TW201729812A - 一種含有ｊａｋ激酶抑制劑或其可藥用鹽的醫藥組成物 - Google Patents

Abstract

本發明提供了一種含有JAK激酶抑制劑或其可藥用鹽的醫藥組成物。具體而言，本發明提供了一種醫藥組成物，含有(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺或其可藥用鹽和纖維素醚。本發明的醫藥組成物具有溶出迅速、穩定性良好的特點。

Description

一種含有JAK激酶抑制劑或其可藥用鹽的醫藥組成物

本發明屬於藥物製劑領域，具體涉及一種含有JAK激酶抑制劑或其可藥用鹽的醫藥組成物。

關節炎是全世界最常見的慢性疾病，全世界約有3.55億關節炎患者，其中在中國就占了一億以上。當前醫藥市場用於治療風濕性關節炎的暢銷藥物多為注射型藥物，而常用的口服藥物甲胺蝶呤，雖然藥效顯著，但是具有較大的毒性。由輝瑞公司開發的tofacitinib(tasocitinib，CP-690550)為兩面神激酶(JAK)抑制劑。臨床試驗結果表明，輝瑞tofacitinib藥物藥效明顯優於甲胺蝶呤，可以有效改善風濕性關節炎患者的各種綜合症。基於tofacitinib的結構，已開發出一系列具有體內、外活性，高吸收的JAK激酶抑制劑化合物，WO2013091539公開了一系列新的JAK激酶抑制劑，其中包括下式A所示的化合物，其化學名為(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲 醯胺。WO2014194741進一步公開了該化合物的硫酸氫鹽。WO2016054959以及WO2016070697分別公開了該化合物硫酸氫鹽的I晶型和II晶型。

但這些文獻均沒有公開如何將化合物A或其可藥用鹽製備成一種穩定的醫藥組成物。研究發現，由於化合物A本身特有的性質，常規的組成物難以穩定存放，在加速條件下放置，有關物質顯著增加。因此，提供一種含有化合物A的穩定醫藥組成物十分必要。

本發明的目的在於提供一種溶出迅速醫藥組成物，並且該醫藥組成物穩定性良好。

本發明提供的醫藥組成物包括(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺或其鹽，以及纖維素醚。本發明中所述纖維素醚可以選自烷基纖維素、羥烷基纖維素或羥烷基烷基纖維素。該烷基纖維素可以選自甲基纖維素、乙基纖維素等；羥烷基纖維素可以選自羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等；羥烷基烷基纖維素可以選自羥乙基甲基纖維素、羥丙甲基纖維素。在較佳的實施方案中，該纖維素醚為羥丙甲基纖維素，特別佳為羥丙甲纖維素 E5。

由於上述纖維素醚的加入，保證了活性成分的穩定性。本發明驚奇地發現，當採用本領域常規的黏合劑，如聚乙烯吡咯烷酮、澱粉等物質時，本發明中活性成分出現了快速的降解，而加入纖維素醚的組成物則保持穩定。本發明的組成物置於溫度40℃、相對濕度75%的環境下，在開放條件中放置7天，然後採用HPLC法測定降解物的生成，該降解產物的增長不超過0.5%，較佳0.4%，更佳0.3%，進一步較佳0.2%，最佳不超過0.1%。

本發明的纖維素醚只需少量即可達到上述穩定效果。在較佳的實施方案中，本發明的纖維素醚含量基於組成物總重量計為0.5~15%，較佳為1~10%，更佳為1.5~5%，最佳為2~3%。

本發明的活性成分在組成物中的含量可以為0.1%~30%，較佳為0.5%~20%。在一個具體的單位劑量組成物，該活性成分的含量為0.35mg~70mg，較佳為0.5-60mg。

本發明的活性成分當以可藥用鹽形式存在時，可以是(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺與各種有機酸或無機酸所形成的酸加成鹽，較佳為硫酸氫鹽。

本發明提供的醫藥組成物還可以含有填充劑、崩解劑及潤滑劑中的一種或多種。

本發明的組成物中的填充劑可以包括但不限於乳糖、 微晶纖維素、甘露醇及預膠化澱粉中的一種或多種。基於組成物的總重量，該填充劑的含量可為20%~95%，較佳為40%~95%，更佳為50%~90%。

崩解劑可以包括但不限於交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉及交聯聚維酮中的一種或多種。基於組成物的總重量，該崩解劑含量可為1%~20%。

潤滑劑可以包括但不限於滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、山崳酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、氫化植物油、膠體二氧化矽中的一種或多種。基於組成物的總重量，潤滑劑的含量可為0.5%~5%。

在本發明特別佳的實施方案中，本發明的醫藥組成物含如下以重量計的成分：1)0.1%~30%的(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺或其可藥用鹽；2)1~10%的羥丙甲基纖維素；3)40%~95%的填充劑，該填充劑包含乳糖和微晶纖維素；4)1%~20%的崩解劑，選自交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉中一種或兩種；5)視需要地0.5%~5%的硬脂酸鎂。

將本發明的醫藥組成物進行溶出測試，根據中國藥典2010版二部附錄溶出度測定第二法(槳法)，使用0.1mol/L鹽酸溶液作為溶出介質，對於本發明醫藥組成物的單位劑 量，該溶出介質較佳為1000ml，并在37±0.5℃下以50rpm的槳速進行溶出，實驗測得(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺硫酸氫鹽在60分鐘內的溶出度大於92%，較佳大於93%，更佳大於94%，最佳大於95%；更佳該組成物中活性成分在45分鐘內溶出度大於95%。

本發明的醫藥組成物可以採用本領域常見的方法製備，包括將(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺硫酸氫鹽、至少一種纖維素醚以及至少一種藥學上可接受的賦形劑混合，製粒。製粒方法例如高剪切濕法製粒或一步製粒方法製備醫藥組成物顆粒。其後可製成片劑或膠囊劑等口服固體製劑。

本發明的醫藥組成物提高了活性成分的穩定性，並具有很好的溶出效果。且製備方法簡單適於工業化生產。

第1圖顯示實施例1至6的片劑在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線。

第2圖顯示實施例7至9的片劑在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線。

第3圖顯示實施例10至12的片劑在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線。

藉由以下實施例和實驗例進一步詳細說明本發明。這些實施例和實驗例僅用於說明性目的，而並不用於限制本發明的範圍。

下述實施例中以化合物A代替(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺硫酸氫鹽。

實施例1至6

將化合物A、甘露醇、乳糖、微晶纖維素、預膠化澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉按表1中的比例混合均勻，以4%的羥丙甲纖維素E5水溶液為潤濕劑進行濕法製粒，壓片，製備片劑。

實施例7至9

將化合物A、乳糖、微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉及交聯聚維酮按表2中的比例混合均勻，以4%的羥丙甲纖維素E15水溶液為潤濕劑進行濕法製粒，壓片，製備片劑。

實施例10~12

以表3的處方比例，將化合物A、乳糖、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉混合均勻，分別以10%的聚乙烯吡咯烷酮、10%的澱粉和4%羥丙基甲基纖維素的水溶液為潤濕劑，進行濕法製粒，壓片，製備實施例10~12的片劑。

實施例13：化合物A的製備

取(1.0g，2.4mmol)(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺加入到50ml錐形瓶中，加入12ml二氯甲烷，3ml無水甲醇，室溫下攪拌，然後滴加(0.25g，2.5mmol)濃硫酸，懸濁液溶清後，過濾除去不溶物，攪拌6h，無固體析出，加10ml異丙醇沖析，有大量白色固體析出，繼續攪拌18h，抽濾，乾燥得白色固體1.138g，收率為92.1%。

實驗例1：溶出實驗

根據中國藥典2010版二部附錄溶出度測定第二法(槳法)，對實施例1~12的片劑進行溶出度測定。使用1000ml的0.1mol/L鹽酸溶液作為溶出介質，並在37±0.5℃下以50rpm的槳速進行溶出試驗。溶出曲線圖見第1圖、第2圖和第3圖。溶出度結果見表4、表5和表6。

實施例1-6，片劑溶出迅速且完全；實施例4-5中，即使原料藥含量較大，也能保證製備的片劑溶出迅速且完全。

實施例7~12的結果表明，製備的片劑能保證溶出迅速且完全。

實驗例2：穩定性研究

將實施例9、10、11和實施例12的片劑，置於溫度 40℃、相對濕度75%的環境下，在開放條件中放置7天，然後採用HPLC法測定降解物的生成。

降解物測定結果表明，採用羥丙基甲基纖維素為黏合劑的實施例9和實施例12的片劑，降解物沒有增加，而採用聚乙烯吡咯烷酮和澱粉為黏合劑的實施例10和實施例11物明顯增加。(見表7)

Claims (20)

1. 一種醫藥組成物，包含(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺或其可藥用鹽作為活性成分以及至少一種纖維素醚。
2. 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，其中該纖維素醚含量基於醫藥組成物總重量計為0.5至15%。
3. 如申請專利範圍第2項所述的醫藥組成物，其中該纖維素醚含量基於醫藥組成物總重量計為1至10%。
4. 如申請專利範圍第2項所述的醫藥組成物，其中該纖維素醚含量基於醫藥組成物總重量計為1.5至5%。
5. 如申請專利範圍第2項所述的醫藥組成物，其中該纖維素醚含量基於醫藥組成物總重量計為2至3%。
6. 如申請專利範圍第1或2項所述的醫藥組成物，其中該纖維素醚選自烷基纖維素、羥烷基纖維素或羥烷基烷基纖維素中一種或幾種。
7. 如申請專利範圍第6項所述的醫藥組成物，其中該羥烷基纖維素選自羥乙基纖維素、羥丙基纖維素。
8. 如申請專利範圍第6項所述的醫藥組成物，其中該羥烷基烷基纖維素選自羥乙基甲基纖維素、羥丙甲基纖維素。
9. 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，其置於溫度40℃、相對濕度75%的環境下，在開放條件中放置7天，然後採用HPLC法測定降解物的生成，該降解產物 的增長不超過0.5%。
10. 如申請專利範圍第9項所述的醫藥組成物，其中該降解產物的增長不超過0.4%。
11. 如申請專利範圍第9項所述的醫藥組成物，其中該降解產物的增長不超過0.3%。
12. 如申請專利範圍第9項所述的醫藥組成物，其中該降解產物的增長不超過0.2%。
13. 如申請專利範圍第9項所述的醫藥組成物，其中該降解產物的增長不超過0.1%。
14. 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，該醫藥組成物包含填充劑，該填充劑選自乳糖、微晶纖維素、甘露醇及預膠化澱粉中的一種或多種。
15. 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，該醫藥組成物包含崩解劑，該崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉及交聯聚維酮中的一種或多種。
16. 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，該醫藥組成物包含潤滑劑，該潤滑劑選自滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、山崳酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、氫化植物油、膠體二氧化矽中的一種或多種。
17. 一種醫藥組成物，含有如下以重量計的成分：1)0.1%至30%的(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺或其可藥用鹽；2)1%至10%的羥丙甲基纖維素； 3)40%至95%的填充劑，該填充劑包含乳糖和微晶纖維素；4)1%至20%的崩解劑，選自交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉中一種或兩種；5)視需要地0.5%至5%的硬脂酸鎂。
18. 一種申請專利範圍第1至17項中任一項所述的醫藥組成物在製備治療與JAK激酶有關的疾病的藥物中的用途。
19. 如申請專利範圍第18項所述的用途，其中該疾病為風濕及類風濕性關節炎。
20. 一種製備申請專利範圍第1至17項中任一項所述的醫藥組成物的方法，包括將活性成分與至少一種纖維素醚混合，製粒的步驟。