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KR20180109992A - Jak 키나아제 억제제 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 함유하는 약학적 조성물 - Google Patents

Jak 키나아제 억제제 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 함유하는 약학적 조성물 Download PDF

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KR20180109992A
KR20180109992A KR1020187025163A KR20187025163A KR20180109992A KR 20180109992 A KR20180109992 A KR 20180109992A KR 1020187025163 A KR1020187025163 A KR 1020187025163A KR 20187025163 A KR20187025163 A KR 20187025163A KR 20180109992 A KR20180109992 A KR 20180109992A
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KR
South Korea
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pharmaceutical composition
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Withdrawn
Application number
KR1020187025163A
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English (en)
Inventor
윤 루
하오 첸
샤오천 판
Original Assignee
지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드
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Publication date
Application filed by 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드 filed Critical 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드
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Abstract

본 발명은 JAK 키나아제 억제제 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 함유하는 약학적 조성물을 제공한다. 특히, 본 발명은 (3aR, 5s, 6aS)-N-(3-메톡시-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2 (1H)-카르복사미드, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 및 셀룰로오스 에테르를 함유하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 약학적 조성물은 신속한 용출률 및 양호한 안정성에 의해 특정된다.

Description

JAK 키나아제 억제제 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 함유하는 약학적 조성물
본 발명은 약학적 제형의 분야에 속한다. 구체적으로, 본 발명은 JAK 키나아제 억제제 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
관절염은 전세계에서 가장 흔한 만성 질환이다. 전세계에서 3억 5,500만명의 환자가 관절염을 앓고 있으며, 중국에서는 1억명 이상의 환자가 있다. 의약품 시장에서 류마티스성 관절염의 치료용으로 현재 사용되는 가장 많이 판매되는 약물은 대부분 주사가능한 약물이다. 보통 사용되는 경구용 약물인 메토트렉세이트는 현저한 효능을 갖고 있지만, 높은 독성을 갖는다. 파이저(Pfizer)에 의해 개발된 토파시티닙(타소시티닙, CP-690550)은 야누스 키나아제(JAK) 억제제이다. 임상 시험 결과는 파이저의 토파시티닙은 메토트렉세이트의 경우보다 현저히 좋은 효능을 가지며, 류마티스성 관절염을 갖는 환자에서 다양한 징후를 효과적으로 개선할 수 있음을 보여준다. 토파시티닙의 구조에 기초하여, 시험관내 및 생체내 활성이 있고 고흡수성인 일련의 JAK 키나아제 억제제가 개발되었다. WO2013091539는 화학명이 (3aR,5s,6aS)-N-(3-메톡시-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복사미드인 아래에 나타낸 것과 같은 식 A의 화합물을 포함하는 일련의 신규한 JAK 키나아제 억제제를 개시한다. WO2014194741은 상기 화합물의 비설페이트를 추가로 개시한다. WO2016054959 및 WO2016070697은 각각 상기 화합물의 비설페이트의 결정 형태 I 및 II를 개시한다.
Figure pct00001
그러나, 이들 중 어느 문헌도 화합물 A 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 안정한 약학적 조성물로 제형화할 수 있는지는 개시하고 있지 않다. 연구 결과 화합물 A 자체의 특유의 특성으로 인하여 종래의 조성물은 안정하게 보관하기 어려운 것이 발견되었다. 종래의 조성물을 가속화된 조건 하에 둘 때, 관련 물질들이 현저하게 증가된다. 따라서, 화합물 A를 포함하는 안정한 약학적 조성물을 제공하는 것이 필요하다.
본 발명의 목적은 신속하게 용출하는 약학적 조성물을 제공하는 것이며, 상기 약학적 조성물은 양호한 안정성을 갖는다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 (3aR,5s,6aS)-N-(3-메톡시-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복사미드 또는 그의 염 및 셀룰로오스 에테르를 포함한다. 본 발명에서 사용되는 상기 셀룰로오스 에테르는 알킬 셀룰로오스, 히드록시알킬 셀룰로오스 및 히드록시알킬 알킬 셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 알킬 셀룰로오스는 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다; 상기 히드록시알킬 셀룰로오스는 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다; 및 상기 히드록시알킬 알킬 셀룰로오스는 히드록시에틸 메틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 상기 셀룰로오스 에테르는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 보다 바람직하게는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 E5이다.
상기 셀룰로오스 에테르의 첨가로 인하여, 상기 활성 성분의 안정성이 보장된다. 본 발명은 놀랍게도 본 기술분야에서의 종래의 결합제(예컨대, 폴리비닐피롤리돈, 전분 등)가 사용될 때에는 본 발명에서의 상기 활성 성분이 신속하게 분해되지만, 셀룰로오스 에테르가 첨가된 조성물은 안정하게 남아있음을 발견하였다. 본 발명의 약학적 조성물을 40℃의 온도 및 75%의 습도에서 7일 동안 개방된 조건 하에 둔 후, HPLC에 의해 분해 생성물을 결정한다. 상기 분해 생성물의 증가는 0.5%, 바람직하게는 0.4%, 보다 바람직하게는 0.3%, 더욱 바람직하게는 0.2%, 가장 바람직하게는 0.1%를 초과하지 않는다.
상기 안정화 효과는 단순히 소량의 본 발명의 셀룰로오스 에테르에 의해 달성될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 상기 셀룰로오스 에테르는 상기 조성물의 총 중량에 대해 0.5-15 중량%, 바람직하게는 1-10 중량%, 보다 바람직하게는 1.5-5 중량%, 가장 바람직하게는 2-3 중량%의 양으로 존재한다.
본 발명의 활성 성분은 상기 조성물의 총 중량에 대해 0.1-30 중량%, 바람직하게는 0.5-20 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 특정 단위 용량 조성물에서, 상기 활성 성분은 0.35 ㎎ 내지 70 ㎎, 바람직하게는 0.5-60 ㎎의 양으로 존재한다.
본 발명의 활성 성분이 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 때, 상기 염은 (3aR,5s,6aS)-N-(3-메톡시-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복사미드 및 다양한 유기 또는 무기 산, 바람직하게는 비설페이트로부터 형성된 산 부가염일 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 충진제, 붕해제 및 윤활제 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물 내의 충진제는 락토오스, 미세결정질 셀룰로오스, 만니톨 및 프리젤라틴화(pregelatinized) 전분 중 하나 이상을 비제한적으로 포함할 수 있다. 상기 충진제는 상기 조성물의 총 중량에 대해 20-95 중량%, 바람직하게는 40-95 중량%, 보다 바람직하게는 50-90 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
상기 붕해제는 크로스카르멜로오스(croscarmellose) 나트륨, 나트륨 카르복시메틸 전분 및 크로스포비돈(crospovidone) 중 하나 이상을 비제한적으로 포함할 수 있다. 상기 붕해제는 상기 조성물의 총 중량에 대해 1-20 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
상기 윤활제는 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 수소화 식물성 오일 및 콜로이드성 실리콘 디옥사이드 중 하나 이상을 비제한적으로 포함할 수 있다. 상기 윤활제는 상기 조성물의 총 중량에 대해 0.5-5 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 다음의 성분을 포함한다:
1) 0.1-30 중량%의 (3aR,5s,6aS)-N-(3-메톡시-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복사미드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염;
2) 1-10 중량%의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스;
3) 40-95 중량%의 충진제로서, 상기 충진제는 락토오스 및 미세결정질 셀룰로오스를 포함하고;
4) 1-20 중량%의 붕해제로서, 상기 붕해제는 크로스카르멜로오스 나트륨 및 카르복시메틸 전분 나트륨 중 하나 또는 양쪽 모두이고;
5) 선택적으로 0.5-5 중량%의 마그네슘 스테아레이트.
본 발명의 조성물에 대해 중국 약전 2010년 판의 제2권의 부록에 개시된 용출률 시험의 2번째 방법(패들 방법)에 따라 용출 매체로서 0.1 ㏖/L 염산 용액을 이용하여 37±0.5℃에서 50 rpm의 패들 속도로 용출 시험을 수행한다. 본 발명의 약학적 조성물의 단위 용량에 관하여, 상기 용출 매체는 바람직하게는 1,000 ㎖이다. 상기 시험에 의해 (3aR,5s,6aS)-N-(3-메톡시-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복사미드의 비설페이트의 용출률은 60분에서 92% 이상, 바람직하게는 93% 이상, 보다 바람직하게는 94% 이상, 가장 바람직하게는 95% 이상이고; 보다 바람직하게는, 상기 조성물 내의 활성 성분의 용출률은 45분에서 95% 이상인 것으로 결정된다.
본 발명의 약학적 조성물은 (3aR,5s,6aS)-N-(3-메톡시-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복사미드의 비설페이트를 적어도 하나의 셀룰로오스 에테르 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하는 단계, 및 상기 혼합물을 과립화하는 단계를 포함하는 본 기술분야에서 보통 사용되는 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 약학적 조성물의 과립은 과립화 방법, 예를 들면 고 전단 습식 과립화 또는 1단계 과립화에 의해 제조된다. 이후, 상기 과립은 정제 또는 캡슐 등과 같은 경구용 고형 제형으로 제조될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 상기 활성 성분의 안정성을 개선하며, 뛰어난 용출 효과를 갖는다. 상기 제조 방법은 단순하며, 산업적 생산을 위해 적합하다.
도 1은 0.1 ㏖/L 염산 용액에서의 실시예 1 내지 실시예 6의 정제의 용출 프로필을 보여준다.
도 2는 0.1 ㏖/L 염산 용액에서의 실시예 7 내지 실시예 9의 정제의 용출 프로필을 보여준다.
도 3은 0.1 ㏖/L 염산 용액에서의 실시예 10 내지 실시예 12의 정제의 용출 프로필을 보여준다.
본 발명은 다음의 실시예 및 실험예에 의해 더욱 상세히 개시된다. 상기 실시예 및 실험예는 단지 예시적인 목적이며, 본 발명의 범위를 제한하기 위한 의도는 아니다.
다음의 실시예에서, 화합물 A는 (3aR,5s,6aS)-N-(3-메톡시-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복사미드의 비설페이트를 나타내기 위해 사용된다.
실시예 1 내지 실시예 6
화합물 A, 만니톨, 락토오스, 미세결정질 셀룰로오스, 프리젤라틴화 전분 및 크로스카르멜로오스 나트륨을 표 1에 나타낸 비에 따라 잘 혼합하였다. 습윤제로서 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 E5의 4% 수용액을 이용하여 습식 과립화를 수행하였다. 상기 과립을 정제로 압착하였다.
성분 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6
화합물 A 0.5 15 35 65 50 50
만니톨 - - - - 274.3 274.1
락토오스 56.20 101.1 85.3 256.8 - -
프리젤라틴화 전분 - - - - - 77.55
미세결정질 셀룰로오스 27.0 50.6 42.6 129.0 137.2 137.0
CCNa 3.6 7.2 10.8 30.0 20.0 20.0
HPMC E5 1.8 4.3 4.5 14.2 13.5 13.9
정제수 43.2 103.2 108.0 340.8 324.0 333.6
마그네슘 스테아레이트 0.9 1.8 1.8 5.0 5.0 5.0
합계 90 180 180 500 500 500
단위: ㎎
실시예 7 내지 실시예 9
화합물 A, 락토오스, 미세결정질 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 전분 및 크로스포비돈을 표 2에 나타낸 비에 따라 잘 혼합하였다. 습윤제로서 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 E15의 4% 수용액을 이용하여 습식 과립화를 수행하였다. 상기 과립을 정제로 압착하였다.
성분 실시예 7 실시예 8 실시예 9
화합물 A 12 20 20
락토오스 104.2 95.4 85.3
미세결정질 셀룰로오스 50.6 47.7 42.6
CMS-Na 7.2 10.8 -
PVPP - - 14.4
HPMC E15 4.2 4.3 4.5
정제수 100.8 103.2 108.0
마그네슘 스테아레이트 1.8 1.8 1.8
합계 180 180 180
단위: ㎎
실시예 10 내지 실시예 12
화합물 A, 락토오스, 미세결정질 셀룰로오스 및 크로스카르멜로오스 나트륨을 표 3에 나타낸 처방 비에 따라 잘 혼합하였다. 습윤제로서 각각 폴리비닐피롤리돈의 10% 수용액, 전분의 10% 수용액 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스의 4% 수용액을 이용하여 습식 과립화를 수행하였다. 상기 과립을 실시예 10 내지 실시예 12의 정제로 압착하였다.
성분 실시예 10 실시예 11 실시예 12
화합물 A 20 20 20
락토오스 91.86 92.19 95.9
미세결정질 셀룰로오스 46.0 46.0 48.0
크로스카르멜로오스 나트륨 7.2 7.2 7.2
PVP K30 9.54 - -
전분 - 9.21 -
HPMC E5 - - 4.6
정제수 85.86 82.89 110.4
마그네슘 스테아레이트 1.8 1.8 1.8
합계 180 180 180
단위: ㎎
실시예 13: 화합물 A의 제조
1.0 g(2.4 m㏖)의 (3aR,5s,6aS)-N-(3-메톡시-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복사미드를 50 ㎖의 에를렌마이어(Erlenmeyer) 플라스크에 넣은 후, 12 ㎖의 디클로로메탄 및 3 ㎖의 무수 메탄올을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 교반한 후, 0.25 g(2.5 m㏖)의 농축 황산을 한방울씩 첨가하였다. 상기 현탁액이 투명해진 후, 불용해물을 여과에 의해 제거하였다. 상기 여과물을 6시간 동안 교반한 후에는 고형물이 침전되지 않았다. 10 ㎖의 이소프로판올을 첨가하였고, 이후 많은 양의 흰색 고체가 침전되었다. 상기 혼합물을 다시 18시간 동안 교반하였고, 여과 및 건조하여 1.138 g의 흰색 고체를 92.1%의 수율로 수득하였다.
실험예 1: 용출 시험
중국 약전 2010년 판의 제2권의 부록에 개시된 용출률 시험의 2번째 방법(패들 방법)에 따라 실시예 1 내지 실시예 12의 정제의 용출률을 결정하였다. 용출 매체로서 1,000 ㎖의 0.1 ㏖/L 염산 용액을 이용하여 37±0.5℃에서 50 rpm의 패들 속도로 용출 시험을 수행하였다. 용출 프로필은 도 1 내지 도 3에 나타나 있다. 용출률의 결과는 표 4 내지 표 6에 나타나 있다.
실시예 1 내지 실시예 6에서의 다양한 제형의 용출률 결과
시간(분) 용출률(%)
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6
5 70.4% 61.7% 60.1% 67.4% 58.6% 62.7%
10 90.1% 85.9% 80.7% 80.4% 79.4% 85.1%
15 93.5% 93.2% 88.4% 90.8% 87.2% 87.9%
30 95.7% 96.4% 93.1% 95.1% 93.1% 94.6%
45 98.2% 98.1% 97.4% 97.3% 97.4% 98.2%
60 99.7% 98.6% 98.8% 98.1% 99.6% 99.5%
실시예 1 내지 실시예 6에서, 정제는 신속하고 완전하게 용출한다; 실시예 4 및 실시예 5에서, API의 함량이 높음에도 불구하고, 제조된 정제는 여전히 신속하고 완전하게 용출할 수 있다.
실시예 7 내지 실시예 9에서의 다양한 제형의 용출률 결과
시간(분) 용출률(%)
실시예 7 실시예 8 실시예 9
5 60.7% 65.3% 50.2%
10 83.2% 80.7% 70.4%
15 90.3% 87.4% 83.2%
30 94.9% 97.8% 93.1%
45 97.2% 99.1% 95.9%
60 99.3% 100.1% 97.9%
실시예 10 내지 실시예 12에서의 다양한 제형의 용출률 결과
시간(분) 용출률(%)
실시예 10 실시예 11 실시예 12
5 60.8% 56.9% 50.7%
10 83.4% 78.9% 73.1%
15 89.6% 86.4% 85.3%
30 93.2% 92.6% 92.4%
45 94.9% 96.7% 97.8%
60 98.9% 99.4% 100.1%
실시예 7 내지 실시예 12의 결과는 제조된 정제가 신속하고 완전하게 용출할 수 있음을 보여준다.
실험예 2: 안정성 시험
실시예 9 내지 실시예 12의 정제를 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도에서 7일 동안 개방된 조건 하에 둔 후, HPLC 방법에 의해 분해 생성물을 결정하였다.
상기 분해 생성물 시험의 결과는 결합제로서 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스가 사용된 실시예 9 및 실시예 12의 정제에 관하여 상기 분해 생성물이 증가하지 않았음을 보여준다. 그러나, 각각 폴리비닐피롤리돈 및 전분이 결합제로서 사용된 실시예 10 및 실시예 11의 정제에 관하여 상기 분해 생성물은 명확하게 증가하였다(표 7 참조).
시작 단계 7일 동안 방치
분해 생성물
(%)		 화합물 A의 함량
(%)		 분해 생성물
(%)		 화합물 A의 함량
(%)
실시예 9 0.82 99.46 0.84 99.56
실시예 10 0.84 99.67 1.34 99.73
실시예 11 0.79 99.84 1.42 99.89
실시예 12 0.86 100.12 0.84 100.01

Claims (12)

  1. 활성 성분으로서 (3aR,5s,6aS)-N-(3-메톡시-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복사미드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 및 적어도 하나의 셀룰로오스 에테르를 포함하는 약학적 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 셀룰로오스 에테르는 상기 약학적 조성물의 총 중량에 대해 0.5-15 중량%, 바람직하게는 1-10 중량%, 보다 바람직하게는 1.5-5 중량%, 가장 바람직하게는 2-3 중량%의 양으로 존재하는 약학적 조성물.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    상기 셀룰로오스 에테르는 알킬 셀룰로오스, 히드록시알킬 셀룰로오스 및 히드록시알킬 알킬 셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 약학적 조성물.
  4. 청구항 3에 있어서,
    상기 히드록시알킬 셀룰로오스는 히드록시에틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  5. 청구항 3에 있어서,
    상기 히드록시알킬 알킬 셀룰로오스는 히드록시에틸 메틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  6. 청구항 1에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도에서 7일 동안 개방된 조건 하에 둔 후, HPLC 방법에 의해 분해 생성물을 결정하며, 상기 분해 생성물의 증가는 0.5%, 바람직하게는 0.4%, 보다 바람직하게는 0.3%, 더욱 바람직하게는 0.2%, 가장 바람직하게는 0.1%를 초과하지 않는 약학적 조성물.
  7. 청구항 1에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 충진제를 포함하며, 상기 충진제는 락토오스, 미세결정질 셀룰로오스, 만니톨 및 프리젤라틴화 전분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 약학적 조성물.
  8. 청구항 1에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 붕해제를 포함하며, 상기 붕해제는 크로스카르멜로오스 나트륨, 나트륨 카르복시메틸 전분 및 크로스포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 약학적 조성물.
  9. 청구항 1에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 윤활제를 포함하며, 상기 윤활제는 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 수소화 식물성 오일 및 콜로이드성 실리콘 디옥사이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 약학적 조성물.
  10. 다음의 성분을 포함하는 약학적 조성물:
    1) 0.1-30 중량%의 (3aR,5s,6aS)-N-(3-메톡시-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복사미드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염;
    2) 1-10 중량%의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스;
    3) 40-95 중량%의 충진제로서, 상기 충진제는 락토오스 및 미세결정질 셀룰로오스를 포함하고;
    4) 1-20 중량%의 붕해제로서, 상기 붕해제는 크로스카르멜로오스 나트륨 및 카르복시메틸 전분 나트륨 중 하나 또는 양쪽 모두이고; 및
    5) 선택적으로 0.5-5 중량%의 마그네슘 스테아레이트.
  11. JAK 키나아제와 연관된 질환, 바람직하게는 류마티스 및 류마티스성 관절염을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 하나의 항에 따른 약학적 조성물의 용도.
  12. 활성 성분과 적어도 하나의 셀룰로오스 에테르를 혼합하는 단계 및 상기 혼합물을 과립화하는 단계를 포함하는, 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 하나의 항에 따른 약학적 조성물의 제조 방법.
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