gatefosse), 전분(Roquette) 또는 PEG 6000(Sanyo chemical)을 하기 표 4에 기재된 조성 및 함량(단위: mg)으로 상기와 동일한 방식으로 정제를 제조하였다.
실시예 9 실시예 10 실시예 11 실시예 12
건식
과립 		TDP 44.5 44.5 44.5 44.5
미결정 셀룰로오스 18.5 18.5 18.5 18.5
락토오스 25.0 25.0 25.0 25.0
예비 젤라틴화된 전분 5.0 5.0 5.0 5.0
혼합 크로스포비돈 5.0 5.0 5.0 5.0
최종혼합 글리세릴베헤네이트 2.0 - - -
글리세릴팔미토 스테아레이트 - 2.0 - -
전분 - - 2.0 -
PEG 6000 - - - 2.0
전체 중량 100 100 100 100
또한, TDP(한미정밀, 한국) 및 미결정 셀룰로오스(MINGTAI), 락토오스(원풍약품), 예비 젤라틴화된 전분(Roquette), 크로스포비돈(BASF) 및 비금속염 활택제로서 글리세릴모노스테아레이트(Capmul GMS-50), 팔미토일 알코올(landz international company, 중국), 스테아릴 알코올(Lubrizol advanced materials, 미국), 수소화피마자유(BASF), 미네랄유(Alfa aesar, 미국), 푸마르산(Merck) 또는 이산화규소(Grace davison, 미국)를 하기 표 5에 기재된 조성 및 함량(단위: mg)으로 상기와 동일한 방식으로 정제를 제조하였다.
실시예
13		 실시예
14		 실시예
15		 실시예
16		 실시예
17		 실시예
18		 실시예
19
건식
과립 		TDP 44.5 44.5 44.5 44.5 44.5 44.5 44.5
미결정 셀룰로오스 18.5 18.5 18.5 18.5 18.5 18.5 18.5
락토오스 25.0 25.0 25.0 25.0 25.0 25.0 25.0
예비 젤라틴화된 전분 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
혼합 크로스포비돈 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
최종혼합 글리세릴모노스테아레이트 2.0 - - - - - -
팔미토일 알코올 - 2.0 - - - - -
스테아릴 알코올 - - 2.0 - - - -
수소화피마자유 - - - 2.0 - - -
미네랄유 - - - - 2.0 - -
푸마르산 - - - - - 2.0 -
이산화규소 - - - - - - 2.0
전체 중량 100 100 100 100 100 100 100
<비교예 5 내지 8> 금속염 활택제를 포함하는 정제의 제조
하기 표 6에 기재된 조성 및 함량(단위: mg)을 이용하여 상기와 동일한 방법으로 수행하여 금속염 활택제를 포함하는 정제를 제조하였다.
비교예 5 비교예 6 비교예 7 비교예 8
건식
과립 		TDP 44.5 44.5 44.5 44.5
미결정 셀룰로오스 18.5 18.5 18.5 18.5
락토오스 25.0 25.0 25.0 25.0
예비 젤라틴화된 전분 5.0 5.0 5.0 5.0
혼합 크로스포비돈 5.0 5.0 5.0 5.0
최종혼합 스테아린산 마그네슘 2.0 - - -
스테아릴푸마르산나트륨 - 2.0 - -
스테아린산 칼슘 - - 2.0 -
스테아린산 아연 - - - 2.0
전체 중량 100 100 100 100
<비교예 9 내지 12> 습식 과립법을 이용한 정제의 제조
TDP(한미정밀, 한국) 및 미결정 셀룰로오스(MINGTAI), 락토오스(원풍약품), 예비 젤라틴화된 전분(Roquette), 자당 지방산에스테르(STEARINERIE DUBOIS) 및 비금속염 붕해제로서 알긴산(FMC), 저치환 하이드록시프로필셀룰로스(SHIN-ETSU), 크로스포비돈(BASF), 예비 젤라틴화된 전분(Roquette)을 하기 표 7에 기재된 조성 및 함량(단위: mg)으로 정제를 제조하였다.
구체적으로, TDP 및 미결정 셀룰로오스, 락토오스, 예비 젤라틴화된 전분을 체과, 혼합 후 정제수를 사용하여 통상적인 방법에 따라 습식 과립화한 후 건조하여 과립물을 제조하였다. 상기에서 제조한 과립물에 붕해제를 혼합한 후, 30메쉬로 체과한 자당 지방산에스테르를 첨가하여 최종 혼합하였다. 제조된 최종 혼합물은 정제기(Sejong, 한국)를 사용하여 통상적인 방법으로 경도 약 10 내지 15 kp를 갖는 정제로 제조하였다.
비교예 9 비교예 10 비교예 11 비교예 12
습식
과립 		혼합 TDP 44.5 44.5 44.5 44.5
미결정 셀룰로오스 18.5 18.5 18.5 18.5
락토오스 25.0 25.0 25.0 25.0
예비 젤라틴화된 전분 5.0 5.0 5.0 5.0
연합 <정제수> <20> <20> <20> <20>
혼합 크로스포비돈 5.0 - - -
저치환
하이드록시프로필셀룰로스		 - 5.0 - -
알긴산 - - 5.0 -
예비 젤라틴화된 전분 - - - 5.0
최종혼합 자당 지방산에스테르 2.0 2.0 2.0 2.0
전체 중량 100 100 100 100
<실시예 20 내지 23> TDO 및 비금속염 붕해제를 포함하는 정제의 제조
하기 표 8에 기재된 조성 및 함량(단위: mg)을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여, 테노포비어 디소프록실 오로트산염(이하 ‘TDO’로 지칭함) 및 비금속염 붕해제를 포함하는 정제를 제조하였다.
실시예 20 실시예 21 실시예 22 실시예 23
건식
과립 		TDO 44.5 44.5 44.5 44.5
미결정 셀룰로오스 18.5 18.5 18.5 18.5
락토오스 25.0 25.0 25.0 25.0
예비 젤라틴화된 전분 5.0 5.0 5.0 5.0
혼합 크로스포비돈 5.0 - - -
저치환 하이드록시프로필셀룰로스 - 5.0 - -
알긴산 - - 5.0 -
예비 젤라틴화된 전분 - - - 5.0
최종혼합 자당 지방산에스테르 2.0 2.0 2.0 2.0
전체 중량 100 100 100 100
<비교예 13 내지 16> TDO 및 금속염 붕해제를 포함하는 정제의 제조
하기 표 9에 기재된 조성 및 함량(단위: mg)을 이용하여 비교예 1과 동일한 방법으로 수행하여, TDO 및 금속염 붕해제를 포함하는 정제를 제조하였다.
비교예 13 비교예 14 비교예 15 비교예 16
건식
과립 		TDO 44.5 44.5 44.5 44.5
미결정 셀룰로오스 18.5 18.5 18.5 18.5
락토오스 25.0 25.0 25.0 25.0
예비 젤라틴화된 전분 5.0 5.0 5.0 5.0
혼합 크로스 카르멜로스 나트륨 5.0 - - -
전분 글리콜산 나트륨 - 5.0 - -
알긴산 나트륨 - - 5.0 -
카르복시메틸셀룰로스 나트륨 - - - 5.0
최종혼합 자당 지방산에스테르 2.0 2.0 2.0 2.0
전체 중량 100 100 100 100
<실시예 24 내지 27> TDO 및 비금속염 활택제를 포함하는 정제의 제조
하기 표 10에 기재된 조성 및 함량(단위: mg)을 이용하여 실시예 5와 동일한 방법으로 수행하여, TDO 및 비금속염 활택제를 포함하는 정제를 제조하였다.
실시예 24 실시예 25 실시예 26 실시예 27
건식
과립 		TDO 44.5 44.5 44.5 44.5
미결정 셀룰로오스 18.5 18.5 18.5 18.5
락토오스 25.0 25.0 25.0 25.0
예비 젤라틴화된 전분 5.0 5.0 5.0 5.0
혼합 크로스포비돈 5.0 5.0 5.0 5.0
최종혼합 자당지방산 에스테르 2.0 - - -
스테아린산 - 2.0 - -
수소화식물유 - - 2.0 -
활석 - - - 2.0
전체 중량 100 100 100 100
<비교예 17 내지 20> TDO 및 금속염 활택제를 포함하는 정제의 제조
하기 표 11에 기재된 조성 및 함량(단위: mg)을 이용하여 상기와 동일한 방법으로 수행하여, TDO 및 금속염 활택제를 포함하는 정제를 제조하였다.
비교예 5 비교예 6 비교예 7 비교예 8
건식
과립 		TDO 44.5 44.5 44.5 44.5
미결정 셀룰로오스 18.5 18.5 18.5 18.5
락토오스 25.0 25.0 25.0 25.0
예비 젤라틴화된 전분 5.0 5.0 5.0 5.0
혼합 크로스포비돈 5.0 5.0 5.0 5.0
최종혼합 스테아린산 마그네슘 2.0 - - -
스테아릴푸마르산나트륨 - 2.0 - -
스테아린산 칼슘 - - 2.0 -
스테아린산 아연 - - - 2.0
전체 중량 100 100 100 100
<시험예 1> 제조된 조성물의 유연물질 생성량 측정
상기 실시예 1 내지 12, 20 내지 27 및 비교예 1 내지 20에서 제조한 정제를 대상으로 보관 안정성을 예측하기 위한 경시 변화를 관찰하기 위하여, 1g 실리카겔이 첨가된 HDPE 병에 상기 정제를 각각 포장하여 60℃ 챔버에 보관하였다. 2주 및 4주 후에 [화학식 1]의 화합물의 주요 분해산물인 미지유연물질 A와 B의 생성량을 추출액(pH5.5 인산염 완충액:메탄올:부틸알콜 = 28:11:1)으로 추출한 후 HPLC 분석을 통해 측정하였다. 실시예 1 내지 4의 결과를 하기 표 12 에, 실시예 5 내지 8의 결과를 하기 표 13 에, 실시예 9 내지 12의 결과를 표 14 에 나타내고, 실시예 20 내지 23의 결과를 표 15 에, 실시예 24 내지 27의 결과를 표 16 에, 비교예 1 내지 4의 결과를 하기 표 17 에, 비교예 5 내지 8의 결과를 표 18 에, 비교예 9 내지 12의 결과를 표 19 에, 비교예 13 내지 16의 결과를 표 20 에, 비교예 17 내지 20의 결과를 표 21 에 나타내었다.
실시예 1 2 3 4
미지유연물질 종류 A B A B A B A B
최초 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
60℃ 2주 0.00 0.01 0.00 0.02 0.00 0.01 0.00 0.01
60℃ 4주 0.00 0.03 0.00 0.03 0.02 0.05 0.01 0.02
실시예 5 6 7 8
미지유연물질 종류 A B A B A B A B
최초 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
60℃ 2주 0.01 0.03 0.01 0.03 0.02 0.03 0.02 0.04
60℃ 4주 0.01 0.04 0.00 0.05 0.05 0.08 0.01 0.03
실시예 9 10 11 12
미지유연물질 종류 A B A B A B A B
최초 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
60℃ 2주 0.00 0.01 0.02 0.04 0.03 0.01 0.00 0.03
60℃ 4주 0.03 0.04 0.05 0.09 0.05 0.05 0.01 0.04
실시예 20 21 22 23
미지유연물질 종류 A B A B A B A B
최초 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
60℃ 2주 0.01 0.02 0.00 0.02 0.01 0.03 0.01 0.01
60℃ 4주 0.03 0.02 0.01 0.04 0.01 0.06 0.02 0.03
실시예 24 25 26 27
미지유연물질 종류 A B A B A B A B
최초 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
60℃ 2주 0.03 0.05 0.02 0.01 0.01 0.04 0.03 0.02
60℃ 4주 0.06 0.08 0.02 0.07 0.03 0.09 0.03 0.05
비교예 1 2 3 4
미지유연물질 종류 A B A B A B A B
최초 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
60℃ 2주 0.15 0.24 0.10 0.18 0.09 0.25 0.11 0.25
60℃ 4주 0.28 0.38 0.21 0.34 0.21 0.34 0.30 0.45
비교예 5 6 7 8
미지유연물질 종류 A B A B A B A B
최초 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
60℃ 2주 0.31 0.38 0.15 0.20 0.21 0.33 0.32 0.40
60℃ 4주 0.54 0.69 0.24 0.34 0.38 0.57 0.51 0.71
비교예 9 10 11 12
미지유연물질 종류 A B A B A B A B
최초 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
60℃ 2주 0.07 0.08 0.06 0.06 0.11 0.16 0.12 0.10
60℃ 4주 0.13 0.17 0.11 0.19 0.23 0.30 0.18 0.26
비교예 13 14 15 16
미지유연물질 종류 A B A B A B A B
최초 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
60℃ 2주 0.24 0.19 0.15 0.21 0.12 0.26 0.14 0.28
60℃ 4주 0.32 0.39 0.28 0.33 0.25 0.42 0.32 0.42
비교예 17 18 19 20
미지유연물질 종류 A B A B A B A B
최초 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
60℃ 2주 0.34 0.34 0.18 0.23 0.25 0.28 0.31 0.48
60℃ 4주 0.60 0.61 0.30 0.40 0.39 0.63 0.62 0.92
또한, 실시예 1, 2, 5 및 6, 비교예 1, 2, 5 및 6 에서 제조한 정제에 대하여 수분 및 온도에 대한 안정성 변화를 관찰하기 위하여, 40℃ 및 상대습도 75%의 조건의 HDPE병 포장 상태로 1개월, 3개월 동안 보관한 후, [화학식 1]의 화합물의 주요 분해산물인 유연물질 A와 B의 생성량을 추출액(pH5.5 인산염 완충액:메탄올:부틸알콜 = 28:11:1)으로 추출한 후 HPLC 분석을 통해 측정하여 그 결과를 하기 표 22, 표 23 에 나타내었다.
실시예 1 실시예 2 실시예 5 실시예 6
미지유연물질 종류 A B A B A B A B
최초 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
40℃, 가속 1개월 0.00 0.01 0.00 0.01 0.01 0.01 0.00 0.02
40℃, 가속 3개월 0.00 0.01 0.00 0.02 0.02 0.03 0.00 0.04
비교예 1 비교예 2 비교예 5 비교예 6
미지유연물질 종류 A B A B A B A B
최초 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
40℃, 가속 1개월 0.10 0.11 0.08 0.11 0.15 0.20 0.12 0.15
40℃, 가속 3개월 0.18 0.24 0.12 0.21 0.33 0.42 0.20 0.28
상기 표 12 내지 23 에서 나타낸 바와 같이, TDP 또는 TDO를 주성분으로 하는 제제에 있어 금속성 붕해제와 활택제 대신 비금속염 붕해제와 활택제를 사용하는 경우, 미지유연물질 A와 B의 생성을 약 5배에서 최대 50배 이상까지 감소시켰으며, 이를 통해 비금속염 붕해제와 활택제를 사용하는 본 발명의 정제는 제제의 보관에 있어서 안정성이 탁월하게 개선됨을 알 수 있었다. 뿐만 아니라 습식 과립법이 아닌 건식 과립법에 의해 조성물을 조제한 경우, 미지유연물질 A와 B의 생성이 약 2배에서 최대 20배 이상까지 감소하는 것을 알 수 있었다.
또한, ICH(International Conference on Harmonization) 기준에 따르면 구조를 모르는 불순물(unknown impurity)의 허가 기준은 0.2%이고 구조를 알고 있는 불순물의 기준은 0.5%로 설정되어 있다. 본 발명에서는 ICH에서 가속 조건으로 제시하는 40℃ 조건에서 실시예 1, 2, 5 및 6의 정제가 ICH 기준인 0.2%를 만족하였다. 그러나, 금속염 부형제를 사용한 비교예 1, 2, 5 및 6의 정제는 허가 기준을 초과함을 알 수 있었다.
상기의 결과에서, 테노포비어 디소프록실 인산염이 제제화에 있어서 사용하는 부형제에 따라 다른 호환성 안정성(Compatibility Stability)을 나타낸다는 사실을 확인할 수 있었다. 이는 제제에 있어서 같은 역할을 갖는 부형제라도 선택에 따라 제제의 안정성에 치명적인 영향을 줄 수 있다는 것이며, 추후 유사 제형의 개발에 있어 큰 도움이 될 것이다.
<시험예 2> [화학식 1]의 화합물과 그 염의 생체이용률 확인
[화학식 a]의 화합물(테노포비어, 이하 'T'로 지칭함), 및 [화학식 1]의 화합물(테노포비어 디소프록실, 이하 ‘TD'로 지칭함)과 그 염인 테노포비어 디소프록실 푸마르산염(이하 ‘TDF’로 지칭함), 테노포비어 디소프록실 오로트산염(이하 ‘TDO’로 지칭함), TDP의 생체이용률을 예측하기 위하여 하기와 같이 실험하였다.
피험개체는 SD 랫트(Sprague-Dawley Rat)이고 각 군당 4마리씩 총 24마리를 사용하였다. 각각의 시험물질을 Tenofovir로써 4.3mg 해당량을 정제수에 완전히 용해시킨 다음 1ml 실린지를 이용하여 경구로 투여하였다. 투약 후 시간별로 경정맥에서 0.3ml의 혈액을 채혈하였으며 혈액샘플은 원심분리한 후 혈장만 취하여 분석하였다. 생체이용률의 평가방법은 투여 후 시간별로 혈중 Tenofovir의 농도를 측정하고, Tenofovir의 약물동력학적 파라미터를 분석하여 그 결과를 표 24에 나타내었다.
IV Oral
T T TD TDF TDO TDP
AUC (ng·hr/ml) 3961.1
±565.3		 393.2
±179.9		 1287.8
±556.8		 867.2
±112.1		 852.5
±93.5		 985.4
±120.8
Cmax (ng/ml) 24451.3
±4489.2		 52.9
±21.1		 210.9
±70.3		 195.4
±67.5		 150.0
±22.4		 204.0
±56.4
Tmax (시) 0.017
±0.00		 1.56
±0.77		 0.33
±0.00		 0.46
±0.30		 0.44
±0.10		 0.40
±0.85
BA (%) - 9.90 32.50 21.90 21.50 24.90
상기 표 24 에서 나타낸 바와 같이, T는 생체이용률이 9.90%로서 낮고, 이를 개선하기 위해 개발된 TD는 그에 비해 높아진 생체이용률을 보이는 것을 확인할 수 있었다. 반면, [화학식 1]의 화합물의 염들은 생체이용률이 다소 낮아지는 것으로 나타났지만 그 중에서는 인산염이 가장 높은 생체이용률을 보이는 것을 확인할 수 있었다.
<시험예 3> [화학식 1]의 화합물과 그 염의 안정성 확인
TD, TDF, TDO, 및 TDP의 안정성을 예측하기 위한 경시 변화를 관찰하기 위하여, 1g 실리카겔이 첨가된 HDPE 병에 상기 화합물을 포함하는 정제를 각각 포장하여 60℃ 챔버에 보관하였다. 2주 및 4주 후에 [화학식 a]의 화합물의 주요 분해산물인 미지유연물질 A와 B의 생성량을 추출액(pH5.5 인산염 완충액:메탄올:부틸알콜 = 28:11:1)으로 추출한 후 HPLC 분석을 통해 측정하였다. 결과를 도 1 과 표 25 에 나타내었다.
실시예 TD TDF TDO TDP
미지유연물질 종류 A B A B A B A B
최초 0.04 0.14 0.00 0.08 0.00 0.00 0.00 0.00
60℃ 2주 0.33 1.31 0.07 0.21 0.01 0.00 0.00 0.00
60℃ 4주 0.58 2.02 0.12 0.28 0.08 0.10 0.00 0.00
상기 표 25 및 도 1 에서 나타낸 바와 같이, [화학식 1]의 화합물과 그 허용 가능한 염의 유연물질 증가 양상을 비교하였을 때, [화학식 1]의 화합물에 비해 그 염들의 안정성이 우수하였으며, 그 중에서도 인산염이 가장 우수한 안정성을 보이는 것을 확인할 수 있었다.

Claims (5)

  1. 조성물 총 중량에 대하여 44.5 중량%의 하기 [화학식 1]의 화합물의 인산염 또는 오로트산염; 5.0 중량%의 크로스포비돈; 및 2.0 중량%의 자당지방산 에스테르, 스테아린산, 수소화식물유, 글리세릴베헤네이트, 글리세릴팔미토스테아레이트, 전분, PEG 6000, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나인 비금속염 활택제를 포함하고, 건식과립화에 의해 제조되고, ICH(International Conference on Harmonization) 가속 조건에서 3개월 보관 시 미지유연물질이 0.2 중량% 이하인 정제인 것을 특징으로 하는 항바이러스용 약학 조성물.
    [화학식 1]
    Figure 112017047367739-pat00005
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. (a) 조성물 총 중량에 대하여 44.5 중량%의 하기 [화학식 1]의 화합물의 인산염 또는 오로트산염, 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 혼합물을 건식과립화하여 과립물을 제조하는 단계;
    (b) 상기 (a) 단계에서 제조된 과립물에 5.0 중량%의 크로스포비돈을 첨가하여 혼합한 후, 2.0 중량%의 자당지방산 에스테르, 스테아린산, 수소화식물유, 글리세릴베헤네이트, 글리세릴팔미토스테아레이트, 전분, PEG 6000, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나인 비금속염 활택제를 첨가하여 혼합 과립물을 제조하는 단계; 및
    (c) 상기 (b) 단계에서 제조된 혼합 과립물을 제형화하는 단계
    를 포함하는, 제1항의 항바이러스용 약학 조성물의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure 112017047367739-pat00008

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CN103830192A (zh) * 2012-11-27 2014-06-04 安徽贝克生物制药有限公司 一种可粉末直接压片的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂及制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013132314A1 (en) * 2012-03-05 2013-09-12 Laurus Labs Private Limited Tenofovir phosphate, processes for the preparation and pharmaceutical composition thereof
CN103830192A (zh) * 2012-11-27 2014-06-04 安徽贝克生物制药有限公司 一种可粉末直接压片的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂及制备方法

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