EA011772B1

EA011772B1 - 5,7-диаминопиразоло [4,3-d] пиримидины c ингибирующей pde - 5 активностью

Info

Publication number: EA011772B1
Application number: EA200600677A
Authority: EA
Inventors: Эндрю Саймон Белл; Дейвид Грэйам Браун; Кевин Нил Дэк; Дейвид Нейтан Эйбрахам Фокс; Айан Роджер Марш; Эндрю Айан Моррелл; Майкл Джон Палмер; Кэрол Энн Уинслоу
Original assignee: Пфайзер Инк.
Priority date: 2003-11-24
Filing date: 2004-11-12
Publication date: 2009-06-30
Also published as: MY140872A; HK1099286A1; NL1027568A1; CN101362764B; PA8617701A1; WO2005049616A1; CN101362765B; MXPA06005914A; UY28625A1; WO2005049616A8; CN101362765A; MA28172A1; NL1027568C2; NZ548097A; EA200600677A1; CN1882591B; KR20070026334A; TWI265031B; NO336526B1; KR100848216B1

Abstract

Данное изобретение относится к соединениям формулы (I)

Description

Настоящее изобретение относится к группе новых 5,7-диаминопиразоло[4,3-б]пиримидинов, которые являются ингибиторами циклический гуанилатмонофосфат (сСМР)-специфичной фосфодиэстеразы типа 5 (называемыми далее ингибиторами РЭЕ-5), которые полезны в лечении гипертензии и других расстройств, к способам их получения, к промежуточным соединениям, используемым в их получении, к композициям, содержащим их, и к применению указанных соединений и композиций.

1) Гипертензия

Кровяное давление (КД) определяется множеством гемодинамических параметров, либо в отдельности, либо в комбинации. Систолическое кровяное давление (СКД) представляет собой пик артериального давления, достигнутый в момент сокращения сердца. Диастолическое кровяное давление (ДКД) представляет собой минимальное артериальное давление, достигнутое в момент релаксации сердца. Разница между СКД и ДКД определяется как пульсовое давление (ПД).

Гипертензию, или повышенное КД, определяют, когда СКД составляет по меньшей мере 140 мм рт. ст. и/или ДКД составляет по меньшей мере 90 мм рт. ст. В соответствии с этим определением распространенность гипертензии в развитых странах составляет приблизительно 20% взрослого населения, возрастая до приблизительно 60-70% у лиц, имеющих возраст 60 лет или более, хотя значительная доля этих страдающих гипертензией субъектов имеют нормальное КД, когда его измеряют не в клинической обстановке. 60% пожилого населения, страдающего гипертензией, имеют изолированную систолическую гипертензию (ИСГ), то есть они имеют повышенное СКД и нормальное ДКД. Гипертензия ассоциируется с повышенным риском инсульта, инфаркта миокарда, мерцательной аритмии, сердечной недостаточности, заболевания периферических сосудов и почечной недостаточности (Еадатб, К.Н.; Ат. 1. Сспа1пс Сатбю1оду 11(1), 23-28, 2002; Вгохтп. М.1. апб Наусоск, 8.; Эгндз 59 (8ирр1 2), 1-12, 2000).

Патофизиология гипертензии является предметом непрерывных дискуссий. Хотя имеется общее согласие в том, что гипертензия представляет собой результат дисбаланса между минутным сердечным выбросом и сопротивлением периферических сосудов, и что большинство субъектов, страдающих гипертензией, имеют аномальный минутный сердечный выброс и повышенное сопротивление периферических сосудов, остается неопределенность относительно того, какой параметр изменяется первым (Вссусгз С. с1 а1.; ВМ1 322, 912-916, 2001).

Несмотря на большое количество доступных лекарственных средств в различных фармакологических категориях, включая диуретики, альфа-адренергические антагонисты, бета-адренергические антагонисты, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ) и антагонисты рецепторов ангиотензина, потребность в эффективном лечении гипертензии до сих пор не удовлетворена.

2) Ингибиторы ΡΌΕ-5

Сосудистые эндотелиальные клетки секретируют оксид азота (N0). Он действует на сосудистые гладкомышечные клетки и приводит к активации гуанилатциклазы и аккумуляции циклического гуанозинмонофосфата (сСМР). Аккумуляция сСМР вызывает расслабление мышц и расширение кровеносных сосудов. Это расширение снижает сосудистое сопротивление и, соответственно, приводит к снижению кровяного давления.

сСМР инактивируется гидролизом до гуанозин-5'-монофосфата (СМР) сСМР-специфичной фосфодиэстеразой. Одна ценная фосфодиэстераза была идентифицирована как фосфодиэстераза типа 5 (РЭЕ-

5) . Ингибиторы РЭЕ-5 уменьшают скорость гидролиза сСМР и таким образом усиливают действие оксида азота.

Об ингибиторах РЭЕ-5 сообщалось в нескольких химических классах, включая: пиразоло[4,3-

6] пиримидин-7-оны (например, публикации международных патентных заявок \ν0 93/06104, \ν0 98/49166, \ν0 99/54333, \У0 00/24745, \ν0 01/27112 и \ν0 01/27113); пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-оны (например, публикация международной патентной заявки \ν0 93/07149); пиразоло[4,3-б]пиримидины (например, публикация международной патентной заявки XVО 01/18004); хиназолин-4-оны (например, публикация международной патентной заявки νθ 93/12095); пиридо[3,2-б]пиримидин-4-оны (например, публикация международной патентной заявки νθ 94/05661); пурин-6-оны (например, публикация международной патентной заявки νθ 94/00453); гексагидропиразино[2',Г:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дионы (например, публикация международной патентной заявки νθ 95/19978) и имидазо[5,1-1][1,2,4]триазиноны (например, публикация международной патентной заявки νθ 99/24433).

Хотя ингибиторы РЭЕ-5 были предложены в качестве агентов для лечения родственных состояний, таких как стенокардия, они еще не признаны в качестве агентов для лечения гипертензии. Известно применение ингибиторов РЭЕ-5 для лечения эректильной дисфункции у мужчин, например силденафил, тадалафил и варденафил. Потребность в новых ингибиторах РОЕ-5, в частности, с улучшенными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами остается. Предложенные здесь соединения являются сильнодействующими ингибиторами РЭЕ-5, которые имеют улучшенную селективность ίη νίίτο и/или более длительный период полувыведения ίη νίνο.

В νθ 02/00660 и νθ 01/18004 раскрыты пиразоло[4,3-б]пиримидины, обладающие ингибирующим РЭЕ-5 действием, которые могут быть использованы для лечения расстройств сердечно-сосудистой системы.

- 1 011772

Согласно первому аспекту настоящего изобретения предложены соединения формулы (I) где Я¹ представляет собой циклическую группу, выбранную из Я^А, Я^в, Я^с и Я^с, каждая из которых возможно замещена одной или более чем одной группой Я⁷;

Я² представляет собой водород или С₁-С₂алкил;

каждый из Я³ и Я⁴ независимо представляет собой С₁-С₈алкил, С₁-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил или С₃С₁оциклоалкил, каждый из которых возможно замещен одной или более чем одной группой Я⁸, или Я^Е, который возможно замещен одной или более чем одной группой Я⁹, или водород;

или -ИЯ³Я⁴ образует группу Я^р, которая возможно замещена одной или более чем одной группой Я^1о;

Я⁵ выбран из -У-СО₂Я¹⁵ и -Υ-Я¹⁶;

Я⁶, который может быть присоединенным к Ν¹ или Ν², представляет собой С1-С6алкил, С1С6галогеноалкил, С2-С6алкенил или С2-С6алкинил, каждый из которых возможно замещен С1-С6алкокси, С1-С6галогеноалкокси или циклической группой, выбранной из Я¹, Я^к, Я^ъ и Я^м, или Я⁶ представляет собой Я⁷⁴, С3-С₇циклоалкил или С₃-С₇галогеноциклоалкил, каждый из которых возможно замещен С₁С₆алкокси или С₁-С₆галогеноалкокси, или Я⁶ представляет собой водород;

Я⁷ представляет собой галогено, С1-С6алкил, С1-С6галогеноалкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С3С10циклоалкил, С3-С10галогеноциклоалкил, фенил, ОЯ¹², ОС(О)Я¹², ΝΟ2, 4Я¹²Я¹³, 4Я¹²С(О)Я¹³, 4Я¹²СО2Я¹⁴, С(О)Я¹², СО2Я¹², СО41Я¹²Я¹³ или С4;

Я⁸ представляет собой галогено, фенил, С1-С6алкоксифенил, ОЯ¹², ОС(О)Я¹², 4О2, 4Я¹²Я¹³, 4Я¹²С(О)Я¹³, 4Я¹²СО2Я¹⁴, С(О)Я¹², СО2Я¹², СО4Я¹²Я¹³, ΟΝ, С₃-С₆циклоалкил, Я° или Я^н, последние два из которых возможно замещены одной или более чем одной группой Я⁹;

Я⁹ представляет собой С₁-С₆алкил, С₁-С₆галогеноалкил или СО₂Я¹²;

Я¹⁰ представляет собой галогено, С3-С10циклоалкил, С3-С10галогеноциклоалкил, фенил, ОЯ¹², ОС(О)Я¹², \О;. 4Я¹²Я¹³, 4Я¹²С(О)Я¹³, 41Я¹²СО2Я¹⁴, С(О)Я¹², СО2Я¹³, СО41Я¹²Я¹³, ΟΝ, оксо, С₁-С₆алкил или С1-С6галогеноалкил, последние два из которых возможно замещены Я¹¹;

Я¹¹ представляет собой фенил, ΝΚ.^|:Κ.¹³ или 4Я¹²СО₂Я¹⁴;

каждый из Я¹² и Я¹³ независимо представляет собой водород, С₁-С₆алкил или С₁-С₆галогеноалкил;

Я¹⁴ представляет собой С₁-С₆алкил или С₁-С₆галогеноалкил;

Я¹⁵ представляет собой водород или С₁-С₆алкил, возможно замещенный одной или более чем одной группой, выбранной из галогено, ОН, С₁-С₆алкилокси, ΝΗ₂, 4Н(С₁-С₆алкил) и 4(С₁-С₆алкил)₂;

Я¹⁶ представляет собой изостер карбоновой кислоты, выбранный из тетразол-5-ила, 5трифторметил-1,2,4-триазол-3-ила, 5-(метилсульфонил)-1,2,4-триазол-3-ила, 2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4оксадиазол-3-ила, -8О₂41НЯ¹⁷ и -СО4НЯ¹⁸;

Я¹⁷ выбран из С₁-С₆ алкила, фенила, -СО-(С₁-С₆алкил) и -СО-фенил;

Я¹⁸ выбран из -8О₂(С₁-С₆алкил) и -8О₂-фенил;

каждый из Я^А и Я¹ независимо представляет собой С₃-С₁₀циклоалкильную или С₃С10циклоалкенильную группу, каждая из которых может быть либо моноциклической, либо, когда имеется соответствующее количество кольцевых атомов, полициклической, и которая может быть конденсированным либо (а) с моноциклическим ароматическим кольцом, выбранным из бензольного кольца и 5- или 6членного гетероароматического кольца, содержащего вплоть до трех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, либо (б) с 5-, 6- или 7-членным гетероалициклическим кольцом, содержащим вполь до трех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы;

каждый из Я^в и Я^к независимо представляет собой фенильную или нафтильную группу, каждая из которых может быть конденсированной с (а) С5-С7циклоалкильным или С5-С7циклоалкенильным кольцом, (б) 5-, 6- или 7-членным гетероалициклическим кольцом, содержащим вплоть до трех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, или (в) 5- или 6-членным гетероароматическим кольцом, содержащим вплоть до трех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы;

каждый из Я^С, Я^ъ и Я⁴ независимо представляет собой моноциклическую или, когда имеется соответствующее количество кольцевых атомов, полициклическую насыщенную или частично ненасыщенную кольцевую систему, содержащую от 3 до 10 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, причем это кольцо может быть конденсированным с С₅-С₇циклоалкильной или С₅-С₇циклоалкенильной группой или моноциклическим

- 2 011772 ароматическим кольцом, выбранным из бензольного кольца и 5- или 6-членного гетероароматического кольца, содержащего вплоть до трех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы;

каждый из К.¹'' и К независимо представляет собой 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее вплоть до трех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем это кольцо может быть также конденсированным с (а) вторым 5- или 6-членным гетероароматическим кольцом, содержащим вплоть до трех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы;

(б) С₅-С7циклоалкильным или С₅-С₇циклоалкенильным кольцом;

(в) 5-, 6- или 7-членным гетероалициклическим кольцом, содержащим вплоть до трех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы; или (г) бензольным кольцом;

каждый из К.¹''. К^р и К° независимо представляет собой моноциклическую или, когда имеется соответствующее количество кольцевых атомов, полициклическую насыщенную кольцевую систему, содержащую от 3 до 10 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы;

К.¹¹ представляет собой 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее вплоть до трех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; и

Υ представляет собой ковалентную связь, -СН₂-О-СН₂-, С₁-С₆алкиленил или С₃-С₇циклоалкиленил;

их таутомеры или фармацевтически приемлемые соли или сольваты указанных соединений или таутомеров.

В данном описании алкиленил означает алкил-т,п-диильную единицу, где т и η одинаковые или разные, такую как метилен (-СН₂-), этилен (-СН₂СН₂-) и пропан-1,2-диил (-СН(СН₃)СН₂-).

В данном описании циклоалкиленил означает циклоалкил-т,п-диильную единицу, где т и η одинаковые или разные, такую как циклопропан-1,1-диил и циклогексан-1,4-диил.

Если не указано иное, алкильная или алкоксигруппа, которая может быть прямоцепочечной или разветвленной, содержит от 1 до 8 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 6 и в частности от 1 до 4 атомов углерода. Примеры алкила включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторбутил, пентил и гексил. Примеры алкокси включают метокси, этокси, изопропокси и н-бутокси.

Если не указано иное, алкенильная или алкинильная группа, которая может быть прямоцепочечной или разветвленной, содержит от 2 до 8 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 6 и в частности от 2 до 4 атомов углерода, и может содержать до 3 двойных или тройных связей, которые могут быть сопряженными. Примеры алкенила и алкинила включают винил, аллил, бутадиенил и пропаргил.

Если не указано иное, циклоалкильная или циклоалкоксигруппа может содержать от 3 до 10 кольцевых атомов, может быть моноциклической или, когда имеется соответствующее количество кольцевых атомов, полициклической. Примерами циклоалкильных групп являются циклопропил, циклопентил, циклогексил и адамантил.

Если не указано иное, циклоалкенильная группа может содержать от 3 до 10 кольцевых атомов, может быть моноциклической или, когда имеется соответствующее количество кольцевых атомов, полициклической и может содержать до 3 двойных связей. Примерами циклоалкенильных групп являются циклопентенил и циклогексенил.

Арил охватывает фенил, нафтил, антраценил и фенантренил.

Если не указано иное, гетероалициклильная группа содержит от 3 до 10 кольцевых атомов, до 4 из которых могут представлять собой гетероатомы, такие как азот, кислород и сера, и может быть насыщенной или частично ненасыщенной. Примерами гетероалициклильных групп являются оксиранил, азетидинил, тетрагидрофуранил, тиоланил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, сульфоланил, диоксоланил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиразолинил, пиразолидинил, диоксанил, морфолинил, дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, азепинил, оксазепинил, тиазепинил, тиазолинил и диазапанил.

Если не указано иное, гетероарильная группа содержит от 3 до 10 кольцевых атомов, до 4 из которых могут представлять собой гетероатомы, такие как азот, кислород и сера. Примерами гетероарильных групп являются фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, тетразолил, триазинил. Кроме того, термин гетероарил охватывает конденсированные гетероарильные группы, например бензимидазолил, бензоксазолил, имидазопиридинил, бензоксазинил, бензотиазинил, оксазолопиридинил, бензофуранил, хинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, бензотиазолил, фталимидо, бензофуранил, бензодиазепинил, индолил и изоиндолил.

Галогено означает фторо, хлоро, бромо или йодо.

Галогеноалкил включает моногалогеноалкил, полигалогеноалкил и пергалогеноалкил, например 2-бромэтил, 2,2,2-трифторэтил, хлордифторметил и трихлорметил.

Галогеноалкокси включает моногалогеноалкокси, полигалогеноалкокси и пергалогеноалкокси, например 2-бромэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, хлордифторметокси и трихлорметокси. Галогеноциклоалкил включает моногалогеноциклоалкил, полигалогеноциклоалкил и пергалогеноциклоалкил.

- 3 011772

Если не указано иное, термин замещенный означает замещение одной или более чем одной определенной группой. В случае, когда группы могут быть выбраны из ряда альтернативных групп, выбранные группы могут быть одинаковыми или разными.

В одном предпочтительном воплощении К.¹ представляет собой К^А, который возможно замещен одной или более чем одной группой К⁷; и

К^А представляет собой С₃-С₁₀циклоалкильную группу, которая может быть либо моноциклической, либо, когда имеется соответствующее количество кольцевых атомов, полициклической, которая может быть конденсированной либо (а) с моноциклическим ароматическим кольцом, выбранным из бензольного кольца и 5- или 6членного гетероароматического кольца, содержащего вплоть до трех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, либо (б) с 5-, 6- или 7-членным гетероалициклическим кольцом, содержащим вплоть до трех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы.

Предпочтительно К^А представляет собой моноциклическую С₃-С₈циклоалкильную группу.

Более предпочтительно К^А представляет собой моноциклическую С₅-С₇циклоалкильную группу.

Наиболее предпочтительно К^А представляет собой циклопентил или циклогексил.

В еще одном предпочтительном воплощении К¹ представляет собой К^в, который возможно замещен одной или более чем одной группой К⁷.

Предпочтительно К^в представляет собой фенил.

В еще одном предпочтительном воплощении К¹ представляет собой К^С, который возможно замещен одной или более чем одной группой К⁷.

Предпочтительно К^С представляет собой моноциклическую насыщенную или частично ненасыщенную кольцевую систему, содержащую от 3 до 8 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы.

Более предпочтительно К^С представляет собой моноциклическую насыщенную или частично ненасыщенную кольцевую систему, содержащую от 5 до 7 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы.

Наиболее предпочтительно К^С представляет собой моноциклическую насыщенную кольцевую систему, содержащую от 5 до 7 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы.

В еще одном предпочтительном воплощении К¹ представляет собой К⁹, который возможно замещен одной или более чем одной группой К⁷.

Предпочтительно К.¹¹ представляет собой 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее вплоть до трех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.

Более предпочтительно, К.¹¹ представляет собой 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, и возможно вплоть до двух дополнительных атомов азота в кольце, или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 атома азота.

Более предпочтительно К.¹¹ представляет собой фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, изотиазолил, тиазолил, оксадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил.

Наиболее предпочтительно К.¹¹ представляет собой пиразолил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил.

Предпочтительно К⁷ представляет собой галогено, С₁-С₆алкил, С₁-С₆галогеноалкил, ОК¹² или СОБ1К.¹²К.¹³.

Более предпочтительно К⁷ представляет собой галогено, С₁-С₃алкил, С₁-С₃алкокси, гидрокси или СОМН(С₁ -С₃алкил).

Наиболее предпочтительно К⁷ представляет собой фторо, метил, этил, гидрокси, метокси, пропокси или СОЯНМе.

Предпочтительно К² представляет собой водород или метил.

Более предпочтительно К² представляет собой водород.

Предпочтительно К³ представляет собой водород, С₁-С₆алкил, который возможно замещен одной или более чем одной группой К⁸, или К^Е, который возможно замещен одной или более чем одной группой К⁹; и где К^Е представляет собой моноциклическую или, когда имеется соответствующее количество кольцевых атомов, полициклическую насыщенную кольцевую систему, содержащую от 3 до 7 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы.

Более предпочтительно К³ представляет собой водород, С₁-С₄алкил, который возможно замещен одной или более чем одной группой К⁸, или К^Е, который возможно замещен одной или более чем одной группой К⁹; и где К^Е представляет собой моноциклическую насыщенную кольцевую систему, содержащую от 3 до 7 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы.

В одном из предпочтительных воплощений К³ представляет собой К^Е, который возможно замещен

- 4 011772 одной или более чем одной группой К⁹, и где К^Е представляет собой моноциклическую насыщенную кольцевую систему, содержащую от 3 до 7 кольцевых атомов, содержащих один атом азота.

Более предпочтительно К^Е представляет собой азетидинил, пирролидинил или пиперидинил.

В еще одном предпочтительном воплощении К³ представляет собой С1-С4алкил, который возможно замещен одной или более чем одной группой К⁸, и где К⁸ представляет собой галогено, фенил, С1С₆алкоксифенил, ОК¹², ΝΚ¹²Κ¹³, МК.¹²СО2К¹⁴, СО2К¹², ΟΟΝΚ¹²Κ¹³, К° или К^н, последние два из которых возможно замещены одной или более чем одной группой К⁹.

Предпочтительно К⁸ представляет собой гидрокси, метокси, метоксифенил, ΝΗ₂, ΝΗΜο. ΝΜο₂. ΝΗ0Ό₂'Βιι. ΝΜοΟΌ/Βιγ СО₂Н, ΟΌΝΗΜο, К° или К^н, последние два из которых возможно замещены одной или более чем одной группой К⁹.

В одном предпочтительном воплощении К⁸ представляет собой К°, который возможно замещен одной или более чем одной группой К⁹, и где К° представляет собой моноциклическую насыщенную кольцевую систему, содержащую от 3 до 7 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы.

Более предпочтительно К° представляет собой моноциклическую насыщенную кольцевую систему, содержащую от 3 до 7 кольцевых атомов, содержащих один атом азота и возможно один атом кислорода.

Наиболее предпочтительно К° представляет собой пирролидинил, пиперидинил или морфолинил.

В еще одном предпочтительном воплощении К⁸ представляет собой К^н, который возможно замещен одной или более чем одной группой К⁹, и где К^н представляет собой 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее вплоть до двух атомов азота.

Более предпочтительно К^н представляет собой пиразолил.

Предпочтительно К⁹ представляет собой метил или СО₂'Ви.

В еще одном предпочтительном воплощении К³ представляет собой водород или С1-С4алкил, который возможно замещен одной или более чем одной группой К⁸, или К³ представляет собой азетидинил, пирролидинил или пиперидинил, каждый из которых возможно замещен одной или более чем одной группой К⁹, где К⁸ представляет собой гидрокси, метокси, метоксифенил, Пн2, ЯнМе, ПМе₂, ЯнСО/Ви, ММеСО₂ ¹Ви, СО₂н, СОИнМе, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил или пиразолил, последние четыре из которых возможно замещены одной или более чем одной группой К⁹, и где К⁹ представляет собой метил или СОз'Ви.

В одном предпочтительном воплощении К⁴ представляет собой водород, С₁-С₆алкил, С₁С6галогеноалкил, С2-С6алкенил или С2-С6алкинил.

Более предпочтительно К⁴ представляет собой водород, С₁-С₆алкил или С₁-С₆галогеноалкил.

Наиболее предпочтительно К⁴ представляет собой водород, метил или этил.

В еще одном предпочтительном воплощении -ΝΑΌ образует К^Е, который возможно замещен одной или более чем одной группой К¹⁰, и где К^Е представляет собой моноциклическую или, когда имеется соответствующее количество кольцевых атомов, полициклическую насыщенную кольцевую систему, содержащую от 3 до 10 кольцевых атомов, содержащих по меньшей мере один атом азота и возможно один другой атом, выбранный из кислорода и серы.

Более предпочтительно К^Е представляет собой моноциклическую или, когда имеется соответствующее количество кольцевых атомов, полициклическую насыщенную кольцевую систему, содержащую от 3 до 10 кольцевых атомов, содержащих один или два атома азота и возможно один другой атом, выбранный из кислорода и серы.

Наиболее предпочтительно К^Е выбран из азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, 3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ила, гомопиперазинила, 2,5-диазабицикло[4.3.0]нон-2-ила,

3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ила, 3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ила, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ила, 1,4-диазабицикло[4.3.0]нон-4-ила и 1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-ила.

Предпочтительно К¹⁰ представляет собой галогено, ОК¹², МК¹²К¹³, МК¹²СО2К¹⁴, СО2К¹³, оксо, С₁С₆алкил или С₁-С₆галогеноалкил, последние два из которых возможно замещены К¹¹.

Более предпочтительно К¹⁰ представляет собой галогено, метил, этил, изопропил, гидрокси, метокси, Пн₂, ПнМе, ПМе₂, МнСО₂‘Ви, СО₂н, СО₂‘Ви, оксо, бензил, -Сн₂БН₂, -СЩБНМе, СН_;\\1е_; или -Сн2ММеСО2‘Ви.

В одном предпочтительном воплощении К⁵ представляет собой -У-СО2К¹⁵. Предпочтительно К¹⁵представляет собой водород или С1-С₃алкил. Более предпочтительно К¹⁵ представляет собой водород. Предпочтительно Υ представляет собой ковалентную связь или С₁-С₆алкиленил. Более предпочтительно Υ представляет собой ковалентную связь или метилен. Наиболее предпочтительно Υ представляет собой ковалентную связь.

В еще одном предпочтительном воплощении К⁵ представляет собой -Υ-К¹⁶. Предпочтительно К¹⁶представляет собой изостер карбоновой кислоты, выбранный из -СОИнК¹⁸, тетразол-5-ила и 2,5дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ила. Предпочтительно Υ представляет собой ковалентную связь или С₁-С₆алкиленил. Более предпочтительно Υ представляет собой ковалентную связь или метилен.

Предпочтительно К⁶ расположен на Ν¹, образуя соединение формулы (1^А)

- 5 011772

В альтернативном воплощении настоящего изобретения К⁶ может быть расположен на Ν², образуя соединение формулы (1^в)

Предпочтительно К⁶ представляет собой С1-С₆алкил или С1-С₆галогеноалкил, каждый из которых возможно замещен С₁ -С₆алкокси, С₁ -С₆галогеноалкокси или циклической группой, выбранной из К¹, К^в и К^м, или К⁶ представляет собой Κ^Ν или водород;

К¹ представляет собой С₃-С₇ моноциклическую циклоалкильную группу;

каждый из К.¹' и Β^Ν независимо представляет собой моноциклическую, насыщенную или частично ненасыщенную кольцевую систему, содержащую от 4 до 7 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы; и представляет собой 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее вплоть до трех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.

Более предпочтительно К⁶ представляет собой С₁-С₄алкил или С₁-С₄галогеноалкил, каждый из которых возможно замещен С1-С4алкокси, С1-С4галогеноалкокси или циклической группой, выбранной из К¹, К^в и К^м, или К⁶ представляет собой Β^Ν или водород;

В¹ представляет собой циклопропил или циклобутил;

каждый из К^в и К¹⁴ независимо представляет собой моноциклическую насыщенную кольцевую систему, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы; и

К^м представляет собой 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы.

Более предпочтительно К⁶ представляет собой С₁-С₄алкил или С₁-С₄галогеноалкил, каждый из которых возможно замещен С₁-С₄алкокси или циклической группой, выбранной из К¹, К^в и К^м, или К⁶представляет собой или водород;

К¹ представляет собой циклопропил или циклобутил;

каждый из К^в и К¹⁴ независимо представляет собой моноциклическую насыщенную кольцевую систему, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, содержащих один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы; и

К^м представляет собой 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее один атом азота.

Более предпочтительно К⁶ представляет собой С₁-С₄алкил или С₁-С₄галогеноалкил, каждый из которых возможно замещен С₁-С₄алкокси, циклопропилом, циклобутилом, тетрагидрофуранилом, тетрагидропиранилом или пиридинилом, или К⁶ представляет собой водород или тетрагидропиранил.

Наиболее предпочтительно К⁶ представляет собой водород, метил, этил, изопропил, изобутил, метоксиэтил, метоксипропил, этоксиэтил, этоксипропил, пропоксиэтил, 2,2,2-трифторэтил, тетрагидрофуранилметил, тетрагидропиранилметил, тетрагидропиранил или пиридинилметил.

Предпочтительными воплощениями соединений формулы (I) являются соединения, которые воплощают два или более чем два из вышеуказанных предпочтений.

Предпочтительно К¹ представляет собой циклическую группу, выбранную из К^А, К^в, К^с и К^в, каждая из которых возможно замещена одной или более чем одной группой К⁷;

К² представляет собой водород или С₁-С₂алкил;

К³ представляет собой водород, С₁-С₄алкил, который возможно замещен одной или более чем одной группой К⁸, или К^Е, который возможно замещен одной или более чем одной группой К⁹;

К⁴ представляет собой водород, С₁-С₆алкил или С₁-С₆галогеноалкил;

или АК³К⁴ образует К^в, который возможно замещен одной или более чем одной группой К¹⁰;

К⁵ представляет собой -У-СО₂К¹⁵ или -Υ-К¹⁶;

К⁶ представляет собой С₁ -С₄алкил или С₁ -С₄галогеноалкил, каждый из которых возможно замещен С₁-С₄алкокси, С₁-С₄галогеноалкокси или циклической группой, выбранной из К¹, К^в и К^м, или К⁶ представляет собой К¹⁴ или водород;

К⁷ представляет собой галогено, С₁-С₆алкил, С₁-С₆галогеноалкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, С₃

- 6 011772

Сюдиклоалкил, С₃-С1₀галогеноциклоалкил, фенил, ОК¹², ОС(О)К¹², ΝΟ2, ΝΚ¹²Κ¹³, ΝΚ¹²Ο(Θ)Κ¹³, ЫК¹²СО2К¹⁴, С(О)К¹², СО₂К¹², СОМК^К¹³ или С^

К⁸ представляет собой галогено, фенил, С1-С6алкоксифенил, ОК¹², ОС(О)К¹², NΟ2, ΝΚ¹²Κ¹³, ΝΕ^^Κ¹³, ΝΚ.^Ι2ί.Ό2Κ.¹⁴. С(О)К¹², СО2К¹², ί.ΌΝΚ^ι:Κ¹³. ΟΝ, К^О или К^н, последние два из которых возможно замещены одной или более чем одной группой К⁹;

К⁹ представляет собой С₁-С₆алкил, С₁-С₆галогеноалкил или СО₂К¹²;

К¹⁰ представляет собой галогено, С3-С10циклоалкил, С3-С10галогеноциклоалкил, фенил, ОК¹², ОС(О)К¹², да2, ΝΙΜΟ, МН¹²С(О)К¹³, МН¹²СО2К¹⁴, С(О)К¹², СО2К¹³, СОХК ³, ΟΝ, оксо, С₁-С₆алкил или С1-С6галогеноалкил, последние два из которых возможно замещены К¹¹;

К¹¹ представляет собой фенил, Νβ.¹²!¹³ или МК¹²СО₂К¹⁴;

каждый из К¹² и К¹³ независимо представляет собой водород, С₁-С₆алкил или С₁-С₆галогеноалкил;

К¹⁴ представляет собой С₁-С₆алкил или С₁-С₆галогеноалкил;

К¹⁵ представляет собой водород или С₁-С₃алкил;

К¹⁶ представляет собой тетразол-5-ил, 5-трифторметил-1,2,4-триазол-3-ил или 2,5-дигидро-5-оксо1,2,4-оксадиазол-3-ил;

К^А представляет собой моноциклическую С₃-С₈циклоалкильную группу;

К^в представляет собой фенил;

К^С представляет собой моноциклическую насыщенную или частично ненасыщенную кольцевую систему, содержащую от 3 до 8 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы;

К^в представляет собой 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее вплоть до трех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

К^Е представляет собой моноциклическую насыщенную кольцевую систему, содержащую от 3 до 7 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы;

каждый из К^р и К^О независимо представляет собой моноциклическую или, когда имеется соответствующее количество кольцевых атомов, полициклическую насыщенную кольцевую систему, содержащую от 3 до 10 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы;

К^н представляет собой 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее вплоть до трех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

каждый из К^в и К^н независимо представляет собой моноциклическую насыщенную кольцевую систему, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы;

К^м представляет собой 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы; и

Υ представляет собой ковалентную связь или С₁-С₆алкиленил.

Более предпочтительно К¹ представляет собой циклическую группу, выбранную из К^А, К^в, К^С и К^в, каждый из которых возможно замещен одной или более чем одной группой К⁷;

или -ИК³К⁴ образует К^в, который возможно замещен одной или более чем одной группой К¹⁰;

К⁵ представляет собой -Υ-СО^¹⁵;

К⁶ представляет собой С1-С4алкил или С1-С4галогеноалкил, каждый из которых возможно замещен С₁-С₄алкокси, С₁-С₄галогеноалкокси или циклической группой, выбранной из К¹, К^в и К^м, или К⁶ представляет собой К^н или водород;

К⁷ представляет собой галогено, С₁-С₆алкил, С₁-С₆галогеноалкил, ОК¹² или СОМК?²К¹³;

К⁸ представляет собой галогено, фенил, С1-С6алкоксифенил, ОК¹², МК¹²К¹³, МК¹²СО2К¹⁴, СО₂К¹²,

13 О Н

СОИК К , К или К , последние два из которых возможно замещены одной или более чем одной группой К⁹;

К¹⁰ представляет собой галогено, С3-С10циклоалкил, С3-С10галогеноциклоалкил, фенил, ОК¹², ОС(О)К¹², да2, ΝΙΜΟ, ХК С(ОЖ\ МК¹²СО2К¹⁴, С(О)К¹², СО2К¹³, СОХ1К¹²К¹³, ΌΝ, оксо, С₁-С₆алкил или С1-С6галогеноалкил, последние два из которых возможно замещены К¹¹;

К¹¹ представляет собой фенил, МК¹²К¹³ или МК¹²СО₂К¹⁴;

К¹⁵ представляет собой водород;

К^А представляет собой моноциклическую С5-С7циклоалкильную группу;

- 7 011772

К^в представляет собой фенил;

К^С представляет собой моноциклическую насыщенную кольцевую систему, содержащую от 5 до 7 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы;

представляет собой 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, и возможно вплоть до двух дополнительных атомов азота в кольце, или 6членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 атома азота;

К^Е представляет собой моноциклическую насыщенную кольцевую систему, содержащую от 3 до 7 кольцевых атомов, содержащих один атом азота;

К^Е представляет собой моноциклическую или, когда имеется соответствующее количество кольцевых атомов, полициклическую насыщенную кольцевую систему, содержащую от 3 до 10 кольцевых атомов, содержащих по меньшей мере один атом азота и возможно один другой атом, выбранный из кислорода и серы;

К° представляет собой моноциклическую насыщенную кольцевую систему, содержащую от 3 до 7 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы;

К^Н представляет собой 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее вплоть до двух атомов азота;

каждый из К^Е и Κ^Ν независимо представляет собой моноциклическую насыщенную кольцевую систему, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы;

представляет собой 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы; и

Υ представляет собой ковалентную связь или метилен.

В альтернативном воплощении настоящего изобретения предложены соединения формулы (Ι-ΑΑ)

где К¹ представляет собой пиридил, возможно замещенный одной или более чем одной С₁С₆алкильной группой;

каждый из К³ и К⁴ независимо представляет собой водород или С1 -С₆алкил;

К⁵ представляет собой -ί'ΌΝΗΚ¹⁸;

К⁶ представляет собой С₁-С₆алкил, возможно замещенный заместителем, выбранным из -ОН, С₃С₆циклоалкилокси, С₁-С₆алкокси и С₁-С₆галогеноалкокси;

К¹⁸ выбрана из группы, состоящей из -8О₂-(С₁-С₆алкил) и -8О₂-фенил;

и их таутомеры или фармацевтически приемлемые соли или сольваты указанных соединений или таутомеров.

В еще одном воплощении соединений формулы Ι-ΑΑ К¹ представляет собой 2-пиридинил, замещенный одним или более чем одним метилом. В еще одном воплощении соединений формулы Ι-ΑΑ К³ и К⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из метила, этила, пропила и изопропила. В еще одном воплощении соединений формулы Ι-ΑΑ К¹⁸ выбран из группы, состоящей из -8О₂СН₃ и -8О₂СН₂СН₃. В еще одном воплощении соединений формулы Ι-ΑΑ К⁶ представляет собой этил, возможно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксила, метокси, этокси, пропокси, фторметокси, фторэтокси, фторпропокси, дифторметокси, дифторэтокси, дифторпропокси, трифторметокси, трифторэтокси, трифторпропокси и циклобутилокси.

В еще одном воплощении соединений формулы Ι-ΑΑ К¹ представляет собой пиридинил, замещенный одним или более чем одним метилом;

К³ и К⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, метила, этила, пропила и изопропила;

К⁶ представляет собой этил, возможно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН, С₃-С₆циклоалкилокси, С1-С₆алкокси и С1-С₆галогеноалкокси; и

К¹⁸ выбран из группы, состоящей из -8О₂СН₃ и -8О₂СН₂СН₃.

В еще одном альтернативном воплощении настоящего изобретения предложены соединения формулы (Ι-ΒΒ)

- 8 011772

(Ι-ΒΒ) _Κ18/ΝΗ где каждый из Я³ и Я⁴ независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила и изопропила;

Я^6А выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, фторметила, фторэтила, фторпропила, дифторэтила, дифторпропила, трифторэтила и трифторпропила; и

Я¹⁸ выбран из группы, состоящей из -8О₂СН₃ и -8О₂СН₂СН₃.

Наиболее предпочтительными соединениями являются: метил-5-((18,48)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-1-(2-этоксиэтил)-7-(4-метилпиридин-2иламино)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-3-карбоксилат, метил-1 -(2-этоксиэтил)-5-(Н-изопропил-Ы-метиламино)-7-(6-метилпиридин-2-иламино)-1Нпиразоло [4,3 -б] пиримидин-3 -карбоксилат, этил-1 -(2-этоксиэтил)-5-(Н-этил-Ы-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло [4,3б]пиримидин-3 -карбоксилат,

2- (диметиламино)этил 5-диметиламино-1-(2-этоксиэтил)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н- пиразоло [4,3 -б] пиримидин-3 -карбоксилат,

1-(2-этоксиэтил)-5-(Н-метил-Ы-пропиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло [4,3б]пиримидин-3-карбоновая кислота,

5-(Н-изопропил-Н-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1-(2-пропоксиэтил)-1Н-пиразо- ло [4,3-б]пиримидин-3 -карбоновая кислота,

7-(4,6-диметилпиридин-2-иламино)-1-(2-этоксиэтил)-5-(Н-изопропил-Ы-метиламино)-1Н-пиразоло [4,3-б]пиримидин-3 -карбоновая кислота,

5-(Н-циклобутил-Ы-метиламино)-1-(2-этоксиэтил)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3б]пиримидин-3-карбоновая кислота,

1-(2-этоксиэтил)-5-изопропиламино-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-

3-карбоновая кислота,

1-(2-этоксиэтил)-5-(Н-этил-Ы-метиламино)-7-(2-метоксипиримидин-4-иламино)-1Н-пиразоло [4,3б]пиримидин-3-карбоновая кислота,

3- [1-(2-этоксиэтил)-5-(Н-изопропил-Ы-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло [4,3-б]пиримидин-3 -ил]-2Н-1,2,4-оксадиазол-5-он,

3-[1-(2-этоксиэтил)-5-(К-этил-Ы-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло [4,3б]пиримидин-3 -ил]-2Н-1,2,4-оксадиазол-5-он,

1-(2-этоксиэтил)-7-(4-фтор-3 -метилфениламино)-5-(Ы-изопропил-Ы-метиламино)-1Н-пиразоло [4,3б]пиримидин-3-карбоновая кислота,

1-(2-этоксиэтил)-5-(Н-этил-Ы-метиламино)-7-(4-фтор-3 -метилфениламино)-1Н-пиразоло[4,3б]пиримидин-3-карбоновая кислота,

7-(3,4-диметилфениламино)-1-(2-этоксиэтил)-5-(Н-этил-Ы-метиламино)-1Н-пиразоло [4,3-б]пиримидин-3-карбоновая кислота,

1-(2-(циклопропилметокси)этил)-5-(Н-изопропил-Ы-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)1Н-пиразоло [4,3-б]пиримидин-3-карбоновая кислота,

1-(2-(циклопропилметокси)этил)-5-(Н-этил-Ы-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Нпиразоло [4,3-б]пиримидин-3 -карбоновая кислота,

1-(2-этоксиэтил)-5-(Н-изопропил-Ы-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3б]пиримидин-3-карбоновая кислота,

1-(2-изопропоксиэтил)-5-(Н-изопропил-Ы-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло [4,3 -б] пиримидин-3 -карбоновая кислота,

Н-[1-(2-этоксиэтил)-5-(Н-изопропил-Ы-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло [4,3 -б] пиримидин-3 -карбонил] метансульфонамид и

Н-[1-(2-этоксиэтил)-5-(Н-этил-Ы-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3б]пиримидин-3 -карбонил] метансульфонамид и их таутомеры и фармацевтически приемлемые соли или сольваты указанных соединений или тау томеров.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают соли присоединения кисло ты и основные соли.

Подходящие соли присоединения кислоты образованы из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают соли ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисуль

- 9 011772 фат/сульфат, борат, камзилат, цитрат, эдизилат, эзилат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напзилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, сахарат, стеарат, сукцинат, тартрат, тозилат и трифторацетат.

Подходящие основные соли образованы из оснований, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка.

Обзор подходящих солей смотри в НаийЬоок οί Рйагтасеибса1 8а11к: Рторегйек, 8с1се1юп. аий Ике Ьу 81а111 аий ^етти1й (ТУПеу-УСН, ^е1ийе1т, Сеттаиу, 2002).

Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) без труда может быть получена путем смешивания вместе растворов соединения формулы (I) и желаемой кислоты или основания, как подходит. Соль может быть осаждена из раствора и собрана фильтрацией или может быть выделена путем выпаривания растворителя. Степень ионизации соли может варьировать от полностью ионизированной до почти неионизированной.

Соединения по изобретению могут существовать как в несольватированной, так и сольватированной формах. Термин сольват в данном описании относится к молекулярному комплексу, содержащему соединение по изобретению и одну или более чем одну фармацевтически приемлемую молекулу растворителя, например этанола. Термин гидрат в данном описании используется, когда указанный растворитель представляет собой воду.

В объем изобретения входят комплексы, такие как клатраты, комплексы включения лекарственное средство-носитель, где в отличие от вышеупомянутых сольватов лекарственное средство и носитель присутствуют в стехиометрических или нестехиометрических количествах. В объем изобретения также входят комплексы лекарственного средства, содержащие два или более органических и/или неорганических компонентов, которые могут присутствовать в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Полученные комплексы могут быть ионизированными, частично ионизированными или неионизированными. Обзор таких комплексов см. в 1. Рйатт 8с1, 64 (8), 1269-1288 Ьу На1еЬ11аи (Лидий 1975).

Далее все ссылки на соединения формулы (I) включают ссылки на их соли, сольваты и комплексы и на сольваты и комплексы их солей.

Соединения по изобретению включают соединения формулы (I), как они определены выше, их полиморфы, пролекарства и изомеры (включая оптические, геометрические и таутомерные изомеры), как они определены выше, и меченные изотопами соединения формулы (I).

В объем изобретения также входят так называемые пролекарства соединений формулы (I). Так, некоторые производные соединений формулы (I), которые сами могут немного обладать или могут не обладать фармакологической активностью, при введении в или на организм могут превращаться в соединения формулы (I), обладающие желаемой активностью, например в результате гидролитического расщепления. Такие производные называют пролекарствами. Дополнительную информацию относительно применения пролекарств можно найти в 'Рто-йтидк ак Ыоуе1 Пейуету 8уйетк, Уо1. 14, ЛС8 8утро81ит 8епек (Т. ШдисЫ аий ^. 81е11а) и 'ВютеуегйЫе Сатегк ίη Эгид Пейди', Регдатои Ргекк, 1987 (ей. Е. В. Воске, Атенсаи Рйагтасеи11са1 Аккоаайои).

Пролекарства по изобретению могут быть получены, например, путем замещения соответствующих функциональных групп, присутствующих в соединениях формулы (I), определенными группировками, известными специалистам в данной области как прогруппировки, как описано, например, в Пейди оГ Ртойтидк Ьу Н. Виийдаагй (Е1кеу1ет, 1985).

Некоторые примеры пролекарств по изобретению включают:

(1) если соединение формулы (I) содержит функциональную группу карбоновой кислоты (-СООН), то его сложный эфир, например замещение атома водорода (С1-С₈)алкилом;

(2) если соединение формулы (I) содержит функциональную спиртовую группу (-ОН), то его простой эфир, например замещение атома водорода (С1-С₆)алканоилоксиметилом; и (3) если соединение формулы (I) содержит функциональную первичную или вторичную аминогруппу (-НН₂ или -ННК, где К#Н), то его амид, например замещение одного или обоих атомов водорода (С1 -С1₀)алканоилом.

Дополнительные примеры групп-заместителей в соответствии с вышеприведенными примерами и примеры других типов пролекарств можно найти в вышеупомянутых ссылках.

Наконец, некоторые соединения формулы (I) сами могут действовать как пролекарства других соединений формулы (I).

Соединения формулы (I), содержащие один или более асимметрических атомов углерода, могут существовать в виде двух или более стереоизомеров. Если соединение формулы (I) содержит алкенильную или алкениленовую группу, возможны геометрические цис/транс (или Ζ/Е) изомеры. Если соединение содержит, например, кетоновую или оксимную группу или ароматическую группировку, может иметь место таутомерная изомерия (таутомерия). Следовательно, одно единственное соединение может проявлять более чем один тип изомерии.

- 10 011772

В объем настоящего изобретения входят все стереоизомеры, геометрические изомеры и таутомерные формы соединений формулы (I), включая соединения, проявляющие более чем один тип изомерии, и смеси одного или более из них. В объем изобретения также входят соли присоединения кислоты или основные соли, в которых противоион является оптически активным, например Ό-лактат или Ь-лизин, или рацемическим, например ΌΕ-тартрат или ΌΌ-аргинин.

Цис/транс изомеры могут быть разделены общепринятыми способами, хорошо известными специалистам в данной области, например хроматографией и фракционной кристаллизацией.

Общепринятые способы получения/выделения индивидуальных энантиомеров включают хиральный синтез из соответствующего оптически чистого предшественника или разделение рацемата (или рацемата соли или производного) с использованием, например хиральной жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД).

Альтернативно, рацемат (или рацемический предшественник) может быть подвергнут взаимодействию с соответствующим оптически активным соединением, например спиртом, или, в случае, когда соединение формулы (I) содержит кислотную или основную группировку, с кислотой или основанием, например с винной кислотой или 1-фенилэтиламином. Полученная диастереоизомерная смесь может быть разделена хроматографией и/или фракционной кристаллизацией, и один или оба диастереоизомера могут быть превращены в соответствующий чистый энантиомер(ы) способами, хорошо известными специалисту в данной области.

Хиральные соединения по изобретению (и их хиральные предшественники) могут быть получены в энантиомерно-обогащенной форме с использованием хроматографии, как правило ЖХВД, на асимметрической смоле с подвижной фазой, состоящей из углеводорода, обычно гептана или гексана, содержащего от 0 до 50% изопропанола, обычно от 2 до 20%, и от 0 до 5% алкиламина, обычно 0,1% диэтиламина. Концентрирование элюата приводит к получению обогащенной смеси.

Стереоизомерные смеси могут быть разделены общепринятыми способами, известными специалистам в данной области (см., например, 81егеосйет181гу οί Огдашс Сотроиибк Ьу Е. Ь. Е11с1 (^йеу, Ν™ Уогк, 1994)).

Настоящее изобретение охватывает все фармацевтически приемлемые меченные изотопами соединения формулы (I), где один или более чем один атом заменен атомом с таким же атомным номером, но имеющим атомную массу или массовое число, отличающееся от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе.

Примерами изотопов, подходящих для включения в соединения по изобретению, являются изотопы водорода, например ²Н и ³Н, углерода, например ¹¹С, ¹³С и ¹⁴С, хлора, например ³⁶С1, фтора, например Е, йода, например I и I, азота, например N и Ν, кислорода, например О, О и О, фосфора, например ³²Р, и серы, например ³⁵8.

Некоторые меченные изотопом соединения формулы (I), например соединения с инкорпорированным радиоактивным изотопом, полезны в исследованиях тканевого распределения лекарственного средства и/или субстрата. Для этой цели особенно подходят радиоактивные изотопы тритий, то есть ³Н, и углерод-14, то есть ¹⁴С, благодаря легкости их инкорпорирования и доступности средств их обнаружения.

Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть ²Н, может дать некоторые терапевтические преимущества, вытекающие из большей метаболической стабильности, например увеличение периода полувыведения ίη у1уо или уменьшение требующих дозировок, и, следовательно, в некоторых случаях может быть предпочтительным.

18 15 13

Замещение позитрон-излучающими изотопами, такими как С, Е, О и Ν, может быть полезно для исследований с помощью позитронной эмиссионной томографии (РЕТ) для определения заселенности рецептора субстратом.

Меченные изотопами соединения формулы (I) в общем могут быть получены общепринятыми способами, известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными способам, описанным в приведенных Примерах и Подготовительных примерах, с использованием соответствующего меченного изотопом реагента вместо используемого ранее немеченого реагента.

Фармацевтически приемлемые сольваты по изобретению включают сольваты, в которых кристаллизационный растворитель может быть заменен изотопом, например Э₂О. б₆-ацетон, б₆-ДМСО.

Соединения по изобретению, предназначенные для фармацевтического применения, можно вводить в виде кристаллических или аморфных продуктов. Они могут быть получены, например, в виде твердых кусков, порошков или пленок такими методами, как осаждение, кристаллизация, сублимационная сушка, распылительная сушка или сушка выпариванием. Для этой цели можно использовать микроволновую или радиочастотную сушку.

Соединения формулы (I) являются ингибиторами ΡΌΕ-5. Соответственно, в еще одном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его таутомера, соли или сольвата в качестве фармацевтического агента, и, в частности, в качестве терапевтического агента для лечения состояния, при котором, как известно или может быть показано, ингибирование ΡΌΕ-5 дает положительный эффект.

- 11 011772

Термин лечение охватывает паллиативное, куративное и профилактическое лечение.

Состояния, подходящие для лечения с использованием соединений в соответствии с изобретением включают гипертензию (включая эссенциальную гипертензию, лёгочную гипертензию, вторичную гипертензию, изолированную систолическую гипертензию, гипертензию, ассоциированную с диабетом, гипертензию, ассоциированную с атеросклерозом, и реноваскулярную гипертензию), застойную сердечную недостаточность, стенокардию (включая стабильную, нестабильную и вариантную (Принцметала) стенокардию), инсульт, коронарную болезнь, застойную сердечную недостаточность, состояния пониженной проходимости кровеносных сосудов (например после чрескожной коронарной ангиопластики), заболевание периферических сосудов, атеросклероз, нитрат-индуцированную толерантность, толерантность к нитратам, диабет, нарушенную толерантность к глюкозе, метаболический синдром, ожирение, сексуальную дисфункцию (включая эректильное расстройство у мужчин, импотенцию, расстройство сексуального возбуждения у женщин, клиторальную дисфункцию, расстройство со снижением полового влечения у женщин, сексуальное болевое расстройство у женщин, сексуальную оргазмическую дисфункцию у женщин и сексуальную дисфункцию вследствие повреждения спинного мозга), преждевременные роды, преэклампсию, дисменорею, синдром поликистозного яичника, доброкачественную гиперплазию простаты, синдром инфравезикальной обструкции, недержание, хроническое обструктивное заболевание легких, острую респираторную недостаточность, бронхит, хроническую астму, аллергическую астму, аллергический ринит, расстройства перистальтики кишечника (включая синдром раздраженного кишечника), синдром Кавасаки, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, псориаз, некроз кожи, рубцевание, фиброз, боль (в частности невропатическую боль), рак, метастазирование, алопецию, щелкающий пищевод, анальную трещину и геморрой.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его таутомера, соли или сольвата для приготовления лекарства для лечения такого состояния.

Соединения по настоящему изобретению можно применять сами по себе или в комбинации с другими терапевтическими агентами. При использовании в комбинации с другим терапевтическим агентом введение двух агентов может быть одновременным или последовательным. Одновременное введение включает введение единой лекарственной формы, которая содержит оба агента и введение двух агентов в отдельных лекарственных формах практически в одно и то же время. Последовательное введение включает введение двух агентов согласно разным режимам при условии перекрывания периодов времени, в течение которых осуществляют лечение. Подходящие агенты, с которыми соединения формулы (I) можно вводить совместно, включают аспирин, антагонисты рецептора ангиотензина II (такие как лосартан, кандесартан, тельмисартан, вальсартан, ирбесартан и эпросартан), блокаторы кальциевых каналов (такие как амлодипин), бета-блокаторы (т. е. антагонисты бета-адренергических рецепторов, такие как соталол, пропоранолол, тимолол, антенолол, карведилол и метопролол), С11027, антагонисты рецептора ССК.5, имидазолины, §ОСа (растворимые активаторы гуанилатциклазы), антигипертензивные агенты, диуретики (такие как гидрохлортиазид, торсемид, хлортиазид, хлорталидон и амилорид), альфа-адренергические антагонисты (такие как доксазозин), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ) (такие как хинаприл, эналаприл, рамиприл и лизиноприл), антагонисты альдостероновых рецепторов (такие как эплеренон и спиронолактон), ингибиторы нейтральной эндопептидазы, антидиабетические агенты (такие как инсулин, сульфонилмочевины (такие как глибурид, глипизид и глимепирид), глитазоны (такие как розиглитазон и пиоглитазон) и метформин), агенты, понижающие уровень холестерина (такие как аторвастатин, правастатин, ловастатин, симвастатин, клофибрат и розувастатин) и альфа-2-дельта лиганды (такие как габапентин, прегабалин, [(1В,5В,68)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-6-ил]уксусная кислота, 3-(1-аминометил-циклогексилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-он, С-[1-(1Н-тетразол-5илметил)циклогептил] метиламин, (38,48)-( 1-аминометил-3,4-диметилциклопентил )уксусная кислота, (1а,3а,5а)-(3-аминометилбицикло[3.2.0]гепт-3-ил)уксусная кислота, (38,5К.)-3-аминометил-5метилоктановая кислота, (38,5К.)-3-амино-5-метилгептановая кислота, (38,5К.)-3-амино-5-метилнонановая кислота и (38,5К.)-3-амино-5-метилоктановая кислота).

Соединения формулы (I) можно вводить сами по себе или в комбинации с одним или более другими соединениями по изобретению, или в комбинации с одним или более другими лекарственными средствами (или в виде любой их комбинации). В основном, их будут вводить в виде препарата совместно с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Термин эксципиент в данном описании относится к любому ингредиенту, иному чем соединение(я) по изобретению. Выбор эксципиента в значительной степени будет зависеть от таких факторов, как конкретный способ введения, влияние эксципиента на растворимость и стабильность и природа лекарственной формы.

Фармацевтические композиции, подходящие для доставки соединений по изобретению, и способы их приготовления очевидны специалистам в данной области. Такие композиции и способы их приготовления можно найти, например, в К.ештд1оп'8 Рйагтассийса1 8с1спсс5, 19111 Εάίΐίοη (Маск РиЬЩЫид Сотрапу, 1995).

Соединения по изобретению можно вводить перорально. Пероральное введение может включать проглатывание, так что соединение попадает в желудочно-кишечный тракт, или можно использовать трансбуккальное или сублингвальное введение, при котором соединение попадает в кровоток прямо из

- 12 011772 ротовой полости.

Препараты, подходящие для перорального введения, включают твердые препараты, например таблетки, капсулы, содержащие частицы, жидкости или порошки, облатки (в том числе с жидким наполнителем), жевательные резинки, мульти- и наночастицы, гели, твердый раствор, липосому, пленки (в том числе пленки мукоадгезивные), овули, спреи и жидкие препараты.

Жидкие препараты включают суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие препараты можно использовать в качестве наполнителей в мягких или твердых капсулах, и, как правило, они содержат носитель, например воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящее масло, и один или более эмульгаторов и/или суспендирующих агентов. Жидкие препараты также могут быть приготовлены путем растворения твердого вещества, например из саше.

Соединения по изобретению также можно использовать в быстрорастворимых, быстро распадающихся лекарственных формах, таких как формы, описанные в Ехрег! Θρίηίοη ίη ТЬетареийе Ра1еи18, 11(6), 981-986 Ьу Ыаид аиб СЬеи (2001).

Для таблеточных лекарственных форм в зависимости от дозы лекарственное средство может составлять от 1 до 80 мас.% лекарственной формы, более типично от 5 до 60 мас.% лекарственной формы. В дополнение к лекарственному средству таблетки обычно содержат разрыхлитель. Примеры разрыхлителей включают крахмальный гликолят натрия, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, натрий-кроскармеллозу, кросповидон, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, замещенную низшим алкилом, крахмал, прежелатинизированный крахмал и альгинат натрия. В общем, разрыхлитель будет составлять от 1 до 25 мас.%, предпочтительно от 5 до 20 мас.% лекарственной формы.

Связывающие вещества обычно используют для придания таблеточному препарату когезионных качеств. Подходящие связывающие вещества включают микрокристаллическую целлюлозу, желатин, сахара, полиэтиленгликоль, природные и синтетические камеди, поливинилпирролидон, прежелатинизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Таблетки также могут содержать разбавители, например лактозу (моногидрат, высушенный распылением моногидрат, безводный и т. п.), маннит, ксилит, декстрозу, сахарозу, сорбит, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, карбонат кальция и дигидрат двухосновного фосфата кальция.

Таблетки также возможно могут содержать поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и полисорбат 80, и скользящие вещества, такие как диоксид кремния и тальк. Поверхностно-активные вещества, если они присутствуют, могут составлять от 0,2 до 5 мас.% от массы таблетки, а скользящие вещества могут составлять от 0,2 до 1 мас.% от массы таблетки.

Таблетки также обычно содержат смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия и смеси стеарата магния с лаурилсульфатом натрия. Смазывающие вещества обычно составляют от 0,25 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 3 мас.% от массы таблетки.

Другие возможные ингредиенты включают антиоксиданты, красители, корригенты, консерванты и агенты, маскирующие вкус.

Типичные таблетки содержат приблизительно до 80% лекарственного средства, от приблизительно 10 до приблизительно 90 мас.% связывающего вещества, от приблизительно 0 до приблизительно 85 мас.% разбавителя, от приблизительно 2 до приблизительно 10 мас.% разрыхлителя и от приблизительно 0,25 до приблизительно 10 мас.% смазывающего вещества.

Для формования таблеток таблетируемые смеси могут быть подвергнуты прессованию непосредственно или с помощью валика. Альтернативно, перед таблетированием таблетируемые смеси или порции смесей могут быть подвергнуты гранулированию влажным, сухим методом или из расплава или экструдированию. Конечный препарат может содержать один или более слоев и может быть покрыт или не покрыт оболочкой, и он также может быть инкапсулирован.

Приготовление таблеток обсуждается в РЬагтасеийса1 Эо^аде Еоттк: ТаЫеК νο1. 1, Ьу Н. ЫеЬеттаи аиб Ь. ЕаеЬтаи, Магсе1 Секкег, Ν.Υ., Ν.Υ., 1980 (Ι8ΒΝ 0-8247-6918-Х).

Твердые препараты для перорального введения могут быть приготовлены в форме для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Препараты с модифицированным высвобождением включают препараты с отсроченным, длительным, импульсным, регулируемым, направленным и программируемым высвобождением.

Подходящие для целей данного изобретением препараты с модифицированным высвобождением описаны в патенте США № 6106864. Подробную информацию о других подходящих технологиях высвобождения, таких как высокоэнергетические дисперсии и осмотические и покрытые оболочкой частицы, можно найти в Vе^та е! а1., РЬагтасеийса1 ТееЬио1оду Ои1те, 25(2), 1-14 (2001). Использование жевательной резинки для достижения регулируемого высвобождения описано в \УО 00/35298.

Соединения по изобретению также можно вводить непосредственно в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Подходящие способы парентерального введения включают внутривенное, внутриартериальное, интраперитонеальное, интратекальное, интравентрикулярное, внутриуретральное, внутригрудинное, внутричерепное, внутримышечное и подкожное введение. Подходящие устройства для па

- 13 011772 рентерального введения включают игольные (в том числе микроигольные) инъекторы, безыгольные инъекторы и системы для инфузии.

Препараты для парентерального введения обычно представляют собой водные растворы, которые могут содержать эксципиенты, например соли, углеводы и буферные агенты (предпочтительно до рН от 3 до 9), но для некоторых применений они могут быть приготовлены более подходящим образом в виде стерильного неводного раствора или в виде сухой формы, которая используется совместно с подходящим носителем, таким как стерильная апирогенная вода.

Приготовление препаратов для парентерального введения в стерильных условиях, например лиофилизацией, без труда может быть осуществлено с использованием стандартных фармацевтических способов, хорошо известных специалистам в данной области.

Растворимость соединений формулы (I), используемых для приготовления растворов для парентерального введения, может быть повышена путем использования подходящих способов приготовления, таких как включение агентов, увеличивающих растворимость.

Препараты для парентерального введения могут быть приготовлены в форме немедленного и/или модифицированного высвобождения. Препараты с модифицированным высвобождением включают препараты с отсроченным, длительным, импульсным, регулируемым, направленным и программируемым высвобождением. Так, соединения по изобретению могут быть приготовлены в форме твердого вещества, полутвердого вещества или тиксотропной жидкости для введения в форме имплантируемого депо, обеспечивающего модифицированное высвобождение активного соединения. Примеры таких препаратов включают покрытые лекарственным средством стенты и микросферы РСЬА.

Соединения по изобретению также можно вводить местно на кожу или слизистую оболочку, то есть дермально или трансдермально. Типичные препараты для этой цели включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, присыпки, повязки, пенки, пленки, кожные пластыри, облатки, имплантаты, губки, фибры, бинты и микроэмульсии. Можно использовать также липосомы. Типичные носители включают спирт, воду, минеральное масло, вазелиновое масло, жидкий вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. В состав могут быть включены агенты, усиливающие проникание (см., например, I. РЬагт 8ά, 88 (10), 955-958 Ьу Είηηίη апй Могдап (Ос1оЬег 1999)).

Другие способы местного введения включают доставку электропорацией, ионтофорез, фонофорез, сонофорез и микроигольную или безыгольную инъекцию (например Ро\\'йег|ес1™. В|о)ес1™ и т.д.).

Препараты для местного введения могут быть приготовлены в форме немедленного и/или модифицированного высвобождения. Препараты с модифицированным высвобождением включают препараты с отсроченным, длительным, импульсным, регулируемым, направленным и программируемым высвобождением.

Соединения по изобретению можно вводить также интраназально или ингаляцией, обычно в форме сухого порошка (либо сами по себе в виде смеси, например в сухой смеси с лактозой, либо в виде частиц смешанного компонента, например смешанного с фосфолипидами, такими как фосфатидилхолин) из сухого порошкового ингалятора или в виде аэрозольного спрея из контейнера под давлением, насоса, распылителя, распылителя (предпочтительно распылителя, использующего электрогидродинамику для продуцирования тонкого тумана) или небулайзера, с использованием или без использования подходящего пропеллента, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Для интраназального применения порошок может содержать биоадгезивный агент, например хитозан или циклодекстрин.

Контейнер под давлением, насос, распылитель, пульверизатор или небулайзер содержит раствор или суспензию соединения, содержащий(ую), например, этанол (возможно водный этанол) или подходящий альтернативный агент для диспергирования, солюбилизирования или распространения высвобождаемого активного соединения, пропеллент(ы) в качестве растворителя и возможно поверхностноактивное вещество, такое как сорбитантриолеат, олеиновая кислота или олигомолочная кислота.

Перед использованием в препарате в форме сухого порошка или суспензии лекарственное средство микронизируют до размера, подходящего для доставки ингаляцией (как правило, меньше 5 мкм). Этого можно достичь любым подходящим способом измельчения, таким как размалывание в спиральной струйной мельнице, размалывание в струйной мельнице с псевдоожижженым слоем, сверхкритическая обработка псевдоожиженного материала с образованием наночастиц, гомогенизация высокого давления или распылительная сушка.

Капсулы (изготовленные, например, из желатина или ГПМЦ (гидроксипропилметилцеллюлозы), блистеры и картриджи для использования в ингаляторе или инсуффляторе могут быть заполнены порошковой смесью соединения по изобретению, подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал, и модификатора исполнения, такого как Ь-лейцин, маннит или стеарат магния. Лактоза может быть безводной или может быть в форме моногидрата, причем последняя является предпочтительной. Другие подходящие эксципиенты включают декстран, глюкозу, мальтозу, сорбит, ксилит, фруктозу, сахарозу и трегалозу.

Подходящий препарат в форме раствора для использования в пульверизаторе с электрогидродинамическим продуцированием тонкого тумана может содержать от 1 мкг до 20 мг соединения по изобретению на одно срабатывание, и объем срабатывания может варьировать от 1 до 100 мкл. Типичный препа

- 14 011772 рат может содержать соединение по изобретению, пропиленгликоль, стерильную воду, этанол и хлорид натрия. Альтернативные растворители, которые могут быть использованы вместо пропиленгликоля, включают глицерин и полиэтиленгликоль.

Подходящие корригенты, такие как ментол и левоментол, или подсластители, такие как сахарин или натриевый сахарин, могут быть добавлены в препараты по изобретению, предназначенные для ингаляции/интраназального введения.

Препараты для ингаляции/интраназального введения могут быть приготовлены в форме немедленного и/или модифицированного высвобождения с использованием, например, поли(ОЬ-молочной-когликолевой кислоты) (РОЬЛ). Препараты с модифицированным высвобождением включают препараты с отсроченным, длительным, импульсным, регулируемым, направленным и программируемым высвобождением.

В случае сухих порошковых ингаляторов и аэрозолей единица дозировки устанавливается клапаном, который высвобождает отмеренное количество. Единицы в соответствии с изобретением обычно устанавливают такими, чтобы вводить отмеренную дозу или пшик, содержащую (ий) от 1 мкг до 20 мг соединения формулы (I). Общая суточная доза, как правило, находится в диапазоне от 1 мкг до 80 мг, которые могут быть введены в однократной дозе или, чаще, в виде разделенных доз на протяжении суток.

Соединения по изобретению можно вводить ректально или вагинально, например в форме суппозитория, пессария или клизмы. Масло какао является традиционно суппозиторной основой, но можно использовать различные подходящие альтернативы.

Препараты для ректального/вагинального введения могут быть приготовлены в форме немедленного и/или модифицированного высвобождения. Препараты с модифицированным высвобождением включают препараты с отсроченным, длительным, импульсным, регулируемым, направленным и программируемым высвобождением.

Соединения по изобретению можно вводить также непосредственно в глаз или ухо, обычно в форме капель микронизированной суспензии или раствора в изотоническом, стерильном физиологическом растворе с установленным значением рН. Другие препараты, подходящие для глазного и ушного введения, включают мази, биоразлагаемые (например рассасывающиеся гелевые губки, коллаген) и небиоразлагаемые (например силиконовые) имплантаты, облатки, линзы и системы в виде частиц или везикул, такие как ниосомы или липосомы. Полимер, такой как поперечно-сшитая полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метилцеллюлоза, или гетерополисахаридный полимер, например гелановая камедь, может быть включен в состав вместе с консервантом, таким как бензалкония хлорид. Такие препараты можно также вводить ионтофорезом.

Препараты для глазного/ушного введения могут быть приготовлены в форме немедленного и/или модифицированного высвобождения. Препараты с модифицированным высвобождением включают препараты с отсроченным, длительным, импульсным, регулируемым, направленным и программируемым высвобождением.

Соединения по изобретению могут быть объединены с растворимыми макромолекулярными веществами, такими как циклодекстрин и его подходящие производные или полимеры, содержащие полиэтиленгликоль, для улучшения их растворимости, увеличения скорости растворения, маскировки вкуса, биодоступности и/или стабильности для использования в любом из вышеупомянутых способов введения.

Например, было обнаружено, что комплексы лекарственное средство-циклодекстрин, как правило, полезны для большинства лекарственных форм и путей введения. Можно использовать как комплексы включения, так и комплексы не-включения. В качестве альтернативы прямому комплексообразованию с лекарственным средством, циклодекстрин может быть использован в качестве вспомогательной добавки, то есть носителя, разбавителя или солюбилизатора. Для этих целей чаще всего используют альфа-, бетаи гамма-циклодекстрины, примеры которых можно найти в международных патентных заявках АО 91/11172, АО 94/02518 и АО 98/55148.

Поскольку может быть желательным вводить комбинацию активных соединений, например в целях лечения конкретного заболевания или состояния, в объем настоящего изобретения входит то, что две или более фармацевтические композиции, по меньшей мере одна из которых содержит соединение по изобретению, для удобства могут быть объединены в форме набора, подходящего для совместного введения композиций.

Так набор по изобретению включает в себя две или более отдельные фармацевтические композиции, по меньшей мере одна из которых содержит соединение формулы по изобретению и средства для раздельного хранения указанных композиций, например контейнер, разделенный флакон или разделенный пакет из фольги. Примером такого набора является знакомая блистерная упаковка, используемая для упаковки таблеток, капсул и тому подобного.

Набор по изобретению особенно подходит для введения разных лекарственных форм, например пероральной и парентеральной, для введения отдельных композиций с разными интервалами дозирования, или для титрования отдельных композиций, одной относительно другой. Для того чтобы способствовать

- 15 011772 соблюдению больным режима и схемы лечения, набор обычно включает в себя инструкции по введению и может быть снабжен так называемой памяткой.

Для введения пациентам-людям общая суточная доза соединения по изобретению обычно находится в пределах от 0,1 до 500 мг в зависимости, разумеется, от способа введения. Например, для перорального введения может требоваться общая суточная доза от 0,1 до 500 мг, а для внутривенной дозы может требоваться только от 0,01 до 50 мг. Общая суточная доза может быть введена в виде однократной дозы или в виде разделенных доз.

Эти дозы рассчитаны для среднего субъекта-человека, имеющего массу от приблизительно 65 до 70 кг. Врач без труда сможет определить дозы для субъектов, чья масса выходит за пределы этого диапазона, таких как младенцы и пожилые люди.

Соединения по изобретению могут быть получены известным образом множеством способов. На приведенных ниже реакционных схемах и далее, если не указано иное, КЗ-К⁶ такие, как определено в первом аспекте. Эти способы составляют дополнительные аспекты изобретения.

а) Соединения формулы (I^е), то есть соединения формулы (I), где К⁵ представляет собой -У-СО_;К¹⁵. и К¹⁵ представляет собой Н, как правило, могут быть получены из соответствующих эфиров формулы (II), где К^А представляет собой алкильную группу (в частности, метильную, этильную или третбутильную группу) или бензильную группу, как показано на схеме 1.

Когда К¹⁵ представляет собой метил или этил, это превращение может быть осуществлено путем обработки соединения формулы (II) гидроксидом щелочного металла, таким как гидроксид лития, натрия или калия, в подходящем растворителе при температуре от приблизительно 10°С до температуры кипения растворителя. Подходящие растворители включают воду, метанол, этанол и смеси воды с метанолом, этанолом, тетрагидрофураном и диоксаном. Когда К¹⁵ представляет собой трет-бутил, это превращение может быть осуществлено путем обработки соединения формулы (II) кислотой, такой как соляная кислота или трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе при температуре от 0°С до комнатной температуры. Подходящие растворители включают диоксан и дихлорметан. Когда К¹⁵ представляет собой бензил, это превращение может быть осуществлено путем обработки соединения формулы (II) гидроксидом щелочного металла, как обсуждалось выше, или путем гидрогенолиза с использованием молекулярного водорода или подходящего донора водорода, такого как формиат аммония, в присутствии катализатора на основе переходного металла или соли переходного металла, такого как палладий на углероде, в подходящем растворителе, таком как метанол.

Когда в другой части структуры (I^е) имеется функциональная группа, которая защищена, например аминогруппа в К¹ или К³, можно выбрать группу К¹⁵ и защитную группу таким образом, чтобы они обе могли быть удалены в одну стадию. Например, если имеется аминогруппа, защищенная группой ВОС, то выбор трет-бутильной группы в качестве К¹⁵ даст возможность поведения стадий демаскировки обеих групп путем обработки одной кислотой. Подобным образом, если бензилоксикарбонил является предпочтительной защитной группой амина, использование бензила в качестве К¹⁵ даст возможность для одновременной демаскировки в одну стадию гидрогенолиза. Альтернативно, защитная группа и К¹⁵ могут быть выбраны таким образом, что они будут ортогональными, то есть каждая из них стабильна в условиях, используемых для отщепления другой. Демаскировка тогда представляет собой двухстадийный процесс, но промежуточное соединение может быть подвергнуто очистке.

б) Соединения формулы (I^е), то есть соединения формулы (I), где К⁵ представляет собой -У-СО2К¹⁵, и К¹⁵ не является водородом, могут быть получены путем этерификации соответствующей кислоты формулы (I^е), как показано на схеме 2, но эта стадия необходима только тогда, когда природа К¹⁵ такова, что сложноэфирная группа -СО2К¹⁵ не совместима с одной или более используемыми стадиями синтеза.

- 16 011772

Схема 2

(I^е) (1°; к¹⁵/ водород)

Это превращение легко может быть осуществлено путем обработки смеси кислоты формулы (I^е) и спирта К¹⁵-ОН в подходящем растворителе конденсирующим агентом, таким как карбодиимид, например дициклогексилкарбодиимид или №(3-диметиламинопропил)А'-этилкарбодиимид, возможно в присутствии 4-диметиламинопиридина, при температуре от 0°С до температуры кипения растворителя. Подходящие растворители включают дихлорметан и диметилформамид. Альтернативно, кислота формулы (I^е) может быть превращена в соответствующий хлорангидрид с использованием тионилхлорида или оксалилхлорида и затем обработана спиртом К¹⁵-ОН.

в) Соединения формулы (11^А) и (11^в), где К^6А такой, как определено для К⁶ за исключением того, что он не может представлять собой водород, то есть соединения формулы (II), где К⁶ иной чем Н, могут быть получены из соединений формулы (II^е), то есть соединений формулы (II), где К⁶ представляет собой Н, как показано на схеме 3.

Схема 3

Соединение формулы (II^е) обрабатывают основанием, таким как карбонат или бикарбонат щелочного металла, например карбонат калия или карбонат цезия, или третичным амином, например триэтиламином, диизопропилэтиламином или пиридином, и соответствующим хлоридом (К^6А-С1), бромидом (К^6А-Вг), йодидом (К'М), мезилатом (К^6А-О8О2СН3) или тозилатом (К^6А-О8О2То1) в подходящем растворителе при температуре от -70°С до 100°С. Подходящие растворители включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан, диметилформамид и ацетонитрил. Также могут быть использованы более сильные основания, такие как гидрид натрия, трет-бутоксид калия и гексаметилдисилазид натрия или калия. Альтернативно, превращение может быть осуществлено по реакции Мицунобу, при которой раствор соединения формулы (II^е) и соответствующего спирта К^6А-ОН в подходящем растворителе обрабатывают трифенилфосфином и диалкилазодикарбоксилатом, таким как диэтилазодикарбоксилат или диизопропилазодикарбоксилат. Предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран. Реакцию предпочтительно осуществляют при температуре от -10°С до комнатной температуры.

Когда реакция приводит к образованию смеси двух продуктов (П^А) и (П^в), они могут быть разделены стандартными способами.

Введение К⁶ на этой стадии синтеза не всегда необходимо. Часто более удобно вводить К⁶ на более ранней стадии и сохранять его до конечного продукта.

г) Соединения формулы (II) могут быть получены из соответствующих монохлоридов формулы (III) взаимодействием с НNК³К⁴ как показано на схеме 4.

- 17 011772

Раствор монохлорида (III) и амина НИК³К⁴ в подходящем диполярном апротонном растворителе перемешивали при повышенной температуре в течение времени от 1 до 24 ч. Подходящие растворители включают диметилсульфоксид, диметилформамид и Ν-метилпирролидинон. Возможно использовать избыток третичного амина, такого как Ν-этилдиизопропиламин, Ν-метилморфолин или триэтиламин, и/или источника ионов фтора, такого как фторид цезия или фторид тетраэтиламмония. Иногда необходимо проводить реакцию при повышенном давлении в закрытом сосуде, в частности, когда амин НИК³К⁴или растворитель представляет собой летучее вещество. Понятно, что для успешного протекания этой реакции может потребоваться защита любых функциональных групп в НИК³К⁴, и в частности любых первичных или вторичных аминогрупп.

Предпочтительно, монохлорид обрабатывают 3-5 эквивалентами амина НИК³К⁴ и возможно 2-5 эквивалентами Ν-этилдиизопропиламина в диметилсульфоксиде или Ν-метилпирролидиноне, возможно в присутствии фторида цезия или фторида тетраэтиламмония, при 80-125°С в течение 12-18 ч, возможно в закрытом сосуде.

Альтернативно, соединения формулы (III) могут быть подвергнуты гидролизу, как описано в разделе а) выше, с получением соответствующей карбоновой кислоты формулы (IV), которую затем обрабатывают амином НИК³К⁴ с получением соединений формулы (Г'), как показано на схеме 4а.

Схема 4а

Предпочтительно монохлорид (IV) обрабатывают 3-5 эквивалентами амина НЖ.³К⁴ и возможно 2-5 эквивалентами Ν-этилдиизопропиламина в диметилсульфоксиде или Ν-метилпирролидиноне, возможно в присутствии фторида цезия или фторида тетраэтиламмония, при 80-125°С в течение 12-18 ч, возможно в закрытом сосуде.

д) Соединения формулы (III) могут быть получены из соответствующих дихлоридов формулы (V) путем взаимодействия с НЫК'К², как показано на схеме 5.

Предпочтительно монохлорид обрабатывают 3-5 эквивалентами амина НИ^К⁴ и возможно 2-5 эквивалентами Ν-этилдиизопропиламина в диметилсульфоксиде или Ν-метилпирролидиноне, возможно в присутствии фторида цезия или фторида тетраэтиламмония, при 80-125°С в течение 12-18 ч, возможно в закрытом сосуде.

- 18 011772

Раствор дихлорида (V), амина нХк¹К² и возможно избытка третичного амина, такого как Νэтилдиизопропиламин, Ν-метилморфолин или триэтиламин, в подходящем растворителе перемешивают при температуре окружающей среды или при повышенной температуре в течение 1-24 ч. Подходящие растворители включают дихлорметан, диметилсульфоксид, диметилформамид, ацетонитрил, тетрагидрофуран и Ν-метилпирролидинон. Понятно, что для успешного протекания этой реакции может потребоваться защитить любые функциональные группы в нЫК¹К², и, в частности, любые первичные или вторичные аминогруппы. Предпочтительно монохлорид обрабатывают 3-5 эквивалентами амина нЫК¹К² и возможно 3-5 эквивалентами Ν-этилдиизопропиламина в дихлорметане, диметилсульфоксиде или смеси диметилсульфоксида и Ν-метилпирролидинона при 25-90°С в течение 1-18 ч.

Альтернативно, раствор амина нЫК¹К² в подходящем растворителе при низкой температуре обрабатывают бутиллитием или гексаметилдисилазидом натрия и к полученному раствору добавляют дихлорид. Подходящие растворители включают тетрагидрофуран, диоксан и Ν-метилпирролидинон.

В некоторых случаях, в частности когда Υ представляет собой ковалентную связь, а амин нКК¹К²является лишь слабо нуклеофильным, прямое превращение соединения формулы (V) в соединения формулы (III) дает неудовлетворительные результаты, и тогда можно использовать альтернативный непрямой путь. Этот путь описан в разделе (ч) ниже.

е) Соединения формулы (V) могут быть получены из соответствующих пиразолпиримидиндионов формулы (VI), как показано на схеме 6.

Дион обрабатывают значительным избытком подходящего хлорирующего реагента, такого как оксихлорид фосфора (РОС1₃) или фенилфосфонилдихлорид (РБР(О)С1₂), в присутствии третичного амина, такого как Ν-этилдиизопропиламин, Ν-метилморфолин, триэтиламин или Ν,Ν-диметиланилин, при повышенной температуре в течение 8-48 ч. В качестве катализатора возможно может быть добавлен диметилформамид. Альтернативно, дион обрабатывают РОС1₃ или РБР(О)С1₂ в подходящем растворителе в присутствии хлорида тетраалкиламмония, такого как хлорид тетраэтиламмония, и возможно в присутствии третичного амина, такого как Ν-этилдиизопропиламин, при повышенной температуре. Подходящие растворители включают ацетонитрил и пропионитрил. Предпочтительно дион обрабатывают 10-30 эквивалентами РОС1₃ и 3-5 эквивалентами хлорида тетраэтиламмония в пропионитриле или ацетонитриле в условиях дефлегмации в течение 4-24 ч.

ж) Соединения формулы (VI) могут быть получены из соответствующих аминоамидов формулы (VII), как показано на схеме 7.

Раствор пиразолкарбоксамида (VII) и фосгена или его эквивалента, такого как 1,1'карбонилдиимидазол, трихлорметилхлорформиат или бис(трихлорметил)карбонат, перемешивают при температуре от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя, возможно при повышенном давлении, в течение 2-18 ч в подходящем растворителе. Подходящие растворители включают ацетонитрил, дихлорметан и диметилформамид. Предпочтительно раствор амина формулы (VII) и

- 19 011772

1-2,5 эквивалента 1,1'-карбонилдиимидазола в Ν,Ν-диметилформамиде, ацетонитриле или дихлорметане нагревают при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации реакционной смеси в течение 1-18 ч.

з) Соединения формулы (VII) могут быть получены из соответствующих нитроамидов формулы (VIII), как показано на схеме 8.

Восстановление нитрогруппы может быть осуществлено, например, гидрированием с переносом атомов водорода или каталитическим гидрированием, или восстановлением растворяющимися металлами.

Для гидрирования с переносом атома водорода нитросоединение подвергают взаимодействию с подходящим донором водорода, таким как формиат аммония или циклогексен, в полярном растворителе, таком как тетрагидрофуран, метанол или этанол, в присутствии катализатора на основе переходного металла или соли переходного металла, такого как палладий или гидроксид палладия (II), возможно при повышенной температуре и повышенном давлении.

Для каталитического гидрирования раствор нитросоединения в полярном растворителе, таком как тетрагидрофуран, метанол или этанол, перемешивают в атмосфере водорода в присутствии катализатора на основе переходного металла или соли переходного металла, такого как палладий или гидроксид палладия (II), возможно при повышенном давлении и повышенной температуре. Катализатор может находиться в растворе (гомогенный катализ) или в суспензии (гетерогенный катализ).

Для восстановления растворяющимся металлом нитросоединение обрабатывают подходящим реакционноспособным металлом, таким как цинк или олово, в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота или соляная кислота. Также могут быть использованы другие восстановители, такие как хлорид олова(П).

и) Соединения формулы (VIII) могут быть получены из соответствующих нитроэфиров формулы (IX), как показано на схеме 9.

Метиловый эфир соединения формулы (IX) может быть подвергнут гидролизу, как описано в разделе (а) выше. Кислоту затем превращают в соответствующий хлорангидрид путем обработки оксалилхлоридом и диметилформамидом в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, или тионилхлоридом. Наконец, раствор хлорангидрида в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран или диоксан, обрабатывают газообразным аммиаком или водным аммиаком при температуре от -78°С до комнатной температуры с получением амида формулы (VIII).

В воплощениях (IX'''). где Υ представляет собой ковалентную связь, и Я¹⁵ представляет собой метильную группу, использование одного эквивалента гидроксида металла приводит к хемоселективному гидролизу сложноэфирной группы, смежной с заместителем Я⁶ (СйатЬега, Ό. с1 а1., 1. Огд. Сйет. 50, 4736-4738, 1985), как показано на схеме 9А.

- 20 011772

Схема 9А

к) Соединения формулы (1Х^В), где Я^6А представляет собой любую группу в соответствии с Я⁶ за исключением водорода, то есть соединения формулы (IX) за исключением соединений, где Я⁶ представляет собой водород, могут быть получены из соответствующих сложных эфиров формулы (IX^е), как показано на схеме 10.

Схема 10

Соединения формулы (IX^е) обрабатывают комбинацией алкилирующего агента и основания или спиртом, трифенилфосфином и диалкилазодикарбоксилатом, как описано в разделе (в) выше.

л) Соединения формулы (IX^е), где Я¹⁵ представляет собой метил, и Υ представляет собой ковалентную связь, описаны в публикации международной патентной заявки ν0 00/24745 (см. получение 2 на с. 48). Другие соединения формулы (IX), и, в частности, соединения формулы (IX^е) могут быть получены в две стадии из дикислот формулы (X), как показано на схеме 11.

На первой стадии соединения формулы (X) обрабатывают нитрующим агентом, таким как азотная кислота или смесь азотной кислоты и серной кислоты, с получением соединений формулы (XI). На второй стадии две карбоновокислотные группы этерифицируют. Когда Я¹⁵ представляет собой метил, это удобно осуществлять за одну операцию. Когда Я¹⁵ иной, чем метил, необходимы две подстадии, и порядок, в которой две группы этерифицируются, будет зависеть от природы Υ и Я⁶. Подходящие условия для образования сложных эфиров общеизвестны в данной области. Когда Я¹⁵ представляет собой метил, предпочтительный способ заключается в обработке дикислоты тионилхлоридом таким образом, чтобы получить бис-хлорид, и его последующем взаимодействии с метанолом.

м) Некоторые соединения формулы (X) коммерчески доступны или описаны в литературе, в частности соединения, в которых Υ представляет собой ковалентную связь. Соединения формулы (X), которых нет в продаже, могут быть получены как показано на схемах 12, 13 и 14.

Схема 12

Способ, показанный на схеме 12, представляет собой синтез пиразолов по Кнорру. 1,3-Дикетон

- 21 011772 формулы (XII) подвергают взаимодействию с гидразином с получением пиразола формулы (ХШ^А) или с замещенным гидразином К^6ААНМН₂, где К^6А такой, как определено в разделе (в) выше, с получением пиразола формулы (ХШ^В).

Пиразолы формулы (ХШ^В) также могут быть получены путем Ν-алкилирования соответствующих пиразолов формулы (ХШ^А), как описано в разделе (в) выше. Гидролиз сложноэфирных групп, как описано в разделе (а) выше затем дает соединения формулы (Х).

Соединения формулы (XII) могут быть получены из соответствующих метилкетонов формулы (XIV) с использованием перекрестной конденсации Кляйзена как показано на схеме 13.

Метилкетон формулы (XIV) подвергают взаимодействию с диметилоксалатом в подходящем растворителе в присутствии подходящего основания. Подходящие растворители включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран. Подходящие основания включают гидрид натрия, трет-бутоксид калия и диизопропиламид лития. Альтернативно, метоксид натрия может быть использован в качестве основания и метанол в качестве растворителя.

Способ, показанный на схеме 14, представляет собой синтез пиразолов Пехмана. Диазосоединение и ацетилен объединяют с получением пиразола формулы ^ΠΕ). Когда Υ иной, чем ковалентная связь, можно рассматривать два варианта способа. Ацетилен формулы (XV) может быть объединен с метилдиазоацетатом, или диазосоединение формулы (XVI) может быть объединено с метилпропиолатом. Продукт формулы (КПЕ) может быть перенесен на стадии, описанные выше.

В дополнение к способам, описанным выше, некоторые соединения общих формул (III) и (IV) могут быть получены путем модификации заместителя в положении С-3 пиразолопиримидина как показано ниже. Понятно, что рассмотренные синтетические превращения также могут быть использованы в разработке соединений-предшественников, таких как пиразолы формулы (IX).

н) Соединения формулы (Ш^А), то есть соединения формулы (III), где Υ представляет собой СН₂, могут быть получены из соответствующих соединений формулы (IV'''). то есть соединений формулы (IV), где Υ представляет собой ковалентную связь, с использованием метода одноуглеродной гомологизации, например реакции Арндта-Айстрейта, показанной на схеме 15.

- 22 011772

Схема 15

Карбоновую кислоту превращают в реакционноспособное промежуточное соединение, такое как хлорангидрид (взаимодействием с оксалилхлоридом) или смешанный ангидрид (взаимодействием с изобутилхлорформиатом). Промежуточное соединение подвергают взаимодействию с диазометаном с получением α-диазокетона. Его обрабатывают оксидом серебра в присутствии К¹⁵-ОН с получением гомологизированного сложного эфира формулы (III^Α).

о) Соединения формулы (Ш^в), то есть соединения формулы (IV), где Υ представляет собой СН₂, могут быть получены из соответствующих нитрилов формулы (XVII) способом, показанным на схеме 16. Схема 16

Нитрил может быть подвергнут гидролизу, например, путем обработки водными неорганическими кислотами, например соляной кислотой.

п) Соединения формулы (XVII) могут быть получены из соответствующих хлоридов формулы (XVIII) способом, показанным на схеме 17.

Схема 17

(χνπΐ) (XVII)

Хлорид обрабатывают цианидом металла, таким как цианид натрия или цианид калия, в подходящем растворителе, таком как диметилсульфоксид, диметилформамид или этанол.

р) Соединения формулы (XVIII) могут быть получены из соответствующих спиртов формулы (XIX) способом, показанным на схеме 18.

Спирт обрабатывают смесью трифенилфосфина и Ν-хлорсукцинимида или тетрахлорметана, или тионилхлоридом.

с) Соединения формулы (XIX) могут быть получены из соответствующих сложных эфиров формулы (Ш^в), то есть соединений формулы (III), где Υ представляет собой ковалентную связь, или из соответствующих кислот формулы (IV''') способом, показанным на схеме 19.

- 23 011772

Схема 19

(III^е)

Кислоты формулы (ΐν^Α) и сложные эфиры формулы (III^е) могут быть восстановлены до спиртов формулы (XIX) путем обработки алюмогидридом лития в подходящем растворителе при температуре от 0° до температуры кипения растворителя. Подходящие растворители включают простые эфиры, например тетрагидрофуран. Кислоты также могут быть восстановлены путем обработки изобутилхлорформиатом и основанием-третичным амином с получением смешанного ангидрида и затем подвергнуты взаимодействию с боргидридом натрия. Сложные эфиры также могут быть восстановлены путем обработки гидридом диизобутилалюминия или боргидридом лития.

т) Соединения формулы (Ш^С), то есть соединения формулы (III), где Υ представляет собой СН₂СН₂, могут быть получены из соответствующего акрилатного сложного эфира, имеющего формулу (XX) способом, показанным на схеме 20.

Схема 20

N

Восстановление углерод-углеродной двойной связи в соединении формулы (XX) до образования соединений формулы (Ш^С) может быть осуществлено путем каталитического гидрирования с использованием молекулярного водорода в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как палладий, платина или никель. Когда К¹⁵ представляет собой бензил, могут быть выбраны такие условия, при которых восстанавливается только двойная связь или восстановление сопровождается гидролитическим расщеплением сложного эфира с получением карбоновой кислоты.

Акрилаты формулы (XX) также могут быть подвергнуты обработке алкилмедными реагентами с получением аналогов соединений формулы (Ш^С), при которой алкильный заместитель располагается по атому углерода, смежному с пиразолопиримидиновой кольцевой системой, или сульфонийилидом или карбеновым эквивалентом с получением 2-(пиразолопиримидинил)циклопропан-1-карбоксилатного производного.

у) Соединения формулы (XX) могут быть получены из соответствующих альдегидов формулы (XXI) способом, показанным на схеме 21.

- 24 011772

Схема 21

(XXI) (АА)

Альдегид формулы (XXI) может быть превращен в акрилатный сложный эфир формулы (XX) путем взаимодействия с фосфорным реагентом, следуя протоколам реакций Виттига, Хорнера или ВадсвортаХорнера-Эмонса. Реагент получают путем обработки трифенилфосфониевой соли Рй₃Р⁺СН2СО2К¹⁵Х(Виттига), оксида фосфина Рй2Р(О)сН₂СО₂К¹⁵ (Хорнера) или фосфоната (Е(О)₂Р(О)СН₂СО₂К¹⁵ (Вадсворт-Хорнер-Эммонса) основанием, таким как бутиллитий, диалкиламид лития или алкоксид щелочного металла, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, где X^- представляет собой подходящий анион, такой как ион галогена, например ион хлора, ион брома или ион йода.

Это способ не ограничивается получением α-незамещенных акрилатных сложных эфиров. Использование алкилзамещенного фосфорного реагента, такого как Рй₃Р⁺СН(К“)СО₂К¹⁵.X^- или эквивалентного оксида фосфина или фосфоната, где К“ представляет собой алкил, и дополнительно, где X^-представляет собой подходящий анион, такой как ион галогена, например ион хлора, ион брома или ион йода, дает возможность получить α-алкилакрилатное производное (XX^ΖΖ).

Превращение альдегидов формулы (XXI), в акрилатные сложные эфиры формулы (XX) также может быть достигнуто путем взаимодействия с малонатным производным, следуя методу конденсации Кнёвенагеля.

ф) Соединения формулы (XXI) могут быть получены из сложных эфиров формулы (111^в) или, более предпочтительно, из соответствующих спиртов формулы (XIX) способами, показанными на схеме 22. Схема 22

(XIX)

Восстановление сложных эфиров формулы (Ш^в) может быть осуществлено с использованием гидрида диизобутилалюминия (ИГБАЕ) в подходящем растворителе при температуре ниже 0°С, предпочтительно ниже -60°С. Подходящие растворители включают углеводороды, такие как пентан, гексан и толуол, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, и их смеси.

- 25 011772

Окисление спиртов формулы (XIX) может быть осуществлено с использованием реагента на основе хрома (VI), такого как пиридинийхлорхромат, гипервалентного йодного реагента, такого как перйодинан Десс-Мартина, или комбинации перрутената тетра-н-пропиламмония и Ν-метилморфолин-Ы-оксида в подходящем растворителе при температуре от 0°С до комнатной температуры. Подходящие растворители включают дихлорметан.

х) Альдегиды формулы (XXI) могут быть превращены в сложные эфиры формулы (Ш^А), как показано на схеме 23.

Схема 23

Альдегид обрабатывают метил-метилмеркаптометилсульфоксидом (СН₃8СН₂§(О)СН₃) и тритоном В в тетрагидрофуране с получением промежуточного соединения (XXII), которое обрабатывают соответствующим спиртом К¹⁵ОН и ацетилхлоридом с получением сложного эфира формулы (Ш^А). Этот способ особенно полезен в том случае, когда К¹⁵ представляет собой метил.

ц) Соединения формулы (Ш^С) также могут быть получены из соответствующих хлоридов формулы (XVIII) способом, показанным на схеме 24.

Хлорид формулы (XVIII) подвергают взаимодействию с диалкилмалонатом (К¹⁵О₂С)₂СН₂ и основанием в подходящем растворителе. Как правило, основание представляет собой алкоксид щелочного металла, например этоксид натрия или трет-бутоксид калия, и растворитель представляет собой спирт, например этанол или простой эфир, такой как тетрагидрофуран. Предпочтительно, основание и растворитель выбирают так, чтобы минимизировать трансэтерификацию с малонатным реагентом и промежуточным соединением (XXIII). Например, когда реагент представляет собой диэтилмалонат, основание предпочтительно представляет собой этоксид натрия, а растворитель представляет собой этанол. Промежуточное соединение (XXIII) затем декарбоксилируют с получением продукта (Ш^С). Этого можно достичь селективным гидролизом с использованием одного эквивалента гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид натрия, с последующим подкислением, или любым другим способом, известным в данной

- 26 011772 области.

Этот способ не ограничивается симметричными малонатами. Например, использование третбутилметилмалоната позволяет получить промежуточное соединение (XXIII), где одна Я¹⁵ представляет собой метил, а другая представляет собой трет-бутил. Выбирая подходящие условия декарбоксилирование затем можно контролировать с получением продукта (III^е), где Я¹⁵ представляет собой трет-бутил или метил.

Этот способ может быть распространен на замещенные малонаты (Я¹⁵О2С)2СНЯ, где Я представляет собой алкильную группу. Это позволяет получать соединения, аналогичные соединениям формулы (ПБ), в которых группа Я является заместителем на атоме углерода, смежном с группой Я¹⁵О2С. Эти соединения также могут быть получены путем алкилирования промежуточного соединения (XXIII) Я-Вг или ЯЧ в присутствии основания-алкоксида щелочного металла.

ч) Как упомянуто в разделе (д) выше, взаимодействие соединений формулы (ν^Α), то есть соединений формулы (ν), где Υ представляет собой ковалентную связь, со слабо нуклеофильными аминами ΗΝΡ'Ρ² иногда не дает высокий выход. Альтернативный путь показан на схемах 25А и 25Б.

Схема 25А

Сложные эфиры формулы (ν^Α) могут быть восстановлены до спиртов формулы (XXIV) в соответствии со способами, описанными в разделе (с) выше. Предпочтительным способом является восстановление гидридом диизобутилалюминия при температуре от -20°С до 0°С. Первичный спирт затем защищают с получением соединения формулы (XXV), где РС представляет собой защитную группу спирта. Предпочтительной защитной группой является триалкилсилильная группа, в частности третбутилдиметилсилильная группа. Соединения формулы (XXV) затем подвергают взаимодействию с амином ΗΝΡ¹ Я² в соответствии со способами, описанными в разделе (д) выше, с получением соединений формулы (XXVI).

Схема 25Б

- 27 011772

С соединений формулы (XXVI) удаляют защиту с получением первичных спиртов формулы (XXVII), используя соответствующие условия. Когда РС представляет собой триалкилсилильную группу, она может быть удалена путем обработки фторидной солью, такой как фторид тетрабутиламмония, или соляной кислотой. Группу -ΝΚ³Κ⁴ затем вводят в соответствии со способами, описанными в разделе (г) выше, с получением соединений формулы (XXVIII). Первичный спирт окисляют, как описано в разделе (ф), выше с получением альдегидов формулы (XXIX). Предпочтительным окислителем является перйодинан Десс-Мартина. Наконец, альдегиды формулы (XXIX) окисляют с получением кислот формулы (I^е), то есть соединений формулы (I^е), где Υ представляет собой ковалентную связь. Подходящие окислители включают перманганат калия, реагент Джонса и хлорит натрия. Предпочтительный способ заключается в обработке альдегидов хлоритом натрия, дигидрофосфатом натрия и 2-метил-2-бутеном в трет-бутаноле при комнатной температуре в течение приблизительно 1 ч.

Альтернативно, окисление спирта формулы (XXVII) до соответствующей кислоты (через соответствующий альдегид) может быть осуществлено с использованием описанных ранее способов до взаимодействия с ΗΝΚ³Κ⁴ с получением соединения формулы (I^е).

щ) Соединения формулы (I^е), то есть соединения формулы (I), где К⁵ представляет собой -Υ-К¹⁶, могут быть получены из соответствующих монохлоридов формулы (XXX), как показано на схеме 26.

Монохлориды формулы (XXX) подвергают взаимодействию с аминами ΗΝΚ³Κ⁴ как описано в разделе (г) выше.

Альтернативно, группа -ΝΚ³Κ⁴ может быть введена в соответствующий предшественник и после этого может быть введена группа -Υ-К¹⁶.

э) Соединения формулы (XXX^Α), то есть соединения формулы (XXX), где К¹⁶ представляет собой -СОИНК¹⁸, могут быть получены из соответствующих соединений формулы (IV) как показано на схеме 27.

Схема 27

Кислоту формулы (IV) обрабатывают соответствующим сульфонамидом Κ¹⁸-ΝΗ2 и карбодиимидом в подходящем растворителе в присутствии 4-(диметиламино)пиридина. Подходящим растворителем является диметилформамид или дихлорметан. Иногда предпочтительно вводить группу Κ¹⁸-ΝΗ2 на конечной стадии, то есть после введения группы -ΝΚ³Κ⁴.

Предпочтительно, кислоту обрабатывают 1,3 эквивалентами гидрохлорида 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, 1,3 эквивалентами 4-диметиламинопиридина и 1,2-1,3 эквивалентами сульфонамида Κ¹⁸ΝΗ₂ в дихлорметане при комнатной температуре в течение периода времени до 18 ч.

ю) Соединения формулы (XXX), где К¹⁶ представляет собой гетероциклический изостер карбоксила, такой как тетразол-5-ил (соединения формулы (ХХХ^В)), 5-трифторметил-1,2,4-триазол-3-ил (соединения формулы (XXX^е)) и 2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил (соединения формулы (XXX^е)), могут быть получены из соединений формулы (XXXI) стандартными способами, такими как те, которые показаны на схемах 28А, 28Б и 28В.

- 28 011772

Схема 28А

Нитрил формулы (XXXI) обрабатывают азидом, таким как азид щелочного металла (М = Ыа, К), триалкилсилилазид (М = алкил₃81 или триалкилоловоазид (М = алкил₃8п), в подходящем растворителе при температуре от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя. Предпочтительным азидом является трибутилоловоазид. Предпочтительным растворителем является диоксан.

Нитрил формулы (XXXI) обрабатывают этанолом и хлороводородом до образования имидата, который затем обрабатывают аммиаком до образования амидина. Амидин обрабатывают этилтрифторацетатом и гидразином с получением триазола, имеющего формулу (XXX^е). 5-(метилсульфонил)замещенный триазол может быть получен аналогичным образом.

Нитрил формулы (XXXI) обрабатывают гидроксиламином с получением Ν-гидроксиамидина, который затем обрабатывают 1,1'-карбонилдиимидазолом с получением оксадиазолона формулы (XXX^е).

я) Соединения формулы (XXXI) могут быть получены способами, описанными в разделе (п) выше,

- 29 011772 или из соединений формулы (IV) способом, показанным на схеме 29.

Кислоту формулы (IV) превращают в соответствующий первичный амид, следуя методике, описанной в разделе (и) выше. Амид затем дегидратируют с использованием трифторуксусного ангидрида.

аа) Соединения формулы (III) или (XXXI), где Υ представляет собой -СН₂-О-СН₂-, могут быть получены из спиртов формулы (XIX) путем алкилирования алкил-а-галогеноацетатным или агалогеноацетонитрильным производным, как показано на схеме 30.

На1 представляет собой хлор, бром или йод, предпочтительно хлор или бром. Спирт (XIX) и алкилирующий агент объединяют в подходящем растворителе в присутствии основания, такого как карбонат калия или гидрид натрия. Подходящие растворители включают тетрагидрофуран и диметилформамид.

Специалисту в данной области техники понятно, что некоторые соединения формулы (I) могут претерпевать стандартные химические превращения с образованием альтернативных соединений формулы (I), например получение соединения примера 184 деалкилированием простого алкилового эфира.

Для некоторых стадий вышеописанного способа получения соединений формулы (I) может потребоваться защитить потенциально реакционноспособные функциональные группы, чтобы они не вступали в реакцию, и после этого удалить указанные защитные группы. В этом случае может быть использован любой совместимый защитный радикал. В конкретных способах можно использовать способы защиты и снятия защиты, описанные в Т.^. ΟΗΕΕΝΕ (РгсИссНус Сгоирк ίη Огдашс δνηίΗοίδ, Α. \УПеу-[п1ег5С1епсе РиЫюаНоп, 1981) или Ρ. ί. Коаепккг (РгсИссНпд дгоирз, Сеогд ТЫете Усгкщ, 1994).

Следующие соединения образуют дополнительные аспекты настоящего изобретения:

- 30 011772

Соединение формулы (III)

где Я¹, Я², Я⁶ , Я^А и Υ такие, как определено выше. Предпочтительным является соединение формулы (III^е)

где Я¹, Я², Я⁶ , Я^А и Υ такие, как определено выше. Соединение формулы (V)

где Я⁶, Я^А и Υ такие, как определено выше.

Предпочтительным является соединение формулы (V¹⁵)

где Я⁶, Я^А и Υ такие, как определено выше.

Изобретение далее иллюстрируется следующими не ограничивающими его объем примерами.

Точки плавления определяли на установке для определения температуры плавления СаИепкатр с использованием стеклянных капиллярных трубок и не корректировали. Если не указано иное, все реакции проводили в атмосфере азота с использованием коммерчески доступных безводных растворителей. Аммиак 0,88 относится к коммерчески доступному водному раствору аммиака с удельным весом приблизительно 0,88. Тонкослойную хроматографию выполняли на стеклянных, предварительно покрытых Мегск йИса де1 (60 Е254) пластинках, а колоночную хроматографию на силикагеле выполняли с использованием 40-63 мкм силикагеля (Мегск йПса де1 60). Ионообменную хроматографию выполняли, используя указанную ионообменную смолу, которую предварительно промывали деионизированной водой. Спектры протонного ядерно-магнитного резонанса (ЯМР) измеряли на спектрометре Vа^^аη Итога 300, Vа^^ап Итога 400 или Vа^^ап Мегсигу 400 в указанных растворителях. В ЯМР-спектрах указаны только необменные протоны, которые выглядят отличающимися от пиков растворителей. Масс-спектры низкого разрешения записывали на Είκοηκ Тпо 1000 с термораспылительной ионизацией с регистрацией положительных ионов или на Ешшдап №1Г1да1ог с электрораспылительной ионизацией с регистрацией положительных или отрицательных ионов. Масс-спектры высокого разрешения записывали на Вгикег Арех II ЕТ-М8 с электрораспылительной ионизацией с регистрацией положительных ионов. Элементарные анализы сжиганием проводили в Ехе1ег Апа1у11са1 ИК. Ь1й., ихЬййде, М1йй1е8ех. Оптические вращения определяли при 25°С на поляриметре Регкт Е1тег 341 с использованием указанных растворителей и концентраций. Обозначения (+) или (-) оптических изомеров соединений в примерах соответствуют знаку оптического вращения, определенного в подходящем растворителе.

- 31 011772

АсОН

АтЬег1уз1® 15

ХИАД АгЬосе!™ атм

Вю(аде™

ВОС

Ьг с

кат.

Сокращения, определения и глоссарий уксусная кислота ионообменная смола, от А1бпсН СИетгса! Сотрапу химическая ионизация при атмосферном давлении фильтрующий агент, от б. Нейепта1ег & ЗоЪпе, Оегтапу давление, выраженное в атмосферах (1 атм. = 760 Торр =

101,3 кПа) хроматография, выполняемая с использованием силикагелевого картриджа Р1азЬ 75, от Вкладе, ΙΙΚ трет-бутоксикарбонил широкая концентрация, использованная для измерений оптического вращения, выраженная в г на 100 мл (1 мг/мл - с 0,10) каталитический

СВг	бензи локси карбон ил
οϋΐ	/У./У-карбонилдиимидазол
б	дуплет
ЭСС	/У,/У-дици клогексил ка рбодиим ид
ϋΟΜ	дихлорметан
бб	дуплет дуплетов
ϋΕΑϋ Оедизза® 101	диэтилазодикарбоксилат 10 масс.% палладий на активированном угле, Оедизза 1уре Е101, от АИпс(1 Сбетюа! Сотрапу
Перйодинан Десс* Мартина ЖХВД колонка ϋβνβΙοβίΙ СотЬбРР	1,1,1-триацетокси-1,1 -дигидро-1,2-бензодиоксол-3(1 Н)-он Поставляется Рбепотепех, производится Ыотига СЬет1са1 Со. Состоит из сферических частиц диоксида кремния
Сзо	(размер 3 мкм или 5 мкм), которые имеют химически связанную поверхность из СЗО цепочек. Эти частицы упакованы в колонки из нержавеющей стали с внутренним диаметром 2 см и длиной 25 см.

- 32 011772

ϋΐΑϋ	диизопропилазодикарбоксилат
□1ВА(_	гидрид диизобутилалюминия
ОМАР	4-диметиламинопиридин
ЭМЕ	А/,Л/-диметилформамид
ДМСО ϋονι/ех®	диметилсульфоксид ионообменная смола, от АИпсЬ СЬетюа! Сотрапу
ее	энантиомерный избыток
Εί₃Ν ЕЮАс	триэтиламин этила цетат
ЕЮН	этанол
НОАТ	1 -гидрокси-7-азабензотриазол
НОВТ	гидрат 1-гидроксибензотриазола
МСВР	масс-спектроскопия высокого разрешения (электрораспылительная ионизация, регистрация положительных ионов)
Основание Хюнига	/У-этилдиизопропиламин
НуЯо™ ΚΗΜϋΒ	НуЛо зирегсе!®, от АИпсй СКетгса! Сотрапу бис(триметилсилил)амид калия
жидк. МСНР	жидкий масс-спектроскопия низкого разрешения (электрораспылительная или термораспылительная ионизация, регистрация положительных ионов)
МСНР (ЭРИ-)	масс-спектрометрия низкого разрешения (электрораспылительная ионизация, регистрация отрицательных ионов)
т	мультиплет
т/ζ	пик масс-спектра
Гель МС1™	высокопористый полимер, СНР20Р 75-150 мкм, от МНзиЬ\|зЬ1 Спетгса! СогрогаКоп
МеОН	метанол

Реагент Мукаямы йодид 2-хлор-1 -метилпиридиния

ЫаНМОЗ бис(триметилсилил)амид натрия

ΝΜΜ ЛАметилморфолин

- 33 011772

ΝΜΟ

ΝΜΡ

ЖХВД колонка

РЬепотепех Би па

С18 фунт/кв. дюйм

Ру ВОР®

РуВгОР®

Л/-оксид 4-метилморфолина ’Метил-2-лирролидинон

Поставляется РПепотепех. Состоит из сферических частиц диоксида кремния (размер 5 мкм или 10 мкм), которые имеют химически связанную поверхность из С18 цепочек. Эти частицы упакованы в колонки из нержавеющей стали с внутренним диаметром 2,1 см и длиной 25 см.

фунты на квадратный дюйм (1 фунт/кв. дюйм = 6,9 кПа) гексафторфосфат бензотриазол-1 илокситрис(пирролидин)фосфония гексафторфосф ат бром-трис-пирролидинфосфония ч

Κί квартет фактор удерживания при тонкослойной хроматографии (ТСХ) синглет обращено-фазовый силикагелевый картридж С-га, УУа1егз Согрогабоп

I

ТВОМ5-С1

ТФУ

ТГФ тех

ТМС-С1 ννδΟϋΐ триплет трет-бутилдиметилхлорсилан трифторуксусная кислота тетрагидрофуран тонкослойная хроматография хлортриметилсилан гидрохлорид 1 -(З-диметиламинопропил)-З-этил карбоди имида химический сдвиг δ

Следующие примеры иллюстрируют получение соединений формулы (I):

Подготовительный пример 1. трет-Бутил-(3К)-3-метоксипирролидин-1-карбоксилат

трет-Бутил-(3К)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилат (12,5 г, 66,70 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (334 мл), и эту реакционную смесь охлаждали до 0°С в ледяной бане. Реакционную смесь обрабатывали 80% гидридом натрия в минеральном масле (2,20 г, 73,3 ммоль) и перемешивали до тех пор, пока не установится комнатная температура. Реакционную смесь затем обрабатывали метилйодидом (14,5 г, 100,0 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и концентрировали в вакууме до тех пор, пока не останется лишь небольшое количество жидкости. Водный раствор обрабатывали этилацетатом (750 мл), органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта в виде коричневого масла, 12,48 г.

¹Н ЯМР (СПС1з, 400 МГц) δ: 1,41 (8, 9Н), 1,95 (т, 2Н), 3,30 (8, 3Н), 3,40 (т, 4Н), 3,86 (т, 1Н) Подготовительный пример 2. трет-Бутил-(38)-3-метоксипирролидин-1-карбоксилат

Указанный в заголовке продукт получали способом, аналогичным способу, описанному в подготовительном примере 1, с использованием трет-бутил-(38)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата.

¹Н ЯМР (СПС1₃, 400 МГц) δ: 1,41 (8, 9Н), 1,95 (т, 2Н), 3,30 (8, 3Н), 3,40 (т, 4Н), 3,86 (т, 1Н)

Подготовительный пример 3. Гидрохлорид (ЗК)-З-метоксипирролидина

- 34 011772

Газообразный хлороводород барботировали через охлажденный на льду раствор соединения Подготовительного примера 1 (6,02 г, 30,0 ммоль) в дихлорметане (30 мл), и этой реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 48 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении, и остаток растирали с эфиром. Полученные кристаллы отфильтровывали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.

'Н ЯМР (ΟΌβΘΌ, 400 МГц) δ: 2,06 (т, 1Н), 2,20 (т, 1Н), 3,26-3,42 (т, 7Н), 4,17 (т, 1Н).

Подготовительный пример 4. Гидрохлорид (3§)-3-метоксипирролидина

Указанное в заголовке соединение получали из соединения подготовительного примера 2 способом, аналогичным способу, описанному в подготовительном примере 3.

'|| ЯМР (СПзОО, 400 МГц) δ: 2,14 (т, 1Н), 2,20 (т, 1Н), 3,24-3,44 (т, 7Н), 4,18 (т, 1Н).

Подготовительный пример 5. 2-Хлорпиримидин-4-иламин

2,4-Дихлорпиримидин (625 мг, 4,23 ммоль) растворяли в н-бутаноле (3 мл), и раствор обрабатывали аммиаком (620 мкл). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 20 мин, после чего ей давали возможность охладиться до комнатной температуры. Добавляли метанол для того, чтобы способствовать растворению образовавшегося при охлаждении осадка, и раствор концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан: метанол от 100:0 до 96:4.

'|| ЯМР (СП₃ОП, 400 МГц) δ: 6,41 (6, 1Н), 7,90 (6, 1Н).

Подготовительный пример 6. 2-Метоксипиримидин-4-иламин

Хлоросоединение подготовительного примера 5 (1,52 г, 11,8 ммоль) растворяли в метаноле (17 мл), и раствор обрабатывали 4,62М раствором метоксида натрия в метаноле (2,8 мл, 12,9 ммоль). Реакционную смесь затем кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 6 ч.

Реакционную смесь фильтровали, пока она была горячей, и концентрировали в вакууме до объема 2 мл, и твердое вещество оставляли кристаллизоваться. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из метанола и сушили в термостате с получением указанного в заголовке продукта, 390 мг.

'|| ЯМР (ДМСО-1)... 400 МГц) δ: 3,75 (₈, 3Н), 6,05 (6, 1Н), 6,80 (т, 2Н), 7,80 (6, 1Н).

Подготовительный пример 7. Диметил-4-нитро-1-(2-пропоксиэтил)-1Н-пиразол-3,5-дикарбоксилат

Диметил-4-нитро-1Н-пиразол-3,5-дикарбоксилат (\УО 00/24745, с. 48, подготовительный пример 2) (15 г, 60 ммоль), 2-пропоксиэтанол (8,2 мл, 70 ммоль) и трифенилфосфин (18,9 г, 70 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (150 мл), и раствор охлаждали до 0°С. Раствор обрабатывали диизопропилазодикарбоксилатом (14,2 мл, 70 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч, после чего ей давали возможность нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:пентан 15:85 и затем снова элюируя дихлорметаном, с получением указанного в заголовке продукта.

'|| ЯМР (СП₃ОП, 400 МГц) δ: 0,82 (ί, 3Н), 1,47 (ф 2Н), 3,34 (ί, 2Н), 3,78 (ί, 2Н), 3,91 (δ, 6Н), 4,76 (ί, 2Н). МС ХИАД+ т/ζ 316 [МН]⁺

Подготовительный пример 8. Диметил-(2'К)-1-(2'-метоксипропил)-4-нитро-1Н-пиразол-3,5дикарбоксилат

- 35 011772

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу, описанному в Подготовительном примере 7, с использованием (2К)-2-метоксипропанола (СНет. Еиг. 1., 1997, 3 (12), 20632070). Указанный в заголовке продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью пентан:дихлорметан 20:80.

¹Н ЯМР (СПС1₃, 400 МГц) δ: 1,18 (ά, 3н), 3,20 (8, 3н), 3,70 (т, 1н), 3,92 (8, 3Н), 3,94 (8, 3Н), 4,42 (т, 1Н), 4,74 (т, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 302 [МН]⁺

Подготовительный пример 9. Диметил-1-(2-изопропоксиэтил)-4-нитро-1Н-пиразол-3,5дикарбоксилат

Диметил-4-нитро-1Н-пиразол-3,5-дикарбоксилат (11,4 г, 50 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (200 мл), и раствор обрабатывали трифенилфосфином (14,4 г, 55 ммоль) и 2-изопропоксиэтанолом (6,36 мл, 55 ммоль). Смесь охлаждали на ледяной бане до 0°С и по каплям в течение 10 мин добавляли диизопропилазодикарбоксилат (10,8 мл, 55 ммоль), поддерживая температуру от 20 до 30°С. Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и неочищенный продукт подвергали азеотропной перегонке с дихлорметаном с получением указанного в заголовке продукта.

¹Н ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ: 1,02 (ά, 6н), 3,45 (т, 1н), 3,72 (1, 2н), 3,90 (8, 3Н), 3,94 (8, 3Н), 4,74 (1, 2н). МС ЭРИ+ т/ζ 216 [Мн]⁺

Следующие соединения общей формулы, показанной ниже, были получены способом, аналогичным способу, описанному в подготовительном примере 9, с использованием соответствующего спирта К⁶Он.

№		Данные
10	-(СН₂)₂СН(СН₃)ОСН₃	¹Н ЯМР (СОСЬ, 400 МГц) δ: 1.10 (ά, ЗН), 2.00 (т, 2Н), 3.20 (5, ЗН), 3.30 (т, 1Н), 3.86 (т, 6Н), 4.62 (гл, 2Н)
11		¹Н ЯМР (С0С1₃, 400 МГц) δ: 0.11 (т, 2Н), 0.48 (т, 2Н), 0.92 (т, 1Н), 3.22 (ά, 2Н), 3.90 (т, 2Н), 3.97 (т, 6Н), 4.81 (т, 2Н). МС ЭРИ+ т/ζ 350 [М№]*
12	с... 1	¹Н ЯМР (С0С!₃, 400 МГц) δ: 1.47 (т, 2Н), 1.86 (т, 2Н), 2.24 (т, 1Н), 3.36 (т, 2Н), 3.74 (т, 2Н), 3.93 (8, ЗН), 3.97 (5, ЗН), 4.52 (ά, 2Н). МС ЭРИ+ т/ζ 328 {МКГ
13	А. 1	Ή ЯМР (С0С1₃, 400 МГц) δ: 1.50 (т, 4Н), 1.84 (т, 2Н), 3.27 (т, 1Н), 3.60-3.90 (т, 2Н), 3.92 (з, ЗН), 3.94 (з, ЗН), 4.45 (т, 1Н), 4.73 (т, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 328 [МН]⁺

Соединение Подготовительного примера 11 получали с использованием 2(циклопропилметокси)этанола (ЕК 2248255, с. 2, пример 1) в качестве спирта К⁶Он.

Соединение Подготовительного примера 12 получали с использованием тетрагидро-2Н-пиран-4метанола (ΌΕ 4233431, с. 4, пример 1) в качестве спирта К⁶Он.

- 36 011772

Подготовительный пример 14. Диметил-1-(2-этоксиэтил)-4-нитро-1Н-пиразол-3,5-дикарбоксилат

Диметил-4-нитро-1Н-пиразол-3,5-дикарбоксилат (2,0 г, 8,83 ммоль) добавляли к раствору 2этоксиэтилбромида (1,18 мл, 10,45 ммоль) и карбоната калия (1,32 г, 9,56 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (35 мл) и эту реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между этилацетатом (200 мл) и водой (100 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью пентан:этилацетат от 100:0 до 70:30, с получением указанного в заголовке продукта, 1,63 г.

Ή ЯМР (СОС1₃, 400 МГц) δ: 1,07 (8, 3Н), 3,41 (φ 2Н), 3,73 (ί, 2Н), 3,89 (8, 3Н), 3,94 (8, 3Н), 4,76 (ί, 2Н). МС ХИАД+ т/ζ 302, [МН]⁺

Подготовительный пример 15. Диметил-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-4-нитро-1Н-пиразол-3,5дикарбоксилат

Диметил-4-нитро-1Н-пиразол-3,5-дикарбоксилат (9,53 г, 41,6 ммоль) и карбонат калия (3,44 г, 25 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (140 мл) в атмосфере азота. Смесь затем обрабатывали раствором 1-бром-2-(2-метоксиэтокси)этана (9,90 г, 54 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 18 ч и затем давали возможность охладиться до комнатной температуры. Добавляли дополнительное количество 1-бром-2-(2-метоксиэтокси)этана (9,90 г, 54 ммоль) и карбоната калия (3,44 г, 25 ммоль) и эту реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток суспендировали в этилацетате (200 мл) и воде (200 мл). Водную фазу отделяли и промывали этилацетатом (200 мл), органические фазы объединяли и промывали водой. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта.

Ή ЯМР (СОС1₃, 400 МГц) δ: 3,25 (8, 3Н), 3,38 (т, 2Н), 3,50 (т, 2Н), 3,80 (ί, 2Н), 3,92 (8, 3Н), 3,93 (8, 3Н), 4,77 (ί, 2Н). МС ХИАД+ т/ζ 333 [МН]⁺

Подготовительный пример 16. Диметил-1-(2-метоксиэтил)-4-нитро-1Н-пиразол-3,5-дикарбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу, описанному в Подготовительном примере 15, с использованием 1-бром-2-метоксиэтана.

Ή ЯМР (СОС1₃, 400 МГц) δ: 3,22 (8, 3Н), 3,67 (т, 2Н), 3,89 (т, 6Н), 4,77 (т, 2Н).

МС ЭРИ+ т/ζ 288 [МН]⁺

Подготовительный пример 17. 3-Метиловый эфир дикарбоновой кислоты

4-нитро-1-(2-пропоксиэтил)-1Н-пиразол-3,5-

Эфир подготовительного примера 7 (150 мг, 0,5 ммоль) и гидроксид калия (29 мг, 0,55 ммоль) растворяли в метаноле (2 мл) и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение

- 37 011772

ч.

Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток суспендировали в воде. Водную фазу промывали эфиром (х2) и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу затем промывали 2М соляной кислотой (х2) и водой (х2), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получе нием указанного в заголовке продукта.

Ή ЯМР (С1)_;О1Г 400 МГц) δ: 0,83 (ΐ, 3Н), 1,49 (ц, 2Н), 3,36 (ΐ, 2Н), 3,80 (ΐ, 2Н), 3,90 (8, 3Н), 4,78 (ΐ, 2Н). МС ХИАД+ т/ζ 302 [МН]⁺

Подготовительный пример 18. 3-Метиловый дикарбоновой кислоты эфир 4-нитро-1-(2-этоксиэтил)-1Н-пиразол-3,5-

Эфир подготовительного примера 14 (1,63 г, 5,4 ммоль) добавляли к раствору гидроксида калия (330 мг, 5,9 ммоль) в метаноле (20 мл) и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и неочищенный продукт растворяли в воде и промывали эфиром. Водную фазу подкисляли 2М соляной кислотой и экстрагировали дихлорметаном (3x100 мл). Органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта.

Ή ЯМР (С1)_;О1Г 400 МГц) δ: 1,07 (8, 3Н), 3,47 (ц, 2Н), 3,80 (ΐ, 2Н), 3,88 (8, 3Н), 4,77 (ΐ, 2Н). МС ХИАД+ т/ζ 288 [МН]⁺

Подготовительный пример 19. 3-Метиловый эфир 1-(2-изопропоксиэтил)-4-нитро-1Н-пиразол-3,5дикарбоновой кислоты

г,

Эфир подготовительного примера 9 (15,8 ммоль) растворяли в метаноле (200 мл), и раствор охлаждали в ледяной бане, после чего его обрабатывали гидроксидом калия (2,8 г, 50 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток распределяли между дихлорметаном (500 мл) и водой (250 мл). Водную фазу отделяли, подкисляли соляной кислотой и затем экстрагировали дихлорметаном (2x500 мл). Объединенные дихлорметановые экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества, 11,4 г.

Ή ЯМР (ДМСО-О₆, 400 МГц) δ: 0,92 (б, 6Н), 3,45 (т, 1Н), 3,67 (ΐ, 2Н), 3,82 (8, 3Н), 4,66 (ΐ, 2Н). МС ЭРИ+ т/ζ 302 [МН]⁺

Следующие соединения общей формулы, показанной ниже, были получены способом, аналогичным способу, описанному в Подготовительном примере 19, с использованием соответствующего сложного эфира из Подготовительных примеров 8, 10, 11, 13, 15 и 16.

№		Данные
20	-(СН_г)₂СН(СНз)ОСНз	¹Н ЯМР (ДМСО-Ое, 400 МГц) δ: 1.02 (б, ЗН), 1.90 (т, 2Н), 3.18 (5, ЗН), 3.28 (т, ЗН), 3.37 (т, 1Н), 4.58 (т, 2Н).
21	-(СН_г)_гО(СН2)_гОСНз	¹Н ЯМР (С0С1₃, 400 МГц) δ: 3.30 (а. ЗН), 3.50 (т?

- 38 011772

		2Н), 3.58 (т, 2Н), 3.90 (т, 5Н), 4.80 (ί, 2Н). МС ХИАД+ т/ζ 318 [МН]*
22	СНз 1	¹Н ЯМР (ДМСО-Эе, 400 МГц) δ: 1.05 (б. ЗН), 3.14 (з, ЗН), 3.72 (т, 1Н), 3.84 (з, ЗН), 4.48 (т, 1Н), 4.60 (т, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 288 [МН]*
23		*Н ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц) δ: 0.12 (т, 2Н), 0.48 (т, 2Н), 0.95 (т, 1Н), 3.32 (б, 2Н), 3.91 (т, 5Н), 4.83 (1, 2Н). МС ЭРИ- т/ζ 312 [М-Н]'
24	-(СН₂)₂ОСН_Э	¹Н ЯМР (ДМСО-О_е, 400 МГц) δ: 3.22 (8, ЗН), 3.71 (т, 2Н), 3.83 (з, ЗН), 4.77 (т, 2Н), 9.95 (т, 1Н). МС ЭРИ+ т/ζ 274 [МН]*
25	о.„. 1	’Н ЯМР (ДМСО-0₆₁ 400 МГц) δ: 1.19 (т, 1Н), 1.36 (т, ЗН), 1.58 (т, 1Н), 1.73 (т, 1Н), 3.22 (т, 1Н). 3.66 (т, 1Н), 3.75 (т, 1Н), 3.80 (з, ЗН), 4.47 (т, 1Н), 4.60 (т, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 314 [МН]*

3-Метиловый

4-нитро-1-(тетрагидропиран-4-илметил)-1НПодготовительный пример 26. пиразол-3,5-дикарбоновой кислоты эфир

Сложный эфир подготовительного примера 12 (13,7 г, 42 ммоль) добавляли к раствору гидроксида калия (2,59 г, 46,2 ммоль) в метаноле (200 мл) и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между дихлорметаном (300 мл) и водой (200 мл). Дихлорметановый слой концентрировали в вакууме и остаток распределяли между эфиром (200 мл) и водой (200 мл). Водную фазу добавляли к первому водному экстракту, промывали эфиром (2x200 мл) и подкисляли соляной кислотой. Раствор экстрагировали дихлорметаном (3x400 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта.

'11 ЯМР (ДМСО-Э₆, 400 МГц) δ: 1,24 (т, 2Н), 1,36 (т, 2Н), 2,10 (т, 1Н), 3,20 (т, 2Н), 3,78 (т, 2Н), 3,84 (8, 3Н), 4,43 (б, 2Н)

МС ХИАД+т/ζ 314[МН]⁺

Подготовительный пример 27. Метил-5-карбамоил-4-нитро-1-(2-пропоксиэтил)-1Н-пиразол-3карбоксилат

Карбоновую кислоту подготовительного примера 17 (13,2 г, 44 ммоль) растворяли в дихлорметане (140 мл), и раствор обрабатывали Ν,Ν-диметилформамидом (150 мкл). Смесь охлаждали в ледяной бане с ацетоном до -5°С и по каплям в течение 30 мин добавляли оксалилхлорид (11,48 мл, 132 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -5°С в течение 1 ч и затем давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 90 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток подвергали азеотропной перегонке с дихлорметаном (х2). Неочищенный продукт растворяли в тетрагидрофуране и охлаждали в ледяной бане. К реакционной смеси в течение 10 мин добавляли амми

- 39 011772 ак 0,88 (60 мл), ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток суспендировали в воде. Образовавшийся осадок отфильтровывали и сушили в течение 18 ч в термостате при 70°С с получением указанного в заголовке продукта, 10,22 г.

¹Н ЯМР (ДМСО-О₆, 400 МГц) δ: 0,81 (1, 3Н), 1,45 (ф 2Н), 3,32 (1, 2Н), 3,74 (1, 2Н), 3,90 (8, 3Н), 4,40 (1, 2Н), 8,33 (8, 1Н), 8,48 (8, 1Н)

Подготовительный пример 28. Метил-5-карбамоил-1-(2-метоксиэтил)-4-нитро-1Н-пиразол-3карбоксилат

Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным способу, описанному в Подготовительном примере 27, с использованием карбоновой кислоты подготовительного примера 24.

¹Н ЯМР (ДМСО-О₆, 400 МГц) δ: 3,18 (8, 3Н), 3,65 (т, 2Н), 4,82 (8, 3Н), 4,38 (т, 2Н), 8,33 (т, 1Н),

8,47 (т, 1Н). МС ЭРИ+ т/ζ 273 [МН]⁺

Подготовительный пример 29. Метил-5-карбамоил-1-(2-этоксиэтил)-4-нитро-1Н-пиразол-3карбоксилат _ΝΗ2

Оксалилхлорид (1,2 мл, 13,76 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид (39 мкл) добавляли к раствору карбоновой кислоты подготовительного примера 18 (1,33 г, 4,63 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и подвергали азеотропной перегонке с дихлорметаном (3x50 мл). Продукт растворяли в тетрагидрофуране (50 мл), охлаждали в ледяной бане, обрабатывали раствором аммиака 0,88 (10 мл) и перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Смесь концентрировали в вакууме, и остаток распределяли между дихлорметаном (200 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта.

Ή ЯМР (ДМСО-Э₆, 400 МГц) δ: 1,06 (1, 3Н), 2,48 (т, 2Н), 3,77 (т, 2Н), 3,84 (8, 3Н), 4,38 (т, 2Н), 8,35 (т, 1Н), 8,46 (т, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 287 [МН]⁺

Подготовительный пример 30. Метил-5-карбамоил-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-4-нитро-1Нпиразол-3-карбоксилат

Указанный в заголовке продукт был получен способом, аналогичным способу, описанному в подготовительном примере 29, с использованием карбоновой кислоты подготовительного примера 21.

Ή ЯМР (СПС1₃, 400 МГц) δ: 3,30 (8, 3Н), 3,50 (т, 2Н), 3,58 (т, 2Н), 3,90 (т, 2Н), 3,99 (8, 3Н), 4,50 (1, 2Н), 6,25 (т, 1Н), 7,80 (т, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 317 [МН]⁺

Подготовительный пример 31. Метил-5-карбамоил-1-(2-циклопропилметоксиэтил)-4-нитро-1Нпиразол-3-карбоксилат

- 40 011772

Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным способу, описанному в подготовительном примере 29, с использованием карбоновой кислоты подготовительного примера 23.

Ή ЯМР (СБС1₃, 400 МГц) δ: 0,12 (т, 2Н), 0,52 (т, 2Н), 0,95 (т, 1Н), 3,27 (т, 2Н), 3,87 (ΐ, 2Н), 3,96 (8, 3Н), 4,61 (ΐ, 2Н), 6,09 (т, 1Н), 7,72 (т, 1Н)

МС ЭРИ+ т/ζ 335 |М\а|'

Подготовительный пример 32. Метил-5-карбамоил-1-(2-изопропоксиэтил)-4-нитро-1Н-пиразол-3карбоксилат

Карбоновую кислоту подготовительного примера 19 (11,9, 37,8 ммоль) растворяли в дихлорметане (140 мл) и раствор обрабатывали оксалилхлоридом (4,0 мл, 45,4 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамидом (310 мкл, 4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем концентрировали в вакууме и остаток подвергали азеотропной перегонке с дихлорметаном (2x100 мл). Продукт растворяли в тетрагидрофуране (200 мл) и раствор охлаждали на ледяной бане, а затем обрабатывали аммиаком 0,88 (50 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, после чего ее концентрировали в вакууме и распределяли между дихлорметаном (1000 мл) и водой (500 мл). Водную фазу отделяли и экстрагировали дихлорметаном (3x300 мл), органические фазы объединяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта, 10,4 г.

Ή ЯМР (ДМСО-О₆, 400 МГц) δ: 0,95 (б, 6Н), 3,44 (т, 1Н), 3,68 (ΐ, 2Н), 3,83 (8, 3Н), 4,66 (ΐ, 2Н). МС ХИАД+ т/ζ 301 [МН]⁺

Следующие соединения общей формулы, показанной ниже, были получены способом, аналогичным способу, описанному в подготовительном примере 32, с использованием соответствующей карбоновой кислоты из подготовительных примеров 20 и 22.

Η₃0^/Ον ^Ν°2

№		Данные
33	-(СН_г)_гСН(СН₃)ОСН_э	¹Н ЯМР (СОС1₃, 400 МГц) δ: 1.16 (б, ЗН), 2.08 (гл,
		2Н), 3.25 (з, ЗН), 3.38 (т, 1Н), 3.97 (а. ЗН), 4.59 (1, 2Н). МС ЭРИ- т/ζ 299 [М-Н]'
34	СНз ^НзС'О.....Хн₂ 1	¹Н ЯМР (ДМСО-Ое, 400 МГц) δ: 1.08 (б, ЗН), 3.04 (8, ЗН), 3.73 (т, 1Н), 3.84 (δ, ЗН), 4.25 (т, 2Н), 8.30 (8, 1Н>, 8.48 (8, 1Н). МС ЭРИ+ т/ζ 309 [М№]⁺

- 41 011772

Подготовительный пример 35. Метил-5-карбамоил-4-нитро-1-(тетрагидропиран-4-илметил)-1Нпиразол-3-карбоксилат

Карбоновую кислоту подготовительного примера 26 (11,3 г, 36 ммоль) растворяли в дихлорметане (150 мл) и раствор обрабатывали оксалилхлоридом (38 мл, 43,2 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамидом (280мкл, 3,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток подвергали азеотропной перегонке с дихлорметаном (2x200 мл) и полученное твердое вещество растворяли в тетрагидрофуране и охлаждали до -30°С. Раствор обрабатывали аммиаком 0,88 (3,85 мл, 79,2 ммоль) и перемешивали при -30°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x400 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с метанолом и эфиром и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке продукта.

¹Н ЯМР (ДМСО-Э₆, 400 МГц) δ: 1,20 (т, 2Н), 1,40 (т, 2Н), 2,10 (т, 1Н), 3,22 (т, 2Н), 3,81 (т, 2Н), 3,86 (8, 3Н), 4,19 (й, 2Н), 8,37 (т, 1Н), 8,53 (т, 1Н).

МС ХИАД+т/ζ 313 [МН]⁺

Подготовительный пример 36. Метил-5-карбамоил-4-нитро-1-(тетрагидропиран-2-илметил)-1Нпиразол-3-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным способу, описанному в подготовительном примере 35, с использованием карбоновой кислоты подготовительного примера 25.

'11 ЯМР (ДМСО-Э₆, 400 МГц) δ: 1,18 (т, 1Н), 1,40 (т, 3Н), 1,58 (т, 1Н), 1,78 (т, 1Н), 3,22 (т, 1Н),

3,65 (т, 1Н), 3,78 (т, 1Н), 3,85 (8, 3Н), 4,22 (т, 2Н), 8,27 (т, 1Н), 8,46 (т, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 313 [МН]⁺

Подготовительный пример 37. Метил-4-амино-5-карбамоил-1-(2-пропоксиэтил)-1Н-пиразол-3карбоксилат

Нитросоединение подготовительного примера 27 (10 г, 33 ммоль) растворяли в этаноле (180 мл) и раствор обрабатывали гидроксидом палладия(П) (933 мг, 6,7 ммоль) и нагревали до 75°С. Добавляли формиат аммония (21 г, 330 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через АгЬосеГ в атмосфере азота, промывая этанолом. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта в виде бледно-розового твердого вещества, 9,1 г.

'11 ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ: 0,84 (ί, 3Н), 1,51 (ф 2Н), 3,40 (ί, 2Н), 3,83 (ί, 2Н), 3,89 (8, 3Н), 4,56 (ί, 2Н).

МС ХИАД+ т/ζ 271 [МН]⁺

Подготовительный пример 38. Метил-4-амино-5-карбамоил-1-(2-этоксиэтил)-1Н-пиразол-3карбоксилат

- 42 011772

Гидроксид палладия(П) (100 мг) добавляли к раствору нитросоединения подготовительного примера 29 (970 мг, 3,39 ммоль) в метаноле (20 мл), и эту смесь нагревали до температуры дефлегмации. Добавляли формиат аммония (1,07 г, 16,97 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 2 ч. Катализатор удаляли фильтрованием через АгЬосе1®, и реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта.

'Н ЯМР (ДМСО-Э₆, 400 МГц) δ: 1,02 (ΐ, 3Н), 3,33 (т, 2Н), 3,66 (т, 2Н), 4,80 (8, 3Н), 4,57 (т, 2Н),

5,11 (т, 2Н), 7,49 (т, 2Н).

МС ХИАД+ т/ζ 257 [МН]⁺

Следующие соединения общей формулы, показанной ниже, были получены способом, аналогичным способу, описанному в подготовительном примере 38, с использованием соответствующих нитропиразолов из подготовительных примеров 30, 31, 32, 33, 34, 35 и 36.

№		Данные
39	-<СН₂)₂ОСН(СН₃)_г	¹Н ЯМР (ДМСО-О_е, 400 МГц) δ: 0.98 (ά, 6Н), 3.48 (т, 1Н), 3.64 (т, 2Н), 3.76 (з, ЗН), 4.45 ((, 2Н), 5.14 (т, 2Н), 7.50 (т, 2Н). МС ЭРИ+ т/ζ 293 [МЫа]*
40	-(СН₂)₂СН(СН₃)ОСН₃	¹Н ЯМР (С0С1₃, 400 МГц) δ: 1.10 (¢1, ЗН), 1.90 (т, 2Н), 3.25 (5, ЗН), 3.30 (т, 1Н), 3.90 (з, ЗН),
		4.50 (т, 2Н), 4.92 (т, 2Н), 6.50 (т, 2Н). МС ХИАД+ т/ζ 271 [МН]*
41	-(СН₂)₂О(СН₂)₂ОСН₃	¹Н ЯМР (СОС!з, 400 МГц) δ: 3.30 (з, ЗН). 3.50 (т, 2Н), 3.58 (т, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.99 (ί, 2Н), 4.50 (1, 2Н). МС ХИАД+ т/ζ 309 [МИа]*
42	СНз .....Чн,	¹Н ЯМР (ДМСО-Об, 400 МГц) δ: 1.04 (ά, ЗН), 3.12 (з, ЗН), 3.65 (т, 1Н), 3.78 (з, ЗН), 4.30 (τη, 1Н), 4.44 (т, 1Н), 5.10 (т, 2Н), 7.48 (т, 2Н). МС ХИАД+ т/ζ 257 [МН]*
43	1	¹Н ЯМР (СЭС1з, 400 МГц) δ: 0.12 (т, 2Н), 0.50 (т, 2Н), 0.97 (т, 1Н), 3.30 (ά, 2Н), 3.92 (т, 5Н), 4.53 (1, 2Н). МС ЭРИ+ т/ζ 305 [МИа]*
44	а„.	¹Н ЯМР (ДМСО-Ое, 400 МГц) δ: 1.19 (т, 2Н), 1.30 (т, 2Н), 1.96 (т, 1Н), 3.20 (т, 2Н), 3.76 (т, 5Н), 4.28 (ά, 2Н), 5.10 (т, 2Н), 7.44 (т, 2Н). МС ХИАД+ т/ζ 283 [МН]*
45	а, 1	’Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ: 1.27 (т, 1Н), 1.52 (т, ЗН), 1.67 (т, 1Н), 1.87 (т, 1Н), 3.38 (т, 1Н), 3.78 (т, 1Н), 3.88 (з, ЗН), 3.94 (т, 1Н), 4.30 (т, 1Н), 4.45 (т, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 283 [МН]*

- 43 011772

Подготовительный пример 46. Метил-4-амино-5-карбамоил-1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-3карбоксилат

Нитросоединение Подготовительного примера 28 (1,00 г, 3,7 ммоль) растворяли в этилацетате (15 мл) и обрабатывали 10% Ρά/С (100 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под давлением водорода 15 фунт/кв.дюйм (103,5 кПа) в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через Α^Ьосе1®, промывая этилацетатом, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью пентан:этилацетат от 50:50 до 34:66, до 0:100, с получением указанного в заголовке продукта.

Ή ЯМР (ДМСО-О₆, 400 МГц) δ: 3,16 (к, 3Н), 3,60 (т, 2Н), 3,76 (к, 3Н), 4,45 (т, 2Н), 5,07 (т, 2Н), 7,42 (т, 2Н). МС ЭРИ+ т/ζ 244 [МН]⁺

Подготовительный пример 47. Метил-5,7-диоксо-1-(2-пропоксиэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло [4,3 -ά] пиримидин-3 -карбоксилат

Амид подготовительного примера 37 (9 г, 33 ммоль) и Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (5,4 г, 33 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (400 мл), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем при 75°С в течение 18 ч. Дополнительно добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (400 мг, 2,69 ммоль) и эту реакционную смесь перемешивали в течение еще 90 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток суспендировали в воде и перемешивали в течение 30 мин. Образовавшийся осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке продукта в виде бледно-розового твердого вещества, 6,05 г.

Ή ЯМР (ДМСО-О₆, 400 МГц) δ: 0,72 (ΐ, 3Н), 1,37 (ф 2Н), 3,28 (ΐ, 2Н), 3,76 (ΐ, 2Н), 3,82 (к, 3Н), 4,64 (ΐ, 2Н), 10,77 (к, 1Н), 11,37 (к, 1Н). МС ХИАД- т/ζ 295, [М-Н]^-

Подготовительный пример 48. Метил-1-(2-этоксиэтил)-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло [4,3 -ά] пиримидин-3 -карбоксилат

Раствор амида подготовительного примера 38 (570 мг, 3,38 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (30 мл) обрабатывали Ν,Ν'-карбонилдиимидазолом (658 мг, 4,06 ммоль) и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем при 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и неочищенный продукт суспендировали в ацетоне и обрабатывали ультразвуком в течение 30 мин. Твердый продукт отфильтровывали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке продукта.

Ή ЯМР (ДМСО-Э₆, 400 МГц) δ: 1,02 (ΐ, 3Н), 3,37 (т, 2Н), 3,77 (т, 2Н), 4,83 (к, 3Н), 4,63 (т, 2Н), 10,75 (к, 1Н), 11,40 (к, 1Н). МС ЭРИ-т/ζ 281 [М-Н]^-

Следующие соединения общей формулы, показанной ниже, были получены способом, аналогичным использованием соответствующего амида из способу, описанному в подготовительном примере 48, с подготовительных примеров 39, 40, 41, 42, 43 и 46.

- 44 011772

№	К”	Данные
49	-(СН₂)₂ОСН(СН₃)₂	¹Н ЯМР (ДМСО-Ое, 400 МГц) δ: 0.95 (ά, 6Н), 3.47 (т, 1Н), 3.73 (ί, 2Н), 3.80 (з, ЗН), 4.58 (1, 2Н), 10.78 (т, 1Н), 11.47 (т, 1Н). МС ЭРИ+ т/ζ 319 (МИа]*
50	-(СН₂)₂СН(СН₃)ОСН₃	¹Н ЯМР (ДМСО-Όβ, 400 МГц) δ: 1.02 (б, ЗН), 1.90 (т, 2Н), 3.17 (з, ЗН), 3.30 (т, 1Н), 3.80 (з, ЗН), 4.50 (ί. 2Н), 7.00 (т, 1Н), 7.60 (т, 1Н). МС ХИАД- т/ζ 295 [М-Н]’
51	-(СН₂)О(СН₂)₂ОСН₃	Ή ЯМР (ДМСО-Ое, 400 МГц) δ: 3.15 (з, ЗН), 3.30 <1, 2Н), 3.45 (ΐ, 2Н), 3.80 (1, 5Н), 4.60 (ΐ, 2Н). МС ХИАД+ т/ζ 311 [М-Н]'
52	СНз ^Нз%.....^СН₂	¹Н ЯМР (ДМСО-Ое, 400 МГц) δ: 1.07 (б, ЗН), 3.14 (з. ЗН), 3.74 (т, 1Н), 3.82 (з, ЗН), 4.40 (т, 1Н), 4.60 (т, 1Н), 10.76 (т, 1Н), 11.37(т, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 283 [МН}⁺
53	—	¹Н ЯМР (ДМСО-Ое, 400 МГц) δ: 0.06 (т, 2Н), 0.35 (т, 2Н), 0.83 (т, 1Н), 3.16 (б, 2Н), 3.78 (ί, 2Н), 3.81 (з, ЗН), 4.61 ((, 2Н), 10.77 (т, 1Н), 11.37 (т, 1Н). МС ЭРИ+ т/ζ 331 [МИа]*
54	-(СН₂)₂ОСН₃	ЯМР (ДМСО-Ое, 400 МГц) δ: 3.17 (з, ЗН), 3.69 (т, 2Н), 3.80 (з, ЗН), 4.61 (т. 2Н), 10.74 (т, 1Н), 11.37 (т, 1Н). МС ЭРИ+ т/ζ 269 [МНЕ

Подготовительный пример 55. Метил-5,7-диоксо-1-(тетрагидропиран-4-илметил)-4,5,6,7тетрагидро-1Н-пиразоло [4,3-б]пиримидин-3-карбоксилат

Амид подготовительного примера 44 (9,8 г, 34,9 ммоль) растворяли в ацетонитриле (100 мл) и раствор обрабатывали Ν,Ν'-карбонилдиимидазолом (6,8 г, 42 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 18 ч, после чего давали ей возможность вернуться к комнатной температуре. Образовавшийся белый осадок удаляли фильтрованием, промывали ацетонитрилом и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке продукта.

Ίί ЯМР (ДМСО-Э₆, 400 МГц) δ: 1,24 (т, 2Н), 1,36 (т, 2Н), 2,08 (т, 1Н), 3,21 (т, 2Н), 3,80 (т, 2Н),

3,83 (8, 3Н), 4,40 (б, 2Н), 10,78 (т, 1Н), 11,37 (т, 1Н)

МС ХИАД- т/ζ 307 [М-Н]^-

- 45 011772

Подготовительный пример 56. Метил-5,7-диоксо-1-(тетрагидропиран-2-илметил)-4,5,6,7тетрагидро-1Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-3-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу, описанному в подготовительном примере 55, с использованием амида подготовительного примера 45.

Ή ЯМР (ДМСО-Э₆, 400 МГц) δ: 1,20 (т, 1Н), 1,40 (т, 3Н), 1,52 (б, 1Н), 1,75 (т, 1Н), 3,22 (т, 1Н),

3,74 (т, 2Н), 3,80 (8, 3Н), 4,40 (т, 1Н), 4,58 (т, 1Н), 10,75 (т, 1Н), 11,35 (т, 1Н).

МС ХИАД+ т/ζ 309 [МН]⁺

Подготовительный пример 57. Метил-5,7-дихлор-1-(2-пропоксиэтил)-1Н-пиразоло[4,3ά| пиримидин-3 -карбоксилат

Дион подготовительного примера 47 (3 г, 10 ммоль), оксихлорид фосфора (14,2 мл, 152 ммоль) и хлорид тетраэтиламмония (3,95 г, 30 ммоль) растворяли в пропионитриле (80 мл) и эту реакционную смесь нагревали при 115°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток растворяли в дополнительном количестве пропионитрила (80 мл) и обрабатывали дополнительным количеством оксихлорида фосфора (15 мл, 145 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали 115°С в течение еще 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом. Неочищенный продукт суспендировали в этилацетате и осторожно обрабатывали водой. Два слоя разделяли, и водный слой реэкстрагировали этилацетатом (х3). Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью пентан:этилацетат 75:25, с получением указанного в заголовке продукта, 3,1 г.

Ή ЯМР (ДМСО-О₆, 400 МГц) δ: 0,65 (ί, 3Н), 1,33 (ф 2Н), 3,26 (ί, 2Н), 3,82 (ί, 2Н), 3,93 (8, 3Н), 4,94 (ί, 2Н). МС ХИАД+ т/ζ 333 [МН]⁺

Подготовительный пример 58. Метил-5,7-дихлор-1-(2-этоксиэтил)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-3карбоксилат

Оксихлорид фосфора (934 мл, 10,0 ммоль) и хлорид тетраэтиламмония (195 мг, 1,50 ммоль) добавляли к раствору диона подготовительного примера 48 (140 мг, 0,50 ммоль) в пропионитриле (5 мл) и эту реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и неочищенный продукт распределяли между этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью пентан:этилацетат от 100:0 до 75:25, с получением указанного в заголовке продукта.

Ή ЯМР (СОС1₃, 400 МГц) δ: 1,05 (ί, 3Н), 3,41 (т, 2Н), 3,84 (т, 2Н), 4,06 (8, 3Н), 5,00 (т, 2Н). МС ХИАД+ т/ζ 319 [МН]⁺

- 46 011772

Подготовительный пример й| пиримидин-3 -карбоксилат

59. Метил-5,7-дихлор-1-(2-изопропоксиэтил)-1 Н-пиразоло [4,3-

Дион подготовительного примера 49 (2,37 г, 8,00 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (30 мл) и этот раствор обрабатывали оксихлоридом фосфора (15 мл, 160 ммоль) и хлоридом тетраэтиламмония (3,97 г, 24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 18 ч. Реакционной смеси давали возможность охладиться и затем концентрировали в вакууме, после чего распределяли между дихлорметаном (300 мл) и водой (200 мл). Дихлорметановый слой отделяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью пентан: этилацетат от 100:0 до 75:25, с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества, 1,54 г.

¹Н ЯМР (СБС1₃, 400 МГц) δ 0,96 (й, 6Н), 3,43 (т, 1Н), 3,86 (ί, 2Н), 4,08 (8, 3Н), 4,96 (ί, 2Н).

МС ЭРИ+ т/ζ 355 |М\а|'

Следующие соединения общей формулы, показанной ниже, были получены способом, аналогичным использованием соответствующего диона из способу, описанному в подготовительном примере 59, с подготовительных примеров 50, 51, 52, 54, 55 и 56.

№

К”

Данные

60	-(СН₂)₂СН(СН₃)ОСН₃	’Н ЯМР (С0С1з, 400 МГц) δ: 1.18 (й, ЗН), 2.00- 2.15 (т, 2Н), 3.20 (5, ЗН), 3.30 (т, 1Н), 4.01 (з, ЗН), 4.90 (1, 2Н). МС ХИАД+ т/ζ 333 [МН]*
61	-(СН₂)₂О(СН₂)₂ОСН₃	’Н ЯМР (СОСЬ, 400 МГц) δ: 3.20 (з, ЗН), 3.30 (1, 2Н), 3.45 (1, 2Н>, 3.99 (ί, 2Н), 4.10 (з, ЗН), 5.00 (1, 2Н)
62	СН₃н₃с^ ³ о· сн₂ 1	’Н ЯМР (С0С1₃, 400 МГц) δ: 1.24 (й, ЗН), 3.12 (з, ЗН), 3.84 (т, 1Н), 4.08 (з, ЗН), 4.65 (Ш, 1Н), 4.94 (т, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 319 [МН]*
63	-(СН₂)₂ОСНз	’Н ЯМР (СОСЬ, 400 МГц) δ: 3.25 (з, ЗН), 3.84 (т, 2Н), 4.09 (з, ЗН), 4.98 (т, 2Н). МС ХИАД+ т/г 305 [МН]*
64	о,..	’Н ЯМР (СОСЬ, 400 МГц) δ: 145 (т72Н), 1.54 (т, 2Н), 2.30 (т, 1Н), 3.32 (т, 2Н), 3.98 (т, 2Н), 4.07 (з, ЗН), 4.73 (3, 2Н). МС ХИАД+ т/г 345 [МН]*
65	СА 1	’Н ЯМР (СОСЬ, 400 МГц) δ: 1.34-1.60 (т. 4Н), 1.66 (т, 1Н), 1.89 (т, 1Н), 3.23 (т, 1Н), 3.81 (т, 2Н), 4.07 (з, ЗН), 4.67 (т, 1Н), 4.96 (т, 1Н). МС ХИАД+ т/г 345 [МН]*

- 47 011772

Подготовительный пример 66. Метил-5,7-дихлор-1-(2-(циклопропилметокси)этил)-1Нпиразоло [4,3 -6] пиримидин-3 -карбоксилат

Дион подготовительного примера 53 (2,52 г, 8,17 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (40 мл), и эту суспензию обрабатывали оксихлоридом фосфора (15 мл, 163,4 ммоль) и хлоридом тетраэтиламмония (4.08 г, 24,51 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч.

Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток растирали с эфиром. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан: этилацетат 50:50, с получением указанного в заголовке продукта в виде бесцветного масла, 907 мг.

'|| ЯМР (СПС1₃, 400 МГц) δ: 0,03 (т, 2Н), 0,40 (т, 2Н), 0,82 (т, 1Н), 3,18 (6, 2Н), 3,92 (ί, 2Н), 4,07 (δ, 3Н), 4,99 (ί, 2Н). МС ЭРИ+ т/ζ 345 [МН]⁺

Подготовительный пример 67. Метил-5-хлор-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1-(2-пропоксиэтил)1Н-пиразоло [4,3-6]пиримидин-3-карбоксилат

Дихлоросоединение подготовительного примера 57 (400 мг, 1,2 ммоль) и 2-амино-4-метилпиридин (649 мг, 6,0 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (5 мл), и эту реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между дихлорметаном и водой, и водный слой экстрагировали дихлорметаном (х2). Объединенные органические фазы промывали водой (х2), водной лимонной кислотой и рассолом, после чего их сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта в виде желтого твердого вещества, 800 мг.

МС ХИАД+ т/ζ 405 [МН]⁺

Подготовительные примеры 68-71.

Следующие соединения вышеуказанной общей формулы были получены способом, аналогичным способу, описанному в подготовительном примере 67, с использованием соответствующего исходного дихлоросоединения из подготовительных примеров 58 и 63 и соответствующего амина НИК^К².

- 48 011772

Подготовительный пример 72. Метил-5-хлор-1-(2-этоксиэтил)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Нпиразоло [4,3 -б] пиримидин-3 -карбоксилат

Дихлоросоединение подготовительного примера 58 (1,98 г, 6,20 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (10 мл), и раствор обрабатывали 2-амино-4-метилпиридином (1,34 г, 12,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяли между дихлорметаном (300 мл) и водой (500 мл), и дихлорметановый слой отделяли. Органическую фазу промывали водой (3x100 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан: метанол от 100:0 до 98:2. Неочищенный продукт растирали с эфиром (50 мл), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта, 1,2 г.

Ή-ЯМР (СПС1₃, 400 МГц) δ: 1,06 (1, 3Н), 2,49 (8, 3Н), 3,62 (т, 2Н), 4,00 (1, 2Н), 4,06 (8, 3Н), 5,05 (т, 2Н), 6,98 (т, 1Н), 8,16 (т, 1Н), 8,50 (т, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 391 [МН]⁺

Подготовительные примеры 73-85.

Следующие соединения общей формулы, показанной ниже, были получены способом, аналогичным способу, описанному в подготовительном примере 72, с использованием соответствующего амина Н\КК^; и соответствующего дихлоросоединения из подготовительных примеров 58 и 61.

- 49 011772

№	К¹	Данные
73	Ό°	’Н ЯМР (СО₃СЮ, 400 МГц) 8: 1.14 (ί, ЗН), 1.72 (πί, 2Н), 2.08 (т, 2Н>, 3.57 (т, 4Н), 3.91 (1, 2Н), 3.97 (ί, 2Н), 4.02 (т, 2Н), 4.40 (5, ЗН), 4.79 (ί, 2Н)
74	лУ	’Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) 8: 1.21 ((, ЗН), 3.68 (ч, 2Н), 4.03 (ί, 2Н), 4.08 (5, ЗН), 4.89 (1, 2Н), 7.55 (т, 1Н), 8.20 (й, 1Н), 8.50 (т, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 395 [МН]*
75	о'^СНэ ,ώ	Ή ЯМР (СОСЬ, 400 МГц) 8: 1.24 (1, ЗН), 3.71 (¢, 2Н), 3.92 (з, ЗН), 4.02 ((, 2Н), 4.07 (з, ЗН), 4.90 (1, 2Н), 6.54 (Й, 1Н), 7.67 (1, 1Н), 7.95 (й, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 407 [МН]*
76	..0	’Н ЯМР (СОСЬ, 400 МГц) 8: 1.21 (1, ЗН), 3.67 (ч, 2Н), 4.06 (ί, 2Н), 4.07 (з, ЗН), 4.86 (ί, 2Н), 7.17 (1, 1Н), 7.41 (т, 2Н), 7.71 (й, 2Н). МС ХИАД+ т/ζ 376 [МН]*
77	дх	Ή ЯМР (СОСЬ, 400 МГц) 8: 1.21 (1, ЗН), 3.68 (ч, 2Н), 4.06 ((, 2Н), 4.08 (3, ЗН), 4.87 (1, 2Н), 6.86 (т, 1Н), 7.08 (т, 1Н), 7.38 (т, 1Н), 7.66 (т, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 394 [МН]*
78	0)	’Н ЯМР (СОСЬ, 400 МГц) 8: 1.11 ((, ЗН), 3.62 (ч, 2Н), 4.00 (ί, 2Н), 4,08 (з, ЗН), 4.88 (1, 2Н), 7.14 (т, 2Н), 7.23 (т, 1Н), 8.42 (ί, 1Н), 9.49 (т, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 394 [МН]*
79	СНз -V Р	’Н ЯМР (СОСЬ, 400 МГц) 8: 1.09 (1, ЗН), 2.39 (з, ЗН), 3.60 (ч, 2Н), 3.98 (1, 2Н), 4.07 (з, ЗН), 4.86 (ί, 2Н), 6.94 (т, 1Н), 7.04 (1, 1Н), 8.21 (й, 1Н), 9.42 (т, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 408 [МН]*
80	СНз	’Н ЯМР (СОСЬ, 400 МГц) 8: 1.20 (ί, ЗН), 2.27 (з, ЗН), 2.31 (3, ЗН), 3.66 (ч, 2Н), 4.04 (1, 2Н), 4.07 (з, ЗН), 4.84 (1, 2Н), 7.16 (й, 1Н), 7.41 (з, 1Н), 7.47 (й, 1Н), 9.31 (з, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 404 [МН]*

- 50 011772

81	СН₃	’Н ЯМР (СОС1₃, 400 МГц) 5: 1.13 (1, ЗН), 2.39 (5, ЗН), 3.62 (ц, 2Н), 4.00 (з, ЗН), 4.02 (ί, 2Н), 4.93 (ί, 2Н), 7.02 (й, 1Н), 7.28 (1, 1Н), 7.54 (з, 1Н), 7.61 (й, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 390 [МН]⁺
82	х>	Ή ЯМР (СОСЬ, 400 МГц) δ: 1.20 (1, ЗН), 1.50 (т, 2Н), 1.71 (т, 4Н), 2.21 (т, 2Н), 3.56 (я, 2Н), 3.93 (т, 2Н), 4.02 (з, ЗН), 4.47 (т, 1Н), 4.67 (ί, 2Н), 7.35 (й, 1Н). МС ЭРИ+ т/ζ 368 [МН]*
83	к)	’Н ЯМР (СОС1₃, 400 МГц) δ; 1.13 (1, ЗН), 2.04 (т, 1Н), 2.45 (т, 1Н), 3.56 (ς, 2Н). 3.83 (т, 2Н), 3.91 (ί, 2Н), 3.97 (з, ЗН), 4.02 (т, 2Н), 4.76 (т, 1Н), 4.79 (т, 2Н). МС ЭРИ+ т/ζ 356 [МН]⁺
84	СНз Л	’Н ЯМР (ДМСО-О_в, 400 МГц) δ: 1.03 (т, ЗН), 2.35 (з, ЗН), 2.43 (т, ЗН), 3.54 (т, 2Н), 3.87 (т. 5Н), 4.96 (т, 2Н), 6.92 (т, 1Н), 7.65 (т, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 405 [МН]*
85	^СН3 \\ /Г N НзС^хаЛ~^^М==^_С\| о ^С\| ’Н ЯМР (СОС1₃. 400 МГц) 5: 2.50 (т, ЗН), 3.40 (т, ЗН), 3.70 (т, 2Н), 4.10 (т, 7Н), 5.10 (т, 2Н), 7.02 (т, 2Н), 8.18 (т, 1Н). МС ХИЛД- т/ζ 419 [М-Н]'

В подготовительном примере 73 в качестве амина НЫКЗК² использовали тетрагидропиран-4-иламин (№О 98/08855, с. 17, пример 3).

В подготовительном примере 75 в качестве амина НИК’К² использовали 6-метоксипиридин-2иламин (И8 01/0047013, с. 3, пример 2).

В подготовительном примере 83 использовали тозилат (3К)-тетрагидрофуран-3-иламина в качестве амина НИК'К² с 1 экв. Ν-этилдиизопропиламина.

Подготовительный пример 86. Метил-5-хлор-1-(3-метоксибутил)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)1Н-пиразоло [4,3-й]пиримидин-3-карбоксилат

Дихлоросоединение подготовительного примера 60 (700 мг, 2,11 ммоль) и 4-метилпиридин-2иламин (1,14 г, 10,54 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (10 мл) и эту реакционную смесь нагревали до 30°С в атмосфере азота в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток ресуспендировали в дихлорметане (100 мл) и воде (150 мл). Слои разделяли и водный слой промывали дихлорметаном (50 мл). Органические фазы объединяли, промывали водой (100 мл) и раствором лимонной кислоты (50 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан: метанол от 100:0 до 99:1, с получением указанного в заголовке продукта в виде желтого твердого вещества, 330 мг.

Ή ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ: 1,20 (т, 3Н), 2,10 (т, 2Н), 2,45 (к, 3Н), 3,30 (к, 3Н), 3,40 (т, 1Н), 3,98 (к, 3Н), 5,00 (т, 2Н), 6,90 (т,1Н), 7,30 (т, 1Н), 8,00 (т, 1Н)

МС ЭРИ+ т/ζ 405 [МН]⁺

- 51 011772

Следующие соединения общей формулы, показанной ниже, были получены способом, аналогичным способу, описанному в подготовительном примере 86, с использованием соответствующего амина ΜΝ^'Η² и соответствующего дихлоросоединения из подготовительных примеров 58, 59, 62, 64 и 65.

	К⁶ Н / // ι АД ^СНз/^Ν Н₃С°^<^ N=4 о ^и
Νο.		Данные
87	-(СН₂)₂ОСН(СНз)2	¹Н ЯМР (СОС1з, 400 МГц) δ: 0.94 (б. 6Н), 2.62 (δ, ЗН), 3.70 (т, 1Н), 3.95 (ί, 2Н), 4.07 (5, ЗН), 5.24 (т, 2Н), 7.16 (ά, 1Н), 8.17 (6, 1Н), 8.84 (т, 1Н). МС ЭРИ+ т/ζ 427 [М№]*
88	СНз ^НзС-0..... хн₂ 1	'Н ЯМР (ДМСО-Эв, 400 МГц) δ: 1.12 (б, ЗН), 2.39 (а, ЗН), 3.20 (δ, ЗН), 3.85 (δ, ЗН), 3.85 (т, 1Н), 4.82 (б, 2Н), 7.05 (б, 1Н), 7.78 (δ, 1Н), 8.25 (ά, 1Н). МС ЭРИ+ т/ζ 391 [МН]*
89	и. 1	’Н ЯМР (ДМСО-О₆, 400 МГц) δ: 1.36 (т, 4Н), 2.14 (т, 1Н), 2.42 (8, ЗН), 3.18 (т, 2Н), 3.77 (т, 2Н), 3.84 (δ, ЗН), 4.79 (ά, 2Н), 7.03 (б, 1Н), 7.67 (δ, 1Н), 8.20 (б, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 417 [МН\|*
90	а, 1	¹Н ЯМР (ДМСО-0₆, 400 МГц) δ: 1.24 (т, 1Н), 1.45 (т, ЗН), 1.72 (т, 1Н), 1.79 (т, 1Н), 2.40 (а, ЗН), 3.39 {т, 1Н), 3.85 (т, 1Н), 3.90 (8, ЗН), 3.96 (т, 1Н), 4.83 (т, 2Н), 7.08 (т, 1Н>. 7.82 (δ, 1Н), 8.25 (т, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 417 [МН]*
	НзС^О^ Н_р1 гтАД __(Г N А о ^С1
№	К’ Данные

- 52 011772

91	АД СН₃	’Н ЯМР (ДМСО-О₆, 400 МГц) δ: 1.10 ((, ЗН), 1.30 (1, ЗН), 2.81 (η, 2Н), 3.50 (η, 2Н), 3.90 (т, 5Н), 4.98 (ί, 2Н), 7.05 (б, 1Н), 7.90 (т, 2Н), 13.50 (т, 1Н). МС ХИАД- т/ζ 403 [М-Н]’
92	СН₃ А'	¹Н ЯМР (ДМСО-О₆, 400 МГц) δ: 0.94 (1, ЗН), 2.06 (з, ЗН), 3.42 (я, 2Н), 3.80 (ί, 2Н>, 3.88 (з, ЗН), 4.97 (1, 2Н), 6.73 (1, 1Н), 7.20 (1, 1Н), 7.46 (т, 1Н). МС ХИАД- т/ζ 408 [М-Н]'
93	СНз .А	’Н ЯМР (СОС1₃, 400 МГц) δ: 1.26 (1, ЗН), 2.48 (з, ЗН), 3.67 (я, 2Н), 4,05 (ί, 2Н), 4.07 (з, ЗН), 4.89 (1, 2Н), 6.93 (б, 1Н), 7.67 (1, 1Н), 8.20 (б, 1Н), 10.19 (з, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 391 [МН]⁺
94	АН₃ а5	¹Н ЯМР (ДМСО-Ое, 400 МГц) δ: 1.10 (1, ЗН), 1.30 ((, ЗН), 2.81 (ч, 2Н), 3.50 (я, 2Н), 3.90 (т, 5Н), 4.98 (1, 2Н), 7.05 (б, 1Н), 7.90 (т, 2Н), 13.50 (т, 1Н). МС АРСИ т/ζ 403 [М-НГ
95	адА^Нз	Ή ЯМР (С0С1₃, 400 МГц) δ: 1.16 (1. ЗН), 2.24 (з, ЗН), 2.36 (3, ЗН), 3.62 (я, 2Н), 4.00 (1, 2Н), 4.06 (з, ЗН), 4.91 (ί, 2Н), 8.04 (т, 1Н). 8.27 (т, 1Н), 10.05 (т, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 405 [МН]*
96	>0	¹Н ЯМР (СОС1₃, 400 МГц) δ: 1.22 (1, ЗН), 3.70 (я. 2Н), 4.03 (ί, 2Н), 4.08 (з, ЗН), 4.90 (ί, 2Н), 7.08 (1, 1Н), 7.79 (ί, 1Н), 8.35 (б, 1Н), 8.48 (б, 1Н), 10.22 (т, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 377 [МН]*
97	А	¹Н ЯМР (СОСЬ. 400 МГц) δ: 1.10 (ί, ЗН), 3.61 (я. 2Н), 4.00 (ί, 2Н), 4.05 (з, ЗН), 4.89 (т, 2Н), 6.98 (т, 2Н), 8.38 (3,1Н), 9.40 (т, 1Н)
98	А	¹Н ЯМР (СОСИ, 400 МГц) δ: 1.20 (1, ЗН), 3.67 (ч, 2Н), 4.05 (т, 5Н), 4.83 (т, 2Н), 7.30 (т, 2Н), 7.80 (т, 1Н), 9.50(3,1Н)
99	А	¹Н ЯМР (СОС1₃, 400 МГц) δ: 1.11 (1, ЗН), 3.70 (ц, 2Н), 4.10 (т, 5Н), 4.85 (т, 2Н), 6.61 (т, 1Н), 7.37 (т, 2Н), 9.65(3, 1Н)
100	:ύ	¹Н ЯМР (СОС!₃, 400 МГц) δ: 1.10 (ΐ, ЗН), 3.62 (ч, 2Н), 4.01 (т, 2Н), 4.10 (з, ЗН). 4.90 (т, 2Н), 6.99 (т, 1Н), 7.18 (т, 1Н), 8.18 (т, 1Н), 9.58 (з, 1Н). МСХИАД+ т/ζ 412 [МН]*
101	А.	¹Н ЯМР (СОС1₃, 400 МГц) δ: 1.10 (1, ЗН), 3.61 (ς, 2Н), 4.00 (ί, 2Н), 4.10 (з, ЗН), 4.88 (т, 2Н), 6.80 (т, 1Н), 7.12 (т, 1Н), 8.38 (т, 1Н), 9.60 (з, 1Н)

Соединение подготовительного примера 95 получали с использованием 2-амино-4,5диметилпиридина (1. Не!. Сйет., 1981, 18 (8), 1613-1618, раде 1616) в качестве амина НNК¹К².

- 53 011772

Подготовительный пример 102. Метил-5-хлор-1-(2-(циклопропилметокси)этил)-7-(4-метилпиридин2-иламино)-1Н-пиразоло [4,3-6] пиримидин-3-карбоксилат

Дихлоросоединение подготовительного примера 66 (900 мг, 2,61 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (10 мл), и раствор обрабатывали 4-метилпиридин-2-иламином (1,13 г, 10,46 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при 35°С на водяной бане в течение 1 ч. Реакционной смеси давали возможность охладиться и обрабатывали водой, чтобы вызвать осаждение твердого вещества. Сырой продукт отфильтровывали и сушили в вакууме при 50°С в течение 18 ч. Маточные растворы экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл) и затем концентрировали в вакууме. Объединенные твердые вещества очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол от 100:0 до 98:2. Сырой продукт затем повторно очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан: этилацетат 70:30, с получением указанного в заголовке продукта, 160 мг.

¹Н ЯМР (СОС1₃, 400 МГц) δ: 0,05 (6, 2Н), 0,27 (т, 2Н), 0,92 (т, 1Н), 2,48 (8, 3Н), 3,38 (6, 2Н), 4,02 (т, 2Н), 4,03 (8, 3Н), 5,08 (т, 2Н), 6,80 (т, 1Н), 7,00 (т, 1Н), 7,80 (т, 1Н), 8,18 (т, 1Н). МС ЭРИ+ т^439 [ΜΝα]⁺

Подготовительный пример 103. Метил-5-хлор-7-(циклогексил)амино-1-(2-этоксиэтил)-1Нпиразоло [4,3-6]пиримидин-3 -карбоксилат

Дихлоросоединение подготовительного примера 58 (2,50 г, 7,84 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), и раствор по каплям обрабатывали раствором циклогексиламина (4,48 мл, 39,20 ммоль), охлаждая на ледяной бане. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и этилацетатом (50 мл) и эту реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Присутствующее твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме. Этилацетатный слой отделяли и промывали водой, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с эфиром с получением дополнительного количества твердого вещества. В сумме собрали 2,25 г целевого продукта.

¹Н ЯМР (СОС1₃, 400 МГц) δ: 1,18 (1, 3Н), 1,27 (т, 2Н), 1,47 (т, 2Н), 1,53-1,75 (т, 2Н), 1,78 (т, 2Н),

2,12 (т, 2Н), 3,76 (ф 2Н), 3,92 (1, 2Н), 4,00 (8, 3Н), 4,12 (т, 1Н), 4,70 (1, 2Н), 7,20 (6, 1Н). МС ЭРИ+ т/ζ 382 [МН]⁺

Подготовительные примеры 104-117

Соответствующее монохлоросоединение (1 экв.), соответствующий амин НNΚ³Κ⁴ (3-5 экв.), Νэтилдиизопропиламин (5 экв.) и гидрат фторида тетраэтиламмония (1 экв.) растворяли в 1-метил-2пирролидиноне (5,3 мл, ммоль^-1) и реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали в микроволновой печи в течение 45 мин. Реакционной смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры, после чего ее распределяли между этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Органический слой промывали водой (25 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан: этилацетат 50:50, с получением целевого продукта.

Использовали монохлоросоединения из подготовительных примеров 73, 74, 75, 76, 77, 81, 86, 87, 88, 92, 97 и 102.

- 54 011772

	( АЗ. Ν^χΓ\—4 ^СНз οΉΑΑ ,^сн= η*' л ^νΛά_η, н₃с
№	к⁰	Данные
104	уу^'-'О'^'СНг V	’Н ЯМР (С0₃СЮ, 400 МГц) 5: 0.03 (т, 2Н), 0.24 (т, 2Н), 0.96 (т, 1Н), 1.25 (б, 6Н), 2.40 (з, ЗН), 3.09 (з, ЗН), 3.38 (6, 2Н), 3.94 (з, ЗН), 3.98 (т, 2Н), 4.81 (т, 2Н), 5.15 (т, 1Н), 6.93 (б, 1Н), 8.15 (6, 1Н), 8.31 (з, 1Н). МС ЭРИ+ т/ζ 454 [МН]*
105	СН₃ ^НзСх-О..... хн₂ 1	¹Н ЯМР (СОзСЮ, 400 МГц) 5: 1.24 (т, 6Н), 1.32 (т, ЗН), 2.38 (з, ЗН), 3.07 (з, ЗН), 3.41 (з, ЗН), 3.92 (т, 1Н), 3.94 (з, ЗН), 4.58 (т, 1Н), 4.68 (т, 1Н), 5.14 (т, 1Н), 6.93 (б, 1Н), 8.17 (ά, 1Н), 8.22 (з, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 428 [МН]*

106	-(СН₂)₂ОСН(СН₃)₂	¹Н ЯМР (СЭзОО, 400 МГц) δ: 1.07 (б, 6Н), 1.25 (б, 6Н), 2.37 (з, ЗН), 3.10 (з, ЗН), 3.66 (т, 1Н), 3.94 (з, ЗН), 3.94 (т, 2Н), 4.76 (1, 2Н), 5.16 (т, 1Н), 6.93 (б, 1Н), 8.17 (б, 1Н), 8.32 (з, 1Н). МС ЭРИ+ т/ζ 442 [МН]*
107	-(СН₂)₂СН(СН₃)ОСН₃	¹Н ЯМР (ДМСО-Ое, 400 МГц) δ: 1.05 (т, ЗН), 1.18-1.25 (т, 8Н), 2.35 (з, ЗН), 2.98 (з, ЗН), 3.15 (5, ЗН), 3.30 (т, 1Н) 3.80 (з, ЗН), 4.65 (т, 2Н), 5.02 (т, 1Н), 6.95 (т, 1Н), 8.00 (т, 1Н), 8.20 (т, 1Н), 9.20 (т, 1Н). МС ЭРИ+ т/ζ 442 [МН]*

	НзС-^-О-^ Н__р1 И пЗ О / н₃с
№	я¹	к³	Данные
108	лУ	-СН(СН₃)₂	’Н ЯМР (СО₃СЮ, 400 МГц) δ: 1.20 (ί, ЗЙУ, 1.23 (б, 6Н), 3.07 (з, ЗН), 3.66 (ч, 2Н), 3.96 (з, ЗН), 4.00 (1, 2Н), 4.80 (1, 2Н), 5.10 (т, 1Н), 7.64 (ί, 1Н), 8.21 (з, 1Н), 8.32 (б, 1Н). МС ХИ АД- т/ζ 430 [М-Н]’
109	СН₃ А	-СН{СН₃)_г	¹Н ЯМР (СОзОЭ, 400 МГц) δ: 1.14 (1, ЗН), 1.22 (б, 6Н), 2.30 (з, ЗН), 3.04 (3, ЗН), 3.63 (ц, 2Н), 3.96 (з, ЗН), 3.98 (1, 2Н), 4.79 (ί, 2Н), 5.08 (т, 1Н), 7.02 (ί, 1Н), 7.42 (т, 1Н), 7.68 (т, 1Н). МС ЭРИ+ т/ζ 445 [МН]*

- 55 011772

110	СН₃дУ	-СН₂СН₃	’Н ЯМР (СОзСЮ, 400 МГц) 8: 1.15 (1, ЗН), 1.20 (1, ЗН), 2.30 (8, ЗН), 3.19 (5, ЗН), 3.60 (ς, 2Н), 3.70 (ч, 2Н), 3.96 {з, ЗН), 3.98 (т, 2Н), 4.80 (1, 2Н), 7.01 (ί, 1Н), 7.42 (ί, 1Н), 7.67 (т, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 431 [МН]⁺
111	Нз% Лу лл	-СН(СН₃)₂	¹Н ЯМР (СОзОй, 400 МГц) б: 1.15 (1, ЗН), 1.23 (ά, 6Н), 3.05 (з, ЗН), 3.65 (ч, 2Н), 3.95 (з, ЗН), 3.98 (ч, 2Н), 4.02 (з, ЗН), 4.78 (ί, 2Н), 5.01 (т, 1Н), 6.49 (6, 1Н), 7.66 (1, 1Н), 7.82 (6, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 444 [МН]⁴
112	,о	-СН(СН₃)₂	¹Н ЯМР (СО₃ОО, 400 МГц) δ: 1.15 (1, ЗН), 1.23 (6, 6Н), 3.05 (з, ЗН), 3.65 (ч, 2Н), 3.96 (з, ЗН), 4.00 (1, 2Н), 4.79 (1, 2Н), 5.11 (т, 1Н), 7.09 (1, 1Н), 7.40 (1, 2Н), 7.71 (6, 2Н). МС ХИАД+ т/ζ 413 [МН]⁴
113	СН₃ Л	-СН(СН₃)₂	¹Н ЯМР (СО₃СЮ, 400 МГц) δ: 1.16 (1, ЗН), 1.22 (ά, 6Н), 2.37 (8, ЗН), 3.06 (з, ЗН), 3.45 (ч, 2Н), 3.98 (ΐ, ЗН), 4.00 ((, 2Н), 4.79 (ί, 2Н), 5.10 (т, 1Н). 6.93 (6, 1Н), 7.23 (1, 1Н), 7.43 (6, 1Н), 7.65 (8, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 427 [МН]⁴
114	АХ	-СН(СНз)₂	¹Н ЯМР (СЭзОО, 400 МГц) δ: 1.15 (ί, ЗН), 1.25 (ά, 6Н), 3.07 (5, ЗН), 3.64 (ч, 2Н), 3.96 (з, ЗН), 4.00 (1, ЗН), 4.80 (1, 2Н), 5.10 (т, 1Н), 6.80 (т, 1Н], 7.33 (т, 1Н), 7.44 (т, 1Н), 7.78 (т, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 431 [МН]⁴
115	'XX	-СН(СНз)₂	’Н ЯМР (СОС1₃, 400 МГц) 8: 1.10 (ί, ЗН), 1.18 (ό, 6Н), 3.05 (5, ЗН), 3.60 (Ч, 2Н), 3.97 (ί, 2Н), 4.02 (8, ЗН), 4.78 (т, 2Н), 5.00 (т, 1Н), 6.90 (т, 2Н), 8.18 (т, 1Н),
			8.90 (з, 1Н). . МС ХИАД+ т/ζ 449 [МН]⁴
116	А⁰	-СН(СН₃)₂	¹Н ЯМР (С0_ЭОО, 400 МГц) δ: 1.15 (ΐ, ЗН), 1.20 (6, 6Н), 1.69 (т, 2Н), 2.15 (т, 2Н), 3.02 (з, ЗН), 3.56 (т, 4Н), 3.88 (т, 2Н), 3.95 (з, ЗН), 4.02 (т, 2Н), 4.25 (т, 1Н), 4.66 ((, 2Н), 5.12 (т, 1Н). МС ЭРИ+ т/ζ 421 [МН]*
117	А⁰	-СНз	Ή ЯМР (СОзСЮ, 400 МГц) δ: 1.15 (1, ЗН), 1.70 (т, 2Н), 2.13 (т, 2Н), 3.19 (з, 6Н), 3.54 (т, 4Н), 3.88 (1, 2Н), 3.94 (а, ЗН), 4.00 (т, 2Н), 4.30 (т, 1Н), 4.65 (1, 2Н). МС ЭРИ+ т/ζ 393 [МН]*

- 56 011772

Подготовительный пример 118. Метил-5-Щ-изопропил-И-метиламино)-1-[2-(2метоксиэтокси)этил]-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-3-карбоксилат

мг, 0,36 ммоль), Νэтилдиизопропиламин (186 мкл, 1,07 ммоль) и Ν-метилизопропиламин (50 мкл, 0,43 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (1,5 мл), и эту реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 18 ч. Добавляли дополнительное количество Ν-метилизопропиламина (62 мкл, 0,36 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение еще 4 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток суспендировали в смеси дихлорметана (50 мл) и воды (100 мл). Два слоя разделяли, и водный слой промывали дихлорметаном (50 мл). Органические фазы объединяли и промывали водой (2х50 мл), после чего сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол 95:5, с получением указанного в заголовке продукта в виде желтого масла, 65 мг.

Ή ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ: 1,25 (ά, 6Н), 2,39 (к, 3Н), 2,93 (т, 3Н), 3,05 (к, 3Н), 3,45 (ΐ, 2Н), 3,62 (т, 2Н), 3,95 (к, 3Н), 4,00 (ΐ, 2Н), 4,78 (т, 2Н), 5,10 (т, 1Н), 6,90 (т, 1Н), 8,15 (ά, 1Н), 8,25 (т, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 458 [МН]⁺

Подготовительный пример 119. Метил-5-(диметиламино)-1-(2-этоксиэтил)-7-(6-этилпиридин-2иламино)-1Н-пиразоло [4,3^)пиримидин-3 -карбоксилат

Раствор монохлоросоединения подготовительного примера 94 (200 мг, 0,50 ммоль) и Νэтилдиизопропиламина (172 мкл, 0,99 ммоль) в диметилсульфоксиде (2 мл) обрабатывали 5,6М раствором диметиламина в этаноле (180 мкл, 1,0 ммоль) и эту реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток суспендировали в эфире (100 мл) и промывали водой (50 мл). Водную фазу экстрагировали эфиром (25 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (2х 100 мл) и рассолом (50 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан.метанол от 100:0 до 95:5. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из этанола с получением указанного в заголовке продукта.

Ή ЯМР (СПС1₃, 400 МГц) δ: 1,30 (т, 6Н), 2,76 (ф 2Н), 3,30 (к, 6Н), 3,70 (φ 2Н), 4,01 (т, 2Н), 4,02 (к, 3Н), 4,80 (ΐ, 2Н), 6,83 (ά, 1Н), 7,60 (ΐ, 1Н), 8,10 (ά, 1Н), 9,80 (к, 1Н). МС ХИАД- т/ζ 412 [М-Н]^-

Следующие соединения общей формулы, показанной ниже, были получены способом, аналогичным способу, описанному в подготовительном примере 119, с использованием соответствующего амина НИК³К⁴ и соответствующего монохлоросоединения из подготовительных примеров 72, 78, 79, 80, 92, 94, 96, 97, 98, 99, 100 и 101.

- 57 011772

№	_β7Α НзС^О·^] н/ /Г «гЧ-Ч *^7С V__# N НзС''⁰'®^ ^{4 Ν==}^!Ψ-Ρ³ о / Н₃С
120	“Я³”=”-СН2СНз; Я'^А » Н;Я^= Н;^^те”=Г-СН3 ¹Н ЯМР (СОзСЮ, 400 МГц) δ: 1.10 (ί, ЗН), 1.22 (ί, ЗН), 2.40 (5, ЗН), 3.21 (5, ЗН), 3.61 (η, 2Н), 3.79 (ς, 2Н), 3.96 (т, 5Н), 4.79 (1, 2Н), 6.98 (ά, 1Н), 8.17 (б, 1 Н>, 8.37 (6,1Н). МС ХИАД+ т/ζ 414 [МН]*
121	Я³ = -СН(СН3)2, Я^7А = Н; Я™ = Η; Я^ = -СН3 ’Н ЯМР (СОСЬ, 400 МГц) δ: 1.16 (1, ЗН), 1.24 (5, 6Н), 2.36 (з, ЗН), 3.11 (в, ЗН), 3.60 (я, 2Н), 3.94 (1, 2Н), 4.02 (з, ЗН), 4.77 (т, 2Н), 5.15 (т, 1Н). 6.82 (т, 1 Н>, 8.18 (я, 1Н), 8.24 (з, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 426 [МН]*
122	К³ = -СН2СНз; Я'^А = -СН2СН₃; Я^/и = Н; Я'^и = -СН₃ ¹Н ЯМР (СО₃СЮ, 400 МГц) δ: 1.20 (т, 6Н), 1.30 (¢, ЗН), 2.78 (я, 2Н), 3.21 (з, ЗН), 3.65 (я, 2Н), 3.78 (я, 2Н), 3.97 (т, 5Н), 4.81 (т, 2Н), 6.98 (Я, 1Н), 7.70 (ί, 1Н), 8.20 (и, 1Н). МС ХИАД- т/ζ 426 [М-Нр
123	Я³ = -СН(СНз)₂; Я'^А = Н; Я'^в = Н; (V^е = Н ¹Н ЯМР (С0С1₃, 400 МГц) δ: 1.20 (1, ЗН), 1.25 (Я, 6Н), 3.12 (з, ЗН), 3.64 (я, 2Н), 3.98 (ί, 2Н>, 4.03 (з, ЗН), 4.79 (ί, 2Н), 5.15 (т, 1Н), 6.98 (т, 1Н), 7.68 (1,1Н), 8.33 (ί, 2Н), 9.81 (т, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 414 [МН]*
	7А ^₽?В *^тс йАт АД __(Г N н₃с^ О / Я⁴
124	Я³ = -СН(СН3)гГ Я⁴ = -СН3; Я'^А = Н; Я'^в = Г; Я^/с = Р; Я^,ь> = Н

- 58 011772

	Ή ЯМР (СЭС1₃. 400 МГц) δ: 1.20 (1, ЗН), 1.22 (ά, 6Н), 3.10 (з, ЗН), 3.62 (т, 2Н), 4.00 (т, 5Н), 4.78 (гл, 2Н), 5.10 (гл, 1Н), 7.10 (т, 2Н), 7.80 (т, 1Н), 9.10 (δ, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 449 [МН]*
125	Я³ = -СН(СН3)2; К⁴ = -СН3; Я^/А = Н; Я'^и = Е; Я'^с = Η; Κ^/ϋ = Р ¹Н ЯМР (СОС1₃, 400 МГц) δ: 1.20 (ΐ, ЗН), 1.22 (б, 6Н), 3.10 (а, ЗН), 3.61 (я, 2Н), 4.00 (т, 5Н), 4.78 (т, 2Н), 5.10 (т, 1Н), 6.50 (1, 1Н), 7.30 (гл, 2Н), 9.30 (3, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 449 [МН]*
126	₽* = -СН(СН₃)₂; Я⁴ = -СН₃; Я'^А = Е; Я'^и = Н; Я'^с = Η; Я'^и = Е ¹Н ЯМР (СЭС1з, 400 МГц) δ: 1.10 (ί, ЗН), 1.20 (б, 6Н), 3.12 (8, ЗН), 3.58 (я, 2Н), 3.95 (1, 2Н), 4.02 (з, ЗН), 4.78 (т, 2Н), 5.10 (т, 1Н), 6.70 (т, 1Н), 7.05 (т, 1Н), 8.30 (т, 1Н), 9.20 (т, 1Н). МС ХИАД- т/ζ 447 [М-Н]'
127	Я³ = -СН(СН3)г; Я⁴ = -СН3; Я'^А = Р; Я'^в = Ρ; Я^/и = Н; Я^/и = Н ¹Н ЯМР (СОС1з, 400 МГц) δ: 1.10 (1, ЗН), 1.18 (б, 6Н), 3.07 (з, ЗН), 3.61 (я, 2Н), 3.92 (ί, 2Н), 4.01 (з. ЗН), 4.78 (т, 2Н), 5.05 (т, 1Н), 6.82 (т, 1Н), 7.03 (т, 1Н), 8.00 (гл, 1Н). МС ХИАД- т/ζ 447 [М-Н]'
128	Я³ = -СН2СН3; Я⁴ = -СН2СН₃; Я^/А = Н; Я'^в = -СН₃; Я^/и = Е; Я^/и = Н ¹Н ЯМР (СОС1₃, 400 МГц) δ: 1.20 (т, 9Н), 2.30 (з, ЗН), 3.65 (я, 2Н), 3.70 (т, 4Н), 4.00 (т, 5Н), 4.75 (1, 2Н), 6.95 ((, 1Н), 7.35 (т, 1Н), 7.60 (т, 1Н). МС ХИАД- т/ζ 443 [М-Н]’
129	Я³ = -СН3; Я⁴ = -СН3; Я⁷* = Е; Я^/в = Η; Н; Я'^и =-СН₃ ¹Н ЯМР (СОС1₃, 400 МГц) δ: 1.10 (ί, ЗН), 2.35 (8, ЗН), 3.26 (а, 6Н), 3.59 (я, 2Н), 3.95 (ί, 2Н), 4.03 (а, ЗН), 4.77 (ί, 2Н), 6.84 (т, 1Н), 7.01 (т, 1Н), 8.25 (б, 1Н), 9.00 (5, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 417 [МН]*
130	Я³ = -СН2СН3; Я⁴ = -СНз; Я'^А = ЁГя'^в = Η; Я'^и = Н; Я'^и = -СН3 ¹Н ЯМР (СОС1₃, 400 МГц) δ: 1.10 (1, ЗН), 1.22 (1, ЗН), 2.35 (а, ЗН), 3.25 (а. ЗН), 3.59 (я. 2Н), 3.63 (Я, 2Н), 3.95 (1, 2Н), 4.03 (а, ЗН), 4.76 (1, 2Н), 6.82 (т, 1Н), 7.02 (т, 1Н), 8.23 (б, 1Н), 8.98 (8, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 431 [МН]*
131	Я³ = -СН3; Я⁴ = -СН3; Я^/А = Н; Я'^в = -СН3; Я'^с = -СН3; Я^/и = Н ¹Н ЯМР (СОС1₃₁ 400 МГц) δ: 1.19 (1, ЗН), 2.27 (а, ЗН). 2.29 (а, ЗН), 3.26 (5, 6Н), 3.62 (Я. 2Н), 4.00 (ί, 2Н), 4.03 (з, ЗН), 4.74 (ί, 2Н), 7.10 (б, 1Н), 7.40 (б, 1Н), 7.52 (з, 1Н), 8.90 (а, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 413 [МН]*
132	Я³ = -СН2СН3; Я⁴ = -СНз; Я'^А = Н; Я'“ = -СН3; Я^/<: = -СН₃; Я'^и = Н ¹Н ЯМР (СОС1₃, 400 МГц) δ: 1.17 (1, ЗН), 1.23 ((, ЗН), 2.27 (8, ЗН), 2.29 (а, \|
	ЗН), 3.24 (з, ЗН), 3.62 (я, 2Н), 3.74 (я, 2Н), 4.00 (ί, 2Н), 4.02 (а, ЗН), 4.74 ((, 2Н), 7.11 (б, 1Н), 7.36 (ά, 1Н), 7.57 (з, 1Н), 8.89 (а, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 427 [МН]*
133	Я³ = -СН(СН3)2; Я⁴ = -СН3; Н^/А = Е; Я'^в = Н; Я^/(; = Н; Я'^и = Н ’Н ЯМР (СОС1з, 400 МГц) δ: 1.10 (ί, ЗН), 1.21 (ά, 6Н), 3.08 (з, ЗН), 3.61 (я. 2Н), 3.96 (ί, 2Н), 4.03 (а, ЗН), 4.78 (1. 2Н), 5.01 (т, 1Н), 7.05 (т, 1Н), 7.14 (т, 2Н), 8.29 (1, 1Н), 9.01 (т, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 431 [МН]*

- 59 011772

Подготовительный пример 134. Метил-1-(2-(циклопропилметокси)этил)-5-(Ы-этил-Н-метиламино)-

7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-3-карбоксилат

Раствор хлоросоединения подготовительного примера 102 (40 мг, 0,096 ммоль) и Νэтилдиизопропиламина (83 мкл, 0,48 ммоль) в диметилсульфоксиде (2 мл) обрабатывали Νметилэтиламином (41 мкл, 0,48 ммоль) и эту реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 18 ч. Реакционной смеси давали возможность охладиться и распределяли ее между водой (25 мл) и этилацетатом (25 мл). Органический слой промывали водой (25 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом, с получением указанного в заголовке продукта.

¹Н ЯМР (СО₃ОО, 400 МГц) δ: 0,02 (т, 2Н), 0,23 (т, 2Н), 0,95 (т, 1Н), 1,24 (1, 3Н), 2,37 (8, 3Н), 3,21 (8, 3Н), 3,35 (ά, 2Н), 3,76 (т, 2Н), 3,95 (8, 3н), 3,98 (1, 2Н), 4,79 (т, 2Н), 6,94 (т, 1Н), 8,13 (ά, 1н), 8,32 (8, 1н). МС ЭРИ+ т/ζ 462 [МЫа]⁺

Подготовительный пример 135. 5-Хлор-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1-(2-пропоксиэтил)-1Нпиразоло [4,3 -ά] пиримидин-3 -карбоновая кислота

Сложный эфир Подготовительного примера 67 (500 мг, 1,24 ммоль) растворяли в диоксане (5 мл), и раствор обрабатывали 1М водным раствором гидроксида натрия (6,20 мл, 6,2 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывали 1М раствором лимонной кислоты (10 мл), в результате образовывался желтый осадок. Смесь перемешивали в течение 15 мин, после чего ее фильтровали, и твердый продукт сушили в вакууме с получением указанного в заголовке продукта, 360 мг.

Ή ЯМР (СПС1₃, 400 МГц) δ: 0,73 (1, 3н), 1,52 (т, 2н), 2,51 (8, 3н), 3,51 (1, 2Н), 4,01 (1, 2Н), 5,05 (т, 2Н), 6,98 (т, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 8,14 (т, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 391 [МН]⁺

Следующие соединения были получены способом, аналогичным способу, описанному в подготовительном примере 135, с использованием подходящего сложного эфира из подготовительных примеров 68, 69, 70, 71, 72, 80, 82, 83, 84, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93 и 103.

	я⁶ н Г ^СНз
№	к^в	Данные
137	-(СН_г)2ОСН_гСН₃	¹Н ЯМР (ДМСО-0₆, 400 МГц) δ: 1.00 (1, ЗН), 2.34 (8,” ЗН), 3.45 (οι, 2Н), 3.81 (т, 2Н), 4.84 (т, 2Н), 6.93 (т, 1Н), 7,89 (т, 1Н), 8.16 (т, 1Н). МС ЭРИ- т/ζ 375 [ΜΗ)’

- 60 011772

138	х ι	¹Н ЯМР (ДМСО-Эб, 400 МГц) 3: 1.32 (т, 4Н), 2.12 (т, 1Н), 2.38 {з, ЗН), 3.20 (т, 2Н), 3.78 (т, 2Н), 4.76 (б, 2Н), 6.90 (б, 1Н), 7.60 (з, 1Н), 8.30 (з, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 403 [МН]*
139	Ο·„. 1	¹Н ЯМР (ДМСО-О₆, 400 МГц) 6: 122 (гМНуД 42 (т, ЗН), 1.70 (т, -ГН), 1.85 (т, 1Н), 2.36 (8, ЗН), 3.20-3.40 (т, 1Н), 3.85 (т, 1Н), 3.94 (т, 1Н), 4.78 (т, 2Н), 6.99 (б, 1Н), 7,87 (т, 1Н), 8.20 (т, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 403 [МН]*
149	-(СН₂)₂ОСН₃	¹Н ЯМР (ДМСО-ОеДоО МГц) δ: 221 (зГзНК 3.25 (т, ЗН), 3.82 (т, 2Н), 4.96 (т, 2Н), 6.97 (т, 1Н), 7.77 (т, 1Н), 8.17 (т, 1Н). МС ЭРИ- т/ζ 361 [М-Н]’
150	-(СН₂)₂ОСН(СНз)₂	¹Н ЯМР (ДМСО-0₆, 400 МГц) δ: 0.93 (б, 6Н), 2.38 (з, ЗН), 3.54 (т, 1Н), 3.84 (т. 2Н), 4.89 (т, 2Н), 7.04 (т, 1Н), 7.90 (т, 1Н), 8.23 (т, 1Н). МС ЭРИ- т/ζ 389 [ΜΗ]'
151	СН₃ НзХ ...Χ. ⁰ СН₂ 1	¹Н ЯМР (ДМСО-Эб, 400 МГц) δ: 1.13 (б, ЗН), 2.43 (з, ЗН), 320 (8, ЗН), 3.86 (т, 1Н), 4.80 (б, 2Н), 7.10 (б, 1Н), 7.80 (8, 1Н), 827 (б, 1Н). МС ЭРИ+ т/ζ 377 [МН]*
	НзС-^О^ Н^¹
№	К¹	Данные
136	Ν^Υ°^Η3ди	’Н ЯМР (ДМСО-Ое, 400 МГц) δ: 1.03 (ί, ЗН), 224 (з, ЗН), 3.50 (т, 2Н), 3.86 (т, 2Н), 4.88 (т, 2Н), 7.77 (т, 1Н), 8.03 (т, 1Н), 8.17 (т, 1Н). МС ЭРИ- т/ζ 375 [М-Н]'

- 61 011772

140	ДД СНз	’Н ЯМР (ДМСО-ϋβ, 400 МГц) δ: 1.02 (1, ЗН), 1.22 (1, ЗН), 2.66 (я, 2Н), 3.43 (т, 2Н), 3.85 (т, 2Н), 4.92 (гл, 2Н), 7.01 (т, 1Н), 7.95 (т, 1Н), 8.20 (т, 1Н). МС ЭРИт/ζ 389 [М-Н]'
141	Л	Ή ЯМР (ДМСО-О_е, 400 МГц) δ: 0.63 (т, 2Н), 0.82 (т, 2Н), 0.97 (1, ЗН), 2.94 (т, 1Н), 3.39 (т, 2Н), 3.71 (т, 2Н), 4.77 (т, 2Н), 7.80 (т, 1Н) . МС ЭРИ- т/ζ 324 [МНГ
142	/	Ή ЯМР (ДМСО-0₆, 400 МГц) δ: 0.99 (1, ЗН), 1.77 (т, 2Н), 2.14 (т, 2Н), 2.35 (т, 2Н), 3.40 (т, 2Н), 3.75 (т, 2Н), 4.59 (т, 1Н), 4.81 (т 2Н), 6.72 (т, 1Н) . МС ЭРИт/ζ 338 [М-Н]’
143		Ή ЯМР (ДМСО-О₅, 400 МГц) δ: 1.00 (1, ЗН), 1.58 (т. 4Н), 1.75 (гп, 2Н), 2.03 (т, 2Н), 3.41 (т, 2Н), 3.73 (т, 2Н), 4.62 (т, 1Н), 4.79 (т, 2Н), 7.44 (т, 1Н). МС ЭРИт/ζ 352 [М-Н]'
144	.Ό	’Н ЯМР (СОС1₃, 400 МГц) 8: 1.00 (1, ЗН), 1.18 (т, 1Н), 1.38 (т, 4Н), 1.62 (т, 1Н), 1.74 (т, 2Н), 1.96 (т, 2Н), 3.40 (1, 2Н), 3.72 (т, 2Н), 4.03 (т, 1Н), 4.73 (т, 2Н), 7.26 (ΰ, 1Н). МС ЭРИ- т/ζ 366 [М-Н]’
145		’Н ЯМР (ДМСО-Эб, 400 МГц) δ: 1.20 (1, ЗН), 1.96 (т,1Н), 2.49 (т. 1Н), 3.61 (η, 2Н), 3.86 (т, 2Н), 3.94 (1, 2Н), 4.04 (т, 2Н), 4.75 (1, 2Н), 4.85 (т, 1Н), 7.70 (т, 1Н)
146	СНз л	Ή ЯМР (СО₉ОО, 400 МГц) δ: 1.11 (¢, ЗН), 2.40 (з, ЗН), 2.49 (з, ЗН), 3.58 (т, 2Н), 3.97 (т, 2Н), 5.01 (т, 2Н), 6.92 (т, 1Н), 7.94 (т, 1Н).. МС ЭРИ- т/ζ 389 [М-Н]'
147	М-у^СНз	¹Н ЯМР (СО₃СЮ, 400 МГц) δ: 1.08 ((, ЗН), 2.26 (з, ЗН), 2.38 (з, ЗН), 3.65 (я, 2Н), 3.98 (ί, 2Н), 4.99 (ί, 2Н), 7.95 (т, 1Н), 8.00 (з, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 391 [МН]⁺
148	СНз дЬ	’Н ЯМР (СЭзОЭ, 400 МГц) δ: 1.08 (ί, ЗН). 2.45 (з, ЗН), 3.52 (я, 2Н), 3.85 (ί. 2Н), 4.92 (ί, 2Н), 7.01 (ά, 1Н), 7.82 (1, 1Н), 7.94 (ά, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 377 [МН]*
152	лХ.	’Н ЯМР (СЭзОЭ, 400 МГц) δ: 0.95 (ί, ЗН), 2.27 (з. ЗН), 3.45 (я, 2Н), 3.82 (ί, 2Н), 4.04 (1, 2Н), 7.22 (1, 1Н), 7.51 (т, 2Н), 9.35 (з, 1Н). МС ХИАД- т/ζ 392 [ММар

- 62 011772

Подготовительный пример 153. [5,7-Дихлор-1-(2-этоксиэтил)-1Н-пиразоло[4,3^]пиримидин-3ил]метанол с,

Дихлоросоединение подготовительного примера 58 (2,4 г, 7,52 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (60 мл), и раствор охлаждали до -78°С. По каплям в течение 10 мин добавляли гидрид диизобутилалюминия (37,6 мл, 37,6 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) и реакционную смесь перемешивали при 78°С в течение 10 мин, а затем при -10°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до -78°С, гасили раствором хлорида аммония (25 мл) и давали возможность дойти до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (200 мл) и водой (100 мл), и раствор фильтровали через Α^Ьосе1®, промывали дихлорметаном (3х100 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол 99:1, с получением указанного в заголовке продукта, 1,67 г.

’НЯМР (СОС1₃, 400 МГц) δ: 1,08 (ΐ, 3Н), 3,42 (т, 2Н), 3,80 (т, 2Н), 4,90 (т, 2Н), 5,10 (к, 2Н). МС ХИАД+ т/ζ 291 [МН]⁺

Подготовительный пример 154. 3-(трет-Бутилдиметилсилилоксиметил)-5,7-дихлор-1-(2этоксиэтил)-1Н-пиразоло[4,3^]пиримидин

Спирт Подготовительного примера 153 (1,32 г, 4,53 ммоль) растворяли в дихлорметане (25 мл), и раствор обрабатывали имидазолом (339 мг, 4,98 ммоль), а затем трет-бутилдиметилсилилхлоридом (750 мг, 4,98 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (200 мл) и промывали 10% раствором карбоната калия (100 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол 99:1, с получением указанного в заголовке продукта, 1,56 г.

’НЯМР (СОС1₃, 400 МГц) δ: 0,00 (к, 6Н), 0,78 (к, 9Н), 0,93 (ΐ, 3Н), 3,29 (т, 2Н), 3,71 (ΐ, 2Н), 4,72 (т, 2Н), 4,94 (к, 2Н). МС ХИАД+ т/ζ 405 [МН]⁺

Подготовительный пример 155. №[3-(трет-Бутилдиметилсилилоксиметил)-5-хлор-1-(2-этоксиэтил)1Н-пиразоло [4,3^]пиримидин-7-ил]пиримидин-4-иламин

Пиримидин-4-иламин (1,10 г, 11,55 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (30 мл) и раствор обрабатывали гексаметилдисилазидом натрия (2,12 г, 11,55 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Раствор затем обрабатывали раствором дихлоросоединения подготовительного примера 154 (1,56 г, 3,85 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 90 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили раствором хлорида аммония (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (200 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол 97:3, с получением указанного в заголовке продукта, 830 мг.

Ή ЯМР (СОС1₃, 400 МГц) δ: 0,00 (к, 6Н), 0,77 (к, 9Н), 1,08 (ΐ, 3Н), 3,54 (т, 4Н), 4,63 (т, 2Н), 4,90 (к, 2Н), 8,33 (ά, 1Н), 8,51 (ά, 1Н), 8,77 (к, 1Н)

МС ХИАД+ т/ζ 464 [МН]⁺

Следующие соединения общей формулы, показанной ниже, были получены способом, аналогичным способу, описанному в подготовительном примере 155, с использованием соответствующего амина НИК^К²

- 63 011772

НзС^		Н оТ

	\\
Н₃С_Ч О . ζ^δί		ж С1

^Н3°Ж СН₃

НзС СН₃

№	К¹	Данные
156	.0	’Н ЯМР (СОСЬ, 400 МГц) δ: 0.18 (δ, 6Н), 0.93 (з, 9Н), 1.21 (ί, ЗН), 3.65 (ч, 2Н), 3.97 (т, 2Н), 4.80 (т, 2Н), 5.06 (т, 2Н), 8.30 (т, 2Н), 9.77 (т, 1Н), 10.17 (т, 1Н)
157	0-^СНз	’Н ЯМР (СОСЬ, 400 МГц) δ: 0.20 (з, 6Н), 0.95 (з, 9Н), 1.25 (ч, ЗН), 3.65 (т, 2Н), 3.95 (1, 2Н), 4.02 (з, ЗН), 4.78 (ί, 2Н), 5.05 (з, 2Н), 8.05 (б, 1Н), 8.50 (б, 1Н), 10.30 (з, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 494 [МН]*
158	сн₃ ΓΤ^Ν 11 1	’Н ЯМР (С0С1з. 400 МГц) δ: 0.00 (8, 6Н), 0.77 (з, 9Н), 1.13 (1, ЗН), 2,48 (3, ЗН), 3.53 (ч, 2Н), 3.80 (ί, 2Н), 4.62 (ί, 2Н), 4.89 (з, 2Н), 8.03 (б, 1Н), 8.41 (ά, 1Н), 10.12 (з, 1Н). МС ЭРИ+ т/ζ 478 [МН]* .
159	СН₃ Лк Λ 1 Ж'-Х'хНз	’Н ЯМР (СОСЬ, 400 МГц) δ: 0.10 (δ. 6Н), 0.95 (8, 9Н), 1.38 (1, ЗН), 2.42 (3, 6Н), 3.65 (ц, 2Н), 3.95 (ί, 2Н), 4.79 ((, 2Ь), 5.10 (з, 2Н), 6.78 (з, 1Н), 10.18 (δ, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 492 [МН]*

Соединение подготовительного примера 157 получали с использованием амина подготовительного примера 6 в качестве амина НЯК’К².

Соединение подготовительного примера 158 получали с использованием 2-метилпиримидин-4иламина (I. Нек СЬет, 1987, 24, 1377-1380) в качестве амина ΗΝΡ'Ρ².

Подготовительный пример 160. [5-Хлор-1-(2-этоксиэтил)-7-(пиримидин-4-иламино)-1Нпиразоло [4,3 -й] пиримидин-3 -ил] метанол

Защищенный спирт подготовительного примера 155 (815 мг, 1,76 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (40 мл), и раствор обрабатывали 1М раствором фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (8,63 мл, 8,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 90 мин при комнатной температуре, затем обрабатывали дополнительным количеством раствора фторида тетрабутиламмония (4,32 мл) и перемешивали в течение еще одного часа. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл), и водную фазу экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол от 99:1 до 95:5, с получением указанного в заголовке продукта, 1,25д.

’Н ЯМР (СПС1₃, 400 МГц) δ: 1,26 (ί, 3Н), 3,70 (т, 2Н), 3,97 (т, 2Н), 4,76 (т, 2Н), 5,10 (8, 2Н), 8,51 (й, 1Н), 8,72 (й, 1Н), 8,99 (8, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 350 [МН]⁺

Следующие соединения общей формулы, показанной ниже, были получены способом, аналогичным способу, описанному в подготовительном примере 160, с использованием соответствующего защищенного спирта из подготовительных примеров 156, 157, 158 и 159.

- 64 011772

N8	Р¹	Данные
161	,0	’Н ЯМР (СОС1₃, 400 МГц) δ: 1.22 (1, ЗН), 3.66 (т, 2Н) 3.98 (т, 2Н), 4.80 (т, 2Н), 5.08 (з, 2Н), 8.34 (гл, 2Н), 9.80 (т, 1Н), 10.22 (т, 1Н)
162	О^Из Ν^Ν \|1 1	’Н ЯМР (ДМСО-Ое, 400 МГц) δ: 1.10 (1. ЗН), 3.58 (ц, 2Н), 3.83 (ί, 2Н), 3.90 (в, ЗН), 4.65 (1, 2Н), 4.78 (1, 2Н), 5.48 (ί, 1Н), 7.80 (0. 1Н), 8.58 (й, ΊΗ), 10.42 (5, 1Н). МС ХИАД- т/ζ 378 [М-Н]’
163	СН₃	’Н ЯМР (ДМСО-О₆, 400 МГц) δ: 1.11 (ί, ЗН), 2.55 (з, ЗН), 3.56 (η, 2Н), 3.85, 4.69 (й, 2Н), 4.79 (1, 2Н>, 5.33 (1, 1Н), 7.99 (й, 1Н), 8.60 (й, 1Н). МС ЭРИ+ т/ζ 364 [МН]*
164	СН₃ Ν^Ν Л X -*^хХЧ^^ЧСН₃	’Н ЯМР (ДМСО-Ое, 400 МГц) δ: 1.10 (т, ЗН), 2.38 (з, 6Н), 3.43 (ц, 2Н), 3.75 (т, 2Н), 4.55 (т, 2Н), 4.70 (1, 2Н), 5.35 (1, 1Н), 6.98 (з, 1Н), 10.44 (з, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 378 [МН]*

Подготовительный пример 165. 5-Хлор-1-(2-этоксиэтил)-7-(пиразин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3й| пиримидин-3 -карбальдегид

Спирт подготовительного примера 161 (251 мг, 0,72 ммоль) растворяли в дихлорметане (12 мл) и раствор охлаждали до 0°С в ледяной бане. Добавляли 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензодиоксол3(1Н)она (перйодинан Десс-Мартина, 456 мг, 1,08 ммоль) и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором тиосульфата натрия в воде (7,8 мл), а затем насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (7,8 мл) и эфира (7,8 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, органическую фазу отделяли, и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (х3). Органические фазы объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол 99:1, с получением указанного в заголовке продукта, 200 мг.

¹Н ЯМР (СБС1₃, 400 МГц) δ: 1,22 (ί, 3Н), 3,69 (т, 2Н), 4,06 (т, 2Н), 4,92 (т, 2Н), 7,22 (т, 1Н), 8,32 (т, 1Н), 8,40 (т, 1Н), 9,77 (т, 1Н), 10,35 (т, 1Н)

Следующие соединения общей формулы, показанной ниже, были получены способом, аналогичным способу, описанному в подготовительном примере 165, с использованием соответствующего защищенного спирта из подготовительных примеров 160, 162, 163, 164.

- 65 011772

№

К¹

Данные

166	Ν'^Ν усу	Ή ЯМР (СОС!₃, 400 МГц) δ: 1.23 (1, ЗН), 3.72 (ц. 2Н), 4.06 (1, 2Н), 4.93 (гл, 2Н), 8.40 (д, 1Н), 8.75 (ό, 1Н), 8.95(3, 1Н), 10.37 (з, 1Н)
167	о-^СНзΝ-^Ν	¹Н ЯМР (СОС1₃, 400 МГц) δ: 1.25 (1, ЗН), 3.70 (η, 2Н), 4.00 (т, 2Н), 4.05 (в, ЗН), 4.90 (1, 2Н), 8.05 (δ, 1Н), 8.55 (<1,1Н), 10.48 (т, 2Н). МС ХИ АД- т/ζ 376 [М-Н]'
168	СНз II ί	’Н ЯМР (ДМСО-Ое, 400 МГц) δ: 0.98 ((, ЗН), 2.47 (з, ЗН), 3.43 (ц, 2Н), 3.85 (ί, 2Н), 4.93 (ί, 2Н), 7.86 (с1, 1Н), 8.48 (а, 1Н), 10.08 (з, 1Н). МС ЭРИ- т/ζ 360 [МНГ
169	СНз А Л ^^^^СНз	¹Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ: 1.30 (т, ЗН), 2.60 (з, 6Н), 3.70 (ί, 2Н), 4.00 (ί, 2Н), 4.90 (т, 2Н), 6.80 (т, 1Н), 10.30 (з, 1Н), 10.35 (з, 1Н). МС ХИАД- т/ζ 374 [М-Н]’

Подготовительный пример 170. 5-Хлор-1-(2-этоксиэтил)-7-(пиримидин-4-иламино)-1Нпиразоло [4,3 -ά] пиримидин-3 -карбоновая кислота

НзС'^О'^ χΝ N

О

Альдегид подготовительного примера 166 (220 мг, 0,63 ммоль) растворяли в трет-бутаноле (40 мл), и раствор обрабатывали 2М раствором 2-метилбут-2-ена в тетрагидрофуране (44 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре, а затем в течение 5 мин по каплям обрабатывали раствором хлорита натрия (683 мг, 7,59 ммоль) и дигидроортофосфата натрия (699 мг, 5,82 ммоль) в воде (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли воду (40 мл) и дихлорметан (40 мл), и фазы разделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x40 мл) и водный слой затем подкисляли до рН 3 и сразу экстрагировали дополнительным количеством дихлорметана (2x40 мл). Органические фазы объединяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя сначала смесью дихлорметан:метанол 97:3, а затем смесью дихлорметан:метанол:уксусная кислота 85:15:1, с получением указанного в заголовке продукта, 194 мг.

'Н ЯМР ((/)1)1), 400 МГц) δ: 1,20 (ΐ, 3Н), 3,68 (т, 2Н), 4,01 (ΐ, 2Н), 4,92 (ΐ, 2Н), 8,42 (т, 1Н), 8,68 (т, 1Н), 8,87 (т, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 364 [МН]⁺

Следующие соединения общей формулы, показанной ниже, были получены способом, аналогичным способу, описанному в подготовительном примере 170, с использованием подходящего альдегида из подготовительных примеров 165, 167, 168, 169.

- 66 011772

№	ΝΕΕ	Данные
171	А	¹Н ЯМР (СОэОО, 400 МГц) 6: 1.20 (т, ЗН), 3.65 (т, 2Н), 3.99 (т, 2Н), 4.96 (т, 2Н), 3.36 (т, 1Н), 8.42 (т, 1Н), 9.60 (т, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 364 [МН]⁺
172	0-^СНзΝ^Ν	’Н ЯМР (ДМСО-О_е, 400 МГц) 6: 1.10 (т, ЗН), 3.58 (я, 2Н), 3.90 (т, ЗН), 3.95 (з, ЗН), 4.90 (1, 2Н), 7.80 (8, 1Н), 8.58 (ά, 1Н), 10.52 (т, 1Н). МС ХИАД- т/ζ 392 [М-Н]'
173	СНз ν-Άν	’Н ЯМР (ДМСО-Об, 400 МГц) δ: 1.01 (ί, ЗН), 2.46 (3, ЗН), 3.46 (Ч, 2Н), 3.80 (ί. 2Н), 4.84 ((, 2Н), 7.87 (8, 1Н), 8.50 (ά, 1Н). МС ЭРИ- т/ζ 376 [М-Н]’
174	СН₃νΆ_ν	’Н ЯМР (ДМСО-ϋβ, 400 МГц) δ: 1.01 (1, ЗН), 2.40 (₅, ЗН), 3.35 (з, ЗН), 3.46 (ς, 2Н), 3.80 (1, 2Н), 4.75 (1, 2Н), 7.00 (8, 1Н),. МС ЭРИ- т/ζ 390 [М-Н]'

Подготовительный пример 175. Этил-5-хлор-1-(2-этоксиэтил)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Нпиразоло [4,3 -ά] пиримидин-3 -карбоксилат

Карбоновую кислоту подготовительного примера 137 (565 мг, 1,5 ммоль) суспендировали в 1метил-2-пирролидиноне (5 мл), и раствор обрабатывали Ν-этилдиизопропиламином (313 мкл, 1,8 ммоль) и Ν,Ν'-карбонилдиимидазолом (364 мг, 2,25 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Раствор обрабатывали этоксидом натрия (408 мг, 6,0 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение еще 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили раствором лимонной кислоты (5 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между дихлорметаном (100 мл) и водой (50 мл), и органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с этилацетатом (10 мл) и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке продукта.

Ή ЯМР (ДМСО-О.., 400 МГц) δ: 0,96 (1, 3н), 1,32 (1, 3н), 2,40 (8, 3н), 3,44 (ц, 2н), 3,86 (1, 2н), 4,36 (Я, 2н), 4,93 (1, 2н), 7,06 (т, 1н), 7,87 (8, 1н), 8,23 (ά, 1Н),

МС ХИАД+ т/ζ 405 [Мн]⁺

Подготовительный пример 176. 2-(Диметиламино)этил 5-хлор-1-(2-этоксиэтил)-7-(4-метилпиридин2-иламино)-1Н-пиразоло |4,3-ά| пиримидин-3-карбоксилат

Карбоновую кислоту подготовительного примера 137 (282 мг, 0,75 ммоль) суспендировали в 1метил-2-пирролидиноне (2,5 мл), и раствор обрабатывали Ν-этилдиизопропиламином (157 мкл, 0,9 ммоль) и Ν,Ν'-карбонилдиимидазолом (182 мг, 1,13 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Раствор обрабатывали 2-(диметиламино)этанолом (309 мкл, 3,0 ммоль) и 4-(Ν,Νдиметиламино)пиридином (12 мг, 0,1 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:аммиак 0,88 от 100:0:0 до 90:10:1, с получением указанного в заголовке продукта, 170 мг.

Ή ЯМР (СЮС)!), 400 МГц) δ: 1,08 (1, 3н), 2,40 (8, 6н), 2,45 (8, 3н), 2,84 (1, 2Н), 3,60 (т, 2Н), 3,98 (1, 2Н), 4,57 (1, 2Н), 5,01 (т, 2Н), 6,98 (ά, 1Н), 8,12 (т, 1Н).

МС ХИАД+ т/ζ 448 [МН]⁺

- 67 011772

Подготовительный пример 177. 5-Хлор-1-(2-этоксиэтил)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Нпиразоло [4,3 -б] пиримидин-3 -карбоксамид

Карбоновую кислоту подготовительного примера 137 (376 мг, 1,0 ммоль) добавляли к раствору Ν[(диметиламино)-1Н-1,2,3-триазол-[4,5-Ь]пиридин-1-ил-метилен]-Ы-метилметанаминий гексафторфосфата Ν-оксиду (НАТи, 380 мг, 1,0 ммоль) и Ν-этилдиизопропиламина (1 мл, 5,6 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (15 мл). Смесь затем обрабатывали насыщенным раствором аммиака в тетрагидрофуране (600 мкл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток распределяли между этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x50 мл) и дихлорметаном (50 мл). Органические фазы объединяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол от 100:0 до 95:5, с получением указанного в заголовке продукта.

Ή ЯМР (СПС1₃, 400 МГц) δ: 1,17 (ΐ, 3Н), 2,47 (8, 3Н), 3,68 (т, 2Н), 4,01 (ΐ, 2Н), 4,92 (т, 2Н), 6,94 (т, 1Н), 8,08 (т, 1Н), 8,22 (т, 1Н).

МС ХИАД+ т/ζ 376 [МН]⁺

Подготовительный пример 178. 5-Хлор-1-(2-этоксиэтил)-7-(4-фтор-3-метилфениламино)-1Нпиразоло [4,3 -б] пиримидин-3 -карбоксамид

Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным способу, описанному в подготовительном примере 177, с использованием карбоновой кислоты подготовительного примера 152.

Ή ЯМР (ДМСО-Э₆, 400 МГц) δ: 0,96 (ΐ, 3Н), 2,26 (8, 3Н), 3,45 (ц, 2Н), 3,82 (т, 2Н), 4,93 (т, 2Н),

7,23 (ΐ, 1Н), 7,50 (т, 2Н), 7,64 (8, 1Н), 7,81 (8, 1Н), 9,37 (8, 1Н).

МС ХИАД+ т/ζ 393 [МН]⁺

Подготовительный пример 179. 5-Хлор-1-(2-этоксиэтил)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Нпиразоло [4,3 -б] пиримидин-3 -карбонитрил

Амид подготовительного примера 177 (140 мг, 0,37 ммоль) растворяли в растворе трифторуксусного ангидрида (53 мкл, 0,37 ммоль) и пиридина (59 мг, 0,75 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя дихлорметаном, с получением указанного в заголовке продукта.

Ή ЯМР (СПС1₃, 400 МГц) δ: 1,09 (ΐ, 3Н), 2,40 (8, 3Н), 3,66 (т, 2Н), 3,91 (т, 2Н), 5,00 (т, 2Н), 6,85 (т, 1Н), 8,05 (т, 1Н), 8,08 (т, 1Н).

МС ХИАД+ т/ζ 358 [МН]⁺

- 68 011772

Подготовительный пример 180. 5-Хлор-1-(2-этоксиэтил)-7-(4-фтор-3-метилфениламино)-1Нпиразоло [4,3 -б] пиримидин-3 -карбонитрил

Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным способу, описанному в подготовительном примере 179, с использованием амида подготовительного примера 178.

'|| ЯМР (СОС1₃, 400 МГц) δ: 1,19 (ΐ, 3Н), 2,32 (8, 3Н), 3,68 (ф 2Н), 4,04 (т, 2Н), 4,80 (т, 2Н), 7,05 (ΐ, 1Н), 7,56 (т, 2Н), 9,37 (8, 1Н).

МС ЭРИ+ т/ζ 397 | ΜΝα|'

Подготовительный пример 181. 5-Хлор-1-(2-этоксиэтил)-Ы-гидрокси-7-(4-метилпиридин-2иламино)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-3-карбоксамидин

Нитрил подготовительного примера 179 (100 мг, 0,28 ммоль) растворяли в растворе гидроксиламина (23 мг, 0,34 ммоль) в этаноле (2 мл) и раствор обрабатывали 5М водным раствором гидроксида натрия (68 мкл, 0,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 18 ч, а затем концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта.

'|| ЯМР (ДМСО-Э₆, 400 МГц) δ: 1,02 (т, 3Н), 2,37 (8, 3Н), 3,50 (т, 2Н), 3,85 (т, 2Н), 4,84 (т, 2Н), 6,96 (т, 1Н), 8,16 (т, 1Н), 8,20 (т, 1Н).

МС ЭРИ+ т/ζ 358 [МН]⁺

Подготовительный пример 182. 5-Хлор-1-(2-этоксиэтил)-7-(4-фтор-3-метилфениламино)-Ыгидрокси-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-3-карбоксамидин

Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным способу, описанному в подготовительном примере 181, с использованием нитрила подготовительного примера 180.

Ή ЯМР (ДМСО-Э₆, 400 МГц) δ: 0,95 (ΐ, 3Н), 2,26 (8, 3Н), 3,44 (б, 2Н), 3,79 (т, 2Н), 4,88 (т, 2Н), 7,21 (ΐ, 1Н), 7,50 (т, 2Н), 9,30 (т, 1Н), 9,95 (8, 1Н)

МС ЭРИ- т/ζ 406 [М-Н]^-

Подготовительный пример 183. 3-[5-Хлор-1-(2-этоксиэтил)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Нпиразоло [4,3 -б] пиримидин-3 -ил] -2Н-1,2,4-оксадиазол-5-он

(109 мг,

Продукт Подготовительного примера 181

0,28 ммоль) растворяли в растворе Ν,Ν'карбонилдиимидазола (49 мг, 0,30 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл), и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растирали с ацетоном (3 мл), фильтровали и перекристаллизовывали из ацетонитрила с получением указанного в за головке продукта.

'|| ЯМР (ДМСО-Э₆, 400 МГц) δ: 1,00 (ΐ, 3Н), 2,39 (8, 3Н), 3,47 (т, 2Н), 3,87 (ΐ, 2Н), 4,95 (ΐ, 2Н), 6,98 (б, 1Н), 7,87 (8, 1Н), 8,17 (т, 1Н).

МС ХИАД+ т/ζ 417 [МН]⁺

- 69 011772

Подготовительный пример 184. 3-[5-Хлор-1-(2-этоксиэтил)-7-(4-фтор-3-метилфениламино)-1Нпиразоло [4,3 -ά] пиримидин-3 -ил] -2Н-1,2,4-оксадиазол-5-он

Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным способу, описанному в подготовительном примере 183, с использованием продукта подготовительного примера 182.

Ή ЯМР (ДМСО-Э₆, 400 МГц) δ: 0,96 (ΐ, 3Н), 2,27 (к, 3Н), 3,45 (т, 2Н), 3,83 (т, 2Н), 4,97 (т, 2Н),

7,24 (ΐ, 1Н), 7,50 (т, 2Н), 9,40 (к, 1Н).

МС ХИАД+ т/ζ 434 [МН]⁺

Подготовительный пример 185. N-[5-Хлор-1-(2-этоксиэтил)-3-(2Н-тетразол-5-ил)-1Н-пиразоло[4,3ά]пиримидин-7-ил]-(4-метилпиридин-2-ил)амин

Нитрил подготовительного примера 179 (100 мг, 0,28 ммоль) добавляли к раствору азидотрибутилолова (104 мг, 0,32 ммоль) в диоксане (3 мл) и эту реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 18 ч. Реакционную смесь обрабатывали дополнительным количеством азидотрибутилолова (104 мг, 0,32 ммоль) и реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение еще 18 ч. Реакционную смесь разбавляли 2М раствором соляной кислоты в эфире (20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток адсорбировали на диоксиде кремния и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:уксусная кислота от 100:0:0 до 90:10:1, с получением указанного в заголовке продукта.

Ή ЯМР (СО.ОП, 400 МГц) δ: 1,11 (ΐ, 3Н), 2,57 (к, 3Н), 3,64 (ф 2Н), 4,05 (ΐ, 2Н), 5,09 (ΐ, 2Н), 7,25 (ά, 1Н), 7,90 (к, 1Н), 8,35 (ά, 1Н).

МС ХИАД+ т/ζ 401 [МН]⁺

Подготовительный пример 186. №[5-Хлор-1-(2-этоксиэтил)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Нпиразоло [4,3 -ά] пиримидин-3 -карбонил] метансульфонамид

Карбоновую кислоту подготовительного примера 137 (1,0 г, 2,70 ммоль), метансульфонамид (330 мг, 3,5 ммоль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (660 мг, 3,5 ммоль) и 4диметиламинопиридин (390 мг, 3,5 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 ч. Добавляли дополнительное количество метансульфонамида (165 мг, 1,7 ммоль), гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (330 1,7 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (195 1,7 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение еще 20 ч. Добавляли дополнительное количество метансульфонамида (165 1,7 ммоль), гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (330 1,7 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (195 1,7 ммоль), и реакционную смесь окончательно перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между дихлорметаном (25 мл) и водой (25 мл). Органическую фазу отделяли, промывали водой (2х25 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:уксусная кислота от 100:0:0 до 96:3.5:0.5. Неочищенный продукт растирали в горячем этилацетате (10 мл) с получением указанного в заголовке продукта, 290 мг.

Ή ЯМР (ДМСО-Э₆, 400 МГц) δ: 0,95 (ΐ, 3Н), 2,40 (к, 3Н), 3,40 (к, 3Н), 3,45 (ά, 2Н), 3,85 (т, 2Н), 4,95 (т, 2Н), 7,15 (ά, 1Н), 7,85 (к, 1Н), 8,25 (ά, 1Н)

- 70 011772

МС ЭРИ- т/ζ 452 [М-Н]^-

Подготовительный пример 187. 3-(Метоксикарбонил)-1-[(28)-2-метоксипропил]-4-нитро-1Нпиразол-5-карбоновая кислота

Диизопропилазодикарбоксилат (14,9 мл, 76 ммоль) по каплям добавляли к раствору диметил-4нитропиразол-3,5-дикарбоксилата (15,73 г, 69 ммоль), (8)-(+)-2-метоксипропанола (6,81 г, 76 ммоль) и трифенилфосфина (19,9 г, 76 ммоль) в тетрагидрофуране (220 мл) при перемешивании в атмосфере азота, поддерживая температуру реакционной смеси от 0 до 10°С охлаждением в ледяной бане. По завершении добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаточное масло перерастворяли в метаноле (200 мл). Добавляли гидроксид калия (3,88 г, 69 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток суспендировали в воде (50 мл) и промывали дихлорметаном (2x100 мл). Водный раствор подкисляли до рН 1 концентрированной соляной кислотой, а затем экстрагировали дихлорметаном (3x100 мл). Объединенные органические экстракты от экстракции кислого раствора выпаривали досуха, а затем суспендировали в насыщенном водном растворе бикарбоната натрия (100 мл). Водный раствор промывали последовательно дихлорметаном (100 мл) и этилацетатом (2x100 мл), затем подкисляли до рН 1 концентрированной соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические экстракты от экстракции кислого раствора сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

Ή ЯМР (ДМСО-О₆, 400 МГц) δ: 1,05 (й, 3Н), 3,10 (к, 3Н), 3,70 (т, 1Н), 3,85 (й, 3Н), 4,45-4,70 (т, 2Н).

МС ХИАД+ т/ζ 288 [МН]⁺

Подготовительный пример 188. 2-(Циклобутилокси)этанол □

Бутиллитий (2,5М в гексанах, 61 мл, 0,152 моль) по каплям добавляли к охлажденному на льду раствору циклобутанола (10 г, 0,139 моль) в тетрагидрофуране (250 мл) так, чтобы поддерживать в реакционной смеси температуру ниже 10°С. Смесь затем перемешивали в течение еще 2 ч при 5-10°С и по каплям добавляли 1,3,2-диоксатиолан 2,2-диоксид (18,90 г, 0,152 моль) в тетрагидрофуране (50 мл) для поддержания температуры реакционной смеси ниже 15°С. По окончании добавления реакционную смесь перемешивали в течение еще 3 ч при комнатной температуре, затем добавляли воду (3 мл), затем концентрированную серную кислоту (7,5 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение еще 18 ч. Реакционную смесь осторожно нейтрализовали добавлением твердого карбоната натрия и бикарбоната натрия, и смесь концентрировали при пониженном давлении при комнатной температуре. Остаток разбавляли водой, насыщали добавлением хлорида натрия до достижения насыщения, и раствор затем экстрагировали этилацетатом (4x100 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении при комнатной температуре. Оставшееся оранжевое масло очищали перегонкой с использованием трубки с шаровым расширением (Киде1гойг) с получением указанного в заголовке соединения, 7,7 г. Т.пл. 70-80°С при 10 мм рт. ст. (1333,22 Па).

Ή ЯМР (СПС1₃, 400 МГц) δ: 1,38-1,57 (т, 1Н), 1,63 (т, 1Н), 1,80-1,98 (т, 2Н), 2,06-2,15 (т, 2Н),

3,40 (ί, 2Н), 3,65 (ί, 2Н), 3,95 (т, 1Н).

Подготовительный пример 189. 1-[2-(Циклобутилокси)этил]-3-(метоксикарбонил)-4-нитро-1Нпиразол-5-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого твердого вещества из спирта подготовительного примера 188 и диметил-4-нитропиразол-3,5-дикарбоксилата способом, аналогичным способу, описанному в подготовительном примере 187.

'|| ЯМР (СПС1₃, 400 МГц) δ: 1,38-1,50 (т, 1Н), 1,62 (т, 1Н), 1,70-1,81 (т, 2Н), 2,10 (т, 2Н), 3,76 (т, 2Н), 3,90 (т, 4Н), 4,78 (ί, 2Н), 9,68 (Ьг 8, 1Н).

МС ЭРИ+ т/ζ 331 [МИН₄]⁺

Подготовительный пример 190. 2-(2,2-Дифторэтокси)этанол

Бромид тетрабутиламмония (1,96 г, 6,08 ммоль) порциями добавляли к раствору 2,2-дифторэтанола (25 г, 304,9 ммоль) в триэтиламине (45 мл, 322,9 ммоль) и эту смесь перемешивали в течение 5 мин. Добавляли этиленкарбонат (29,53 г, 335,3 ммоль) и эту реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 18 ч. Охлажденную смесь затем подвергали дистилляции при пониженном давлении и дистиллят, содержащий целевой продукт, повторно дистиллировали при атмосферном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой жидкости, 4,95 г (т.пл. 127-128°С).

'Н ЯМР (СПС1₃, 400 МГц) δ: 2,04 (Ьг 8, 1Н), 3,65 (т, 2Н), 3,72 (т, 4Н), 5,70-6,02 (т,1Н).

Подготовительный пример 191. 1-[2-(2,2-Дифторэтокси)этил]-3-(метоксикарбонил)-4-нитро-1Нпиразол-5-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого твердого вещества из спирта подготовительного примера 190 и диметил-4-нитропиразол-3,5-дикарбоксилата способом, аналогичным способу, описанному в подготовительном примере 187.

'|| ЯМР (СПС1₃, 400 МГц) δ: 3,61 (т, 2Н), 3,92 (т, 5Н), 4,80 (ί, 2Н), 5,60-5,88 (т,1Н).

МС ЭРИ+ т/ζ 324 [МН]⁺

Подготовительный пример 192. 3-(Метоксикарбонил)-4-нитро-1-[2-(2,2,2-трифторэтокси)этил]-1Нпиразол-5-карбоновая кислота

Раствор диизопропилазодикарбоксилата (71,9 мл, 366 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл) по каплям добавляли к раствору диметил-4-нитропиразол-3,5-дикарбоксилата (60 г, 260 ммоль), 2,2,2трифторэтоксиэтанола (1оигиа1 о£ Р1иогте С11ст181гу (1992), 59(3), 387-96), (45,2 г, 314 ммоль) и трифенилфосфина (96,15 г, 366 ммоль) в тетрагидрофуране (650 мл) при перемешивании в атмосфере азота, поддерживая температуру реакционной смеси от 0 до 10°С охлаждением в ледяной бане. После завершения добавления смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 суток. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в метаноле (800 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли гидроксида калия (16,16 г, 288 ммоль) в метаноле (200 мл) при 0°С и реакционной смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток распределяли между водой (600 мл) и этилацетатом (600 мл). Водный слой промывали этилацетатом (2x200 мл) и водную фазу затем подкисляли соляной кислотой до рН 1. Водный раствор экстрагировали этилацетатом (3x400 мл), объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением бесцветного твердого вещества (52,86 г, 59%). Продукт представлял собой смесь 3-метоксикарбонил-4нитро-1-(2,2,2-трифторэтокси)этилпиразол-5-карбоновой кислоты (основной) и 5-метоксикарбонил-4нитро-1-(2,2,2-трифторэтокси)этилпиразол-3-карбоновой кислоты (неосновной), и его непосредственно использовали на следующей стадии.

'|| ЯМР (СПС1₃, 400 МГц) δ: 3,77 (д, 2Н), 3,93 (δ, 3Н), 4,00 (ί, 2Н), 4,84 (ί, 2Н).

- 72 011772

Подготовительный пример 193. 2-(3,3,3-Трифторпропокси)этанол

Е н-Бутиллитий (39 мл, 2,5М в гексанах, 97,5 ммоль) по каплям добавляли к охлажденному на льду раствору 3,3,3-трифторпропан-1-ола (10 г, 87,7 ммоль) в тетрагидрофуране (130 мл) так, чтобы поддерживать температуру ниже 5°С и по завершении добавления реакционную смесь перемешивали в течение еще часа при 0°С. Затем по каплям добавляли раствор 1,3,2-диоксатиолана 2,2-диоксида (11,97 г, 96,5 ммоль) в тетрагидрофуране (35 мл) так, чтобы поддерживать внутреннюю температуру ниже 5°С, и по завершении добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли воду (2 мл), а затем концентрированную серную кислоту (5 мл) и эту реакционную смесь перемешивали в течение еще 6 ч при комнатной температуре. Смесь нейтрализовали добавлением карбоната натрия, затем разбавляли водой (20 мл) и полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток суспендировали в рассоле и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Остаточную смолу перегоняли в высоком вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости, 6,75 г (т.пл. 57-80°С).

Ή ЯМР (СПС1₃, 400 МГц) δ: 2,38 (т, 2Н), 2,57 (т, 2Н), 3,69 (т, 4Н).

Подготовительный пример 194. 3-(Метоксикарбонил)-4-нитро-1-[2-(3,3,3-трифторпропокси)этил]1Н-пиразол-5-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого твердого вещества из спирта подготовительного примера 193 и диметил-4-нитропиразол-3,5-дикарбоксилата способом, описанным в подготовительном примере 187.

Ή ЯМР (СПС1₃, 400 МГц) δ: 2,39 (т, 2Н), 3,54 (ΐ, 2Н), 3,78 (т, 2Н), 3,80 (8, 3Н), 4,69 (ΐ, 2Н).

МС ЭРИ+ т/ζ 356 [МН]⁺

Подготовительный пример 195. 2-(3-Фторпропокси)этанол

Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 71% из 3-фторпропан-1-ола и 1,3,2диоксатиолана 2,2-диоксида способом, аналогичным способу, описанному в подготовительном примере 193.

Ή ЯМР (СПС1₃, 400 МГц) δ: 1,96 (т, 2Н), 2,10 (Ь8, 1Н), 3,58 (ΐ, 2Н), 3,62 (ΐ, 2Н), 3,75 (ΐ, 2Н), 4,50 (бб, 1Н), 4,62 (бб, 1Н).

Подготовительный пример 196. 1-[2-(3-Фторпропокси)этил]-3-(метоксикарбонил)-4-нитро-1Нпиразол-5-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 92% из диметил-4-нитропиразол-3,5дикарбоксилата и спирта подготовительного примера 195 способом, описанным в подготовительном примере 187.

Ή ЯМР (СПС1₃, 400 МГц) δ: 1,81-1,95 (т, 2Н), 3,56 (ΐ, 2Н), 3,83 (ΐ, 2Н), 3,97 (8, 3Н), 4,38 (т, 1Н),

4,48 (т, 1Н), 4,82 (т, 2Н).

МС ЭРИ+ т/ζ 320 [МН]⁺

- 73 011772

Подготовительный пример 197. Метил-5-(аминокарбонил)-1-[(28)-2-метоксипропил]-4-нитро-1Нпиразол-3-карбоксилат

Оксалилхлорид (6,83 мл, 78,3 ммоль) добавляли к раствору кислоты подготовительного примера 187 (15 г, 52,2 ммоль) в дихлорметане (250 мл) при 0°С. Добавляли Ν,Ν-диметилформамид (0,15 мл), и смеси давали возможность перемешиваться в течение 18 ч при комнатной температуре. Анализ ТСХ (смесь дихлорметан:метанол:аммиак 0,88, 95:5:1) показал наличие остаточных исходных веществ, поэтому по каплям добавляли дополнительное количество оксалилхлорида (0,91 мл, 10 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение еще 18 ч при комнатной температуре. Раствор упаривали при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (250 мл). Раствор охлаждали до 0°С, по каплям добавляли 0,88 аммиак (20 мл) и по завершении добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток распределяли между дихлорметаном (200 мл) и водой (50 мл), и слои разделяли. Водный раствор экстрагировали дополнительным количеством дихлорметана (200 мл), органические растворы объединяли, сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (ДМСО-О₆, 400 МГц) δ: 1,25 (б, ЗН), 3,30 (8, ЗН), 3,85 (т, 1Н), 4,00 (8, ЗН), 4,40-4,50 (т, 2Н), 6,20 (8, 1Н), 7,50 (8, 1Н).

МС ХИАД+ т/ζ 287 [МН]⁺

Подготовительный пример 198. Метил-5-(аминокарбонил)-1-[2-(циклобутилокси)этил]-4-нитро-1Нпиразол-3-карбоксилат

Раствор оксалилхлорида (6,71 мл, 76,7 ммоль) в дихлорметане (30 мл) медленно при перемешивании добавляли к раствору кислоты Подготовительного примера 189 (20 г, 63,9 ммоль) и Ν,Νдиметилформамиду (0,28 мл) в дихлорметане (140 мл) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали азеотропной перегонке с дихлорметаном (4x200 мл) с получением оранжевого масла, которое сушили в вакууме. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (170 мл), раствор охлаждали до -78°С и по каплям добавляли концентрированный водный аммиак (23,2 мл, 0,42 моль). По завершении добавления реакционную смесь перемешивали в течение еще 2 ч при -78°С. Реакционную смесь гасили добавлением избытка 6 н. соляной кислоты (17 мл) при -78°С. Смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и тетрагидрофуран удаляли при пониженном давлении. Полученную водную суспензию фильтровали, и полученное твердое вещество промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x50 мл). Твердое вещество затем промывали водой до тех пор, пока фильтрат не становился нейтральным, а затем сушили в вакууме. Твердое вещество перемешивали в течение 1 ч в растворе эфир:метанол (10:1 по объему, при 5 мл/г твердого вещества), затем фильтровали и сушили. Твердое вещество затем перемешивали в растворе эфир:метанол (5:1 по объему, 5 мл/г твердого вещества), фильтровали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, 10,34 г.

Ή ЯМР (СПС1₃, 400 МГц) δ: 1,41-1,82 (т, 4Н), 2,17 (т, 2Н), 3,74 (!, 2Н), 3,86 (т, 1Н), 3,97 (8, ЗН), 4,60 (!, 2Н), 6,06 (Ьг 8, 1Н), 7,54 (Ьг 8, 1Н).

МС ЭРИ+ т/ζ 330 [ΜΝΉ₄]⁺

- 74 011772

Подготовительный пример 199. Метил-5-(аминокарбонил)-4-нитро-1-[2-(2,2,2-трифторэтокси)этил]1Н-пиразол-3 -карбоксилат

Карбоновую кислоту подготовительного примера 192 (70,0 г, 204 ммоль) растворяли в смеси дихлорметана (1000 мл) и Ν,Ν-диметилформамида (1 мл) в атмосфере азота при 20°С. По каплям при перемешивании добавляли оксалилхлорид (25 мл, 366 ммоль). Смесь перемешивали в течение 16 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Добавляли три порции дихлорметана (200 мл) и выпаривали последовательно для удаления избытка оксалилхлорида. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (1000 мл) и охлаждали до -78°С. По каплям добавляли концентрированный водный аммиак 0,88 (70 мл), поддерживая смесь при -78°С. После завершения добавления смесь перемешивали в течение 1 ч и затем добавляли избыток соляной кислоты при -78°С (до достижения рН 1). Смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное твердое вещество кремового цвета собирали фильтрованием и промывали водой (3x100 мл) с получением бесцветного твердого вещества (47,01 г). Растирание твердого вещества со смесью диэтилового эфира и метанола (20:1, 20 мл/г) дало указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (40,0 г, 61%).

Ή ЯМР (СОС1₃, 400 МГц) 3,78 (ф 2Н), 3,95 (8, 3Н), 3,98 (ΐ, 2Н), 4,76 (ΐ, 2Н), 5,91 (Ьг 8, 1Н), 7,03 (Ьг 8, 1Н).

Подготовительный пример 200. Метил-5-(аминокарбонил)-1-[2-(2,2-дифторэтокси)этил]-4-нитро1Н-пиразол-3 -карбоксилат

Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого твердого вещества из соединения подготовительного примера 191 способом, описанным в подготовительном примере 199.

'|| ЯМР (ДМСО-б₆, 400 МГц) 3,63 (т, 2Н), 3,85 (т, 5Н), 4,39 (ΐ, 2Н), 5,84-6,19 (т, 1Н), 8,38 (8, 1Н),

8,45 (8, 1Н).

МС ЭРИ+ т/ζ 323 [МН]⁺

Подготовительный пример 201. Метил-5-(аминокарбонил)-4-нитро-1-[2-(3,3,3-трифторпропокси)этил]-1Н-пиразол-3 -карбоксилат

Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого твердого вещества из кислоты подготовительного примера 194 способом, аналогичным способу, описанному в подготовительном примере 199.

¹Н ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц) 2,43 (т, 2Н), 2,55 (т, 2Н), 3,76 (ΐ, 2Н), 3,94 (8, 3Н), 4,28 (т, 2Н), 8,38 (т, 2Н).

МС ЭРИ- т/ζ 353 [М-Н]^-

Подготовительный пример 202. Метил-5-(аминокарбонил)-1-[2-(3-фторпропокси)этил]-4-нитро-1Нпиразол-3-карбоксилат

- 75 011772

Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого твердого вещества из кислоты подготовительного примера 196 способом, аналогичным способу, описанному в подготовительном примере 199.

Ή ЯМР (СПС1₃, 400 МГц) δ: 1,83-1,99 (т, 2Н), 3,58 (ΐ, 2Н), 3,84 (ΐ, 2Н), 3,98 (к, 3Н), 4,40 (т, 1Н), 4,54 (т, 1Н), 4,70 (ΐ, 2Н).

МС ХИАД+ 319 [МН]⁺

Подготовительный пример 203. Метил-4-амино-5-(аминокарбонил)-1-[(28)-2-метоксипропил]-1Нпиразол-3-карбоксилат

Раствор соединения подготовительного примера 197 (7,1 г, 25 ммоль) и гидроксида палладия (500 мг) в метаноле (200 мл) нагревали до мягкой дефлегмации и затем порциями добавляли формиат аммония (5,95 г, 94 ммоль) (осторожно, экзотермия). По завершении добавления реакционную смесь перемешивали при дефлегмации в течение 18 ч в атмосфере азота. Охлажденную смесь фильтровали через влажный Α^Ьосе1®, и фильтрат упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, 5,4 г.

Ή ЯМР (СПС1₃, 400 МГц) δ: 1,25 (ά, 3Н), 3,30 (к, 3Н), 3,90 (т, 4Н), 4,21-4,50 (т, 2Н).

МС ХИАД+ т/ζ 279 [МЛа]⁺

Подготовительный пример 204. Метил-4-амино-5-(аминокарбонил)-1-[2-(циклобутилокси)этил]-1Нпиразол-3-карбоксилат

Раствор соединения подготовительного примера 198 (10,34 г, 33 ммоль) в метаноле (400 мл) гидрировали над 10% палладием на угле (Эедикка 101 !уре, 2,1 г) при давлении Н₂ 50 фунт/кв.дюйм (345 кПа) и 50°С в течение 5 ч. Раствор фильтровали через вспомогательный фильтрующий материал Α^Ьосе1®. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости, 9,32 г.

Ή ЯМР(СОС1₃, 400МГц) δ: 1,39-1,52 (т, 1Н), 1,60-1,80 (т, 3Н), 2,12 (т, 2Н), 3,80 (ΐ, 2Н), 3,90 (т, 4Н), 4,32-4,70 (т, 2Н).

МС ЭРИ+ т/ζ 305 [МЛа]⁺

Подготовительный пример 205. Метил-4-амино-5-(аминокарбонил)-1-[2-(2,2-дифторэтокси)этил]1Н-пиразол-3 -карбоксилат

- 76 011772

Смесь соединения подготовительного примера 200 (4,83 г, 15 ммоль) и 10% палладия на угле (1,2 г) в метаноле (250 мл) гидрировали при давлении водорода 3 бар (315 Па) и комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь нагревали до 50°С, фильтровали через АгЬосе1®, промывая горячим метанолом (500 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали азеотропной перегонке с ацетонитрилом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 3,8 г.

Ή ЯМР (СПС1₃, 400 МГц) δ: 3,68 (т, 2Н), 3,91 (8, 3Н), 4,03 (1, 2Н), 4,61 (1, 2Н), 5,61-5,96 (т, 1Н), 6,20-6,39 (Ьг 8, 2Н). МС ЭРИ+ т/ζ 293 [МН]⁺

Подготовительный пример 206.

трифторэтокси)этил]- 1Н-пиразол-3 -карбоксилат

Метил-4-амино-5-(аминокарбонил)-1-[2-(2,2,2-

Раствор соединения подготовительного примера 199 (40,0 г, 118 ммоль) в метаноле (640 мл) гидрировали над 10% палладием на угле (10,0 г) при давлении 3 бар (315 Па) и 50°С в течение 3 ч. Горячий раствор фильтровали через вспомогательный фильтрующий материал АгЬосе1® и остаток на фильтре промывали дихлорметаном. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток выдерживали в вакууме при комнатной температуре с получением указанного в заголовке продукта в виде не совсем белого твердого вещества, (34,2 г, 94%).

Ή ЯМР (СПС1₃, 400 МГц) δ: 3,80 (ф 2Н), 3,91 (8, 3Н), 4,07 (1, 2Н), 4,63 (1, 2Н), 6,29 (Ьг 8, 2Н).

Подготовительный пример 207.

трифторпропокси)этил]-1Н-пиразол-3-карбоксилат

Метил-4-амино-5-(аминокарбонил)-1-[2-(3,3,3-

Указанное в заголовке соединение было получено в виде не совсем белого твердого вещества из соединения подготовительного примера 201 способом, аналогичным способу, описанному в подготовительном примере 205.

Ή ЯМР (ДМСО-б₆, 400 МГц) δ: 2,41 (т, 2Н), 3,52 (1, 2Н), 3,68 (1, 2Н), 3,74 (8, 3Н), 4,49 (1, 2Н), 5,09 (8, 2Н), 7,40 (8, 2Н).

МС ХИАД+ т/ζ 325 [МН]⁺

Подготовительный пример 208. Метил-4-амино-5-(аминокарбонил)-1-[2-(3-фторпропокси)этил]-1Нпиразол-3-карбоксилат

с количественным выходом из соединения подУказанное в заголовке соединение было получено готовительного примера 202 способом, описанным в подготовительном примере 206.

Ή ЯМР (СПС1₃, 400 МГц) δ: 1,83-1,99 (т, 2Н), 3,61 (1, 2Н), 3,95 (т, 5Н), 4,38 (т, 1Н), 4,50 (т, 1Н), 4,58 (т, 2Н).

Подготовительный пример 209. Метил-1-[(2§)-2-метоксипропил]-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-

- 77 011772

Смесь амина подготовительного примера 203 (2,7 г, 9,7 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазола (1,89 г, 11,7 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (80 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в ацетоне.

Смесь обрабатывали ультразвуком в течение 30 мин и полученный осадок отфильтровывали и сушили. Фильтрат вновь обрабатывали ультразвуком, осадок отфильтровывали, сушили и объединяли с получением указанного в заголовке соединения, 740 мг.

Ή ЯМР (ДМСО-йе, 400 МГц) δ: 1,05 (т, 3Н), 3,15 (к, 3Н), 3,75-3,85 (т, 1Н), 3,88 (к, 3Н), 4,40, 4,60 (2жт, 2Н).

МС ХИАД+ 305 [МИа]⁺

Подготовительный пример 210. Метил-1-[2-(циклобутилокси)этил]-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро1Н-пиразоло [4,3-й]пиримидин-3-карбоксилат

Раствор амида подготовительного примера 204 (9,32 г, 33 ммоль) в ацетонитриле (70 мл) по каплям добавляли к дефлегмирующему раствору 1,1'-карбонилдиимидазола (13,38 г, 82,5 ммоль) в ацетонитриле (230 мл). Реакционную смесь затем перемешивали в течение еще 18 ч в условиях дефлегмации, а затем охлаждали до 0°С. Полученный желтый осадок отфильтровывали, промывали ледяным ацетонитрилом и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, 7,28 г.

Ή ЯМР (СПС1₃, 400 МГц) δ: 1,26-1,40 (т, 1Н), 1,54 (т, 1Н), 1,63 (т, 2Н), 2,01 (т, 1Н), 3,63 (ί, 2Н),

3,81 (т, 4Н), 4,59 (ί, 2Н), 11,78 (Ьг к, 1Н), 11,38 (Ьг к, 1Н).

МС ЭРИ- т/ζ 307 [М-Н]^-

Подготовительный пример 211. Метил-1-[2-(2,2-дифторэтокси)этил]-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро1Н-пиразоло [4,3-й]пиримидин-3-карбоксилат

Раствор 1,1'-карбонилдиимидазола (3,16 г, 19,5 ммоль) в ацетонитриле (60 мл) порциями в течение 3 ч добавляли к раствору соединения подготовительного примера 205 (3,8 г, 13,0 ммоль) в ацетонитриле (150 мл), перемешивая при кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь затем перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение еще 3 ч и давали возможность охладиться. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растирали с водой и полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-серого твердого вещества, 3,17 г.

Ή ЯМР (ДМСО-й₆, 400 МГц) δ: 3,61 (т, 2Н), 3,79 (к, 3Н), 3,90 (ί, 2Н), 3,64 (ί, 2Н), 5,99 (т, 1Н), 10,78 (Ьк, 1Н), 11,35 (Ьк, 1Н).

МС ЭРИ+ т/ζ 318[МН]⁺

Подготовительный пример 212. Метил-5,7-диоксо-1-[2-(2,2,2-трифторэтокси)этил]-4,5,6,7тетрагидро-1Н-пиразоло [4,3-й]пиримидин-3-карбоксилат

Раствор амина подготовительного примера 206 (21,7 г, 70,0 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) порциями в течение 2 ч добавляли к перемешиваемому раствору 1,1'-карбонилдиимидазола (17,02 г, 105 ммоль) в дефлегмирующем ацетонитриле (850 мл) в атмосфере азота. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток обрабатывали водой (150 мл). Полученное бледно-серое твердое вещество отфильтровывали, промывали водой (3x100 мл) и сушили в вакууме при 80°С с получением указанного в заголовке соединения, 21,26 г.

Ή ЯМР (СПС1₃, 400 МГц) δ: 3,79 (я, 2Н), 3,98 (к, 3Н), 4,07 (ί, 2Н), 4,77 (ί, 2Н), 7,87 (Ьг к, 1Н), 8,41 (Ьг к, 1Н).

- 78 011772

МС ЭРИ- т/ζ 335 [М-Н]^-

Подготовительный пример 213. Метил-5,7-диоксо-1-[2-(3,3,3-трифторпропокси)этил]-4,5,6,7тетрагидро-1Н-пиразоло [4,3-б] пиримидин-3-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение было получено в виде бледно-желтого твердого вещества из соединения подготовительного примера 207 и 1,1'-карбонилдиимидазола способом, аналогичным способу, описанному в подготовительном примере 212.

'|| ЯМР (СЭС1з, 400 МГц) δ: 2,26 (т, 2Н), 3,61 (ΐ, 2Н), 3,88 (ΐ, 2Н), 3,98 (8, 3Н), 4,75 (ΐ, 2Н), 8,05 (8,

1Н), 8,49 (8, 1Н).

МС т/ζ 351 [МН]⁺

Подготовительный пример 214. Метил-5,7-диоксо-1-[2-(3-фторпропокси)этил]-4,5,6,7-тетрагидро1Н-пиразоло [4,3-б] пиримидин-3-карбоксилат

О

Раствор амина подготовительного примера 208 (2,3 г, 8,0 ммоль) в ацетонитриле (35 мл) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору 1,1'-карбонилдиимидазола (2,0 г, 12,3 ммоль) в дефлегмирующем ацетонитриле (35 мл) в атмосфере азота. Смесь затем кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч и охлаждали до комнатной температуры. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали ацетонитрилом и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток растирали с водой, твердое вещество отфильтровывали, и два выделенных твердых вещества объединяли и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, 2,3 г.

'|| ЯМР (ДМСО-Э₆, 400 МГц) δ: 1,70-1,92 (т, 2Н), 3,42 (ΐ, 2Н), 3,79 (ΐ. 2Н), 3,83 (8, 3Н), 4,27 (бб, 1Н), 4,40 (бб, 1Н), 4,65 (т, 2Н). Ме ХИАД+ т/ζ 315[МН]⁺

Подготовительный пример 215. Метил-5,7-дихлор-1-[(28)-2-метоксипропил]-1Н-пиразоло[4,3б] пиримидин-3 -карбоксилат

Оксихлорид фосфора (3,46 мл, 37,2 ммоль) добавляли к раствору соединения подготовительного примера 209 (700 мг, 2,48 ммоль) и гидрату хлорида тетраэтиламмония (616 мг, 3,72 ммоль) в ацетонитриле (8 мл), и эту реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Охлажденную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом (3х) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

'Н ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц) δ: 1,30 (б, 3Н), 3,15 (8, 3Н), 3,90 (т, 1Н), 4,10 (8, 3Н), 4,68 (бб, 1Н), 4,98 (бб, 1Н).

Подготовительный пример 216. Метил-5,7-дихлор-1-[2-(циклобутилокси)этил]-1Н-пиразоло[4,3б] пиримидин-3 -карбоксилат

Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (3,4 мл, 19,5 ммоль) по каплям добавляли к раствору соединения подготовительного примера 210 (2 г, 6,5 ммоль), оксихлориду фосфора (9,04 мл, 97,3 ммоль) и хлориду тетраэтиламмония (2,15 г, 13,0 ммоль) в ацетонитриле (25 мл), и эту реакционную смеси кипятили с обратным

- 79 011772 холодильником в течение 18 ч. Анализ ТСХ показал наличие остаточного исходного вещества, поэтому добавляли дополнительное количество оксихлорида фосфора (10 мл, 107 ммоль), и эту реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение еще 24 ч. Охлажденную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом (2х 100 мл). Продукт растворяли в дихлорметане (500 мл), промывали водой (3х200 мл), сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с использованием силикагелевого картриджа ЕокПс* и градиентного элюирования смесью этилацетат:пентан (от 20:80 до 100:0) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 1,0 г.

Ή ЯМР (СПС1₃, 400 МГц) δ: 1,40 (т, 1Н), 1,55-1,75 (т, 3Н), 2,10 (т, 2Н), 3,80 (т, 3Н), 4,10 (8, 3Н), 5,00 (ί, 2Н).

Подготовительный пример 217. Метил-5,7-дихлор-1-[2-(2,2-дифторэтокси)этил]-1Н-пиразоло[4,3б] пиримидин-3 -карбоксилат

Оксихлорид фосфора (14 мл, 148 ммоль) порциями добавляли к раствору соединения подготовительного примера 211 (3,13 г, 9,84 ммоль) и хлориду тетраэтиламмония (4,08 г, 2,46 ммоль) в пропионитриле (50 мл) и эту реакционную смесь затем перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч. Охлажденную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом (2х). Оставшееся твердое вещество растирали со смесью пентан: эфир (40 мл:10 мл) и полученное твердое вещество отфильтровывали. Его предварительно адсорбировали на силикагеле и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь этилацетат: пентан (34:66), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 2,69 г.

Ή ЯМР (СПС1₃, 400 МГц) δ: 3,55 (т, 2Н), 4,03 (ί, 2Н), 4,06 (8, 3Н), 5,00 (ί, 2Н), 5,66 (т, 1Н).

Микроанализ:

Обнаружено: С, 37,14; Н, 2,85; Ν, 15,68. С_ПН₁₀С1₂Е^₄О₃ требует: С, 37,20; Н, 2,84; Ν, 15,78%.

Подготовительный пример 218. Метил-5,7-дихлор-1-[2-(2,2,2-трифторэтокси)этил]-1Нпиразоло [4,3 -б] пиримидин-3 -карбоксилат

Смесь соединения подготовительного примера 212 (10 г, 29,8 ммоль), оксихлорида фосфора (42 мл, 447 ммоль) и гидрата хлорида тетраэтиламмония (14,8 г, 89,4 ммоль) в пропионитриле (125 мл) перемешивали в условиях дефлегмации в течение 8 ч. Охлажденную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом. Продукт распределяли между дихлорметаном (600 мл) и водой (500 мл), и слои разделяли. Водный раствор дополнительно экстрагировали дихлорметаном (2х500 мл), и объединенные органические растворы промывали водой (500 мл) и рассолом (200 мл), затем сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента градиент смеси этилацетат:пентан (от 33:67 до 50:50), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 5,4 г.

Ή ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ: 3,75 (я, 2Н), 4,10 (8, 3Н), 4,15 (ί, 2Н), 5,05 (ί, 2Н).

МС ХИАД+ т/ζ 373 [М]⁺

Подготовительный пример 219. Метил-5,7-дихлор-1-[2-(3,3,3-трифторпропокси)этил]-1Нпиразоло [4,3 -б] пиримидин-3 -карбоксилат

Смесь соединения подготовительного примера 213 (3,28 г, 9,37 ммоль), оксихлорида фосфора (13,1 мл, 140 ммоль) и гидрата хлорида тетраэтиламмония (3,88 г, 23,4 ммоль) в пропионитриле (50 мл) пере

- 80 011772 мешивали в условиях дефлегмации в течение 18 ч. Охлажденную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом. Продукт распределяли между дихлорметаном (50 мл) и водой (50 мл), и слои разделяли. Водный раствор дополнительно экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл), и объединенные органические растворы сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали со смесью пентан:эфир, полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали пентаном и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества, 3,2.

¹Н ЯМР (СПС1₃, 400 МГц) δ: 2,20 (т, 2Н), 3,57 (ί, 2Н), 3,90 (ί, 2Н), 4,06 (8, 3Н), 4,99 (ί, 2Н).

МС+ т/ζ 387 [МН]⁺

Подготовительный пример 220. Метил-5,7-дихлор-1-[2-(3-фторпропокси)этил]-1Н-пиразоло[4,3й] пиримидин-3 -карбоксилат

Указанное в заголовке соединение было получено в виде кремового твердого вещества с выходом 86% из соединения подготовительного примера 214 способом, аналогичным способу, описанному в подготовительном примере 219.

¹Н ЯМР (СПС1₃, 400 МГц) δ: 1,76-1,86 (т, 2Н), 3,48 (ί, 2Н), 3,95 (ί, 2Н), 4,09 (8, 3Н), 4,29 (йй, 1Н), 4,42 (йй, 1Н), 5,01 (ί, 2Н).

МС ХИАД+ т/ζ 351 [МН]⁺

Подготовительный пример 221. Метил-5-хлор-1-[(28)-2-метоксипропил]-7-[(4-метилпиридин-2-

Раствор 2-амино-4-метилпиридина (850 мг, 7,83 ммоль) в диметилсульфоксиде (7 мл) нагревали до 30°С и добавляли дихлоросоединение подготовительного примера 215 (500 мг, 1,56 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 2 ч при 30°С и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь вливали в воду (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x200 мл). Объединенные органические растворы промывали водой (200 мл), 1М раствором лимонной кислоты (100 мл), затем сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Продукт растирали с эфиром, твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде желтых кристаллов, 200 мг.

¹Н ЯМР (ДМСО-Э₆, 400 МГц) δ: 1,18 (й, 3Н), 2,40 (8, 3Н), 3,25 (т, 1Н), 3,30 (8, 3Н), 3,90 (8, 3Н), 4,85 (й, 2Н), 7,00 (Ьг 8, 1Н), 8,20 (Ьг 8, 1Н).

МС ХИАД- т/ζ 389 [МН]^-

Подготовительный пример 222. Метил-7-{[4-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)пиридин-2ил]амино}-5-хлор-1-(2-этоксиэтил)-1Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-3-карбоксилат

Смесь дихлоросоединения подготовительного примера 58 (400 мг, 1,25 ммоль) и 4-(третбутилдиметилсиланилоксиметил)пиридин-2-иламина (АО 2001 017995, ргер. 8-5) (746 мг, 3,13 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь распределяли между водой (30 мл) и дихлорметаном (30 мл), слои разделяли и органическую фазу сушили над сульфа

- 81 011772 том магния и упаривали при пониженном давлении. Полученное желтое масло очищали колоночной хроматографией на силикагелевом картридже ЕокПе* с градиентным элюированием смесью этилацетат:пентан (от 0:100 до 70:30) с получением указанного в заголовке соединения, 229 мг.

Ή ЯМР (МеОП-Э₆, 400 МГц) δ: 0,06 (8, 6Н), 0,87 (8, 9Н), 0,99 (ΐ, 3Н), 3,48 (ц, 2Н), 3,87 (т, 2Н), 3,88 (8, 3Н), 4,53 (8, 2Н), 4,88 (т, 2Н), 6,96 (т, 1Н), 8,12 (т, 1Н).

МС ЭРИ+ т/ζ 521 [МН]⁺

Подготовительный пример 223. Метил-5-хлор-1-(2-пропоксиэтил)-7-(пиридин-2-иламино)-1Нпиразоло [4,3 -б] пиримидин-3 -карбоксилат

Смесь дихлоросоединения подготовительного примера 57 (1,33 г, 4 ммоль) и 2-аминопиридина (1,88 г, 20 ммоль) в дихлорметане (16 мл) перемешивали при 35°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (200 мл), смесь промывали 1М раствором лимонной кислоты (2x50 мл), сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, 1,48 г.

Ή ЯМР (ДМСО-Э₆ + 1 капля ТФУ-б, 400 МГц) δ: 0,80 (ΐ, 3Н), 1,38 (т, 2Н), 3,37 (ΐ, 2Н), 3,85 (ΐ, 2Н), 3,88 (8, 3Н), 4,94 (ΐ, 2Н), 7,20 (т, 1Н), 8,01 (т, 1Н), 8,10 (б,1Н), 8,38 (б,1Н).

МС ХИАД+ т/ζ 391 [МН]⁺

Подготовительный пример 224. Метил-5-хлор-1-[2-(циклобутилокси)этил]-7-[(4-метилпиридин-2ил)амино]-1Н-пиразоло [4,3 -б] пиримидин-3 -карбоксилат

Смесь дихлоросоединения подготовительного примера 216 (1,0 г, 2,90 ммоль) и 2-амино-4пиколина (1,57 г, 14,53 ммоль) в дихлорметане (12 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь распределяли между дихлорметаном (250 мл) и 1М раствором лимонной кислоты (100 мл) и слои разделяли. Органический слой вновь промывали 1М раствором лимонной кислоты (100 мл), водой (100 мл) и рассолом (20 мл), затем сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Продукт суспендировали в эфире (50 мл), эту смесь обрабатывали ультразвуком, затем фильт ровали, и твердое вещество сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, 618 мг.

Ή ЯМР (ДМСО-Э₆+ТФУ-б, 400 МГц) δ: 1,35 (т, 1Н), 1,50 (т, 1Н), 1,70 (т, 2Н), 2,00 (т, 2Н), 2,42 (8, 3Н), 3,75 (ΐ, 2Н), 3,90 (т, 4Н), 4,95 (ΐ, 2Н), 7,10 (б, 1Н), 7,82 (8, 1Н), 8,30 (б, 1Н).

МС ХИАД+т/ζ 417 [МН]⁺

- 82 011772

Подготовительный пример 225. Метил-5-хлор-1-[2-(2,2-дифторэтокси)этил]-7-[(4-метилпиридин-2ил)амино]-1Н-пиразоло [4,3 -6] пиримидин-3 -карбоксилат

Указанное в заголовке соединение было получено в виде желтого твердого вещества с выходом 56% из хлоросоединения подготовительного примера 217 и 2-амино-4-пиколина (1,62 г, 15 ммоль) способом, описанным в подготовительном примере 224.

'|| ЯМР (ДМСО-Э₆ + 1 капля ТФУ-6, 400 МГц) δ: 2,40 (δ, 3Н), 3,68 (т, 2Н), 3,88 (δ, 3Н), 4,00 (ί, 2Н), 5,05 (ί, 2Н), 6,00 (т, 1Н), 7,04 (6, 1Н), 7,76 (δ, 1Н), 8,24 (6,1Н).

Подготовительный пример 226. Метил-5-хлор-7-[(4-метилпиридин-2-ил)амино]-1-[2-(2,2,2трифторэтокси)этил]- 1Н-пиразоло [4,3-6]пиримидин-3 -карбоксилат

Смесь хлоросоединения подготовительного примера 218 (5,6 г, 14,9 ммоль) и 2-амино-4-пиколина (4,85 г, 44,8 ммоль) в ацетонитриле (60 мл) перемешивали в условиях дефлегмации в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли 10% водным раствором лимонной кислоты (33,6 мл) и эту смесь перемешивали в течение 10 мин. Смесь затем охлаждали в течение 30 мин, полученный осадок отфильтровывали, промывали охлажденным на льду раствором ацетонитрил:вода (50:50 по объему, 37 мл) и охлажденной на льду водой (19 мл). Твердое вещество затем сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, 5,05 г.

'Н ЯМР (ДМСО-1)... 400 МГц) δ: 2,38 (δ, 3Н), 3,81 (δ, 3Н), 4,00 (т, 4Н), 5,02 (Ьг δ, 2Н), 6,85 (Ьг δ, 1Н), 7,64 (Ьг δ, 1Н), 8,04 (Ьг δ, 1Н).

МС ЭРИ+ т/ζ 445 [МН]⁺

Подготовительный пример 227. Метил-5-хлор-7-[(3-метилфенил)амино]-1-[2-(2,2,2трифторэтокси)этил]- 1Н-пиразоло [4,3-6]пиримидин-3 -карбоксилат

Смесь хлоросоединения подготовительного примера 218 (746 мг, 2 ммоль) и 3-метиланилина (650мкл, 6 ммоль) в диметилсульфоксиде (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь распределяли между дихлорметан (200 мл) и водой (50 мл), и слои разделяли. Органическую фазу промывали 1М соляной кислотой (20 мл) и водой (2x50 мл), затем сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 880 мг.

'|| ЯМР (СПС1₃, 400 МГц) δ: 2,38 (δ, 3Н), 3,98 (ф 2Н), 4,05 (δ, 3Н), 4,30 (ί, 2Н), 4,90 (ί, 2Н), 7,00 (6, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,35 (δ, 1Н), 7,55 (6, 1Н), 8,45 (δ, 1Н).

МС ХИАД+ т/ζ 444 [МН]⁺

Подготовительный пример 228. Метил-5-хлор-7-[(4-фтор-3-метилфенил)амино]-1-[2-(2,2,2трифторэтокси)этил]-1Н-пиразоло[4,3-6]пиримидин-3-карбоксилат

- 83 011772

Указанное в заголовке соединение было получено из хлоросоединения подготовительного примера 218 и 4-фтор-3-метиламина способом, описанным в подготовительном примере 227.

Ίί ЯМР (С0С1₃, 400 МГц) δ: 2,30 (8, 3Н), 3,98 (ф 2Н), 4,05 (8, 3Н), 4,27 (ΐ, 2Н), 4,90 (8, 2Н), 7,06 (т, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,47 (т, 1Н), 8,36 (8, 1Н).

МС ХИАД+ т/ζ 462 [МН]⁺

Подготовительный пример 229. Метил-5-хлор-7-[(4-метилпиридин-2-ил)амино]-[2-(3,3,3трифторпропокси)этил]-1Н-пиразоло [4,3 -б] пиримидин-3 -карбоксилат

Указанное в заголовке соединение было получено в виде твердого вещества с выходом 74% из соединения подготовительного примера 219 и 2-амино-4-пиколина способом, описанным в подготовительном примере 223.

'|| ЯМР (ДМСО-1)..· 1 капля ТФУ-б, 400 МГц) δ: 2,41 (8, 3Н), 2,44 (ΐ, 2Н), 3,63 (ΐ, 2Н), 3,88 (8, 3Н), 3,91 (ΐ, 2Н), 5,01 (ΐ, 2Н), 7,04 (б, 1Н), 7,79 (8, 1Н), 8,21 (б, 1Н).

МС ХИАД+ т/ζ 459 [М]⁺

Подготовительный пример 230. Метил-5-хлор-1-[2-(3-фторпропокси)этил]-7-[(4-метилпиридин-2ил)амино]-1Н-пиразоло [4,3 -б] пиримидин-3 -карбоксилат

Указанное в заголовке соединение было получено в виде твердого вещества с выходом 75% из соединения подготовительного примера 220 и 2-амино-4-пиколина способом, описанным в подготовительном примере 223.

'|| ЯМР (ДМСО-1)..· 1 капля ТФУ-б, 400 МГц) δ: 1,68-1,82 (т, 2Н), 2,40 (8, 3Н), 3,49 (ΐ, 2Н), 3,853,89 (т, 5Н), 4,21-4,36 (т, 2Н), 4,99 (ΐ, 2Н), 7,01 (б, 1Н), 7,81 (8, 1Н), 8,19 (б, 1Н).

МС ХИАД+ т/ζ 423 [М]⁺

Подготовительный пример 231. 5-Хлор-1-(2-этоксиэтил)-7-{[4-(гидроксиметил)пиридин-2ил]амино }-1Н-пиразоло [4,3 -б] пиримидин-3 -карбоновая кислота

- 84 011772

Раствор соединения подготовительного примера 222 (229 мг, 0,44 ммоль) в 1 н. растворе гидроксида натрия (2,2 мл) и диоксана (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Смесь подкисляли до рН 4 1 н. соляной кислотой и экстрагировали раствором 10% метанола в дихлорметане. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, 140 мг.

'Н ЯМР (ДМСО-О₆, 400 МГц) δ: 1,07 (ΐ, ЗН), 3,55 (ц, 2Н), 3,93 (ΐ, 2Н), 4,65 (ΐ, 2Н), 4,99 (8, 2Н), 5,60 (т, 1Н), 7,10 (т, 1Н), 8,29 (т, 1Н).

Подготовительный пример 232. 5-Хлор-1-[2-(циклобутилокси)этил]-7-[(4-метилпиридин-2ил)амино]-1Н-пиразоло [4,3 -б] пиримидин-3 -карбоновая кислота

Раствор сложного эфира подготовительного примера 224 (600 мг, 1,44 ммоль) в диоксане (5 мл) и 1 н. раствора гидроксида натрия (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении и разбавляли 1М раствором лимонной кислоты (25 мл). Полученный осадок отфильтровывали, промывали эфиром и сушили в вакууме при 50°С с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, 566 мг.

'Н ЯМР (ДМСО-Э₆+ТФУ-б, 400 МГц) δ: 1,35 (т, 1Н), 1,55 (т, 1Н), 1,75 (ΐ, 2Н), 2,05 (т, 2Н), 2,40 (8, ЗН), 3,79 (ΐ, 2Н), 3,95 (т, 1Н), 4,90 (ΐ, 2Н), 6,98 (б, 1Н), 7,85 (8, 1Н), 8,20 (б, 1Н).

МС ХИАД+ т/ζ 403 [МН]⁺

Подготовительный пример 233. 5-Хлор-7-[(4-метилпиридин-2-ил)амино]-1-[2-(2,2,2трифторэтокси)этил]- 1Н-пиразоло [4.3 -б] пиримидин-3 -карбоновая кислота

Смесь сложного эфира подготовительного примера 226 (1,2 г, 2,70 ммоль) и 1М раствора гидроксида натрия (4,1 мл, 4,1 ммоль) в диоксане (17,4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в воде (50 мл). Раствор промывали дихлорметаном (10 мл) и затем подкисляли с использованием 1М лимонной кислоты. Полученное твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, 925 мг.

'Н ЯМР (ДМСО-Э₆, 400 МГц) δ: 2,50 (8, ЗН), 3,32 (ц, 2Н), 4,07 (ΐ, 2Н), 5,06 (ΐ, 2Н), 6,93 (б, 1Н), 7,73 (8, 1Н), 8,13 (б, 1Н).

Подготовительный пример 234. 3-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-5-хлор-1-(2этоксиэтил)-И-(6-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразоло [4,3-б]пиримидин-7-амин

Раствор 4-амино-6-метилпиримидина (1,13 г, 10,4 ммоль) и бис(триметилсилил)амида натрия (3,80 г, 20,74 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли раствор дихлоросоединения подготовительного примера 154 (3,5 г, 8,64 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Ре акционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между дихлорме

- 85 011772 таном и насыщенным раствором хлорида аммония, и слои разделяли. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с получением красного твердого вещества. Продукт очищали колоночной хроматографией с использованием силикагелевого картриджа ЕокПе* и градиентного элюирования смесью метанол:дихлорметан (от 0:100 до 3:97) с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества, 3,7 г.

’Н ЯМР (ДМСО-Э₆, 400 МГц) δ: 0,02 (8, 6Н), 0,79 (8, 9Н), 1,06 (ί, 3Н), 2,44 (8, 3Н), 3,53 (ч, 2Н), 3,82 (ί, 2Н), 4,71 (ί, 2Н), 4,89 (8, 2Н), 8,19 (8, 1Н), 8,59 (8, 1Н).

МС ЭРИ+ т/ζ 478 [МН]⁺

Подготовительный пример 235. {5-Хлор-1-(2-этоксиэтил)-7-[(6-метилпиримидин-4-ил)амино]-1Нпиразоло [4,3-й] пиримидин-3 -ил}метанол

Смесь соединения подготовительного примера 234 (3,7 г, 7,75 ммоль) и фторида тетрабутиламмония (23,2 мл, 1М в тетрагидрофуране, 23,2 ммоль) в тетрагидрофуране (61 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток распределяли между этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл), и слои разделяли. Водный раствор экстрагировали дополнительным количеством этилацетата (2x50 мл), и объединенные органические растворы концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с использованием силикагелевого картриджа ЕокПе* и градиентного элюирования смесью метанол:дихлорметан (от 0:100 до 2:98) с получением указанного в заголовке соединения, 2,6 г.

’Н ЯМР (СШОХ 400 МГц) δ: 1,19 (ί, 3Н), 2,57 (8, 3Н), 3,66 (ч, 2Н), 3,96 (ί, 2Н), 4,84 (ί, 2Н), 4,90 (8, 2Н), 8,33 (8, 1Н), 8,72 (8, 1Н).

МС ЭРИ+ т/ζ 364 [МН]⁺

Подготовительный пример 236. 5-Хлор-1-(2-этоксиэтил)-7-[(6-метилпиримидин-4-ил)амино]-1Нпиразоло [4,3 -й] пиримидин-3 -карбальдегид

Перйодинан Десс-Мартина (4,56 г, 10,73 ммоль) порциями добавляли к охлажденному на льду раствору спирта подготовительного примера 235 (2,6 г, 7,15 ммоль) в дихлорметане (150 мл) и эту реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение еще 2 ч. Порциями добавляли раствор тиосульфата натрия (7,5 г, 30 ммоль) в воде (75 мл), затем насыщенный раствор бикарбоната натрия (75 мл) и затем эфир (75 мл). Смесь перемешивали в течение 15 мин и слои разделяли. Водный раствор экстрагировали дополнительным количеством дихлорметана (2x40 мл), и объединенные органические растворы сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Оставшееся коричневое твердое вещество очищали колоночной хроматографией с использованием силикагелевого картриджа ЕокПе* и градиентного элюирования смесью этилацетат:пентан (от 0:100 до 100:0) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества, 1,66 г.

’Н ЯМР (СПС1₃, 400 МГц) δ: 1,25 (ί, 3Н), 2,63 (8, 3Н), 3,72 (ч, 2Н), 4,06 (ί, 2Н), 4,91 (ί, 2Н), 8,29 (8, 1Н), 8,81 (8, 1Н), 10,34 (8, 1Н), 10,42 (8, 1Н).

МС ЭРИ+ т/ζ 362 [МН]⁺

Подготовительный пример 237. 5-Хлор-1-(2-этоксиэтил)-7-[(6-метилпиримидин-4-ил)амино]-1Нпиразоло [4,3 -й] пиримидин-3 -карбоновая кислота

- 86 011772

2-Метил-2-бутен (160 мл, 0,32 моль) добавляли к раствору альдегида подготовительного примера 236 (1,66 г, 4,59 ммоль) в трет-бутаноле (300 мл). Порциями в течение 5 мин добавляли раствор хлорита натрия (4,96 г, 55,1 ммоль) и дигидрофосфата натрия (5,07 г, 42,2 ммоль) в воде (60 мл) и эту реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (300 мл) и водой (150 мл), и слои разделяли. Водному слою давали возможность выпариться, и полученный осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, 1,02 г.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ϋβ) δ: 1,07 (1, 3н), 2,48 (8, 3н), 3,51 (т, 2н), 3,88 (1, 2н), 4,90 (1, 2н), 8,02 (Ьг 8, 1н), 8,78 (8, 1н).

МС ХИАД+ т/ζ 378 [Мн]⁺

Подготовительный пример 238. 5-Хлор-1-(2-этоксиэтил)-7-[(3-метилфенил)амино]-1Н-индазол-3карбоновая кислота

ОН

Смесь сложного эфира подготовительного примера 81 (800 мг, 2,06 ммоль) и 1 н. раствора гидроксида натрия (5 мл, 5 ммоль) в диоксане (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток разбавляли 1М раствором лимонной кислоты, и эту смесь обрабатывали ультразвуком. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и эфиром и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 600 мг.

Ή ЯМР (ДМСО-О.., 400 МГц) δ: 1,00 (1, 3н), 2,35 (8, 3н), 3,50 (ц, 2н), 3,82 (1, 2н), 4,95 (1, 2н), 7,01 (ά, 1н), 7,35 (1, 1н), 7,41 (8, 1н), 7,50 (ά, 1н), 9,39 (8, 1н).

МС ХИАД+ т/ζ 376 [МН]⁺

Подготовительный пример 239. 5-Хлор-1-(2-этоксиэтил)-7-[(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3ил)амино]-1 Н-индазол-3 -карбоновая кислота

Соединение подготовительного примера 58 (10,85 г, 34 ммоль) порциями добавляли к раствору 3амино-1-метил-1,6-дигидропиридин-6-она (ЕР 677519) (4,6 г, 37 ммоль) и Ν-этилдиизопропиламина (5,92 мл, 34 ммоль) в диметилсульфоксиде (40 мл), и эту реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь разбавляли водой (600 мл) и полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме, 10,8 г. Порцию этого твердого вещества (6,75 г, 16,59 ммоль) растворяли в диоксане (65 мл), раствор обрабатывали 1 н. гидроксидом натрия (33 мл, 1М, 33 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в воде (120 мл), промывали дихлорметаном (15 мл), затем подкисляли до рН 3 твердой лимонной кислотой. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой (3x20 мл) и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, 6,19 г.

Ή ЯМР (ДМСО-Д.., 400 МГц) δ: 0,95 (1, 3н), 3,40 (ц, 2н), 3,47 (8, 3н), 3,79 (1, 2н), 4,92 (1, 2н), 6,49 (ά, 1н), 7,58 (άά, 1н), 7,90 (8, 1н),

МС ХИАД+ т/ζ 376 [МН]⁺

Подготовительный пример 240. Бензилциклобутилкарбамат

Бензилхлорформиат (5,2 мл, 36,4 ммоль) по каплям добавляли к охлажденному на льду раствору

- 87 011772 циклобутиламина (2 г, 28,1 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при перемешивании. Триэтиламин (4,7 мл, 33,7 ммоль) по каплям добавляли к этому охлажденному на льду раствору и по завершении добавления реакционной смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (х2), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием дихлорметана в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения, 3,72 г.

’Н ЯМР (СПС1₃, 300 МГц) δ: 1,68 (т, 2Н), 1,82 (т, 2Н), 2,35 (т, 2Н), 4,19 (т, 1Н), 4,92 (т, 1Н), 5,14 (8, 2Н), 7,25-7,39 (т, 5Н).

МС ТРИ+ т/ζ 223,2 [МН]⁺

Подготовительный пример 241. Гидрохлорид И-циклобутил-И-метиламина

Раствор соединения подготовительного примера 240 (500 мг, 2,43 ммоль) по каплям добавляли к охлажденному на льду раствору алюмогидрида лития (12,18 мл, 1М в тетрагидрофуране, 12,18 ммоль) в тетрагидрофуране (12 мл), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь охлаждали до 0°С, по каплям добавляли воду (0,46 мл), затем 15% раствор гидроксида натрия (0,46 мл) и в конце дополнительное количество воды (1,4 мл). Полученный осадок отфильтровывали и промывали эфиром. Фильтрат промывали водой и подкисляли до рН 21М соляной кислотой в эфире. Раствор выпаривали при комнатной температуре, оставшееся масло растворяли в метанольном эфире, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.

’Н ЯМР (СПС1₃, 400 МГц) δ: 1,78-2,04 (т, 2Н), 2,34 (т, 2Н), 2,44 (т, 2Н), 2,54 (8, 3Н), 3,58 (т, 1Н), 9,60 (Ьг 8, 2Н).

Соответствующий амин (НИК³К⁴) (2 ммоль) и фторид цезия (100 мг, 0,67 ммоль) добавляли к раствору хлорида подготовительного примера 233 (260 мг, 0,67 ммоль) в диметилсульфоксиде (2 мл) в КеасΙίνίαΤ. Реакционную смесь затем герметично закрывали и нагревали при 120°С в течение 18 ч. Охлажденный раствор распределяли между дихлорметаном (50 мл) и водой (50 мл), и слои разделяли. Органическую фазу промывали водой (50 мл), сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Неочищенные продукты очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметан:метанол (98:2) с получением указанных в заголовке соединений.

Подг. пример №	-ΝΡ’Ε!⁴	Данные
242	^СН₃ СН₃	’Н ЯМР (ДМССИв +ТФУа, 400 МГц) 3: 0.65 (ΐ, ЗН), 1.15 (ί, ЗН), 1.38 (гл, 2Н), 3.20 (в, ЗН), 3.33 (ί, 2Н), 3.64 (η, 2Н), 3.84 (1, 2Н), 3.90 (в, ЗН), 4.98 (1, 2Н), 7.28 (т, 1Н), 8.18 (т,2Н), 8.36 (ά, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 414 [МН]⁺
243	^СН₃	’Н ЯМР (ДМСО-и₆ +ТФУс1, 400 МГц) δ: 0.65 (1, ЗН), 1.17 (1, 6Н), 1.35 (т, 2Н), 3.28 (ί, 2Н), 3.64 (т, 4Н), 3.84 (ί, 2Н), 3.87 (8, ЗН), 4.96 (1, 2Н), 7.27 (т, 1Н), 8.17 (т, 2Н), 8.35 (т, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 428 [МН]*

- 88 011772

244

СНз ^Ы^СНз СНз

¹Н ЯМР (ДМСО-й® +ТФУс1, 400 МГц) δ: 0.65 (ί, ЗН), 1.18 (ά, 6Н), 1.36 (т, 2Н), 3.05 (8, ЗН), 3.30 (ί, 2Н), 3.82 (1, 2Н), 3.90 (8, ЗН), 4.72 (т, 1Н), 4.95 (1, 2Н), 7.29 (гл. 1Н), 8.18 (т, 2Н), 8.36 (ά, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 428 [МН]⁺

Подготовительные примеры 245-249 сн»

о / н₃с

Соответствующий амин (НМК³К⁴) (2 ммоль) добавляли к раствору хлорида из подготовительных примеров 227 или 228 (269 мг, 0,67 ммоль) и фторида цезия (101 мг, 0,67 ммоль) в диметилсульфоксиде (2,5 мл) в реакционный сосуд Кеас11У1а1®. Реакционную смесь затем герметично закрывали и нагревали до 120°С в течение 12 ч. Охлажденный раствор распределяли между дихлорметаном (200 мл) и водой (50 мл), и слои разделяли. Органическую фазу промывали водой (2х50 мл), сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.

Подг. пример №	-Νΐνκ⁴	рТс	Выход/Данные
245	^СН₃ X^х СНз	Н	96%, желтая смола ¹Н ЯМР (СЭзОО, 400 МГц) δ: 1.17 (1, ЗН), 2.37 (8, ЗН), 3.16 (5, ЗН), 3.66 (д, 2Н), 3.94 (5, ЗН), 4.05 (д, 2Н), 4.18 (ί, 2Н), 4.87 (ί, 2Н), 6.93 (ά, 1Н), 7.24 (άά, 1Н), 7.43 (ά, 1Н), 7.55 (8,1Н).

- 89 011772

			МС ХИАД+ Ш/ζ 467 [МН]*
246	СНз ^К^СНз	Е	Количественный, желтая смола ¹Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ: 1.12 (1. ЗН), 2.27 (з, ЗН), 3.14 (в, ЗН), 3.66 (я. 2Н), 3.96 (з, ЗН). 4.04 (я, 2Н), 4.18 (1, 2Н), 4.87 (ί, 2Н), 7.04 (1, 1Н), 7.42 (гп, 1Н), 7.58 (т, 1Н). МС ХИАД+ 485 [МН]*
247	СН₃^КуСИз СН₃	Н	96%, желтая смола ¹Н ЯМР (СО₃ОО, 400 МГц) 6: 1.20 (б, 6Н), 2.34 (з, ЗН), 3.05 (з, ЗН), 3.95 (з, ЗН), 4.09 (я, 2Н), 4.18 (ί, 2Н), 4.87 ((, 2Н), 5.10 (т, 1Н), 6.95 (б, 1Н), 7.24 (бб, 1 Н>, 7.40 (б, 1Н), 7.55 (з, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 481 [МН]*
248	^СН₃ ^М^/СНз	Е	96%, желтая смола ¹Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ: 1.08 (1, 6Н), 2.28 (з, ЗН), 3.66 (я, 4Н), 3.96 (з, ЗН), 4.04 (я, 2Н), 4.15 (1, 2Н), 4.86 (1, 2Н), 7.01 (т, 1Н), 7.38 (т, 1Н), 7.58 (3, 1Н). МС ХИАД+т/г499 [МН]*
249	СНз ^М^СНз СНз	Е	96%, в виде желтой смолы ¹Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) Θ: 1.18 (б, 6Н), 2.26 (з, ЗН), 3.02 (з, ЗН), 3.95 (з, ЗН), 4.02 (я, 2Н), 4.16 (1, 2Н), 4.87 (1, 2Н), 5.04 (т, 1Н), 7.02 (1, 1Н), 7.40 (т, 1Н), 7.55 (т, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 499 [МН]*

Подготовительные примеры 250-258.

Соединения общих формул, указанных в приведенной ниже таблице, получали способом, описанным в подготовительных примерах 245-249, из соединений из подготовительных примеров 225, 229 и 230 и соответствующих аминов НХК³К⁴.

- 90 011772

СНз Д н дз Л л оД к⁴ 0 Н₃С
Подг. пример №	-ΝΚ⁴Κ⁴	Данные
250	^СН₃ Л СНз	’Н ЯМР (С0₃00, 400 МГц) 8: 1.27 (1, ЗН), 2.38 (з, ЗН), 3.20 (з, ЗН), 3.74 (ш, 4Н), 3.95 (з, ЗН), 4.10 (ί, 2Н). 4.80 (т, 2Н), 6.00 (т, 1Н), 6.98 (т, 1Н), 8.18 (т, 1Н), 8.25 (т, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 450 [МН]*
251	(/СНз ^ГЧ/СНз	’Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) 8: 1.25 (1, 6Н), 2.40 (з, ЗН), 3.75 (т, 6Н), 3.95 (з, ЗН), 4.10 (1, 2Н), 4.82 (т, 2Н), 6.00 (т, 1Н), 6.95 (т, 1Н), 8.18 (т, 1Н), 8.30 (т, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 464 [МН]*
252	СНз Ду^СНз СНз	’Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) 8: 1.24 (ΰ, 6Н), 2.40 (з, ЗН), 3.06 (з, ЗН), 3.60 (т, 2Н), 3.95 (з, ЗН), 4.08 (1, 2Н), 4.80 (т, 2Н), 5.10 (т, 1Н), 6.00 (т, 1Н), 6.95 (т, 1Н), 8.18 (т, 1Н), 8.20 (т, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 464 [МН]*
Д^\ Хд у0^= оД К⁴ 0 / Н₃С

- 91 011772

253	^С^Нз ^сн₃	Ή ЯМР (ДМСО-б₆ +ТФУ6, 400 МГц) δ: 1.12 (1, ЗН), 2.46 (8, ЗН), 2.37-2.50 (т, 2Н), 3.20 (5, ЗН), 3.60 (1, 2Н). 3.65 (т, 2Н), 3.89-3.91 (т, 5Н), 5.00 (ί, 2Н), 7.19 {б, 1Н), 8.10(3, 1Н), 8.25 (ά, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 482 [МН]*
254	'-%-^снз НзС^СНз	’Н ЯМР (ДМСО-бе +ТФУ6, 400 МГц) δ: 1.20 (ά, 6Н). 2.45 (з, ЗН), 2.372.50 (т, 2Н), 3.04 (а, ЗН), 3.60 (ί, 2Н), 3.89-3.91 (т, 5Н), 4.70-4.78 (т, 1Н), 4.99 (ί, 2Н), 7.18 (б, 1Н), 8.08 (5, 1Н), 8.25 (ά, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 496 [МН]
255	^ГГ^СНз ^СН₃	¹Н ЯМР (ДМСО-б₆ +ТФУ6, 400 МГц) 8: 1.21 (ΐ, 6Н), 2.35-2.50 (т, 5Н), 3.60 (ί, 2Н), 3.65 (η, 4Н), 3.90 (в, ЗН), 4.99 (ί, 2Н), 7.19 (б, 1Н), 8.10 (з, 1Н), 8.25 (б, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 496 [МН]*
Г! А НГ^^^^СНз КА N я νΑΛ л сНу к⁴ о н₃с
256	^СН₃	’Н ЯМР (ДМСО-бв +ТФУ6, 400 МГц) δ: 1.12 (1, ЗН), 1.67-1.80 (т, 2Н), 2.40 (з, ЗН), 3.20 (з, ЗН), 3.45 (ΐ, 2Н), 3.65 (ц, 2Н), 3.87 (1. 2Н), 3.90 (з. ЗН), 4.23-4.38 (т, 2Н), 4.98 (1, 2Н), 7.18 (б, 1Н), 8.10 (з, 1Н), 8.25 (ά, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 446 [МН]*
257	^СНз НзСХ^СНз	’Н ЯМР (ДМСО-б_б +ТФУ6, 400 МГц) δ: 1.20 (б, 6Н), 1.69- 1.78 (т, 2Н), 2.45 (в, ЗН), 3.00 (з, ЗН), 3.45 (ί, 2Н), 3.86 ({, 2Н), 3.90 (8, ЗН), 4.23-4.38 (т, 2Н), 4.98 (ί, 2Н), 4.69- 4.76 (гп, 1Н), 7.18 (б, 1Н), 8.08 (а, 1Н), 8.24 (б, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 460 [МН]*

’Н ЯМР (ДМСО-б₆ +ТФУ6, 400 МГц) δ: 1.20 (I, 6Н),

- 92 011772

Подготовительный пример 259. Метил-1-(2-этоксиэтил)-7-[(4-метилпиридин-2-ил)амино]-5пирролидин-1 -ил-1Н-пиразоло [4,3 -й] пиримидин-3 -карбоксилат

Указанное в заголовке соединение было получено в виде желтого масла из хлорида подготовительного примера 72 и пирролидина способом, аналогичным способу, описанному в подготовительных примерах 245-249, за исключением того, что к реакционной смеси добавляли 5 экв. Νэтилдиизопропиламина, и продукт очищали колоночной хроматографией с использованием силикагелевого картриджа [ко1и1е* и смеси дихлорметан:метанол: аммиак 0,88 (от 100:0:0 до 95:5:0,5) в качестве элюента.

Ή ЯМР (СШОХ 400 МГц) δ: 1,05 (ί, 3Н), 2,02 (т, 4Н), 2,40 (к, 3Н), 3,60 (я, 2Н), 3,65 (т, 4Н), 3,90 (т, 5Н), 4,80 (ί, 2Н), 6,95 (й, 1Н), 8,18 (й, 1Н), 8,50 (к, 1Н).

МС ХИАД+ т/ζ 426 [МН]⁺

Подготовительный пример 260. Метил-5-[изопропил(метил)амино]-1-[(28)-2-метоксипропил]-7-[(4метилпиридин-2-ил)амино]-1Н-пиразоло [4,3-й]пиримидин-3-карбоксилат

Смесь хлорида подготовительного примера 221 (110 мг, 0,28 ммоль), Ν-этилдиизопропиламина (0,25 мл, 1,40 ммоль), Ν-метилизопропиламина (0,15 мл, 1,40 ммоль) и фторида тетраэтиламмония (37 мг, 0,28 ммоль) в 1-метил-2-пирролидиноне (1 мл) нагревали в Кеас1пзаГ при 120°С в течение 18 ч. Ох лажденную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток распределяли между дихлорметаном (50 мл) и водой (50 мл), и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали дополнительным количеством дихлорметана (50 мл), и объединенные органические растворы промывали водой (100 мл), сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с использованием силикагелевого картриджа коЫе® и дихлорметана в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, 43 мг.

Ή ЯМР (С1)₃О1У 400 МГц) δ: 1,21 (т, 6Н), 1,28 (й, 3Н), 2,39 (к, 3Н), 3,03 (к, 3Н), 3,40 (к, 3Н), 3,98 (т, 4Н), 4,50-4,70 (т, 2Н), 5,17 (т, 1Н), 6,92 (й, 1Н), 8,18 (т, 2Н).

МС ХИАД+ т/ζ 428 [МН]⁺

Подготовительный пример 261. 5-Хлор-7-[(4-метилпиридин-2-ил)амино]-Ы-(метилсульфонил)-1-[2(2,2,2-трифторэтокси)этил]- 1Н-пиразоло [4,3-й]пиримидин-3-карбоксамид

Смесь кислоты подготовительного примера 233 (300 мг, 0,70 ммоль), метансульфонамида (87 мг,

0,91 ммоль), гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (175 мг, 0,91 ммоль) и 4- 93 011772 диметиламинопиридина (102 мг, 0,91 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Анализ ТСХ продемонстрировал наличие остаточного исходного вещества, поэтому добавляли дополнительное количество метансульфонамида (43 мг, 0,45 ммоль), гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (87 мг, 0,45 ммоль) и 4диметиламинопиридина (51 мг, 0,45 ммоль), и эту смесь перемешивали в течение еще 4 ч. Смесь распределяли между дихлорметаном (50 мл) и водой (50 мл) и слои разделяли. Органический раствор промывали 1 н. соляной кислотой (5 мл) и водой (3x50 мл), затем сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, 100 мг.

'|| ЯМР (С1ХО1). 400 МГц) δ: 2,42 (δ, 3Н), 3,39 (δ, 3Н), 4,02 (ф 2Н), 4,17 (ί, 2Н), 5,07 (ί, 2Н), 6,99 (6, 1Н), 7,81 (δ, 1Н), 8,18 (6, 1Н).

МС ЭРИ- т/ζ 506 [М-Н]^-

Пример 1. Метил-1-(2-этоксиэтил)-5-(И-изопропил-И-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)1Н-пиразоло [4,3-6]пиримидин-3-карбоксилат

Хлоросоединение подготовительного примера 72 (130 мг, 0,33 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (1 мл), и раствор обрабатывали фторидом тетраэтиламмония (50 мг, 0,33 ммоль) и Νметилизопропиламином (104 мкл, 1,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в Кеас6У1а1™ при 120°С в течение 18 ч, после чего ей давали возможность охладиться, и концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл), и органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол от 100:0 до 97:3, с получением указанного в заголовке продукта.

'|| ЯМР (СПС1₃, 400 МГц) δ: 1,18 (ί, 3Н), 1,24 (δ, 6Н), 2,40 (т, 3Н), 3,11 (δ, 3Н), 3,60 (ф 2Н), 3,96 (ί, 2Н), 4,02 (δ, 3Н), 4,80 (ί, 2Н), 5,10 (т, 1Н), 6,91 (6, 1Н), 8,18 (т, 1Н), 8,37 (6, 1Н).

МС ХИАД+ т/ζ 428 [МН]⁺

Пример 2. Метил-1-(2-этоксиэтил)-5-(И-этил-И-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Нпиразоло [4,3 -6] пиримидин-3 -карбоксилат

Хлоросоединение подготовительного примера 72 (130 мг, 0,33 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (1 мл), и раствор обрабатывали фторидом тетраэтиламмония (50 мг, 0,33 ммоль) и Νметилэтиламине (86 мкл, 1,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 110°С в КеасиУ|а1™ в течение 18 ч и затем давали ей возможность охладиться до комнатной температуры.

Реакционную смесь распределяли между дихлорметаном (50 мл) и водой (50 мл) и органическую фазу промывали водой (2x30 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан: метанол от 100:0 до 90:10, с получением указанного в заголовке продукта.

'|| ЯМР (С1ХО1). 400 МГц) δ: 1,10 (ί, 3Н), 1,25 (т, 3Н), 2,40 (δ, 3Н), 3,25 (δ, 3Н), 3,60 (ф 2Н), 3,78 (φ 2Н), 3,86 (т, 5Н), 4,80 (ί, 2Н), 6,93 (6, 1Н), 8,15 (6, 1Н), 8,32 (δ, 1Н).

МС ХИАД+ т/ζ 414 [МН]⁺

Следующие соединения общей формулы, показанной ниже, были получены способом, аналогичным способу, описанному в примере 2, с использованием соответствующего амина НИК³К⁴.

- 94 011772

№		Данные
3		¹Н ЯМР (Οϋ₃Οϋ, 400 МГц) δ: 1.13 (ζ ЗН), 1.18 (б, ЗН), 2.40 (з, ЗН), 2.64 (пл, 1Н), 2.84 (т, 2Н), 3.03 (т, 2Н), 3.42 (ς, 2Н), 3.94 (т, 5Н), 4.64 (т, 2Н), 4.80 (ί, 2Н), 6.94 (б, 1Н), 8.18 (т, 2Н). МС ХИАД+ т/г455 [МН]*
4	\/^ΝΗ	¹Н ЯМР (СРзОО, 400 МГц) δ: 1.08 (1, ЗН), 1.84 (ά, 1Н), 1.96 (ά, 1Н), 2.40 (з, ЗН), 3.08 (т, 2Н), 3.60 (т, ЗН), 3.73 (т, 1Н), 3.85 (т, 1Н), 3.92 (т, 5Н), 4.82 (т, 2Н), ’4.97 (т, 1Н), 6.95 (б, 1Н), 8.16 (б, 1Н), 8.30 (т, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 453 [МН]*
5	-Ν(ΟΗ₃)₂	Н ЯМР (00₃0ϋ, 400 МГц) δ: 1.10 (ί, ЗН), 2.38 (з, ЗН), 3.24 (з, 6Н), 3.40 (я, 2Н), 3.83 (т, 5Н), 4.77 (т, 2Н), 6.93 (б, 1Н), 8.15 (б, 1Н), 8.34 (з, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 400 [МН]

Соединение примера 4 было получено с использованием трет-бутил-(18,48)-2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата (А1бпс11 СНет.) в качестве амина ННК³Я⁴. Перед очисткой колоночной хроматографией неочищенный продукт растворяли в дихлорметане (5 мл), и раствор обрабатывали трифторуксусной кислотой (5 мл) при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток распределяли между дихлорметаном (50 мл) и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме.

Пример 6. Метил-1-(2-этоксиэтил)-5-(N-изопропил-N-метиламино)-7-(6-метилпиридин-2-иламино)1Н-пиразоло [4,3-б]пиримидин-3-карбоксилат

Хлоросоединение подготовительного примера 93 (200 мг, 0,51 ммоль) добавляли к раствору Νэтилдиизопропиламина (440 мкл, 2,55 ммоль), изопропилметиламина (260 мкл, 2,55 ммоль) и фторида цезия (77 мг, 0,51 ммоль) в диметилсульфоксиде (1 мл), и эту реакционную смесь нагревали до 120°С в ЯеасбУ1а1™ в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток суспендировали в 1М растворе лимонной кислоты (5 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x25 мл). Органические фазы отделяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением указанного в заго ловке продукта.

'|| ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц) δ: 1,16 (ΐ, 3Н), 1,24 (б, 6Н), 2,37 (8, 3Н), 3,11 (8, 3Н), 3,62 (я, 2Н), 3,98 (ΐ,

2Н), 4,01 (8, 3Н), 4,77 (т, 2Н), 5,15 (т, 1Н), 6,82 (б, 1Н), 8,18 (б, 1Н), 8,26 (8, 1Н), 9,76 (8, 1Н).

Пример 7. Этил-1-(2-этоксиэтил)-5-(М-этил-М-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Нпиразоло [4,3 -б] пиримидин-3 -карбоксилат

Этиловый эфир подготовительного примера 175 (100 мг, 0,25 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (1 мл) и раствор обрабатывали Ν-метилэтиламином (78 мкл, 0,75 ммоль) и фторидом тетраэтиламмония (37 мг, 0,25 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали до 120°С в К.еасбУ|а1™ в течение 18 ч, после чего ей давали возможность охладиться. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток распределяли между этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл), и органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле,

- 95 011772 элюируя смесью дихлорметан:ацетонитрил от 100:0 до 90:10. Неочищенный продукт распределяли между дихлорметаном (30 мл) и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (10 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:аммиак 0,88 95:5:0,5, с получением указанного в заголовке продукта.

Ή ЯМР (СОС1₃, 400 МГц) δ: 1,14 (ΐ, 3Н), 1,24 (ΐ, 3Н), 1,46 (ΐ, 3Н), 2,39 (8, 3Н), 3,25 (8, 3Н), 3,62 (ч, 2Н), 3,80 (φ 2Н), 3,95 (ΐ, 2Н), 4,52 (ч, 2Н), 4,78 (ΐ, 2Н), 6,82 (б, 1Н), 8,20 (б, 1Н), 8,30 (8, 1Н), 9,75 (т, 1Н).

МС ХИАД+ т/ζ 428 [МН]⁺

Следующие соединения общей формулы, показанной ниже, были получены способом, аналогичным способу, описанному в примере 7, с использованием соответствующего амина Н№Я³Я⁴.

№		Данные
8	Ι^ΝΗ	¹Н ЯМР (СОС1₃, 400 МГц) δ: 1.12 (ί, ЗН), 1.14 (б, ЗН), 1.42 (1, ЗН), 2.40 (з, ЗН), 2.66 (т, 1Н), 2.84 (т, 2Н), 3.04 (т, 2Н), 3.62 (ч, 2Н), 3.94 (1, 2Н)_Г 4.43 (ч, 2Н), 4.64 (т, 2Н>. 4.80 (ί, 2Н), 6.96 (б, 1Н), 8.14 (т, 2Н). МС ХИАД+ т/ζ 469 [МН]*
9	СНз СНз	Ή ЯМР (СОС1₃, 400 МГц) δ: 1.05 (1, ЗН), 1.30 (т, 6Н), 1.48 (1, ЗН), 2.44 (з, ЗН), 3.08 (з, ЗН), 3.55 (ς, 2Н), 3.94 (1, 2Н), 4.50 (ч, 2Н), 4.95 (т, ЗН), 6.96 (б, 1Н), 8.12 (з, 1Н), 8.33 (б, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 442 [МН]⁺

Пример 9.

Это соединение выделяли без очистки колоночной хроматографией

Пример 10. 2-(Диметиламино)этил 5-диметиламино-1-(2-этоксиэтил)-7-(4-метилпиридин-2иламино)-1Н-пиразоло [4,3-б]пиримидин-3 -карбоксилат

Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным способу, описанному в примере 7, с использованием сложного эфира подготовительного примера 176 и 2М раствора диметиламина в метаноле.

'|| ЯМР (С1)_;О1). 400 МГц) δ: 1,10 (ΐ, 3Н), 2,38 (8, 6Н), 2,40 (8, 3Н), 2,84 (ΐ, 2Н), 3,26 (8, 6Н), 3,60 (ч, 2Н), 3,94 (ΐ, 2Н), 4,52 (ΐ, 2Н), 4,80 (т, 2Н), 6,94 (б, 1Н), 8,15 (б, 1Н), 8,34 (8, 1Н).

МС ХИАД+ т/ζ 457 [МН]⁺

Примеры 11-41.

Соответствующий монохлоро-предшественник (1 экв.) растворяли в диметилсульфоксиде (1-2 млммоль^-1), и этот раствор обрабатывали соответствующим амином НДК/’К⁴ (3 экв.) и Νэтилдиизопропиламином (3 экв.). Реакционную смесь затем перемешивали при 120°С в течение 18 ч, давали возможность охладиться до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане, и органическую фазу промывали раствором лимонной кислоты (20 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол от 100:0 до 94:6, с получением целевого продукта.

Использовали монохлоро-предшественники подготовительных примеров 135, 136, 137, 140, 141, 142, 143, 144, 146, 147, 148, 149, 170 и 171.

- 96 011772

	X} си?⁴πθ-Υ^ιΧ _К3 ъ г* Е⁴
Пример	-ΝΚ⁴Κ⁴	Данные
11	-кЦСНгСНзЬ	¹Н ЯМР (С0₃00, 400 МГц) δ: 1.18 (1, ЗН), 1.35 (1, 6Н), 2.45 (з, ЗН), 3.60 (т, 2Н), 3.78 (т, 4Н), 3.98 (т, 2Н), 4.90 (т, 2Н), 7.05 (т, 1Н), 8.10 (т, 2Н). МС ХИАД-т/ζ 412 [М-Н]'
12	О ⁰-СН₃	¹Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) 6: 1.10 (1, ЗН), 2.20 (т, 2Н), 2.50 (з, ЗН), 3.40 (з, ЗН), 3.58 (т, 2Н), 3.80 (т, 4Н), 3.98 (1, 2Н), 4.18 (3, 1Н), 4.90 (8, 2Н), 7.05 (т, 1Н), 8.18 (т, 2Н). МСХИАД- т/ζ 440 [М-Н]’
13	^СНз	¹Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ: 1.10 (1, ЗН), 2.20 (т, 2Н), 2.50 (з, ЗН), 3.40 (.3, ЗН), 3.58 (т, 2Н), 3.80 (т, 4Н), 3.98 (1, 2Н), 4.18 (з, 1Н), 4.90 (з, 2Н), 7.05 (т, 1Н), 8.05 (т, 2Н), 8.15 (ά, 1Н). МС ХИАД- т/ζ 440 [М-Н]’

- 97 011772

-Ν(ΟΗ₃)₂

СН₃

-^СНз

Ή ЯМР (ДМСО-ϋβ, 400 МГц) δ. 1.00 (ί, ЗН), 2.40 (з, ЗН), 3.18 (з, 6Н), 3.50 (т, 2Н), 3.85 (ΐ, 2Н). 4.90 (т, 2Н), 7.10 (т, 1Н), 8.10 (т, 1Н), 8.25 (т, 1Н). МС ХИАД- т/ζ 384 (М-Нр ^гНЯМР“(ДМСО-О_в, 400 МГц) δ: 0.81 (I, ЗН), 1.05 (I, ЗН), 1.60 (т, 2Н), 2.31 (5, ЗН), 3.13 (5, ЗН), 3.453.60 (т, 4Н), 3.83 (I, 2Н), 4.74 ((, 2Н), 6.93 (Я, 1Н), 8.05 (т, 1Н), 8.19 (Я, 1Н), 9.73 (т, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 414 [МН]* 'Н ЯМР (ДМСО-О₆, 400 МГц) δ: 0.82 (Я, 6Н), 1.04 (I, ЗН), 2.06 (т, 1Н), 2.38 (э, ЗН), 3.14 (5. ЗН), 3.45 (т, 2Н), 3.57 (т, 2Н), 3.85 (т, 2Н), 4.73 (т, 2Н), 6.92 (т, 1Н), 8.06 (т, 1Н), 8.20 (т, 1Н), 9.70 (т, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 428 [МН]*

Ή ЯМР (С0₃00, 400 МГц) δ: 1.12 (I, ЗН), 2.45 (з, ЗН), 3.36 (з, ЗН), 3.41 (з, ЗН), 3.58 (т, 2Н), 3.74 (т, 2Н), 3.88 (т, 2Н), 3.97 (т, 2Н), 4.88 (т, 2Н), 7.05 (т, 1Н), 8.09 (т, 1Н), 8.16 (т, 1Н). МС ХИАД- т/ζ 428[М-Н]‘ ¹Н ЯМР (ДМСО-Ое, 400 МГц) 6: 1.04 (I, ЗН), 1.151.85 (т, 8Н), 2.32 (з, ЗН), 3.00 (з, ЗН), 3.52 (ς, 2Н), 3.84 (I, 2Н), 4.75 ((, 2Н), 5.13 (з, 1Н), 6.92 (Я, 1Н), 8.11 (т, 1Н), 8.18 (ά, 1Н), 9.72 (т, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 440 [МН]‘

Пример

Данные

- 98 011772

19	-._νΑ^η3 НзААнз	-(СН₂)₂О(СНг)гСН₃	¹Н ЯМР (С0С1₃, 400 МГц) 3: 0.77 (1, ЗН), 1.24 ($, 6Н), 1.59 (т, 2Н), 2.37 (з, ЗН), 3.02 (3, ЗН), 3.56 (т, 2Н), 3.95 (т, 2Н), 4.80 (т, 2Н), 5.02 (т, 1Н), 6.85 (т, 1Н), 8.20 (т, 1Н), 8.25 (т, 1Н). МС ЭРИ+ т/ζ 450 [МЫа]*
20	-^СИз ^СН₃	-(СН₂)_гО(СН₂)₂СН₃	¹Н ЯМР (СОС1₃, 400 МГц) δ: 0.74 (1, ЗН), 1.26 ((, ЗН), 1.49 (т, 2Н), 2.40 (з, ЗН), 3.22 (з, ЗН), 3.54 (т, 2Н), 3.75 (т, 2Н), 3.97 (т, 2Н), 4.82 (т, 2Н), 6.88 (8, 1Н), 8.21 (ά, 1Н), 8.29 (т, 1Н) . МС ХИАД+ т/ζ 426 [МН]*
21	О	-(СН₂)₂О(СН₂)₂СН₃	¹Н ЯМР (СОзСЮ, 400 МГц) δ: 0.74 (ί, ЗН), 1.49 (т, 2Н), 2.12 (т, 4Н), 2.48 (з, ЗН), 3 48 (т, 2Н), 3.75 (т, 4Н), 3.95 (т, 2Н), 4.85 (т, 2Н), 7.08 (8, 1Н), 8.17 (т, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 428 [МН]*
22	'А-^снзНзС^СНз	-(СЬУгОСНз	’Н ЯМР (ДМСО-ϋβ, 400 МГц) δ: 1.24 (ά, 6Н), 2.37 (з, ЗН), 3.00 (з, ЗН), 3.80 (т, 2Н), 4.77 (т, 2Н), 5.00 (т, 1Н), 6.90 (т, 1Н), 8.04 (т, 1Н), 8.20 (т, 1Н), 9.80 (т, 1Н). МС ХИАД- т/ζ 398 [М-Н]'
23	-М(СН₃)₂	-(СН₂)₂ОСН₃	’Н ЯМР (ДМСО-Ов, 400 МГц) δ: 2.34 (з, ЗН), 3.12 (з, 6Н), 3.31 (8, ЗН), 3.80 (т, 2Н), 4.78 (т, 2Н), 6.90 (б. 1Н), 8.02 (т, 1Н), 8.20 (8, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 372 [ΜΗ]*

- 99 011772

	М'ХгЧ V# N Л _гк Н₃С
Пример	я¹	к-¹	Данные
24	Η-γ™’ ЛД	-СНз	’Н ЯМР (ДМСО-ϋβ, 400 МГц) δ: 1.06 (ί, ЗН), 2.24 (δ, ЗН), 3.13 (5, 6Н), 3.51 (т, 2Н), 3.83 (т, 2Н), 4.72 (т, 2Н), 7.63 (т, 1Н), 8.16 (т, 2Н), 9.65 (т, 1Н). МС ЭРИ- т/ζ 384 [М-Нр
25	Ν^Ύ⁰ ³ дд	-СН(СНз)₂	’Н ЯМР (ДМСО-0₆, 400 МГц) δ: 1.10 (ί, ЗН), 1.18 (б, 6Н), 2.26 (5, ЗН), 2.98 (з, ЗН), 3.58 (ч, 2Н), 3.90 (т, 2Н), 4.77 (т, 2Н), 4.99 (т, 1Н), 7.62 (т, 1Н), 8.10 (т, 1Н), 8.19 (т, 1Н). МС ХИАД- т/ζ 412 [М-Нр
26	СНз Л ^^ 'СН₃	-СН(СН₃)_г	’Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ: 1.11 ((, ЗН), 1.30 (б, 6Н), 2.40 (3, ЗН), 2.49 (8, ЗН), 3.10 (з, ЗН), 3.55 (т, 2Н), 3.93 (т, 2Н), 4.90 (т, 2Н), 6.90 (т, 1Н), 7.87 (т, 1Н). МС ЭРИ- т/ζ 426 [М-НГ
27	СНз Л	-СНз	’Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ: 1.08 (1, ЗН), 2.41 (з, ЗН), 2.53 (з, ЗН), 3.30 (з, 6Н), 3.55 (т, 2Н), 3.94 (т, 2Н), 4.91 (т, 2Н), 6.91 (т, 1Н), 7.82 (т, 1Н), . МС ЭРИ+ т/ζ 400 [МН]*
28	Ν^Ν	-СН(СН_Э)₂	’Н ЯМР (СС₃СЮ, 400 МГц) δ: 1.22 (1, ЗН), 1.26 (б, 6Н), 3.10 (3, ЗН), 3.67 (ч, 2Н), 3.97 (ί, 2Н), 4.80 (ί, 2Н), 5.11 (т. 1Н), 8.28 (т, 1Н), 8.61 (б, 1Н), 9.83 (5, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 401 [МН]*

- 100 011772

29	,0	-СН(СНз)₂	¹Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) 3: 1.20 (1, ЗН), 1.28 (ά, 6Н), 3.10 (з, ЗН), 3.67 (ц, 2Н), 3.98 (ί, 2Н), 4.85 (т, 2Н), 5.04 (т, 1Н), 5.48 (5, 2Н), 8.31 (т, 1Н), 8.42 (т, 1Н), 9.48 (т, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 401 [МН]*
30	,ο	-(СН₂)₂СН₃	’Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) 3: 1.00 (1, ЗН), 1.16 (1, ЗН), 1.32 (т, 1Н), 1.47 (т, 4Н), 1.74 (т, ЗН), 1.88 (т, 2Н), 2.14 (т, 2Н), 3.28 (з, ЗН), 3.58 (ц, 2Н), 3.69 (ί, 2Н), 3.89 (ί, 2Н), 4.16 (т, 1Н), 4.70 (ί, 2Н). МС ЭРИ+ т/ζ 405 [МН]*
31		-СН(СН,)₂	^ПН ЯМР (СОС!з, 400 МГц) 3: 0.86 (1, ЗН), 1.18 (8, 6Н), 1.57 (т, 2Н), 1.73 (т, 2Н), 1.88 (т, 2Н), 2.16 (т, 2Н), 2.98 (з, ЗН), 3.51 (т, 2Н), 3.86 (т, 2Н), 4.40 (т, 1Н), 4.61 (т, 2Н), 7.07 (т, 1Н). МС ЭРИ+ т/ζ 413 £М№]⁺
32		-СН(СН₃)₂	’Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) 3: 1.19 (ί, ЗН), 1.31 (8, 6Н), 1.96 (т, 2Н), 2.22 (т, 2Н), 2.52 (т, 2Н), 3.12 (з, ЗН), 3.57 (ς, 2Н), 3.90 (т, 2Н), 4.65 (т, 1Н), 4.76 (т, 2Н), 5.03 (т, 1Н). МС ЭРИ- т/ζ 375 [М-Н]'
33	А	-СНз	¹Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) 3: 1.19 (1, ЗН), 1.92 (т, 2Н), 2.22 (т, 2Н), 2.52 (т, 2Н), 3.32 (з, 6Н), 3.57 (ч, 2Н), 3.90 (т, 2Н), 4.69 (т, 1Н), 4.76 (т, 2Н). МС ЭРИ- т/ζ 347 [М-Н]’
34	А	-СН(СНз)₂	¹Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) 3: 0.80 (т, 2Н), 0.98 (т, 2Н), 1.17 ((, ЗН), 1.31 (8, 6Н), 3.07 (т, 1Н), 3.15 (з, ЗН), 3.52 -

- 101 011772

			(Я, 2Н), 3.86 (т, 2Н), 4.70 (т, 2Н), 5.10 (т, 1Н). МС ЭРИ- т/ζ 361 [М-Н]’
35		-СН₃	’Н ЯМР (СОзСЮ, 400 МГц) δ: 0.80 (т, 2Н), 0.98 (я, 2Н), 1.17 (1, ЗН), 3.09 (т, 1Н), 3.35 (3, 6Н), 3.52 (я, 2Н), 3.86 (т, 2Н), 4.71 (т, 2Н). МС ЭРИ- т/ζ 333 [М-НГ
36	ДД СН₃	-СН(СНз)₂	’Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ: 1.13 (1, ЗН), 1.29 (т, 6Н), 2.75 (я, 2Н), 3.13 (8, ЗН), 3.60 (я, 2Н), 3.96 (1, 2Н), 4.88 (т, 2Н), 5.10 (т, 1Н), 7.08 (6, 1Н), 8.16 (5, 1Н), 8.21 (Я, 1Н). МС ЭРИт/ζ 426 [М-Н]’
37	ДД СНз	-СН_Э	’Н ЯМР (СОзОЭ, 400 МГц) δδ: 1.11 (ί, ЗН), 1.31 (1, ЗН), 2.75 (я, 2Н), 3.30 (5, 6Н), 3.58 (я, 2Н), 3.95 (1. 2Н), 4.88 (т, 2Н), 7.08 (Я, 1Н), 8.19 (з, 1Н), 8.20 (6, 1Н). МС ЭРИ- т/ζ 398 [М-Н]’
38	СНз	-СН₂СНз	’Н ЯМР (СОзСЮ, 400 МГц) δ: 1.17 (ί, ЗН), 1.28 (ί, ЗН), 2.54 (8, ЗН), 3.27 (8, ЗН), 3.62 (я, 2Н), 3.76 (я. 2Н), 3.97 (1, 2Н), 4.88 (1, 2Н), 7.03 (Я, 1Н), 7.80 (1, 1Н), 8.02 (Я, 1Н). МС ЭРИ+ т/ζ 400 [МН]*
39	СНз >0	-СНз	’Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ: 1.16 (ί, ЗН), 2.54 (8, ЗН), 3.29 (з, 6Н), 3.60 (я, 2Н), 3.95 (1, 2Н), 4.89 (ί, 2Н), 7.02 (Я, 1Н), 7.80 (1, 1Н), 8.02 (Я, 1Н). МС ЭРИ+ т/ζ 386 [МН]*
40	гт^СНз >Д''^^СН₃	-СН₂СНз	’Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ. 1.10 (1, ЗН), 1.31 (1, ЗН), 2.29 (8, ЗН), 2.39 (з, ЗН), 3.27 (з, ЗН), 3.60 (η, 2Н), 3.77 (я, 2Н), 3.96 (ί, 2Н), 4.88 (1, 2Н), 8.04 (з,
			1Н>, 8.10 (з, 1Н). МС ЭРИ+ т/ζ 414 [МН]’
41	<Ύ°^Η3ж^^^СНз	-СНз	’Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ: 1.10 (1, ЗН). 2.29 (з, ЗН), 2.39 (а, ЗН), 3.30 (з, ЗН), 3.31 (8, ЗН), 3.58 (Я, 2Н), 3.94 (я, 2Н), 4.85 (1, 2Н), 8.03 (з, 1Н), 8.06 (з, 1Н). МС ЭРИ+ т/ζ 400 [МН]*

Примеры 14 и 24-31 выполняли без Ν-этилдиизопропиламина.

Примеры 38-41 выполняли с использованием фторида цезия вместо Ν-этилдиизопропиламина. В примере 12 использовали амин подготовительного примера 4 в качестве амина Н№К³К⁴.

В примере 13 использовали амин подготовительного примера 3 в качестве амина Н№К³К⁴.

- 102 011772

Примеры 42-48.

Монохлоросоединение подготовительного примера 144 (99 мг, 0,27 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (3 мл), и раствор обрабатывали соответствующим амином НNΚ³Κ⁴ (1,08 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120°С в течение 18 ч, после чего давали ей возможность охладиться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой, рассолом (х2) и лимонной кислотой. Дихлорметановую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол от 100:0 до 85:15. Неочищенный продукт растирали с эфиром с получением целевого продукта.

Пример		Данные
42	-Ы(СНз)₂	’Н ЯМР (СО₃СЮ, 400 МГц) δ: 1.16 (ί, ЗН), 1.30 (гл, 1Н),
		1.48 (т, 4Н), 1.72 (т, 1Н), 1.86 (т, 2Н), 2.15 (т. 2Н), 3.30 (8, 6Н), 3.58 (η, 2Н), 3.89 (ί, 2Н), 4.20 (т, 1Н), 4.70 (1, 2Н). МС ЭРИ+ т/ζ 375 [МН]*
43	''-Ν'⁰¹⁴’ ^СН₃	Ή ЯМР (СОзСЮ, 400 МГц) δ: 1.16 (1, ЗН), 1.29 (ΐ, 4Н), 1.48 (т, 4Н), 1.73 (т, 1Н), 1.86 (т, 2Н), 2.14 (т, 2Н), 3.27 (8, ЗН), 3.58 (я, 2Н), 3.77 (ς, 2Н), 3.90 (ΐ, 2Н), 4.19 (т, 1Н), 4.71 (1, 2Н). МС ЭРИ+ т/ζ 389 [МН]*
44	О	’Н ЯМР (СОзСЮ, 400 МГц) δ: 1.16 (1, ЗН), 1.31 (гл, 1Н), 1.48 (т, 4Н), 1.73 (т, 1Н), 1.86 (т, 2Н), 2.13 (т, 6Н), 3.58 (я, 2Н), 3.71 (гл, 4Н), 3.90 (1, 2Н), 4.21 (гл, 1Н), 4.71 (ί, 2Н). МС ЭРИ+ т/ζ 401 [МН]*
45	-ИНСНгСНз	’Н ЯМР (СОзСЮ, 400 МГц) δ: 1.17 (ί, ЗН), 1.30 (1, 4Н), 1.48 (т, 4Н), 1.73 (т, 1Н), 1.86 (т, 2Н), 2.14 (т, 2Н), 3.57 (т, 4Н). 3.90 (ί, 2Н), 4.23 (т, 1Н), 4.70 (ί, 2Н). МС ЭРИ+ т/ζ 375 [МН]*
46	НзС^СНз	’Н ЯМР (С0₃О0, 400 МГц) δ: 1.16 (ί, ЗН), 1.30 (б, 7Н), 1.48 (т, 4Н), 1.72 (т, 1Н), 1.87 (т, 2Н), 2.14 (т, 2Н), 3.12 (5, ЗН), 3.58 (я. 2Н), 3.90 (1, 2Н), 4.16 (т, 1Н), 4.70 (ί, 2Н), 4.95 (т, 1Н). МС ЭРИ+ т/ζ 403 [МН]*
47	-Ы(СН₂СН₃)₂	¹Н ЯМР (СОзСЮ, 400 МГц) δ: 1.16 (1, ЗН), 1.32 (1, 7Н), 1.48 (т, 4Н), 1.72 (т, 1Н), 1.86 (т, 2Н), 2.13 (гл, 2Н), 3.58 (я, 2Н), 3.72 (я, 4Н), 3.90 (ί, 2Н), 4.17 (т, 1Н), 4.71 (ί, 2Н). МС ЭРИ+ т/ζ 403 [МН]*
48	-ИНСНз	¹Н ЯМР (СОзСЮ, 400 МГц) δ: 1.15 ((, ЗН), 1.32 (т, 1Н), 1.47 (т, 4Н), 1.72 (гл, 1Н), 1.85 (т, 2Н). 2.16 (гл, 2Н), 3.05 (8, ЗН), 3.56 (я, 2Н), 3.89 (т, 2Н), 4.22 (т, 1Н), 4.72 (т, 2Н). МС ЭРИ+ т/ζ 367 [МН]*

- 103 011772

Примеры 49-74

Соответствующий монохлоропредшественник (0,266 ммоль) и фторид тетраэтиламмония (39,6 мг, 0,266 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (1,0 мл) и раствор обрабатывали Νэтилдиизопропиламином (230 мкл, 1,33 ммоль) и раствором соответствующего амина НХК³К⁴ (1,33 ммоль) в диметилсульфоксиде (500 мкл). Реакционную смесь помещали в запаиваемый сосуд и встряхивали при 350 об/мин при 120°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали 1М раствором лимонной кислоты и водой. Дихлорметановую фазу затем сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан: метанол от 100:0 до 90:10, с получением целевого продукта.

Использовали монохлоропредшественники из подготовительных примеров 137, 138, 139, 145, 150, 151, 172, 173 и 174. ___________ ______

	νΆΆ ^снз ЛА ^О 4' К⁴
Пример	-ΝΚ⁴Κ⁴	Данные
49	СН₃	¹Н ЯМР (0ϋ₃00. 400 МГц) δ: 0.40 (ч, 2Н), 0.60 (ч, 2Н), 1.00 (ί, ЗН), 1.14 (ί, ЗН), 1.23 (т, 1Н), 1.78 (ч, 2Н), 2.47 (ч, 2Н), 3.60 (т, 4Н), 3.69 (т, 2Н), 3.96 (ί, 2Н), 4.88 (т, 2Н), 7.03 (6, 1Н), 8.16 (т, 2Н). МС ЭРИ+ т/ζ 454 (МН]*

- 104 011772

50	ж^СНз р^СН₃ СН₃	Ή ЯМР (С0₃00, 400 МГц) δ: 0.93 (1, ЗН), 1.14 (1, ЗН), 1.29 (6, ЗН), 1.69 (т, 2Н), 2.46 (8, ЗН), 3.11 (5, ЗН), 3.33 (т, 1Н), 3.61 (т, 2Н), 3.95 (ί, 2Н), 4.88 (т, 2Н), 7.04 (ά, 1Н), 8.15 (5, 1Н), 8.17 (с1, 1Н). МС ЭРИ+ т/ζ 428 [МН]⁺
51	=^^СН3 ό	¹Н ЯМР (СО_эОО, 400 МГц) 5: 1.12 (1, ЗН), 1.81 (т, 2Н), 2.35 (т, 4Н), 2.48 (в, ЗН), 3.24 (з, ЗН), 3.33 (т, 1Н), 3.59 (т, 2Н), 3.95 ((, 2Н), 4.88 (т, 2Н), 7.04 (ά, 1Н), 8.16 (т, 2Н). МС ЭРИ+ т/ζ 426 [МН]*
52	0^ СН₃	Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ: 1.13 {ί, ЗН), 1.34 (1, ЗН), 2.47 (з, ЗН), 3.44 (з, ЗН), 3.60 (гл, 2Н), 3.743.84 (т, 6Н), 3.96 (1, 2Н), 4.89 (т, 2Н), 7.05 (ά, 1Н), 8.12 (δ, 1 Η), 8.16 (ά, 1Η). МС ЭРИ+ т/ζ 444 [ΜΗ]
53	СНз ϋ	’Н ЯМР (С0₃О0, 400 МГц) δ: 1.12 (ί, ЗН), 1.39 (6, ЗН), 1.87 (т, 1Н), 2.23 (т, ЗН), 2.48 (з, ЗН), 3.60 (т, ЗН), 3.80 (т, 1Н), 3.96 (ί, 2Н), 4.46 (т, 1Н), 4.89 (т, 2Н), 7.07 (ά, 1Н), 8.18 (т, 2Н). МС ЭРИ+ т/ζ 426 [МНГ
54	СН₃ ^ГГ^СН, н	’Н ЯМР (С0₃00, 400 МГц) δ: 1.11 (1, ЗН), 1.35 (ά, 6Н), 2.54 (в, ЗН), 3.55 (т, 2Н), 3.98 (ί, 2Н), 4.18 (т, 1Н), 5.03 (ί, 2Н), 7.16 (ά, 1Н), 8.10 (з, 1Н), 8.12 (6, 1Н). МС ЭРИ+ т/Ζ 400 [МН]*
55	\ ΝΗ ^СН₃СН₃	¹Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ: 1.00 (1, ЗН), 1.10 (1, ЗН), 1.30 (ί, ЗН), 1.67 (т, 2Н), 2.53 (5, ЗН), 3.54 (т, 2Н), 3.98 (т, ЗН), 5.02 (ί, 2Н), 7.17 (6, 1Н), 8.10 (з, 1Н), 8.13 (ά, 1Н). МС ЭРИ+ т/ζ 414 [МН]*
56	\ ΝΗ ^СНз СН₃	¹Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ: 1.00 (ΐ, ЗН), 1.10 (Г. ЗН), 1.30 (1, ЗН), 1.67 (т, 2Н), 2.53 (з, ЗН), 3.54 (т, 2Н), 3,98 (т, ЗН), 5.02 (ί, 2Н), 7.17 (ά, 1Н), 8.10(5, 1Н), 8.13(6, 1Н). МСЭРИ+ т/ζ 414 [МН]*

- 105 011772

	7 йДЭ ЛА ^сн’ ' X к» ⁰ к··
Пример	-ΝΡ^ϋΡ⁴	в⁰	Данные
57	-И(СН₃)_г	Су 1	Ή ЯМР (С0₃00, 400 МГц) 8: 1.47 (т, 4Н), 2.30 (т, 1Н), 2.50 (5, ЗН), 3.28 (5, 6Н), 3.36 (т, 2Н), 3.90 (т, 2Н), 4.70 (б, 2Н), 7.08 (б, 1Н), 7.80 (з, 1Н), 8.10 (ά, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 412 [МН]*
58	^сн₃	су 1	’Н ЯМР (СОэОО, 400 МГц) δ: 1.28 (ί, ЗН), 1.44 (т, 4Н), 2.30 (т, 1Н), 2.48 (з, ЗН), 3.24 (з, ЗН), 3.34 (т, 2Н), 3.73 (ц, 2Н), 3.90 (т, 2Н), 4.70 (б, 2Н), 7.07 (б, 1Н), 7.84 (з, 1Н), 8.08 (б, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 426 [МН]⁺
59	-Ν(ΟΗ₃)₂	Су 1	’Н ЯМР (ДМСО-Ое, 400 МГц) δ: 1.20 (т, 1Н), 1.50 (т, ЗН), 1.74 (т, 1Н), 1.82 (т, 1Н), 2.35 (з, ЗН), 3.14 (з, 6Н), 3.46 (т, 1Н), 3.84 (т, 1Н), 4.06 (т, 1Н), 4.58 (т, 1Н), 4.70 (т, 1Н), 6.92 (б, 1Н), 8.08 (т, 1Н), 8.19 (т, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 412 [МН]*
60		су 1	’Н ЯМР (ДМСО-Ое, 400 МГц) δ: 1.17 (1, ЗН), 1.20 (т, 1Н), 1.47 (т, ЗН), 1.78 (т, 2Н), 2.32 (з, ЗН), 3.12 (з, ЗН), 3.42 (т, 1Н), 3.68 (т, 2Н), 3.84 (т. 1Н), 4.07

- 106 011772

			(т. 1Н), 4.58 (т. 1Н), 4.68 (т, 1Н), 6.95 (б, 1Н), 8.05 (т, 1Н), 8.20 (т, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 426 [МНЕ
61	-Ν(ΟΗ₃)₂	-(СН_г)₂ОСН(СН₃)_г	Ή ЯМР (СО₃ОО, 400 МГц) 5: 1.06 (т, 6Н), 2,42 (а, ЗН), 3.27 (5, 6Н), 3.67 (т, 1Н), 3.94 (1, 2Н), 4.82 (т, 2Н), 7.07 (б, 1Н), 8.17 (т, 2Н). МС ХИАД+ т/ζ 400 [МНЕ
62	Ά^Η’ ^сн₃	-(СН₂)₂ОСН(СН₃)₂	Ή ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ: 1.08 (б, 6Н), 1.27 (1. ЗН), 2.43 (з, ЗН), 3.28 (5, ЗН), 3.65 (т, 1Н), 3.80 (я, 2Н), 3.95 (1, 2Н), 4.85 (т, 2Н), 7.06 (б, 1Н), 8.20 (т, 2Н). МС ХИАД+ т/ζ 414 [МН]*
63	-ΝΗΟΗ₂ΟΗ₃	-(СН₂)₂ОСН(СН₃)_г	Ή ЯМР (ДМСО-ϋβ, 400 МГц) δ: 0.97 (б, 6Н), 1.16 (ί, ЗН), 2.44 (а. ЗН), 3.37 (т, 2Н), 3.50 (т, 1Н), 3.81 (ί, 2Н), 4.90 (1, 2Н), 7.05 (б, 1Н), 8.08 (5, 1Н), 8.22 (б, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 400 [МН]⁺
64	-1Ч(СНз)2	о+н= НзС'^СНг ί	’Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ. 1.28 (б, ЗН), 2.45 (δ, ЗН), 3.30 (а, 6Н), 3.42 (5, ЗН), 3.98 (т, 1Н), 4.74 (т, 2Н), 7.03 (б, 1Н), 8.08 (т, 1Н), 8.18 (т, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 386 [МНЕ
65	/^снз ^СН₃	о-^СНз НзС^СНг 1	Ή ЯМР (СО₃О0, 400 МГц) δ: 1.32 (т, 6Н), 2.45 (5, ЗН), 3.36 (з, ЗН), 3.42 (а, ЗН), 3.78 (я, 2Н), 4.00 (т, 1Н), 4.74 (т, 2Н), 7.04 (б, 1Н), 8.10 (т, 1Н), 8.20 (т,

- 107 011772

			1Н). МС ХИАД+ т/ζ 400 [МН]*
66	-Ν(ΟΗ₂ΟΗ₃)2	сГ^СНз Н.Л'СН₂ 1	¹Н ЯМР (Οϋ₃Οϋ, 400 МГц) δ: 1.30 (т, 9Н), 2.45 (8, ЗН), 3.44 (8, ЗН), 3.64 (ч, 2Н), 4.00 (т, 1Н), 4.72 (т, 2Н), 7.03 (т, 1Н), 8.11 (т, 1Н), 8.19 (т, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 414 [МН]*
	НзС^О^ Η^_Κ1 V# Ν ⁰ ? к⁴
Пример	к¹	-ΝΚ³Κ*	Данные
67	г-θ лэ	^М/СНз НзС^СНз	¹Н ЯМР (ДМСО-Ое, 400 МГц) δ: 1.03 (1, ЗН), 1.23 (ό, 6Н), 2.09 (т, 1Н), 2.33 (т, 1Н), 3.07 (в, ЗН), 3.44 (ч, 2Н), 3.77 (т, 2Н), 3.95 (т, 2Н), 4.75 (т, 2Н), 4.84 (т, 2Н). МС ЭРИ+ т/ζ 393 [МНЕ
68	лО	-Ν(ΟΗ₂ΟΗ₃)₂	¹Н ЯМР (ДМСО-Ое, 400 МГц) δ: 1.04 (ΐ, ЗН), 1.22 (1, 6Н), 2.09 (т, 1Н), 2.32 (т, 1Н). 3.44 (ч, 2Н), 3.77 (т, 8Н), 3.94 (т, 2Н), 4.75 (т, 1Н), 4.84 (т, 2Н). МС ЭРИ+ т/ζ 393 [МН]*
69	лэ	^\|Г^СНзό	¹Н ЯМР (Οϋ₃Οϋ, 400 МГц) δ: 1.16 (1, ЗН), 1.84 (т, 2Н), 2.09 (т, 1Н), 2.35 (т, 4Н), 2.48 (т, 1Н), 3.26 (8, ЗН), 3.58 (ч, 2Н), 3.89 (т, 4Н), 4.05 (т, 2Н), 4.73 (1, 2Н), 4.85 (т, 2Н). МС ЭРИ+ т/ζ 405 [МН]*

- 108 011772

70	_оХ^нз	-^^снз ^СН₃	Ή ЯМР (СОС1₃, 400 МГц) δ: 1.25 (т, 6Н), 3.22 (з, ЗН), 3.70 (т, 4Н), 3.99 (ί, 2Н), 4.01 (з, ЗН), 4.80 (ί, 2Н), 7.90 (Й, 1Н), 8.42 (й, 1Н), 10.18 (δ, 1Н). МС ХИАДγπ/ζ415[Μ-Η]-
71	₀ХИз	-Ν(ΟΗ₃)₂	’Н ЯМР (СОС1₃, 400 МГц) δ: 1.25 (1, ЗН), 3.30 ($, 6Н), 3.70 (ц, 2Н), 3.99 (1, 2Н), 4.02 (з, ЗН), 4.80 (1, 2Н), 8.42 (Й, 1Н), 8.45 (й, 1Н), 10.18 (з, 1Н). МС ХИАД- т/ζ 401 [М-Н]’
72	СН₃	^СНз НзС-^СНз	’Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ: 1.24 (ί, ЗН), 1.28 (й, 6Н), 2.60 (з, ЗН), 3.10 (3. ЗН), 3.69 (д, 2Н), 3.99 (1, 2Н), 4.82 (ί, 2Н), 5.09 (т, 1Н), 8.09 (й, 1Н), 8.51 (т, 1Н). МС ЭРИ- т/г 413 [М-Н]’
73	СНз А	-то^сн’ ^сн₃	’Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ: 1.23 (ί, 6Н), 2.60(3, ЗН), 3.23 (з, ЗН), 3.71 (ς, 2Н), 3.78 (д, 2Н>, 3.98 (1, 2Н), 4.81 (1, 2Н), 8.11 (й, 1Н), 8.51 (т, 1Н). МС ЭРИ- т/ζ 399 [М-Н]'
74	СНз Ν^Ν	’ ^СН₃	’Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ: 1.25 (т, 6Н), 2.45 (з, 6Н), 3.25 (з, ЗН) 3.61 (я, 2Н), 3.78 (д, 2Н), 3.98 ((, 2Н), 4.90 (ί, 2Н), 6.99 (й, 1Н). МС ЭРИ- т/г 413 [М-Н]'

Соединение примера 51 получали с использованием циклобутилметиламина (1. Мей. Сйет., 1994, 37, 3482-3491) в качестве амина НИК³Я⁴.

Соединения примеров 67, 68 и 69 очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:уксусная кислота 90:10:1.

Соединения примеров 70 и 71 получали без использования Ν-этилдиизопропиламина.

Пример 75. 3 -[ 1 -^-Этоксиэтил^-^-изопропил-Ы-метиламино^-^-метилпиридин^-иламино)1Н-пиразоло [4,3-й]пиримидин-3-ил]-2Н-1,2,4-оксадиазол-5-он

Оксадиазолон подготовительного примера 183 (50 мг, 0,12 ммоль) добавляли к раствору метилизопропиламина (44 мг, 0,60 ммоль) и Ν-этилдиизопропиламина (83 мкл, 0,60 ммоль) в диметилсульфоксиде (1 мл) и эту реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (15 мл). Водную фазу затем экстрагировали этилацетатом (2x20 мл), подкисляли раствором уксусной кислоты и экстрагировали дополнительным количеством этилацетата (2x20 мл). Органические фазы объединяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:уксусная кислота от 100:0:0 до 97,5:2,5:0,25, с получением указанного в заголовке продукта.

- 109 011772 ¹Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ: 1,11 (1, 3Н), 1,25 (6, 6Н), 2,41 (8, 3Н), 3,09 (8, 3Н), 3,60 (т, 2Н), 3,95 (1, 2Н), 4,83 (1, 2Н), 5,16 (т, 1Н), 6,95 (6, 1Н), 8,16 (т, 1Н), 8,25 (т, 1Н)

МС ЭРИ+ т/ζ 454 [МН]⁺

Следующие соединения общей формулы, показанной ниже, были получены способом, аналогичным способу, описанному в примере 75, с использованием монохлоропредшественника из подготовительных примеров 183, 184 и 185.

Н₃С-^(ХД Н^_Е1 X / \\ // N №=\ м=Д__ р*' СН₃
Пример	Р¹	Р⁴	Данные
76	Л	-СНз	’Н ЯМР (С0₃00, 400 МГц) δ: 1.12 (ί, ЗН), 1.25 (1, ЗН), 2.41 (8, ЗН), 3.24 (з, ЗН), 3.61 (т, 2Н), 3.77 (т, 2Н), 3.94 (1, 2Н), 4.84 (1, 2Н), 6.95 (б, 1Н), 8.16 (5, 1Н), 8.31 (т, 1Н). МС ЭРИ+ т/ζ 440 [МН]*
77		-СНз	’Н ЯМР (ДМСО-ϋβ, 400 МГц) δ: 0.99 (ΐ, ЗН), 1.10 ((, ЗН), 2.26 (5, ЗН), 3.07 (8, ЗН), 3.50 (ς, 2Н), 3.58 (я, 2Н), 3.84 (т, 2Н), 4.84 (т, 2Н), 7.14 (1, 1Н), 7.47 (т, 1Н), 7.68 (т. 1Н), 8.87 (в, 1Н). МС ЭРИ+ т/ζ 457 [МН]*
78	ΛΧ,	-СН₂СНз	’Н ЯМР (ДМСО-Эв, 400 МГц) δ: 1.00 (1, ЗН), 1.10 ((, 6Н), 2.25 (з, ЗН), 3.50 (я. 2Н), 3.58 (Я, 4Н), 3.84 (т, 2Н), 4.84 (т, 2Н), 7.15 (1, 1Н), 7.40 (т, 1Н), 7.69 (т, 1Н), 8.85 (э, 1Н). МС ХИАД- т/ζ 469 [М-Н]’
^Н1с^°х ДД М ^СНа,Ν=\ Л*¹ ^Νν^ΝΗ Н,С
Пример	Ρ^ό	Данные
79	-СН(СН₃)₂	’Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) 5: 1.13 (1, ЗН), 1.25 (ά, 6Н), 2.42 (8, ЗН), 3.12 (8, ЗН), 3.61 (т, 2Н), 3.95 (т, 2Н), 4.84 (т, 2Н), 5.20 (т, 1Н), 6.95 (б, 1Н), 8.15 (т, 1Н), 8.30 (т, 1Н). МС ЭРИ- т/ζ 436 [М-Н]'
80	-СН₃	’Н ЯМР (СОзОЭ, 400 МГц) δ: 1.13 (1, ЗН), 2.44 (5, ЗН), 3.30 (э, 6Н), 3.61 (т, 2Н), 3.72 (ί, 2Н), 4.90 (ί, 2Н), 7.00 (б, 1Н), 8.17 (т, 1Н), 8.25 (т, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 410 [МН]*

- 110 011772

Пример 81. 1 -(2-Этоксиэтил)-7-(5-фторпиридин-2-иламино)-5-Щ-изопропил-Ы-метиламино)-1Нпиразоло [4,3 -6] пиримидин-3 -карбоновая кислота

Сложный эфир подготовительного примера 108 (30 мг, 0,07 ммоль) и 1М водный раствор гидроксида натрия (105 мкл, 0,105 ммоль) растворяли в диоксане (1 мл) и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток обрабатывали 1М раствором лимонной кислоты (5 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл). Органические фазы объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растирали с эфиром, а затем фильтровали с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества, 27 мг.

'|| ЯМР (С1ХО1Х 400 МГц) δ: 1,22 (ί, 3Н), 1,30 (6, 6Н), 3,12 (δ, 3Н), 3,70 (ф 2Н), 3,98 (ί, 2Н), 4,84 (ί, 2Н), 5,01 (т, 1Н), 7,71 (т, 1Н), 8,29 (т, 1Н), 8,31 (6, 1Н)

МС ЭРИ- т/ζ 416[М-Н]^-

Следующие соединения общей формулы, показанной ниже, получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 81, с использованием соответствующего сложного эфира подготовительных примеров 103, 106, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134 и примера 6.___

	⁰ к·'
Прим ер	к¹	-ΝΡΤΊΤ	Данные
82	Л	-Ν(ΟΗ₃)₂	¹Н ЯМР (СЭ₃СЮ, 400 МГц) 5: 1.16 (1, ЗН), 1.78 (т, 2Н), 2.14 (т, 2Н), 3.32 (з, 6Н), 3.59 (т, 4Н), 3.90 (ί, 2Н), 4.04 (т, 2Н), 4.40 (т, 1Н), 4.74 (ί, 2Н). МС ЭРИ- т/ζ 377 [М-Н}’
83	Л?	^Щ^СНз Н₃сЛ_СНз	¹Н ЯМР (СЭзСЮ, 400 МГц) δ: 1.19 (1, ЗН), 1.32 (ά, 6Н), 1.85 (т, 2Н), 2.10 (т, 2Н), 3.16 (5, ЗН), 3.60 (т, 4Н), 3.93 (ί, 2Н), 4.05 (1, 2Н), 4.45 (т, 1Н), 4.89 (ί, 2Н), 5.01 (т, 1Н). МС ЭРИ- т/ζ 405 [М-Н]’
84	.У	н₃сЛ_СНз	¹Н ЯМР (СОзСЮ, 400 МГц) δ: 1.15 (1, ЗН), 2.40 (6, 6Н), 3.05 (5, ЗН), 3.65 (ч, 2Н), 3.95 (з, ЗН). 3.98 (ч, 2Н), 4.78 ((, 2Н), 5.01 (т, 1Н), 6.49 (6, 1Н), 7.66 (ί, 1Н), 7.82 (6, 1Н). МС ЭРИ- т/ζ 428 [М-Н]’

- 111 011772

85	СН₃,хУ	^СН₃ Н₃С^СН₃	¹Н ЯМР (СОзСЮ, 400 МГц) δ: 1.13 (1, ЗН), 1.26 (б, 6Н), 2.33 (з, ЗН), 3.11 (з, ЗН), 3.61 (Я, 2Н), 3.98 (ί, 2Н), 4.88 (ί, 2Н), 4.90 (т, 1Н), 7.10 (1, 1Н), 7.42 (т, 1Н), 7.60 (т, 1Н). МС ЭРИ+т/г431 [МН]*
86	СН₃ Л	-М(СН₂СН₃)₂	¹Н ЯМР (ДМСО-ϋβ, 400 МГц) δ: 1.00 (1, ЗН), 1.15 (ί, 6Н), 2.25 (δ, ЗН), 3.45 (т, 4Н), 3.50 (т, 2Н), 3.82 (ί, 2Н), 4.81 (ί, 2Н), 7.08 (ί, 1Н), 7.41 (т, 1Н), 7.70 (т, 1Н). МС ХИАД- т/ζ 429 [М-Нр
87	СНз /У	^сн₃	’Н ЯМР (СОзОС, 400 МГц) δ: 1.10 (1. ЗН), 1.25 (1, ЗН), 2.30 (5, ЗН), 3.20 (з, ЗН), 3.60 (Я, 2Н), 3.70 (я. 2Н), 3.98 (ί, 2Н), 4.82 (т, 2Н), 7.15 (1, 1Н), 7.50 (1, 1Н), 7.63 (т, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 439 [МЫа]⁺
88	Е %	^СНз Н₃С^СН₃	¹Н ЯМР (СОзОС, 400 МГц) δ: 1.15 (ГЗН), 1.31 (ά, 6Н), 3.17 (δ, ЗН), 3.64 (я, 2Н), 3.99 (ί, 2Н), 4.89 (т, 1Н), 4.96 (1, 2Н), 7.08 (т, 1Н), 7.43 (т, 1Н), 7.51 (т, 1Н), 7.62 (т, 1Н). МС ЭРИ- т/г415[М-НР
89	хг	^Х^СНз НзС^СНз	¹Н ЯМР (СОСЬ, 400 МГц) δ: 1.10 (т. 9Н), 2.98 (5, ЗН), 3.62 (я, 2Н), 3.95 (т, 2Н), 4.78 (т, 2Н), 4.90 (т, 1Н), 6.95 (т, 2Н), 8.15 (т, 1Н), 9.01 (δ, 1Н). МС ХИАД- т/ζ 453 [М-Нр
90	Л'	^гГ^СНз НзС^СНз	¹Н ЯМР (ССС1_Э, 400 МГц) δ: 1.22 (т, 9Н), 3.01 (5, ЗН), 3.65 (я, 2Н), 4.00 (т, 2Н), 4.78 (т, 2Н), 4.98 (т, 1Н), 7.18 (т, 2Н), 7.82 (т, 1Н), 9.20 (т, 1Н). МС ХИАД- т/ζ 433 [М-НГ
91	г л	^^^сн ₃ НзС^^СНз	¹Н ЯМР (ССС1₃, 400 МГц) δ: 1.20 (т, 9Н), 3.02 (8, ЗН), 3.65 (Я, 2Н), 4.00 ((, 2Н), 4.78 (ί, 2Н), 4.98 (т, 1Н), 6.58 (т, 1Н), 7.30 (т, 2Н), 9.35 (т, 1Н). МС ХИАД- т/ζ 433 [М-НР

- 112 011772


92	Χι,	-^СНз НзС^СНз	’Н ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц) 3: 1.18 (ί, ЗН), 1.28 (т, 6Н), 3.05 (з, ЗН), 3.62 (ς, 2Н), 3.98 (ί, 2Н), 4.78 (1, 2Н), 4.99 (т, 1Н), 6.78 (т, 1Н), 7.10 (т, 1Н), 8.25 (т, 1Н), 9.26 <т, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 435 [МН]*
93	Ρ ':ύ	*.. ^СН₃ ''Ν'' ³ НзС^СНз	Ή ЯМР (СОС1з, 400 МГц) δ: 1.20 (т, 9Н), 3.00 (в, ЗН), 3.65 (Я, 2Н), 3.98 (1, 2Н), 4.79 (1, 2Н), 4.90 (т, 1Н), 6.95 (т, 1Н), 7.10 (т, 1Н), 8.01 (т, 1Н), 9.22 (т, 1Н). МС ХИАДт/ζ 433 [М-Н]'
94	СН₃ Д0	НзС-^СНз	’Н ЯМР (СЭзСЮ, 400 МГц) §: 1.15 (1, ЗН), 1.30 (ά, 6Н), 2.42 (з, ЗН), 3.15 (з, ЗН), 3.64 (η, 2Н), 4.00 (1, 2Н), 4.88 (т, 1Н>, 4.94 (т, 2Н), 7.16 (Я, 1Н), 7.34 (ί, 1Н), 7.42 (Я, 1Н), 7.57 (з, 1Н), . МС ЭРИ- т/ζ 411 [М-НГ
95		^н^СНз НзС-^СНз	’Н ЯМР (СЭзОЭ, 400 МГц) 6: 1.15 (ί, ЗН), 1.23 (Я, 6Н), 3.05 (8, ЗН), 3.65 (я, 2Н), 4.00 (ί, 2Н), 4.79 (ί, 2Н), 5.11 (т, 1Н), 7.09 (1, 1Н), 7.40 (1, 2Н), 7.71 (Я, 2Н). МС ЭРИ- т/ζ 397 [М-НГ
96	дХ	^СНз ^СН₃	’Н ЯМР (СОзОЭ, 400 МГц) 5: 1.12 (1, ЗН), 1.30 (1, ЗН), 2.41 (з, ЗН), 3.22 (з, ЗН), 3.58 (Я, 2Н), 3.76 (η, 2Н), 3.97 (1, 2Н), 4.82 (1, 2Н), 7.02 (Я, 1Н), 8.12 (з, 1Н), 8.14 (Я, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 400 [МН]*
97	ХНз д5	^^СНз ^СН₃	’Н ЯМР (СЭС1з, 400 МГц) δ: 1.20-1.40 (т, 9Н), 2.78 (я, 2Н), 3.20 (з, ЗН), 3.70 (т, 4Н), 4.00 ({, 2Н), 4.81 (1, 2Н), 6.87 (Я, 1Н), 7.62 (ί, 1Н), 8.10 (Я, 1Н), 9.85 (з, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 414 [МН]*

- 113 011772

98	.СН₃	-1М(СН₃)₂	’Н ЯМР (СОСЬ, 400 МГц) δ: 1.30 (т, 6Н), 2.78 <ч, 2Н), 3.25 (8, 6Н), 3.70 (ц, 2Н), 4.00 (т, 2Н>, 4.82 (т, 2Н), 6.90 (ά, 1Н), 7.65 (1, 1Н). 8.10 (8, 1Н), 9.90 (т. 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 400 [МН]*
99	СНз ι Ί	^^снз Н₃С^СН₃	Ή ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ: 1.17 (1, ЗН), 1.30 (8, 6Н), 2.53 (5, ЗН), 3.12 (э, ЗН), 3.65 (Ч, 2Н), 3.97 (ί, 2Н), 4.89 (ί, 2Н), 4.96 (т, 1Н), 7.06 (8, 1Н), 7.84 (1, 1Н), 7.99 (8, 1Н). МС ЭРИ-т/ζ 412 [М-Н]'
100	СНз Е	-гм<сн₃)₂	’Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ: 1.10 (ί, ЗН), 2.37 (з, ЗН), 3.23 (з, 6Н), 3.61 (ц, 2Н), 3.96 (ΐ, 2Н), 4.85 (ί, 2Н), 7.08 (т, 1Н), 7.14 (т, 1Н), 7.86 (8, 1Н). МС ЭРИ+ т/ζ 403 [МН]*
101	СН₃ А Е	-^СНз ^СНз	’Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ: 1.11 (ί, ЗН), 1.20 (1, ЗН), 2.38 (з, ЗН), 3.23 (з, ЗН), 3.59 (Ч, 2Н), 3.61 (ч, 2Н), 3.95 (ί, 2Н), 4.85 (1, 2Н), 7.09 (т, 1Н), 7.14 (т, 1Н), 7.84 (ά, 1Н). МС ЭРИ+ т/ζ 417 [МН]*
102	о	-Ν(ΟΗ₃)2	’Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ: 1.12 (1, ЗН), 2.30 (а, ЗН), 2.32 (8, ЗН), 3.29 (5, 6Н), 3.63 (Ч, 2Н), 3.98 (1, 2Н), 4.84 (1, 2Н), 7.21 (8, 1Н), 7.45 (8, 1Н), 7.53 (з, 1Н). МС ЭРИ+ т/ζ 399 [МН]*
103	сь о	^^СНз ^СН₃	’Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ: 1.02 ((, ЗН), 1,16 (1, ЗН), 2.19 (з, ЗН), 2.21 (а, ЗН), 3.16 (з, ЗН), 3.52 (ч, 2Н), 3.63 (ч, 2Н), 3.87 (1, 2Н), 4.73 (1, 2Н), 7.09 (ό, 1Н), 7.30 (8, 1Н), 7.43 (т, 1Н). МС ЭРИ+ т/ζ 413 [МН]*
104	X	^м-^снз НзС^СНз	’Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ: 1.11 (ί, ЗН), 1.21 (8, 6Н), 3.06 (з, ЗН), 3.61 (ς, 2Н), 3.96 (ί, 2Н), 4.83 (т, 1Н), 4.85 (ί, 2Н), 7.28 (т,

- 114 011772

			7.90 (1, 1Н). МС ЭРИ- т/ζ 415 [М-Н]'
105	X'	А^нз ~Ν^ ³ НзС-^-СНз	>Н ЯМР (СЭзОЭ, 400 МГц) δ: 1.17 (1, ЗН), 1.31 (8, 6Н), 3.13 (з, ЗН), 3.66 (ц, 2Н), 3.98 (1, 2Н), 4.88 (ί, 2Н), 4.99 (т, 1Н), 7,19 (1, 1Н), 7.90 (ί, 1Н), 8.22 (8, 1Н), 8.35 (6, 1Н). МС ЭРИ- т/ζ 398 [М-Н]'
	?⁶ иАд м%4 ^СНзл__# ν ^Н0А( иД к³ Л А Н₃С
	к³	Р°	Данные
106	-СН(СН₃)₂	-(СН₂)₂О(СН₂)₂ОСН₃	Ή ЯМР (СО₃СЮ, 400 МГц) δ: 1.30 (8, 6Н), 2.42 (8, ЗН), 3.02 (з, ЗН), 3.10 (з, ЗН), 3.30 (5, 1Н>, 3.45 (ΐ, 2Н), 3.62 (1, 2Н), 4.00 (ί, 2Н), 4.98 (т, 2Н), 7.05 (8, 1Н), 8.10 (8, 1Н), 8.20 (т, 1Н). МС ХИАД+ т/Ζ 458 [МН]*
107	-СН(СН₃)₂	-(СН₂)₂СН(СН₃)ОСН₃	’Н ЯМР (СО₃ОО, 400 МГц) &: 1.18 (8, ЗН), 1.35 (8, 6Н), 2.10 (т, 2Н), 2.50 (з, ЗН), 3.10 (з, ЗН), 3.32 (з, ЗН), 3.38 (т, 1Н), 4.80-4.90 (т, ЗН), 7.10 (8, 1Н), 7.90 (8, 1Н), 8.10 (8, 1Н). МС ХИАД+т/г428 [МН]*
108	-СН(СН₃)₂	^-у^х”^ч*о'^^х’сн₂	’Н ЯМР (СЭзОО, 400 МГц) δ: 0.12 (т, 2Н), 0.37 (т, 2Н), 1.06 (т, 1Н), 1.30 (8, 6Н), 2.44 (з. ЗН), 3.09 (з, ЗН), 3.44 (8, 2Н), 4.04 (1, 2Н), 4.91 (т, 2Н), 5.13 (т, 1Н), 7.02 (8, 1Н), 8.23 (т, 2Н). МС ЭРИ- т/ζ 438 [М-Н]’

109

-СН₂СН₃

^Д^О^СН₂

¹Н ЯМР (СО₃СЮ, 400 МГц) δ: 0.75 (т, 2Н), 0.81 (т, 2Н), 0.99 (т, 1Н), 1.31 (1, ЗН), 2.44 (б, ЗН), 3.27 (5, ЗН), 3.38 (б, 2Н), 3.79 (ч, 2Н), 4.01 (т, 2Н), 4.89 (т, 2Н), 7.03 (б, 1Н), 8.19 (т, 2Н). МС ЭРИ+ т/ζ 426 [МН]*

- 115 011772

Пример 110. 1-(2-Этоксиэтил)-5-(№изопропил-Ы-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Нпиразоло [4,3 -б] пиримидин-3 -карбоновая кислота

Сложный эфир подготовительного примера 121 (219 мг, 0,51 ммоль) растворяли в 1М водном растворе гидроксида натрия (3 мл) в диоксане (1,5 мл), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли 1М раствором лимонной кислоты (50 мл) и эту смесь промывали дихлорметаном (3x100 мл). Объединенные дихлорметановые экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол от 100:0 до 92:8, с получением указанного в заголовке продукта в виде желтого масла, 80 мг (38%).

Ή ЯМР (СП₃ОП, 400 МГц) δ: 1,12 (ΐ, 3Н), 1,30 (б, 6Н), 2,45 (8, 3Н), 3,12 (8, 3Н), 3,60 (т, 2Н), 3,96 (ΐ, 2Н), 4,88 (т, 2Н), 4,98 (т, 1Н), 7,04 (б, 1Н), 8,14 (8, 1Н), 8,18 (б, 1Н).

МС ХИАД- т/ζ 412 [М-Н]^-

Пример 111. 1-(2-Изопропоксиэтил)-5-(№изопропил-Ы-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2иламино)-1Н-пиразоло [4,3-б]пиримидин-3 -карбоновая кислота

Сложный эфир подготовительного примера 106 (140 мг, 0,32 ммоль) растворяли в метаноле (2 мл) и раствор обрабатывали 1М водным раствором гидроксида натрия (640 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, после чего ее концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в воде (20 мл), промывали этилацетатом (10 мл), подкисляли лимонной кислотой и экстрагировали дихлорметаном (2x20 мл). Органические фазы объединяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол от 100:0 до 95:5. Продукт растирали с эфиром с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества, 45 мг.

Ή ЯМР (СП₃ОП, 400 МГц) δ: 1,10 (б, 6Н), 1,32 (б, 6Н), 2,42 (8, 3Н), 3,12 (8, 3Н), 3,66 (т, 1Н), 3,94 (ΐ, 2Н), 4,83 (ΐ, 2Н), 5,05 (т, 1Н), 7,04 (б, 1Н), 8,16 (8, 1Н), 8,20 (б, 1Н).

МС ЭРИ+ т/ζ 428 [МН]⁺

Пример 112. (2'Я)-5-(№Изопропил-Ы-метиламино)-1-(2'-метоксипропил)-7-(4-метилпиридин-2иламино)-1Н-пиразоло [4,3-б]пиримидин-3 -карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным способу, описанному в примере 111, с использованием сложного эфира подготовительного примера 105.

Ή ЯМР (СП₃ОП, 400 МГц) δ: 1,32 (т, 9Н), 2,44 (8, 3Н), 3,10 (8, 3Н), 3,42 (8, 3Н), 3,97 (т, 1Н), 4,73 (т, 2Н), 4,99 (т, 1Н), 7,08 (т, 1Н), 8,08 (8, 1Н), 8,20 (б, 1Н).

МС ХИАД+ т/ζ 414 [МН]⁺

Пример 113. №[1-(2-Этоксиэтил)-5-(№изопропил-Ы-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамид

- 116 011772

Хлоросоединение подготовительного примера 186 (90 мг, 0,20 ммоль), Ν-метилизопропиламин (73 мг, 1,0 ммоль), Ν-этилдиизопропиламин (170 мкл, 1,0 ммоль) и фторид цезия (30 мг, 0,20 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (1 мл), и эту реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 5 ч. Реакционной смеси давали возможность охладиться и затем ее разбавляли этилацетатом (10 мл) и водой (10 мл). Органическую фазу отделяли и промывали водой (2x10 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток дважды очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол от 99:1 до 97:3. Неочищенный продукт растворяли в этилацетате (2 мл) и обрабатывали пентаном. Образовавшийся осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке продукта, 42 мг.

’Н ЯМР (ДМСО-Э₆ + (Τ_;(Ό_;Ιλ 400 МГц) δ: 0,98 (ί, 3Н), 1,18 (й, 6Н), 2,44 (8, 3Н), 3,02 (8, 3Н), 3,40 (8, 3Н), 3,44 (й, 2Н), 3,86 (ί, 2Н), 4,75 (т, 1Н), 4,94 (ί, 2Н), 7,18 (й, 1Н), 8,06 (8, 1Н), 8,25 (й, 1Н).

МС ЭРИ- т/ζ 489 [М-Н]^-

Пример 114. Н-|5-(Диметиламино)-1-(2-этоксиэтил)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Нпиразоло [4,3 -й] пиримидин-3 -карбонил] метансульфонамид

Указанный в заголовке продукт получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 113, с использованием 33% раствора диметиламина в этаноле в качестве источника амина ΗΝΚ³Κ⁴. Получили 55 мг целевого продукта.

’Н ЯМР (ДМСО-Э₆ + (Τ_;(Ό_;Ιλ 400 МГц) δ: 0,97 (ί, 3Н), 2,45 (8, 3Н), 3,20 (8, 6Н), 3,40 (8, 3Н), 3,44 (й, 2Н), 3,88 (ί, 2Н), 4,95 (ί, 2Н), 7,18 (й, 1Н), 8,07 (8, 1Н), 8,25 (й, 1Н), 13,40 (8, 1Н).

МС ЭРИ+ т/ζ 485 [М№]⁺

Пример 115. N-[1-(2-Этоксиэтил)-5-(N-этил-N-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Нпиразоло[4,3-й]пиримидин-3-карбонил]метансульсфонамид

Хлоросоединение подготовительного примера 186 (110 мг, 0,24 ммоль), Ν-метилэтиламин (79 мг, 1,2 ммоль), Ν-этилдиизопропиламин (210 мкл, 1,20 ммоль) и фторид цезия (37 мг, 0,24 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (1 мл), и эту реакционную смесь нагревали до 110°С в течение 5 ч в КеасΙίνίαΐ™. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (10 мл) и водой (10 мл), и органическую фазу отделяли и промывали водой (2x10 мл). Органическую фазу затем сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол от 99:1 до 97:3, с получением указанного в заголовке продукта в виде бледножелтого твердого вещества, 66 мг.

Альтернативно, соединение примера 115 может быть получено с использованием карбоновой кислоты примера 96. Карбоновую кислоту примера 96 (1,0 г, 2,50 ммоль), метансульфонамид (356 мг, 3,75 ммоль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (1,0 г, 5,2 ммоль) и 4диметиламинопиридин (305 мг, 2,5 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли 10% водной лимонной кислотой (3 мл) и органическую фазу отделяли, промывали водой (3 мл), сушили над сульфа том магния и концентрировали в вакууме.

’Н ЯМР (ДМСО-Э₆ + (Τ_;(Ό_;Ιλ 400 МГц) δ: 0,99 (ί, 3Н), 1,17 (ί, 3Н), 2,44 (8, 3Н), 3,18 (8, 3Н), 3,41

- 117 011772 (8, 3Н), 3,44 (б, 2Н), 3,66 (б, 2Н), 3,88 (ΐ, 2Н), 4,93 (ΐ, 2Н), 7,16 (б, 1Н), 8,09 (8, 1Н), 8,26 (б, 1Н).

МС ЭРИ- т/ζ 475 [М-Н]^-

Пример 116. Метил-1-(2-этоксиэтил)-5-[этил(метил)амино]-7-[(4-фтор-3-метилфенил)амино]-1Нпиразоло [4,3-б]пиримидин-3 -карбоксилат

Смесь хлорида подготовительного примера 92 (200 мг, 0,49 ммоль), Ν-этилметиламина (0,084 мл, 0,98 ммоль) и Ν-этилдиизопропиламина (0,17 мл, 0,98 ммоль) в диметилсульфоксиде (2 мл) нагревали в К.сасбу1а1® при 120°С в течение 18 ч. Охлажденную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток распределяли между дихлорметаном (100 мл) и водой (100 мл) и слои разделяли. Водный раствор экстрагировали дополнительным количеством дихлорметана (50 мл), и объединенные органические растворы промывали водой (100 мл), рассолом (50 мл), сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагелевом картридже коЫе® с градиентным элюированием смесью дихлорметан:метанол (от 100:0 до 95:5) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического твердого вещества, 70 мг.

Ή ЯМР ((ΊλΟΙλ 400 МГц) δ: 1,15 (ΐ, 3Н), 1,20 (ΐ, 3Н), 2,30 (8, 3Н), 3,19 (8, 3Н), 3,60 (ц, 2Н), 3,70 (ц, 2Н), 3,96 (8, 3Н), 3,98 (т, 2Н), 4,80 (ΐ, 2Н), 7,01 (т, 1Н), 7,42 (т, 1Н), 7,67 (т, 1Н).

МС ХИАД+ т/ζ 431 [МН]⁺

Пример 117. Метил-5-(диэтиламино)-1-(2-этоксиэтил)-7-[(4-фтор-3-метилфенил)амино]-1Нпиразоло [4,3 -б] пиримидин-3 -карбоксилат

Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого кристаллического твердого вещества из соединения подготовительного примера 92 после перекристаллизации из метанола способом, аналогичным способу, описанному в примере 116.

Ή ЯМР (СПС1₃, 400 МГц) δ: 1,20 (т, 9Н), 2,30 (8, 3Н), 3,65 (т, 6Н), 4,00 (т, 5Н), 4,75 (ΐ, 2Н), 6,95 (т, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 7,60 (т, 1Н).

МС ХИАД+ т/ζ 445 [МН]⁺

Пример 118. 1-(2-Этоксиэтил)-5-[этил(метил)амино]-7-[(3-метилфенил)амино]-1Н-пиразоло[4,3б]пиримидин-3-карбоновая кислота /--СНз

Смесь хлорида подготовительного примера 238 (200 мг, 0,53 ммоль), фторида цезия (81 мг, 0,53 ммоль) и Ν-этилметиламина (0,25 мл, 2,65 ммоль) в диметилсульфоксиде (1,5 мл) нагревали в Ксасбу1а1® при 110°С в течение 18 ч. Охлажденную смесь распределяли между дихлорметаном (50 мл) и 1 н. раствором лимонной кислоты (100 мл), и слои разделяли. Водный раствор экстрагировали дополнительным количеством дихлорметана (50 мл), и объединенные органические растворы промывали водой (2x100 мл), а затем рассолом (50 мл). Раствор сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 150 мг.

- 118 011772

Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ: 1,10 (ΐ, 3Н), 1,25 (ΐ, 3Н), 2,40 (8, 3Н), 3,25 (8, 3Н), 3,65 (ц, 2Н), 3,75 (ц, 2Н), 4,00 (ΐ, 2Н), 4,85 (ΐ, 2Н), 7,10 (б, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 7,50 (б, 1Н), 7,61 (8, 1Н).

МС ХИАД+ т/ζ 399 [МН]⁺

Примеры 119-124.

Следующие соединения общей формулы, указанной ниже

были получены из соответствующих хлоридных соединений подготовительных примеров 149, 231, 232 и 237 способом, аналогичным способу, описанному в примере 118.

Пример	К°	ΗΝΡ¹	Выход/Данные
119	^Η3°._ο		Желтые кристаллы (93%) ’Н ЯМР (ДМСО-Ов+капля ТФУ-б. 400 МГц) δ: 1.14 (ί, ЗН), 2.45 (5, ЗН), 3.20 (δ, 6Н), 3.63 (я, 2Н), 3.81 (ί, 2Н), 4.98 (ί, 2Н), 7.16 (б, 1Н), 8.11 (5, 1Н), 8.24 (ά, 1Н). МС т/ζ 386 [МН]*
120	НзС^у		Желтое твердое вещество (85%) ’Н ЯМР (ДМСО-О₆+капля ТФУ-б, 400 МГц) δ: 1.02 (ί, ЗН), 1.19 (ί, ЗН), 2.57 (δ, ЗН), 3.19 (з, ЗН), 3.48 (ς, 2Н), 3.68 (η, 2Н), 3.83 (1, 2Н), 4.82 (1, 2Н), 8.08 (8, 1Н), 9.02 ($, 1Н). МС т/ζ 401 [МН]*
121	НзС^о г	-νηΚΑη	Желтое масло, (88%) ’Н ЯМР (ДМСО-Ов, 400 МГц) δ: 0.95 (1, ЗН), 1.15 (ί, ЗН), 3.17 (8, ЗН), 3.39 (η, 2Н), 3.66 (я, 2Н), 3.83 (1, 2Н), 4.63 (8, 2Н), 4.95 (ί, 2Н), 7.14 (б,1Н), 8.19(6, 1Н), 8.34 (а, 1Н). МС т/ζ 416 [МН]⁺ .
122^А		СНз	Желтый порошок (50%) ¹Н ЯМР (СЭзОО, 400 МГц) δ: 1.30 (1, ЗН), 1.50 (т, 1Н), 1.60 (т, 1Н), 1.90 (т, 2Н), 2.12 (т, 2Н), 2.45 (8, ЗН), 3.30 (8, ЗН), 3.80 (η, 2Н), 3.90 (1, 2Н), 4.00 (т, 1Н), 4.90 (т, 2Н), 7.05 (б, 1Н), 8.20 (т, 2Н).

- 119 011772

^нГ' с_НзУМчАсн, О А СН₃ он
123	Ι'Τ'^Ν	Желтое твердое вещество (69%) ¹Н ЯМР (ДМСО-Об+капля ТФУ-8, 400 МГц) δ: 1.02 (1, ЗН). 1.21 (ά, 6Н), 2.57 (а, ЗН), 3.02 (а, ЗН), 3.48 (д, 2Н), 3.82 (1, 2Н), 4.82 (1, 2Н), 4.95 (гл, 1Н), 8.04(5, 1Н), 9.03 (8, 1Н). МС т/ζ 415 [МН]*
124^А	СН₃ ^χνηΆ	Бледно-желтый порошок (45%) ¹Н ЯМР (СЭзОй, 400 МГц) 5: 1.35 (ά, 6Н), 1.45 (т, 1Н), 1.60 (т, 1Н), 1.90 (т, 2Н), 2.10 (т, 2Н), 2.45 (з, ЗН), 3.15 (з, ЗН), 3.30 (т, 1Н), 3.90 (ί, 2Н), 4.05 (т, 1Н), 5.02 (т, 2Н), 7.05 (6,1Н), 8.20 (т, 2Н). МС ХИАД+ т/ζ 440 [МН]*

А - Продукт перекристаллизовывали из дихлорметана, затем обрабатывали ультразвуком в эфире и сушили в вакууме.

Пример 125. 5-(Диэтиламино)-1-(2-этоксиэтил)-7-[(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3ил)амино]-1Н-пиразоло [4,3 -6] пиримидин-3 -карбоновая кислота

Смесь хлоросоединения подготовительного примера 239 (170 мг, 0,43 ммоль), диэтиламина (0,18 мл, 1,73 ммоль) и фторида цезия (66 мг, 0,43 ммоль) в диметилсульфоксиде (1 мл) перемешивали при 110°С в течение 2 ч. Добавляли дополнительное количество диэтиламина (0,18 мл, 1,73 ммоль) в диметилсульфоксиде (0,5 мл), смесь переносили в КеаЛМаГ® и перемешивали при 110°С в течение еще 2 ч. Охлажденную смесь разбавляли дихлорметаном (40 мл) и промывали 1М раствором лимонной кислоты (3x20 мл). Объединенные водные растворы промывали дихлорметаном (20 мл), затем подщелачивали до рН 6 с использованием твердого бикарбоната натрия. Этот раствор экстрагировали дихлорметаном (3x30 мл), и объединенные органические растворы промывали водой (20 мл) и рассолом (20 мл), затем сушили (используя картридж для фазового разделения) и концентрировали при пониженном давлении. Полученное масло суспендировали в воде (30 мл), и эту смесь обрабатывали ультразвуком в течение 30 мин. Полученное твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

'|| ЯМР (С1ХО1Х 400 МГц) δ: 1,12 (ί, 3Н), 1,25 (ί, 6Н), 3,59 (д, 2Н), 3,62 (δ, 3Н), 3,65 (т, 4Н), 3,92 (ί, 2Н), 4,90 (т, 2Н), 6,65 (6, 1Н), 7,75 (т, 1Н), 8,10 (δ, 1Н).

МС ЭРИ- т/ζ 428 [М-Н]^-

Пример 126. 5-[Изопропил(метил)амино]-7-[(4-метилпиридин-2-ил)амино]-1-[2-(2,2,2трифторэтокси)этил]- 1Н-пиразоло [4,3-6]пиримидин-3 -карбоновая кислота

- 120 011772

Смесь хлорида подготовительного примера 233 (75 мг, 0,17 ммоль), Ν-этилдиизопропиламина (0,15 мл, 0,85 ммоль), фторида цезия (26 мг, 0,17 ммоль) и Ν-метилизопропиламина (0,09 мл, 0,85 ммоль) в 1метил-2-пирролидиноне (1 мл) перемешивали при 110°С в КеасЙУ1а1® в течение 4 ч.

Охлажденную реакционную смесь сразу очищали, используя обращено-фазовую силикагелевую колонку РНепотепех Ьипа С18 и смесь ацетонитрил:95% воды/5% метанола/0,1% трифторуксусной кислоты (от 5:95 до 95:5) в качестве градиентного элюента. Продукт растворяли в дихлорметане, и этот раствор промывали раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, 24 мг.

Ή ЯМР (СО.ОП, 400 МГц) δ: 1,31 (ά, 6Н), 2,48 (к, 3Н), 3,11 (к, 3Н), 3,98 (д, 2Н), 4,15 (ΐ, 2Н), 4,95 (т, 1Н), 4,99 (ΐ, 2Н), 7,08 (ά, 1Н), 8,00 (к, 1Н), 8,12 (ά, 1Н).

МС ЭРИ- т/ζ 466 [М-Н]^-

Пример 127. 5-[Этил(метил)амино]-7-[(4-метилпиридин-2-ил)амино]-1-[2-(2,2,2трифторэтокси)этил]- 1Н-пиразоло [4,3^]пиримидин-3 -карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение было получено из соединения подготовительного примера 233 и Ν-этилметиламина способом, аналогичным способу, описанному в примере 126, за исключением того, что использовали 2 эквивалента Ν-этилметиламина и Ν-этилдиизопропиламина.

Ή ЯМР (СО.ОП, 400 МГц) δ: 1,30 (ΐ, 3Н), 2,49 (к, 3Н), 3,26 (к, 3Н), 3,73 (д, 2Н), 3,98 (д, 2Н), 4,16 (ΐ, 2Н), 4,98 (ΐ, 2Н), 7,05 (ά, 1Н), 8,00 (к, 1Н), 8,10 (ά, 1Н).

МС ЭРИ- т/ζ 452 [М-Н]^-

Пример 128. 5-(Диэтиламино)-7-[(4-метилпиридин-2-ил)амино]-1-[2-(2,2,2-трифторэтокси)этил]1Н-пиразоло |4,3-ά| пиримидин-3-карбоновая кислота

ХН₃

Смесь хлорида подготовительного примера 233 (100 мг, 0,23 ммоль), фторида цезия (35 мг, 0,23 ммоль) и диэтиламина (0,07 мл, 0,69 ммоль) в диметилсульфоксиде (1 мл) перемешивали при 120°С в КеасЙУ1а1® в течение 18 ч.

Анализ ТСХ показал, что осталось исходное вещество, поэтому добавляли дополнительное количество диэтиламина (0,07 мл, 0,69 ммоль), и реакционную смесь нагревали в течение еще 3 ч при 135°С. Охлажденную смесь суспендировали в 1М растворе лимонной кислоты (200 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (50 мл), рассолом (25 мл) и сушили над сульфатом натрия, затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с использованием силикагелевого картриджа 1ко1и1е и градиентного элюирования 10% уксусной кислотой в смеси метанол:дихлорметан (от 1:99 до 7:93). Продукт растирали с эфиром и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка, 44 мг.

Ή ЯМР (СО.ОП, 400 МГц) δ: 1,35 (ΐ, 6Н), 2,50 (к, 3Н), 3,70 (д, 4Н), 4,00 (д, 2Н), 4,18 (ΐ, 2Н), 5,00 (ΐ, 2Н), 7,10 (ά, 1Н), 8,05 (к, 1Н), 8,13 (ά, 1Н).

МС ЭРИ+ т/ζ 468 [МН]⁺

Пример 129. 7-[(4-Метилпиридин-2-ил)амино]-5-(2-метилпирролидин-1 -ил)-1-[2-(2,2,2трифторэтокси)этил]- 1Н-пиразоло [4,3^]пиримидин-3 -карбоновая кислота

- 121 011772

Указанное в заголовке соединение было получено в виде твердого вещества с выходом 45% из 2метилпирролидина и хлорида подготовительного примера 233 способом, аналогичным способу, описанному в примере 128.

’Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ: 1,38 (ά, 3Н), 1,85 (т, 1Н), 2,10 (т, 1Н), 2,25 (т, 2Н), 2,50 (8, 3Н), 3,60 (т, 1Н), 3,79 (т, 1Н), 3,98 (ц, 2Н), 4,15 (ΐ, 2Н), 4,45 (т, 1Н), 5,00 (ΐ, 2Н), 7,10 (ά, 1Н), 7,98 (8, 1Н), 8,15 (ά, 1Н).

МС ЭРИ+ т/ζ 480 [МН]⁺

130. 5-[Циклобутил(метил)амино]-7-[(4-метилпиридин-2-ил)амино]-1-[2-(2,2,2Пример трифторэтокси)этил]-1Н-пиразоло |4,3-ά| пиримидин-3 -карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 42% в виде желтого твердого вещества из амина подготовительного примера 241 и хлоросоединения подготовительного примера 233, способом, аналогичным способу, описанному в примере 128, за исключением того, что добавляли также 5 экв. Ν-этилдиизопропиламина.

’Н ЯМР (С1ЮО1У 400 МГц) δ: 1,80 (т, 2Н), 2,35 (т, 4Н), 2,50 (8, 3Н), 3,21 (8, 3Н), 3,99 (ц, 2Н), 4,18 (ΐ, 2Н), 4,80 (т, 1Н), 4,99 (ΐ, 2Н), 7,10 (ά, 1Н), 8,05 (8, 1Н), 8,18 (ά, 1Н).

МС ХИАД+ т/ζ 480 [МН]⁺

Примеры 131-133.

Раствор соответствующих сложных эфиров подготовительных примеров 240-242 (0,5 ммоль) в гидроксиде натрия (1 н, 4 мл, 4 ммоль) и диоксане (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении, и остаток распределяли между дихлорметаном (20 мл) и 1М раствором лимонной кислоты (10 мл). Слои разделяли, и органическую фазу сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке со единения.

- 122 011772

Пример 134. 1-(2-Этоксиэтил)-7-[(4-метилпиридин-2-ил)амино]-5-пирролидин-1-ил-1Нпиразоло [4,3 -й] пиримидин-3 -карбоновая кислота

Пример №	-ΝΡ³Κ⁴	Данные
131	^СН₃	’Н ЯМР (ДМСО-ϋβ + 1 капля ТФУО), 400 МГц) й: 0.65 (1, ЗН), 1.18 (ί, ЗН), 1.38 (т, 2Н>. 3.18 (5, ЗН), 3.34 ((, 2Н), 3.62 (ц, 2Н), 3.82 (1, 2Н), 4.98 (1, 2Н), 7.28 (т, 1Н), 8.20 (т, 2Н), 8.38(0, 1Н). МС ХИАД+ т/г400 [МН]*
132	^^снз НзС^СНз	’Н ЯМР (ДМСО-0₆+ 1 капля ТФУО, 400 МГц) δ: 0.65 (1, ЗН), 1.18 (8, 6Н), 1.38 (т, 2Н), 3.04 (з, ЗН), 3.22 (ί, 2Н), 3.84 (1, 2Н), 4.70 (т, 1Н), 4.98 (1, 2Н), 7.30 (т, 1Н), 8.20 (т,2Н), 8.40(0, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 414 [МН]*

Н ЯМР (ДМСО-О₅+ 1 капля ТФУО, 400 МГц) δ: 0.66

133	^Г^-СНз
	ХНз

МС ХИАД+ Π1/Ζ414 [МН

Раствор сложного эфира подготовительного примера 259 (50 мг, 0,12 ммоль) в 1 н. растворе гидроксида натрия (1 мл) и диоксане (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь разбавляли 1М раствором лимонной кислоты (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x200 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с использованием силикагелевого картриджа 18о1и1е* и градиентного элюирования смесью дихлорметан:метанол (от 100:0 до 90:10) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, 23 мг.

’Н ЯМР ((ΊΗ/Ιλ 400 МГц) δ: 1,10 (ί, 3Н), 2,10 (т, 4Н), 2,45 (8, 3Н), 3,59 (т, 2Н), 3,70 (т, 4Н), 3,90 (ί, 2Н), 4,90 (т, 2Н), 7,05 (й, 1Н), 8,20 (т, 2Н).

МС ХИАД+ т/ζ 412 [МН]⁺

Пример 135. 5 - [Изопропил(метил)амино]-1-[(2 §)-2-метоксипропил]-7- [(4-метилпиридин-2ил)амино]-1Н-пиразоло [4,3 -й] пиримидин-3 -карбоновая кислота

Раствор сложного эфира подготовительного примера 260 (43 мг, 0,1 ммоль) в диоксане (2 мл) и гидроксиде натрия (1 н, 4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток разбавляли раствором лимонной кислоты (1М, 50 мл). Этот раствор экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл), объединенные органические растворы промывали раствором бикарбоната натрия (3x15 мл), сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с использованием силикагелевого картриджа 18о1и1е* и градиентного элюирования смесью дихлорметан:метанол (от 100:0 до 94:6)

- 123 011772 с получением желтого масла. Его растирали с эфиром, и полученное твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 26 мг.

’Н ЯМР (СШОХ 400 МГц) δ: 1,30 (т, 9Н), 2,42 (к, 3Н), 3,10 (к, 3Н), 3,43 (к, 3Н), 4,00 (т, 1Н), 4,75 (т, 2Н), 4,99 (т, 1Н), 7,02 (й, 1Н), 8,08 (к, 1Н), 8,10 (й, 1Н).

МС ХИАД+ т/ζ 414 [МН]⁺

Примеры 136-140.

Раствор подходящих сложных эфиров подготовительных примеров 245-249 (1 экв.) в гидроксиде натрия (1 н., 1,5-3 экв.) и диоксане (6,5-7,5 мл ммоль^-1) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении, остаток распределяли между дихлорметаном и 1М раствором лимонной кислоты, и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали дополнительным количеством дихлорметана, объединенные органические растворы сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Продукты растирали с этилацетатом, и твердые вещества отфильтровывали и сушили с получением указанных соединений в виде белых кристаллических твердых веществ.

Пример №	/νβ’ρ*		Данные
136	^сн₃	Н	’Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ: 1.20 (1, ЗН), 2.38 (з, ЗН), 3.24 (3, ЗН), 3.57 (я, 2Н), 4.02 (я, 2Н), 4.15 (1, 2Н), 4.94 (ί, 2Н), 7.10 (0, 1Н), 7.32 (т, 1Н), 7.40 (Я, 1Н), 7.50(3, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 453 [МН]’
137	^сн₃	Е	¹Н ЯМР (С0₃00, 400 МГц) δ: 1.08 (1, ЗН), 2.30 (з, ЗН), 3.22 (з, ЗН), 3.64 (η, 2Н), 4.00 (я, 2Н), 4.10 (ί, 2Н), 4.94 (ί, 2Н), 7.10 (Я, 1Н), 7.40 (т, 1Н), 7.50 (3, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ471 [МН]*
138	^^снз НзС^СНз	Н	’Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ: 1.22 (Я, 6Н), 2.40 (з, ЗН), 3.08 (з, ЗН), 4.04 (я, 2Н), 4.13 (1, 2Н), 4.85 (т, 1Н), 4.94 (1, 2Н), 7.12 (Я, 1Н), 7.32 (т, 1Н), 7.39 (Я, 1Н), 7.50 (з, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 467 [МН]’
139	^СНз 'Ν НзС^СНз	Е	’Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ: 1.22 (Я, 6Н), 2.30 (з, ЗН), 3.08 (з, ЗН), 4.00 (я, 2Н), 4.12 (1, 2Н), 4.80 (т, 1Н), 4.94 (ί, 2Н), 7.10 (т, 1Н), 7.37 (т, 1Н), 7.49 (т, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 485 [МН]*
140	'^'^ГГ^'СН₃ ХНз	Е	’Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ: 1.24 (ί, 6Н), 2.31 (з, ЗН), 3.62 (Я, 4Н), 4.02 (я, 2Н), 4.15 (ί, 2Н), 4.86 (ί, 2Н), 7.10 (т, 1Н), 7.37 (т, 1Н), 7.52 (т, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 485 [МН]’

Примеры 141-146.

Раствор гидроксида натрия (1М, 3 экв.) добавляли к раствору сложных эфиров подготовительных примеров 253-258 (1 экв.) в диоксане (8,5-10,5 мл ммоль^-1) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток распре- 124 011772 деляли между лимонной кислотой (15 мл) и дихлорметаном (15 мл). Фазы разделяли, и органический слой упаривали при пониженном давлении с получением указанных соединений.

Пример №		Выход (%)	Данные
141	^СН₃	96	МС ХИАД+ т/ζ 468 [МН]*
142	НзС-^СНз	89	МС ХИАД+ т/2 482 [МН]*
143	^Х^Лн₃ ХН₃	99	МС ХИАД+ т/ζ 482 [МН]*
нХХх ^мХк X л³ оХ я⁴ он
144	X”³ ^СН₃	99	МС ХИАД+ т/ζ 432 [МН]*
145	/СН₃ НзЛ^СНз	90	МС ХИАД+ т/ζ 446 [МН]*
146	’Х^ЛНз хн_э	95	МС ХИАД+ т/ζ 446 [МН]*

Пример 147. 2-(Диметиламино)этил 1-(2-этоксиэтил)-5-[изопропил(метил)амино]-7-[(4метилпиридин-2-ил)амино]-1Н-пиразоло [4,3-6]пиримидин-3-карбоксилат

- 125 011772

Смесь хлорида подготовительного примера 176 (160 мг, 0,36 ммоль), фторида цезия (54 мг, 0,36 ммоль) и Ν-метилизопропиламина (186 мкл, 1,79 ммоль) в диметилсульфоксиде (3 мл) нагревали при 110°С в Кеас1Ма1® в течение 18 ч. Охлажденную смесь распределяли между дихлорметаном (20 мл) и водой (20 мл), и слои разделяли. Водный раствор экстрагировали дополнительным количеством дихлорметана (20 мл), и объединенные органические растворы промывали водой (3x20 мл), сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Оставшееся оранжевое масло очищали колоночной хроматографией с использованием силикагелевого картриджа 18о1и1е® и градиентного элюирования смесью метанол:дихлорметан (от 0:100 до 10:90), а затем на силикагеле с обращенной фазой с использованием смеси ацетонитрил:вода:трифторуксусная кислота (95:5:0.1) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения, 15 мг.

Ή ЯМР ((‘Ι)_;ΟΙλ 400 МГц) δ: 1,09 (1, 3Н), 1,33 (б, 6Н), 2,54 (8, 3Н), 3,05 (8, 6Н), 3,16 (8, 3Н), 3,51 (ц, 2Н), 3,65 (1, 2Н), 3,98 (1, 2Н), 4,78 (1, 2Н), 4,89 (т, 1Н), 5,04 (1, 2Н), 7,18 (б, 1Н), 8,08 (8, 1Н), 8,14 (б, 1Н).

МС т/ζ 485 [МН]⁺

Примеры 148-164.

4-Диметиламинопиридин (1,3 экв.) добавляли к раствору соответствующей кислоты примеров 11, 14, 15, 17, 38, 96, 118-124, 136, 137 и 139 (1 экв.), гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (1,3 экв.) и соответствующего сульфонамида (1,2-1,3 экв.) в дихлорметане (13-30 мл-ммоль^-1), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном, промывали 1М раствором лимонной кислоты, сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с получением указанных соединений.

	ЛА ^сн· ν-Λ'νΑ Ъ и—\ /% НС ^СНз Н₃С ^{и н}з^с
148^А	¹Н ЯМР (СОС!з. 400 МГц) 5: 1.15 (1, ЗН), 1.25 (1, ЗН), 2.38 (5, ЗН), 3.20 (з, ЗН), 3.38 (з, ЗН), 3.62 (ς, 2Н), 3.70 (я, 2Н), 3.98 (ί, 2Н), 4.82 (1, 2Н), 7.00 (б, 1Н), 7.25 (т, 1Н), 7.50 (б, 1Н), 7.70 (з, 1Н). МСХИАД+ т/ζ 476 [МН]*
	Я^7с нзс-^ο-^η „ ^Ν О '№=% _К3 О / Н₃С
149	К³ = -СН2СН3; Я⁴ = -СНз; Я^/А’= СН3;Κ^ίΰ~=Η ’Н ЯМР (СОС1з, 400 МГц) δ: 1.19 (1, ЗН), 1.26 (1, ЗН), 2.50 (з, ЗН), 3.23 (з, ЗН), 3.41 (з, ЗН), 3.65 (ц, 2Н), 3.75 (Я, 2Н), 3.97 (1, 2Н), 4.87 (т, 2Н), 6.98 (б, 1Н), 7.71 (т, 1Н), 8.18 (Ьгт, 1Н). МС т/ζ 477 [МН]*
150^я	Я³ = -(СН2)2СН3; Я⁴ = -СНз; В^,я = Н; Я^,и = СН3 ’Н ЯМР (ДМСО-0₆+ капля ТФУб, 400 МГц) δ: 0.88 (ί, ЗН), 1.01 (1, ЗН), 1.63 (т, 2Н), 2.41 (з, ЗН), 3,18 (з, ЗН), 3.42 (з, ЗН), 3.47 (я, 2Н), 3.55 (1, 2Н), 3.87 (ί, 2Н), 4.89 (т, 2Н), 7.09 (т, 1Н), 8.05 (з, 1Н), 8.24 (б, 1Н). МС ЭРИ+ т/ζ 491 [МН]*
“Тб?'	Я³ = -СН2СН3; Я⁴ = -СНгСНз; Я'^А = Η; = СН3 ’Н ЯМР (ДМС0-0₆+ капля ТФУб, 400 МГц) δ: 1.02 (1, ЗН), 1.20 (1, 6Н), 2.39 (з, ЗН), 3.41 (з, ЗН), 3.48 (ς. 2Н), 3.61 (ς, 4Н), 3.87 (1, 2Н), 4.87 (т,

- 126 011772

	2Н), 7.08 (пл, 1Н), 8.10 (8, 1Н), 8.24 (Ч, 1Н). МС ЭРИ+ т/ζ 491 [МН]*
'Ϊ52^Α .....	Й^Э’=-’(СН2)2С)СН3; Р⁴ = -СНз; Р^7А = Н; Р^7С = СН3 ’ ........... Ή ЯМР (ДМСО-О₆+ капля ТФУЧ, 400 МГц) б: 0.99 (1, ЗН), 2.44 (₅, ЗН), 3.21 (8, ЗН), 3.30 (Ьг 5, ЗН), 3.40 (з, ЗН), 3.44 (_Ч, 2Н), 3.62 (т, 2Н), 3.77 (т, 2Н), 3.88 (1, 2Н), 4.93 (1, 2Н), 7.14 (ά, 1Н), 8.06 (з, 1Н), 3.24 (Ч, 1Н). МС ЭРИ+ т/ζ 507 [МН]*
153	Р³ = -СНгСН3; К⁴ = -СН3; Р^,А = Н; Р^7С = СН₂ОН ’Н ЯМР (СО₃СЮ+ капля ТФУЧ, 400 МГц) б: 1.10 (1, ЗН), 1.30 (ί, ЗН), 3.28 (з, ЗН), 3.40 (8, ЗН), 3.56 (ч, 2Н), 3.79 (ς, 2Н), 3.99 (ς, 2Н), 4.78 (з, 2Н), 5.06 (т, 2Н), 7.24 (ά, 1Н), 8.19 (з, 1Н), 8.40 (3, 1Н). МС ЭРИ- т/ζ 491 [ΜΗ]'
	Р^7с Ν/М.. о. л/М-’ 5- 0 Г н₃с-У ^хо р⁴
154^а,ь	ΐρν-СНзГр³ = -СН3; Р^7А = Н; Р^7и = СН3 'Н ЯМР, (СО₃СЮ, 400 МГц) 5: 1.13 (1, ЗН), 1.41 (1, ЗН), 2.43 (з, ЗН), 3.29 (8, 6Н), 3.57 (η, 2Н), 3.62 (ч, 2Н), 3.96 (1, 2Н), 4.87 (т, 2Н), 6.98 (6, 1Н), 8.18 (Ч, 1Н), 8.36 (з, 1Н). МС т/ζ 477 [МН]*
155^аь	Р³ = -СНгСН3; К⁴ = -СН3; Р™ = Η; Ρ^ζυ = СН₃ ¹Н ЯМР (СО₃СЮ 400 МГц) б: 1.14 (1, ЗН), 1.29 (1, ЗН), 1.41 (1, ЗН), 2.43 (8, ЗН), 3.25 (5, ЗН), 3.57 (ч, 2Н), 3.63 (ч, 2Н), 3.78 (ς, 2Н), 3.97 (1, 2Н), 4.87 (т, 2Н), 6.99 (ά, 1Н), 8.18 (ά, 1Н), 8.35 (8, 1Н). МС т/ζ 491 [МН]*
156^а“	Р³ = -СН2СН3; К⁴ = -СНгСН₃; Р^/А = Η; Ρ^/υ = СН₃ ¹Н ЯМР (СО₃СЮ, 400 МГц) б; 1.14 (1, ЗН), 1.32 (1, 6Н), 1.40 (1, ЗН), 2.43 (а, ЗН), 3.56 (Ч, 2Н), 3.63 (ч, 2Н), 3.73 (ч. 4Н), 3.97 (ί, 2Н), 4.85 (т, 2Н), 6.98 (Ч, 1Н), 8.19 (Ч, 1Н), 8.34 (5, 1Н). МС πτ/ζ 505 [МН]*

- 127 011772

	сн₃ Η,ο-^σ^ι нДА Ν. / Ν—У ^М^' Β³ Ο·, ί V μ—Η ο ! Н₃С' ° *
157	К³ = -СН₂СНз; В⁴ = -СНз ’Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) 5: 1.21 (ί, ЗН), 1.30 (1, ЗН), 2.54 (а, ЗН), 3.27 (а, ЗН), 3.43 (а, ЗН), 3.67 (я, 2Н), 3.79 (Я, 2Н), 3.98 (1, 2Н), 4.84 (1, 2Н), 8.30 (а, 1Н), 8.71 (а, 1Н). МС σι/ζ 478 [МН]*
158	Я³ = -СН2СНз; Я⁴ = -СН2СНз ’Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ: 1.21 (1, ЗН), 1.33 (ί, 6Н), 2.54 (а, ЗН), 3.43 (а, ЗН), 3.67 (я, 2Н>, 3.75 (ч, 4Н), 3.98 (1, 2Н), 4.86 (1, 2Н), 8.31 (а, 1Н), 8.72 (а, 1Н). МС т/ζ 492 [МН]*
	я^7Ь Л кА КА ,^ν И /А х ₀ К %о ⁰ Н₃С ^{υ к}
Й59¹	К³ = -СНгСН3; Я⁴ = -СН3; В'^в = -СН₃; В'^и = Р ’Н ЯМР (СОСЬ, 400 МГц) δ. 1.18 (т, ЗН), 2.30 (а, ЗН), 3.17 (з, ЗН), 3.43 (5, ЗН), 3.66 (Ч, 2Н), 3.93 (ч, 2Н), 4.26 (Я, 2Н), 4.80 (ч, 2Н), 7.00 (68, 1Н), 7.36 (Ьг а, 1Н), 8.05 (а, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 548 [МН]*
ТбО¹	К³ = -СНгСН3; Я⁴ = -СНгСН₃; Я'^в = -СН₃; Β'^ν = Р ’Н ЯМР (СОСЬ, 400 МГц) δ. 1.20 (т, 6Н), 2.28 (а, ЗН), 3.42 (з, ЗН), 3.60 (Ч, 4Н), 3.94 (Ч, 2Н), 4.25 (1, 2Н), 4.81 (ί, 2Н), 7.00 (88, 1Н), 7.30 (т, 1Н), 7.50 (т, 1Н), 8.06 (Ьг а, 1Н). МС ХИАД+ т/г 562 [МН]*
'ΤβΓ	' В³“=-СНгСН3; В⁴ = -СН3; Еб“ = -СН₃; В^7С = Н

- 128 011772

	'Н ЯМР (СОС1₃. 400 МГц) 6: 1.20 (1, ЗН), 2.38 (з, ЗН), 3.17 (з, ЗН), 3.44 (з, ЗН), 3.67 (η, 2Н), 3.95 (я. 2Н), 4.26 (1, 2Н), 4.82 (1, 2Н), 6.95 (ά, 1Н), 7.26 (т, 1Н), 7.40 (т, 1Н), 7.50 (з, 1Н), 8.18 (з, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 530 [МН]*
	ί гМ н ίΑ ^сн> О / н/к⁴
162	= -(СН_г)₂ОСНз,· Я³= -СНгСНз; Я⁴ = -СН₃ Ή ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ: 1.31 (ί, ЗН), 2.54 (з, ЗН), 3.30 (з, ЗН), 3.37 (з, ЗН), 3.41 (з, ЗН), 3.77 (я, 2Н), 3.94 ((, 2Н), 5.07 (1, 2Н), 7.19 (б, 1Н), 8 06 /8 1Н1 8 14 /й. 1Н1. МС т/ζ 463 СМНГ
163^АД	Л·-··' Я® = ^и ; Я³= -СН₂СН_3: Я⁴ = -СНз ’Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ: 1.30 (1, ЗН), 1.45 (т, 1Н), 1.60 (т, 1Н), 1.90 (т, 2Н), 2.10 (т, 2Н), 2.41 (з, ЗН), 3.25 (з, ЗН), 3.42 (з, ЗН), 3.75 (я, 2Н), 3.90 (ί, 2Н), 4.00 (т, 1Н), 4.85 (т, 2Н), 7.00 (Я, 1Н), 8.20 (т, 1Н), 8.35 (т, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 503 [МН]*
164^Лд	Е^е = ^и ; К³= -СН(СНз)2; Я⁴ = -СН3 ’Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ: 1.30 (ά, 6Н), 1.50 (т, 1Н), 1.62 (т, 1Н), 1.90 (т, 2Н), 2.10 (т, 2Н), 2.40 (з, ЗН), 3.10 (з, ЗН), 3.40 (з, ЗН), 3.85 (1, 2Н), 4.00 (т, 1Н), 4.85 (т, 2Н), 5.05 (т, 1Н), 6.99 (ά, 1Н), 8.20 (т, 1Н), 8.30 (т, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 517 [МН]*

А - Неочищенные соединения очищали колоночной хроматографией на силикагелевом картридже ГойЦе* с использованием смеси дихлорметан:метанол в качестве элюента.

Б - через 18 ч добавляли дополнительное количество 0,5 экв. сульфонамида и 4диметиламинопиридина, и реакционную смесь перемешивали в течение еще 6 ч.

В - использовали 1,5 экв. гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, 4диметиламинопиридина и этилсульфонамида.

Г - соединение выделяли после растирания с метанолом.

Д - использовали 4-диметиламинопиридин (0,5 экв.), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (2 экв.) и соответствующий сульфонамид (2 экв.).

Примеры 165-171.

4-Диметиламинопиридин (1,3 экв.) добавляли к раствору соответствующей кислоты примеров 20 и 131-133 (1 экв.), гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (1,3 экв.) и соответствующего сульфонамида (1,2-1,3 экв.) в дихлорметане (13-30 мл-ммоль^-1), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь промывали 1М раствором лимонной кислоты (5 мл), органическую фазу отделяли и очищали непосредственно колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования смесью дихлорметан:метанол (от 100:0 до 95:5) с получением указанных соединений в виде желтых твердых веществ.

- 129 011772

	нДЭ К / ^Ν ^Ν лу ^// Ν _ Ν—/ ΝΑ _рз Си / V м--К ⁵< ⁰ а' _Κ17^Ζ О я⁴
165	К³ = -СН3; Я⁴ = -СН2СН₃; К = -СН₃; ¹Н ЯМР (СОСЬ, 400 МГц) 5: 0.75 (1, ЗН), 1.24 (ί, ЗН), 1.60 (т, 2Н), 3.24 (з, ЗН), 3.42 ($, ЗН), 3.56 (1, 2Н), 3.75 (Ц, 2Н), 3.98 (ΐ, 2Н), 4.84 (т, 2Н), 7.04 (т, 1Н), 7.75 (т, 1Н), 8.35 (т, 2Н). МС ХИАД+ т/ζ 477 [МН]*
166	К³ = -СН3; К⁴ = -СН2СН₃; Я¹⁷ = -СН₂СН₃; ¹Н ЯМР (С0С1₃, 400 МГц) δ: 0.75 (1, ЗН), 1.24 (1, ЗН), 1.42 (1, ЗН), 1.60 (т, 2Н), 3.22 (з, ЗН), 3.56 (1, 2Н), 3.60 (ς, 2Н), 3.75 (η, 2Н), 3.97 (1, 2Н), 4.82 (т, 2Н), 7.04 (т, 1Н), 7.78 (т, 1Н), 8.40 (т, 2Н). МС ХИАД+ т/ζ 491 [МНр
167	К³ = -СН3; Р⁴ = -СН(СН3)г; К¹⁷ = -СН₃; ¹Н ЯМР (С0С1₃, 400 МГц) δ: 0.75 (1, ЗН), 1.24 (ά, 6Н), 1.58 (т, 2Н), 3.06 (з, ЗН), 3.44 (®, ЗН), 3.50 (т, 2Н), 3.98 (1, 2Н), 4.84 (т, 2Н), 4.95 (т, 1Н), 7.04 (т, 1Н), 7.80 (т, 1Н), 8.35 (т, 2Н). МС ХИАД+ т/ζ 491 [МНр
168	“К³^ -СНз? Р^Т= -СН(СН3)г; К¹⁷ = -СН2СН₃; ¹Н ЯМР (СОС1₃, 400 МГц) δ: 0.73 (1, ЗН), 1.24 (ά, 6Н), 1.42 (1, ЗН), 1.56 (т, 2Н), 3.04 (з, ЗН), 3.55 (т, 2Н), 3.60 (ς, 2Н), 3.98 (ί, 2Н), 4.82 (т, 2Н), 4.95 (т, 1Н), 7.04 (т, 1Н), 7.80 (т, 1Н), 8.35 (8, 1Н), 8.40 (т, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 505 [МН]*
169	Я³ = -СНгСНз; К⁴ = -СН2СН3; Я’⁷ = -СН3; ¹Н ЯМР (СОС1₃, 400 МГц) δ: 0.75 (1, ЗН), 1.26 (ί, 6Н), 1.60 (т, 2Н), 3.42 (5, ЗН), 3.55 (1, 2Н), 3.66 (т, 4Н), 3.97 (ΐ, 2Н), 4.87 (т, 2Н), 7.06 (т, 1Н), 7.78 (т, 1Н), 8.36 (т, 1Н), 8.44 <т, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 491 [МН]*
170	К³ = -СН2СН3; К⁴ = -СН2СН₃; К’⁷ = -СН₂СН₃; ’ ' “ ¹Н ЯМР (СОС1₃, 400 МГц) δ: 0.75 (1, ЗН). 1.24 (1, 6Н), 1.42 (1, ЗН), 1.60 (т, 2Н), 3.52 (1, 2Н), 3.60 (ς, 2Н), 3.65 (т, 4Н), 3.98 (1, 2Н), 4.84 (т, 2Н), 7.06 (т, 1Н), 7.75 (т, 1Н), 8.34 (т, 1Н), 8.42 (т, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 505 [МН]*
	СНз л /М? ^{4 Ν} ' А³ о г Нзс' *
171	К³ = -СН₃; К⁴ = -СНгСНз; Ή ЯМР (ДМСО-ск +ТФУ6, 400 МГц) δ: 0.64 (ΐ, ЗН), 1.16 (1, ЗН), 1.35 (т, 2Н), 2.45 (в, ЗН), 3.15 (δ, ЗН), 3.32 (1, 2Н), 3.40 (8, ЗН), 3.64 (η, 2Н), 3.86 (1, 2Н), 4.94 (т, 2Н), 7.18 (с1,1Н), 8.04 (8,1Н), 8.25 (ά, 1Н). МС ХИАД+т/г491 (МНр

- 130 011772

Примеры 172-177.

4-Диметиламинопиридин (1,3 экв.) добавляли к раствору соответствующей кислоты примеров 140145 (1 экв.), гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (1,3 экв.) и метансульфонамида (1,3 экв.) в дихлорметане (13,5-16 мл-ммоль^-1), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Анализ ТСХ показал, что осталось исходное вещество, поэтому добавляли дополнительное количество гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,5 экв.) и метансульфонамида (0,5 экв.), и реакционную смесь перемешивали в течение еще 18 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном и 1М раствором лимонной кислоты, перемешивание продолжали в течение еще 40 мин, затем фазы разделяли. Органическую фазу сразу очищали колоночной хроматографией на силикагеле (с использованием системы Рага11е1 Па8йта81ег) с использованием градиентного элюирования смесью метанол: дихлорметан (от 0:100 до 5:95) с получением указанных соединений в виде желтых твердых ве- ществ.

г А н/Хсн, КА ДА А л³°Лн 0=/==0 н_эс
Пример №	-ΝΒ⁴Β⁴	Данные
172	'-А³ Хн₃	’Н ЯМР (ДМСО-άβ +ТФУ6, 400 МГц) δ: 1.17 (ί, ЗН), 2.352.46 (гл, 5Н), 3.18 (8, ЗН), 3.39 (5, ЗН), 3.60-3.67 (т, 4Н), 3.94 (1, 2Н), 4.98 (1, 2Н), 7.18 (ά, 1Н), 8.08 (з, 1Н), 8.26 (ά, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 545 [МН]*
173	НзС^СНз	’Н ЯМР (ДМСО-бв +ТФУ6, 400 МГц) δ: 1.19 (ά, 6Н), 2.40- 2.50 (т, 5Н), 3.02 (з, ЗН), 3.40 (з, ЗН), 3.63 (ί. 2Н), 3.94 (ί, 2Н), 4.97 (1, 2Н), 7.15 (ά, 1Н), 8.05 (з, 1Н), 8.24 (6, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 559 [МН]*
174	^'Х'СНз ХНз	’Н ЯМР (ДМСОйб +ТФУс1. 400 МГц) δ: 1.19 (1, 6Н), 2.42 (з, ЗН), 2.44-2.53 (т, 2Н), 3.40 (з, ЗН), 3.64 (т, 6Н), 3.93 (ί, 2Н), 4.94 ((, 2Н), 7.15 (ά, 1Н), 8.05 (з, 1Н), 8.26 (6, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 559 [МН]*

о=зД

СНз

- 131 011772

175	-^СН₃ ^СНз	¹Н ЯМР (ДМСО-Я₆ +ТФУЯ, 400 МГц) 5: 1.17 (1, ЗН), 1.731.86 (т, 2Н), 2.41 (5, ЗН), 3.17 (5, ЗН), 3.41 (з, ЗН), 3.51 (1, 2Н), 3.65 (я, 2Н), 3.90 ({, 2Н), 4.24-4.39 (т, 2Н), 4.92 (т, 2Н), 7.11 (Ц, 1Н), 8.07 (з, 1Н), 8.24 (6, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 509 [МН]*
176	^х^СНз НзС^СНз	’Н ЯМР (ДМСО-Яе +ТФУЯ, 400 МГц) δ: 1.20 (Я, 6Н), 1.72-1.85 (т, 2Н), 2.42 (з, ЗН), 3.01 (з, ЗН), 3.41 (з, ЗН), 3.50 (ί, 2Н), 3.90 (ί, 2Н), 4.24-4.39 (т, 2Н), 4.77 (лп, 1Н), 4.94 ((, 2Н), 7.13 (а, 1Н), 8.05 (з, 1Н), 8.24 (Я, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 523 [МН]*
177	'-рснз ХН_Э	¹Н ЯМР (ДМСО-Яе +ТФУЯ, 400 МГц) δ: 1.20 (1, 6Н), 1.731.85 (т, 2Н), 2.42 (а, ЗН), 3.40 ($, ЗН), 3.50 (1, 2Н), 3.62 (Я, 4Н), 3.89 (ί, 2Н), 4.24-4.39 (т, 2Н), 4.92 (1, 2Н), 7.14 (Я, 1Н), 8.08(3, 1Н), 8.26 (Я, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 523 [МН]*

Пример 178. 5 - [Этил(метил)амино] -7 -[(4-метилпиридин-2-ил)амино]-Ы-(метилсульфонил)-1-[2(2,2,2-трифторэтокси)этил]- 1Н-пиразоло [4,3-б]пиримидин-3-карбоксамид

/

0=5-0

Н₃С

Смесь хлорида подготовительного примера 261 (50 мг, 0,1 ммоль), Ν-этилдиизопропиламина (0,05 мл, 0,3 ммоль), Ν-этилметиламина (0,026 мл, 0,3 ммоль) и фторида цезия (15 мг, 0,1 ммоль) в 1-метил-2пирролидиноне (1 мл) нагревали в Реас11У1а1* при 110°С в течение 90 мин.

Охлажденную реакционную смесь очищали непосредственно с использованием обращено-фазовой колонки РНспотспсх Ьипа С18 и градиентного элюирования смесью ацетонитрил:95% воды/5% метанола/0,1% трифторуксусной кислоты (от 5:95 до 95:5). Продукт растворяли в дихлорметане, и раствор промывали раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, 24 мг.

Альтернативно, соединение примера 178 может быть получено способом примеров 172-177. 4Диметиламинопиридин (22 мг, 0,20 ммоль) добавляли к раствору кислоты примера 127 (70 мг, 0,15 ммоль), гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (38 мг, 0,20 ммоль) и метансульфонамида (19 мг, 0,20 ммоль) в дихлорметане (2 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл) и 1М раствором лимонной кислоты (10 мл), затем фазы разделяли. Органическую фазу сразу очищали колоночной хроматографией на силикагеле (с использованием системы Рага11е1 Р1а811та81сг) с использованием градиентного элюирования смесью метанол:дихлорметан (от 0:100 до 2:98) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

'Н ЯМР (ДМСО-Э₆ +1 капля ТФУб, 400 МГц) δ: 1,19 (ί, 3Н), 2,49 (8, 3Н), 3,20 (8, 3Н), 3,41 (8, 3Н),

3,66 (ц, 2Н), 4,06 (ц, 2Н), 4,14 (ί, 2Н), 5,03 (ί, 2Н), 7,20 (б, 1Н), 8,12 (8, 1Н), 8,27 (б, 1Н).

МС ЭРИ- т/ζ 529 [М-Н]^-

- 132 011772

Пример 179. 5- [Изопропил(метил)амино]-7-[(4-метилпиридин-2-ил)амино]-И-(метилсульфонил)-1[2-(2,2,2-трифторэтокси)этил]-1Н-пиразоло [4,3-б]пиримидин-3-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение было получено из хлорида подготовительного примера 261 и Νметилизопропиламина, следуя процедуре, описанной в примере 178.

’Н ЯМР (ДМСО-Э₆ + 1 капля ТФУб, 400 МГц) δ: 1,20 (б, 6Н), 2,49 (8, 3Н), 3,03 (8, 3Н), 3,41 (8, 3Н),

4,08 (я, 2Н), 4,15 (ΐ, 2Н), 4,78 (т, 1Н), 5,03 (ΐ, 2Н), 7,20 (б, 1Н), 8,10 (8, 1Н), 8,26 (б, 1Н). МС ЭРИ- т/ζ 543 [М-Н]^-

Примеры 180-182.

0=3^0 н₃с

Раствор гидроксида натрия (1М, 1 мл, 1 ммоль) добавляли к раствору соответствующего сложного эфира подготовительных примеров 250-252 (0,33 ммоль) в диоксане (3 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении и распределяли между дихлорметаном (50 мл) и 1М раствором лимонной кислоты. Слои разделяли, и органический раствор сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Продукт растворяли в дихлорметане (5 мл) и добавляли гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (82 мг, 0,43 ммоль), метансульфонамид (41 мг, 0,43 ммоль) и 4диметиламинопиридин (48 мг, 0,43 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном (10 мл), 1М раствором лимонной кислоты и смесь перемешивали в течение 30 мин. Фазы разделяли, и органический раствор сразу очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметан:метанол (98:2) с получением указанных соединений.

Пример №	-ΝΚΧ⁴	Данные
' ΊδΟ* '	^^СНЗ ^СН₃	Ή ЯМР (ДМСО-Я₆ +ТФУ-Я, 400 МГц) 3: 1.20 (1, ЗН), 2.45 (8, ЗН), 3.18 (з, ЗН), 3.40 (3, ЗН), 3.60-3.75 (т, 4Н), 4.05 (ί, 2Н), 5.00 (1, 2Н), 6.00 (т, ЯН), 7.20 (Я, 1Н), 8.08(3, 1Н), 8.25 (Я, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 513 [МН]*
181	'-А⁴³ НзС^СНз	’Н ЯМР (ДМСО-Яв +ТФУ-Я, 400 МГц) δ: 1.18 (Я, 6Н), 2.44 (3, ЗН), 3.02 (з, ЗН), 3.40 (з, ЗН), 3.68 (т, 2Н), 4.05 (ί, 2Н), 4.76 (т, 1Н), 5.00 (1, 2Н), 6.04 (т, 1Н), 7.18 (т, 1Н), 8.06 (8, 1Н), 8.25 (Я, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 527 [МН]*
182	^^сн₃ Анз	’Н ЯМР (ДМСО-άβ +ТФУ-Я, 400 МГц) б: 1.18 (1, 6Н>, 2.42 (з, ЗН), 3.40 (з, ЗН), 3.40-3.55 (т, 6Н), 4.04 (1, 2Н), 5.00 (ί, 2Н), 5.98 (т, ЯН), 7.22 (Я, ЯН), 8.08 (з, ЯН), 8.30 (Я, 1Н). МС ХИАД+ т/ζ 527 [МН]*

А - продукт кристаллизовали из смеси дихлорметан:изопропиловый спирт.

- 133 011772

Пример 183. 5-( Диэтиламино)-7-[(4-метилпиридин-2-ил)амино]-Ы-(метилсульфонил)-1 -(2пропоксиэтил)-1Н-пиразоло [4,3 -ά] пиримидин-3-карбоксамид

Смесь хлорида подготовительного примера 67 (135 мг, 0,33 ммоль), фторида цезия (50 мг, 0,33 ммоль) и диэтиламина (103 мкл, 1 ммоль) в диметилсульфоксиде (1 мл) нагревали в КеасЙУ1а1® при 120°С в течение 18 ч. Охлажденную смесь распределяли между дихлорметаном (20 мл) и водой (20 мл), и слои разделяли. Органическую фазу промывали водой (2х10 мл), сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли раствор гидроксида натрия (1М, 0,5 мл, 0,5 ммоль) и диоксана (1 мл), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смеси упаривали при пониженном давлении и распределяли между дихлорметаном (20 мл) и 1М раствором лимонной кислоты (2 мл) и водой (20 мл). Слои разделяли, и органический раствор сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Продукт растворяли в дихлорметане (5 мл) и добавляли гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (82 мг, 0,43 ммоль), метансульфонамид (41 мг, 0,43 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (48 мг, 0,43 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном (30 мл), промывали 1М раствором лимонной кислоты (5 мл) затем сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметан:метанол (от 100:0 до 97:3) с получением указанного в заголовке соединения, 75 мг.

Ή ЯМР (ДМСО-άί, +ТФУά, 400 МГц) δ: 0,62 (ΐ, 3Н), 1,20 (ΐ, 6Н), 1,40 (т, 2Н), 2,41 (к, 3Н), 3,38 (ΐ, 2Н), 3,41 (к, 3Н), 3,60 (т, 4Н), 3,85 (ΐ, 2Н), 4,90 (т, 2Н), 7,14 (ά, 1Н), 8,05 (к, 1Н), 8,24 (ά, 1Н).

МС ХИАД+ т/ζ 505 [МН]⁺

Пример 184. 5- [Изопропил(метил)амино]-7-[(4-метилпиридин-2-ил)амино]-Ы-(метилсульфонил)-1(2-пропоксиэтил)-1Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-3 -карбоксамид

выходом 51% в виде желтого твердого вещестУказанное в заголовке соединение было получено с ва из хлорида Подготовительного примера 67, способом, аналогичным способу, описанному в примере 183.

Ή ЯМР (ДМСО-Э₆ +1 капля ТФУД 400 МГц) δ: 0,62 (ΐ, 3Н), 1,18 (ά, 6Н), 1,38 (т, 2Н), 2,42 (к, 3Н), 3,00 (к, 3Н), 3,30 (ΐ, 2Н), 3,39 (к, 3Н), 3,84 (ΐ, 2Н), 4,75 (т, 1Н), 4,95 (ΐ, 2Н), 7,18 (ά, 1Н), 8,04 (к, 1Н), 8,24 (ά, 1Н).

МС ХИАД+- т/ζ 505 [МН]⁺

- 134 011772

Пример 185. 5-[Этил(метил)амино]- 1-(2-гидроксиэтил)-7-[(4-метилпиридин-2-ил)амино]-Ы(метилсульфонил)-1Н-пиразоло [4,3-б]пиримидин-3 -карбоксамид но

'Ν СНз

СН,

Трибромид бора (1М в дихлорметане, 1,95 мл, 1,95 ммоль) по каплям добавляли к раствору соединения примера 119 (100 мг, 0,22 ммоль) в дихлорметане (5 мл), охлаждали до -25°С, чтобы поддерживать температуру ниже -20°С. Реакционную смесь перемешивали при -25°С в течение 3 ч, затем гасили добавлением по каплям насыщенного раствора бикарбоната натрия до достижения рН 7. Смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры, затем распределяли между водой (10 мл) и дихлорметаном (20 мл). Органическую фазу промывали водой, сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, 31 мг.

Ή ЯМР (С1КО1) + капля ТФУб, 400 МГц) δ: 1,31 (ΐ, ЗН), 2,54 (8, ЗН), 3,30 (8, ЗН), 3,41 (8, ЗН), 3,76 (Ч, 2Н), 4,08 (ΐ, 2Н), 4,98 (ΐ, 2Н), 7,19 (б, 1Н), 8,04 (8, 1Н), 8,15 (б, 1Н).

МС т/ζ 449 [МН]⁺

Анализ

Соединения по изобретению являются ингибиторами циклический гуанилатмонофосфат(сСМР)специфичной фосфодиэстеразы типа 5 (ингибиторы ΡΌΕ-5). Предпочтительные соединения, подходящие для применения в соответствии с настоящим изобретением, являются сильнодействующими и селективными ингибиторами ΡΌΕ-5. Ση νίΐΓΟ ингибирующая активность в отношении циклический гуанозин-3',5'монофосфат (сСМР)-фосфодиэстеразы и циклический аденозин-3',5'-монофосфат (сАМР)фосфодиэстеразы может быть определена измерением значений ингибирующей концентрации Κ'₅₀ (концентрации соединения, требующейся для 50% ингибирования активности фермента).

Требуемые ΡΌΕ ферменты могут быть выделены из множества источников, включая пещеристые тела человека, тромбоциты человека и кролика, желудочек сердца человека, скелетные мышцы человека и сетчатку быка, по существу, путем модификации способа ТЕотр8оп, XV.! с! а1.; Вюсйет18йу 18(23), 5228-5237, 1979, как описано Ва11агб 8.А. с! а1.; Σ. Иго1оду 159(6), 2164-2171, 1998. В частности, сСМРспецифичная ΡΌΕ-5 и сСМР-ингибируемая сАМР ΡΌΕ3 могут быть получены из ткани пещеристых тел человека, тромбоцитов человека или тромбоцитов кролика; сСМР-стимулируемую ΡΌΕ2 получали из пещеристых тел человека; кальций/кальмодулин (Са/САМ)-зависимую ΡΌΕ1 получали из желудочков сердца человека; сАМР-специфичную ΡΌΕ4 из скелетных мышц человека; и фоторецепторную ΡΌΕ6 из сетчатки быка. Фосфодиэстеразы 7-11 могут быть получены из полноразмерных рекомбинантных клонов человека, трансфицированных в клетки 8Е9.

Анализы могут быть выполнены либо с использованием модификации группового метода ТЕотр8оп V.! апб Арр1етап М.М.; В1осйет181гу 10(2),311-316, 1971, по существу, как описано Ва11агб 8.А. с! а1.; Σ. Иго1оду 159(6), 2164-2171, 1998, либо с использованием сцинтилляционного проксимального анализа для прямого детектирования [³Н]-меченого АМР/СМР с использованием модификации протокола, описанного Атег8Йат рк под кодом продукта ТККО7090/7100. Кратко, для сцинтилляционного проксимального анализа эффект ингибиторов ΡΌΕ исследовали измерением фиксированного количества фермента в присутствии различных концентраций ингибитора и низкой концентрации субстрата (сСМР или сАМР в соотношении 3:1 немеченого к [³Н]-меченному в концентрации приблизительно 1/3 К_т или меньше), так чтобы Κ.'₅₀ = К₁,. Конечный анализируемый объем доводили до 100 мкл буфером для анализа [20 мМ Тг18-НС1 рН 7,4, 5 мМ МдС1₂, 1 мг/мл бычий сывороточный альбумин]. Реакции инициировали ферментом, инкубировали в течение 30-60 мин при 30°С до получения менее 30% расхода субстрата и останавливали 50 мкл иттрий-силикатных 8РА гранул (содержащих 3 мМ соответствующего немеченого циклического нуклеотида для ΡΌΕ 9 и ΡΌΕ 11). Планшеты повторно закрывали и встряхивали в течение 20 мин, после чего гранулам давали возможность оседать в течение 30 мин в темноте и затем считывали на планшет-ридере ТорСоип! (Раскагб, Мепбеп, СТ). Единицы радиоактивности переводили в % активности от неингибированного контроля (100%), строили график зависимости от концентрации ингибитора и значений Κ\₀ для ингибиторов, полученных с использованием аппроксимированной кривой, построенной в М1сго8ой Εxсе1.

Все соединения по изобретению обладают активностью в отношении ΡΌΕ-5 со значениями Κ'.'₅₀ менее 10000 нМ. Значения Κ'.'₅₀ для представителей заявленных соединений приведены в таблице ниже.

- 135 011772

- 136 011772

Пример
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62

1С₅₀ (нМ)
100
100
100
100
0,708
23,9
16,7
57,2
0,167
3,20
86,6
17,4
94,7
47,1
17,9
8,00
100
4,92
1,66
2,57
3,40
0,797
2,03
2,60
9,11
100
100
43,6
8,02
13,1
1,85

- 137 011772

Пример
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
78
79
80
81
82
83
84
85
86
87
88
90
91
92
93
94

1С50 (нМ)
4,58
100
25,0
13,5
100
100
100
0,451
2,46
59,2
52,3
100
0,371
0,465
0,162
0,240
0,332
2,88
16,7
55,1
27,8
2,37
0,0550
0,0630
0,0870
21,3
2,83
5,06
41,0
23,2
0,303

- 138 011772

Пример	1С_И (нМ)
95	9,11
96	3,65
97	9,74
99	2,45
100	3,48
101	8,45
102	38,2
103	21,4
104	9,69
105	0,741
106	2,60
107	0,307
108	18,3
109	9,70
110	0,564
111	0,502
112	14,7
113	0,270
114	4,83
115	0,545
116	0,0320
117	0,0250
118	1,72
119	11,5
120	1,12
122	2,54
123	0,628
124	0,776
125	1,53
126	3,05
127	6,34

- 139 011772

Пример	ΙΟ», (нМ)
128	3,94
129	7,78
130	19,5
134	5,02
135	7,70
136	0,414
137	0,0680
138	0,0650
139	0,0710
140	0,0990
147	0,141
148	0,198
149	14,4
150	1,55
151	0,513
152	4,68
153	0,398
154	1,16
155	0,341
156	0,162
157	0,771
158	0,608
159	0,0560
160	0,0250
161	0,101
162	3,10
163	0,591
164	0,324
171	1,21
175	0,57
176	0,17

Пример	1С_И (нМ)
177	0,17
178	2,21
179	0,914
180	2,88
181	1,29
182	1,4
183	0,383
184	0,5
185	11,5

- 140 011772

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (I) где

Я¹ представляет собой циклическую группу, выбранную из Я^А, Я^в, Я^С и Я^в, каждая из которых возможно замещена одной или более чем одной группой Я⁷;

Я² представляет собой водород;

каждый из Я³ и Я⁴ независимо представляет собой С1-С₈алкил или С₃-С1₀циклоалкил, каждый из которых возможно замещен одной или более чем одной группой Я⁸, или водород;

или -№Я³Я⁴ образует группу Я^в, которая возможно замещена одной или более чем одной группой Я¹⁰;

Я⁵ выбран из -У-СО₂Я¹⁵ и -Υ-Я¹⁶;

Я⁶, который может быть присоединенным к Ν¹ или Ν², представляет собой С1-С₆алкил, который возможно замещен С1-С₆алкокси, С1-С₆галогеноалкокси или циклической группой, выбранной из Я¹ и Я^в;

Я⁷ представляет собой галогено, С1-С6алкил, С1-С6галогеноалкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С3С10циклоалкил, С3-С10галогеноциклоалкил, фенил, ОЯ¹², ОС(О)Я¹², NО2, ПЯ¹²Я¹³, ПЯ¹²С(О)Я¹³, НЯ¹²СО2Я¹⁴, С(О)Я¹², СО2Я¹², СОХН И ³ или С\;

Я представляет собой галогено, фенил, С1-С₆алкоксифенил, ОЯ , ОС(О)Я , NО₂, ΝΚ Я , НЯ¹²С(О)Я¹³, ПЯ¹²СО2Я¹⁴, С(О)Я¹², СО2Я¹², СОЫЯ¹²Я¹³, 'Ν, С₃-С₆циклоалкил, Я° или Я^Н, последние два из которых возможно замещены одной или более чем одной группой Я⁹;

Я⁹ представляет собой С1-С₆алкил, С1-С₆галогеноалкил или СО₂Я¹²;

Я¹⁰ представляет собой галогено, С3-С!0циклоалкил, С3-С!0галогеноциклоалкил, фенил, ОЯ¹², ОС(О)Я¹², НО2, ПЯ¹²Я¹³, ПЯ¹²С(О)Я¹³, ПЯ¹²СО2Я¹⁴, С(О)Я¹², СО2Я¹³, СОПЯ¹²Я¹³, 'Ν, оксо, С_гС₆алкил или С1-С6галогеноалкил, последние два из которых возможно замещены Я¹¹;

Я¹¹ представляет собой фенил, ΝΚ.^|:Κ.¹³ или ПЯ¹²СО₂Я¹⁴;

каждый из Я¹² и Я¹³ независимо представляет собой водород, С1-С₆алкил или С1-С₆галогеноалкил;

Я¹⁴ представляет собой С1-С₆алкил или С1-С₆галогеноалкил;

Я¹⁵ представляет собой водород или С1-С₆алкил, возможно замещенный одной или более чем одной группой, выбранной из фенила, галогено, ОН, С1-С₆алкилокси, ЫН^ ПН^-С^лкил) и М(С1-С₆алкил)₂;

Я¹⁶ представляет собой изостер карбоновой кислоты, выбранный из тетразол-5-ила, 5трифторметил-1,2,4-триазол-3-ила, 6-(метилсульфонил)-1,2,4-триазол-3-ила, 2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4оксадиазол-3-ила, -8О₂NНЯ¹⁷ и -СОМНЯ¹⁸;

Я¹⁷ выбран из С1-С₆алкила, фенила, -СО-(С1-С₆алкил) и -СО-фенила;

Я¹⁸ выбран из -8О₂-(С1-С₆алкил) и -8О₂-фенила;

каждый из Я^А и Я¹ независимо представляет собой С₃-С1₀циклоалкильную группу, которая может быть либо моноциклической, либо, когда имеется соответствующее количество кольцевых атомов, полициклической;

Я^в представляет собой фенильную группу;

каждый из Я^С и Я^в независимо представляет собой моноциклическую или, когда имеется соответствующее количество кольцевых атомов, полициклическую насыщенную или частично ненасыщенную кольцевую систему, содержащую от 3 до 10 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы;

Я^в представляет собой 5- или 6-членное гетероароматическое, кольцо, содержащее вплоть до трех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

каждый из Я^в и Я° независимо представляет собой моноциклическую или, когда имеется соответствующее количество кольцевых атомов, полициклическую насыщенную кольцевую систему, содержащую от 3 до 10 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы;

Я^Н представляет собой 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее вплоть до трех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; и

Υ представляет собой ковалентную связь;

его таутомер или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения или таутомера.
2. Соединение по п.1, где Я¹ представляет собой Я^А, который возможно замещен одной или более чем одной группой Я⁷; и

- 141 011772

К^А представляет собой С₃-С1₀циклоалкильную группу, которая может быть либо моноциклической, либо, когда имеется соответствующее количество кольцевых атомов, полициклической;

его таутомер или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения или таутомера.
3. Соединение по п.2, где К^А представляет собой моноциклическую С₃-С₈циклоалкильную группу; его таутомер или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения или таутомера.
4. Соединение по п.3, где К^А представляет собой моноциклическую С'Х-С-циклоалкильную группу;

его таутомер или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения или таутомера.
5. Соединение по п.4, где К^А представляет собой циклопентил или циклогексил;

его таутомер или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения или таутомера.
6. Соединение по п.1, где К¹ представляет собой К^в, который возможно замещен одной или более чем одной группой К⁷;

его таутомер или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения или таутомера.
7. Соединение по п.6, где К^в представляет собой фенил;

его таутомер или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения или таутомера.
8. Соединение по п.1, где К¹ представляет собой К^С, который возможно замещен одной или более чем одной группой К⁷;

его таутомер или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения или таутомера.
9. Соединение по п.8, где К^С представляет собой моноциклическую насыщенную или частично ненасыщенную кольцевую систему, содержащую от 3 до 8 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы;

его таутомер или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения или таутомера.
10. Соединение по п.9, где К^С представляет собой моноциклическую насыщенную или частично ненасыщенную кольцевую систему, содержащую от 5 до 7 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы;

его таутомер или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения или таутомера.
11. Соединение по п.10, где К^С представляет собой моноциклическую насыщенную кольцевую систему, содержащую от 5 до 7 кольцевых атрмов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы;

его таутомер или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения или таутомера.
12. Соединение по п.1, где К¹ представляет собой К^в, который возможно замещен одной или более чем одной группой К⁷;

его таутомер или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения или таутомера.
13. Соединение по п.12, где К^в представляет собой 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее вплоть до трех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

его таутомер или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения или таутомера.
14. Соединение по п.13, где К^в представляет собой 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, и возможно вплоть до двух дополнительных атомов азота в кольце, или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 атома азота;

его таутомер или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения или таутомера.
15. Соединение по п.14, где К^в представляет собой фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, изотиазолил, тиазолил, оксадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил;

его таутомер или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения или таутомера.
16. Соединение по п.15, где К^в представляет собой пиразолил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидил или пиразинил;

его таутомер или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения или таутомера.
17. Соединение по любому из пп.1-16, где К⁷ представляет собой галогено, С1-С₆алкил, С₁

- 142 011772

С₆галогеноалкил, ОК¹² или СОХК¹²К¹³;

его таутомер или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения или таутомера.
18. Соединение по п.17, где К⁷ представляет собой галогено, С₁-С₃алкил, С₁-С₃алкокси, гидрокси или СОИН^-^алкил);

его таутомер или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения или таутомера.
19. Соединение по п.18, где К⁷ представляет собой фторо, метил, этил, гидрокси, метокси, пропокси или СОИНМе;

его таутомер или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения или таутомера.
20. Соединение по любому из пп.1-19, где К³ представляет собой водород или С₁-С₆алкил, который возможно замещен одной или более чем одной группой К⁸;

его таутомер или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения или таутомера.
21. Соединение по п.20, где К³ представляет собой водород или С1-С4алкил, который возможно замещен одной или более чем одной группой К⁸;

его таутомер или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения или таутомера.
22. Соединение по п.21, где К³ представляет собой С1-С4алкил, который возможно замещен одной или более чем одной группой К⁸, и где К⁸ представляет собой галогено, фенил, С1-С₆алкоксифенил, ОК¹², ИК¹²К¹³, ИК¹²СО2К¹⁴, СО2К¹², СОИК¹²К¹³, К° или К^Н, последние два из которых возможно замещены одной или более чем одной группой К⁹;

его таутомер или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения или таутомера.
23. Соединение по п.22, где К⁸ представляет собой гидрокси, метокси, метоксифенил, ИН2, ХНМе, ХМе2, ХНСО2¹Ви, ХМеСО2¹Ви, СО₂Н, СОХНМе, К° или К^Н, последние два из которых возможно замещены одной или более чем одной группой К⁹;

его таутомер или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения или таутомера.
24. Соединение по п.23, где К⁸ представляет собой К°, который возможно замещен одной или более чем одной группой К⁹, и где К° представляет собой моноциклическую насыщенную кольцевую систему, содержащую от 3 до 7 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы;

его таутомер или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения или таутомера.
25. Соединение по п.24, где К° представляет собой моноциклическую насыщенную кольцевую систему, содержащую от 3 до 7 кольцевых атомов, содержащих один атом азота и возможно один атом кислорода;

его таутомер или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения или таутомера.
26. Соединение по п.25, где К° представляет собой пирролидинил, пиперидинил или морфолинил;

его таутомер или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения или таутомера.
27. Соединение по п.23, где К⁸ представляет собой К^Н, который возможно замещен одной или более чем одной группой К⁹, и где К^Н представляет собой 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее вплоть до двух атомов азота;

его таутомер или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения или таутомера.
28. Соединение по п.27, где К^Н представляет собой пиразолил;

его таутомер или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения или таутомера.
29. Соединение по любому из пп.20-28, где К⁹ представляет собой метил или СО₂ ¹Ви;

его таутомер или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения или таутомера.
30. Соединение по п.21, где К³ представляет собой водород или С1-С4алкил, который возможно замещен одной или более чем одной группой К⁸, где К⁸ представляет собой гидрокси, метокси, метоксифенил, ИН2, ХНМе, ИМе₂, ИНСО/Ви, ИМеСО/Ви, СО₂Н, СОХНМе, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил или пиразолил, последние четыре из которых возможно замещены одной или более чем одной группой К⁹, и где К⁹ представляет собой метил или СО₂ ¹Ви;

его таутомер или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения или таутомера.

- 143 011772
31. Соединение по любому из пп.1-30, где К⁴ представляет собой водород, С’-С₆алкил или С’С₆галогеноалкил;

его таутомер или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения или таутомера.
32. Соединение по п.31, где К⁴ представляет собой водород, метил или этил;

его таутомер или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения или таутомера.
33. Соединение по любому из пп.1-19, где -ΝΚ³Κ⁴ образует К^р, который возможно замещен одной или более чем одной группой К¹⁰, и где К^р представляет собой моноциклическую или, когда имеется соответствующее количество кольцевых атомов, полициклическую насыщенную кольцевую систему, содержащую от 3 до 10 кольцевых атомов, в том числе по меньшей мере один атом азота и возможно один другой атом, выбранный из кислорода и серы;

его таутомер или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения или таутомера.
34. Соединение по п.33, где К^р представляет собой моноциклическую или, когда имеется соответствующее количество кольцевых атомов, полициклическую насыщенную кольцевую систему, содержащую от 3 до 10 кольцевых атомов, в том числе один или два атома азота и возможно один другой атом, выбранный из кислорода и серы;

его таутомер или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения или таутомера.
35. Соединение по п.34, где К^р выбран из азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, 3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ила, гомопиперазинила, 2,5-диазабицикло[4.3.0]нон-2-ила,

3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ила, 3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ила, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ила, 1,4-диазабицикло[4.3.0]нон-4-ила и 1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-ила;

его таутомер или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения или таутомера.
36. Соединение по любому из пп.33-35, где К’⁰ представляет собой галогено, ОК’², ΝΚ’²Κ’³, NК’²СО2К’⁴, СО2К’³, оксо, С’-С₆алкил или С’-С₆галогеноалкил, последние два из которых возможно замещены К¹¹;

его таутомер или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения или таутомера.
37. Соединение по п.36, где К¹⁰ представляет собой галогено, метил, этил, изопропил, гидрокси, метокси, №Н₂, ИНМе, ММе₂, МНСОЩи, СО₂Н, СОЩи, оксо, бензил, -СН₂1ЧН₂, -СН^НМе, С11_;\\1е_; или СЩММеСОЩи;

его таутомер или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения или таутомера.
38. Соединение по любому из пп.1-37, где К⁵ представляет собой -У-СО₂К’⁵;

его таутомер или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения или таутомера.
39. Соединение по п.38, где К’⁵ представляет собой водород или С’-С₆алкил и Υ представляет собой ковалентную связь;

его таутомер или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения или таутомера.
40. Соединение по любому из пп.1-37, где К⁵ представляет собой -Υ-К’⁶;

его таутомер или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения или таутомера.
41. Соединение по п.40, где К’⁶ представляет собой -СОМНК’⁸, тетразол-5-ил или 2,5-дигидро-5оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил и Υ представляет собой ковалентную связь;

его таутомер или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения или таутомера.
42. Соединение по любому из пп.1-41, где К⁶ расположен на Ν¹;

его таутомер или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения или таутомера.
43. Соединение по любому из пп.1-42, где К⁶ представляет собой С’-С₆алкил, возможно замещенный С’-С₆алкокси, С’-С₆галогеноалкокси или циклической группой, выбранной из К¹ и К^ъ;

К¹ представляет собой С₃-С- моноциклическую циклоалкильную группу; и К^ъ представляет собой моноциклическую, насыщенную или частично ненасыщенную кольцевую систему, содержащую от 4 до 7 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы;

его таутомер или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения или таутомера.
44. Соединение по п.43, где К⁶ представляет собой С’-С₄алкил, возможно замещенный С’

- 144 011772

С₄алкокси, С1-С₄галогеноалкокси или циклической группой, выбранной из В¹ и В^ъ;

В¹ представляет собой циклопропил или циклобутил и

В^ъ представляет собой моноциклическую насыщенную кольцевую систему, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы;

его таутомер или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения или таутомера.
45. Соединение по п.44, где В⁶ представляет собой С1-С₄алкил, возможно замещенный С1-С₄алкокси или циклической группой, выбранной из В¹ и В^ъ;

В¹ представляет собой циклопропил или циклобутил и

В^ъ представляет собой моноциклическую насыщенную кольцевую систему, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, включающих один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы;

его таутомер или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения или таутомера.
46. Соединение по п.45, где В⁶ представляет собой С1-С₄алкил, возможно замещенный С’С4алкокси, циклопропилом, циклобутилом, тетрагидрофуранилом или тетрагидропиранилом;

его таутомер или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения или таутомера.
47. Соединение по п.46, где В⁶ представляет собой метил, этил, изопропил, изобутил, метоксиэтил, метоксипропил, этоксиэтил, этоксипропил, пропоксиэтил, тетрагидрофуранилметил или тетрагидропиранилметил;

его таутомер или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения или таутомера.
48. Соединение по п.1, где

В³ представляет собой водород, С1-С₄алкил, который возможно замещен одной или более чем одной группой В⁸;

В⁴ представляет собой водород, С1-С₆алкил или С1-С₆галогеноалкил;

или -МВ³В⁴ образует В^р, который возможно замещен одной или более чем одной группой В¹⁰;

В⁶ представляет собой С1-С₄алкил, возможно замещенный С1-С₄алкокси, С1-С₄галогеноалкокси или циклической группой, выбранной из В¹ и В^ъ;

В^А представляет собой моноциклическую С₃-С₈циклоалкильную группу;

В^в представляет собой фенил;

В^с представляет собой моноциклическую насыщенную или частично ненасыщенную кольцевую систему, содержащую от 3 до 8 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы;

В^в представляет собой 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее вплоть до трех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

В^р представляет собой моноциклическую или, когда имеется соответствующее количество кольцевых атомов, полициклическую насыщенную кольцевую систему, содержащую от 3 до 10 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы;

В¹ представляет собой циклопропил или циклобутил;

В^ъ представляет собой моноциклическую насыщенную кольцевую систему, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы; и

Υ представляет собой ковалентную связь;

его таутомер или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения или таутомера.
49. Соединение по п.48, где

В¹ представляет собой циклическую группу, выбранную из В^А, В^в, В^С и В^в, каждая из которых возможно замещена одной или более чем одной группой В⁷;

В представляет собой галогено, С1-С₆алкил, С1-С₆галогеноалкил, ОВ или СОЖ В ;

В⁸ представляет собой галогено, фенил, С1-С6алкоксифенил, ОВ¹², МВ¹²В¹³, МВ¹²СО2В¹⁴, СО₂В¹²,

12 13 О Н

СОМВ В , В или В , последние две из которых возможно замещены одной или более чем одной группой В⁹;

В^А представляет собой моноциклическую С5-С7циклоалкильную группу;

В^в представляет собой фенил;

В^С представляет собой моноциклическую насыщенную кольцевую систему, содержащую от 5 до 7 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы;

В^в представляет собой 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, и возможно вплоть до двух дополнительных атомов азота в кольце, или 6

- 145 011772 членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 атома азота;

Я^р представляет собой моноциклическую или, когда имеется соответствующее количество кольцевых атомов, полициклическую насыщенную кольцевую систему, содержащую от 3 до 10 кольцевых атомов, в том числе по меньшей мере один атом азота и возможно один другой атом, выбранный из кислорода и серы;

Я° представляет собой моноциклическую насыщенную кольцевую систему, содержащую от 3 до 7 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы;

Я^Н представляет собой 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее вплоть до двух атомов азота; и

Υ представляет собой ковалентную связь;

его таутомер или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения или таутомера.
50. Соединение по п.1, выбранное из метил-5-((18,4§)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-1-(2-этоксиэтил)-7-(4-метилпиридин-2иламино)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-3-карбоксилата, метил-1-(2-этоксиэтил)-5-(М-изопропил-Ы-метиламино)-7-(6-метилпиридин-2-иламино)-1Нпиразоло [4,3 -б] пиримидин-3 -карбоксилата, этил-1 -(2-этоксиэтил)-5-(Ы-этил-Ы-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло [4,3б]пиримидин-3 -карбоксилата,

2- (диметиламино)этил 5-диметиламино-1-(2-этоксиэтил)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н- пиразоло [4,3 -б] пиримидин-3 -карбоксилата,

1-(2-этоксиэтил)-5-(М-метил-Ы-пропиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3б]пиримидин-3-карбоновой кислоты,

5-(Ы-изопропил-Ы-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1-(2-пропоксиэтил)-1Нпиразоло [4,3 -б] пиримидин-3 -карбоновой кислоты,

7-(4,6-диметилпиридин-2-иламино)-1-(2-этоксиэтил)-5-(Ы-изопропил-Ы-метиламино)-1Нпиразоло [4,3 -б] пиримидин-3 -карбоновой кислоты,

5-(Ы-циклобутил-Ы-метиламино)-1-(2-этоксиэтил)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3б]пиримидин-3-карбоновой кислоты,

1-(2-этоксиэтил)-5-изопропиламино-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин3-карбоновой кислоты,

1-(2-этоксиэтил)-5-(М-этил-Ы-метиламино)-7-(2-метоксипиримидин-4-иламино)-1Н-пиразоло [4,3б]пиримидин-3-карбоновой кислоты,

3- [1-(2-этоксиэтил)-5-(П-изопропил-Ы-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Нпиразоло [4,3 -б] пиримидин-3 -ил] -2Н-1,2,4-оксадиазол-5-она,

3-[1 -(2-этоксиэтил)-5-(П-этил-Ы-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло [4,3б]пиримидин-3 -ил]-2Н-1,2,4-оксадиазол-5-она,

1-(2-этоксиэтил)-7-(4-фтор-3 -метилфениламино)-5-(Ы-изопропил-Ы-метиламино)-1 Н -пиразоло [4,3б]пиримидин-3-карбоновой кислоты,

1-(2-этоксиэтил)-5-(Ы-этил-Ы-метиламино)-7-(4-фтор-3 -метилфениламино)-1Н-пиразоло[4,3б]пиримидин-3-карбоновой кислоты,

7-(3,4-диметилфениламино)-1-(2-этоксиэтил)-5-(Ы-этил-Ы-метиламино)-1Н-пиразоло [4,3б]пиримидин-3-карбоновой кислоты,

1-(2-(циклопропилметокси)этил)-5-(Ы-изопропил-Ы-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)1Н-пиразоло [4,3-б]пиримидин-3-карбоновой кислоты,

1-(2-(циклопропилметокси)этил)-5-(Ы-этил-Ы-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Нпиразоло [4,3 -б] пиримидин-3 -карбоновой кислоты,

1-(2-этоксиэтил)-5-(М-изопропил-Ы-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3б]пиримидин-3-карбоновой кислоты,

1-(2-изопропоксиэтил)-5-(М-изопропил-Ы-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Нпиразоло [4,3 -б] пиримидин-3 -карбоновой кислоты,

М-[1-(2-этоксиэтил)-5-(М-изопропил-Ы-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Нпиразоло [4,3 -б] пиримидин-3 -карбонил] метансульфонамида,

М-[1-(2-этоксиэтил)-5-(М-этил-Ы-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3б]пиримидин-3 -карбонил] метансульфонамида,

Ы-[5-(этилметиламино)-1-[2-(3-фторпропокси)этил]-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Нпиразоло [4,3 -б] пиримидин-3 -карбонил] метансульфонамида,

Ы-[1-[2-(3-фторпропокси)этил]-5-(изопропилметиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Нпиразоло [4,3 -б] пиримидин-3 -карбонил] метансульфонамида,

Ы-[5-диэтиламино-1-[2-(3-фторпропокси)этил]-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло [4,3б]пиримидин-3 -карбонил] метансульфонамида,

- 146 011772

N-[5-диэтиламино-1-[2-(2,2-дифторэтокси)этил]-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло [4,3б]пиримидин-3 -карбонил] метансульфонамида,

N-[1-[2-(2,2-дифторэтокси)этил]-5-(этилметиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Нпиразоло[4,3-б]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамида и

N-[1-[2-(2,2-дифторэтокси)этил]-5-(изопропилметиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Нпиразоло [4,3 -б] пиримидин-3 -карбонил] метансульфонамида, и их таутомеров или фармацевтически приемлемых солей или сольватов указанных соединений или таутомеров.
51. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп.1-50, его таутомер или фармацевтически приемлемую соль или сольват указанного соединения или таутомера и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
52. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-50, или его таутомера, или фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения или таутомера в качестве ингибитора ΡΌΕ5 (фосфодиэстеразы типа 5).
53. Применение по п.52, где ингибитор ΡΌΕ5 используют в качестве лекарства для лечения гипертензии.
54. Применение по п.53, где гипертензия представляет собой лёгочную гипертензию.
55. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-50, или его таутомера, или фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения или таутомера в приготовлении лекарства для лечения расстройства или состояния, при котором, как известно или может быть показано, ингибирование ΡΌΕ5 дает положительный эффект.
56. Применение по п.55, где расстройство или состояние представляет собой гипертензию.
57. Применение по п.56, где расстройство или состояние представляет собой лёгочную гипертензию.
58. Соединение по п.1, которое представляет собой 1-(2-этоксиэтил)-5-(метил(пропил)амино)-7-(4метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-3-карбоновую кислоту, его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
59. Соединение по п.1, которое представляет собой 3-(1-(2-этоксиэтил)-5-(этил(метил)амино)-7-(4метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло [4,3-б]пиримидин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(2Н)-он, его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
60. Соединение по п.1, которое представляет собой 1-(2-этоксиэтил)-7-(4-фтор-3метилфениламино)-5-(изопропил(метил)амино)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-3-карбоновую кислоту, его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
61. Соединение по п.1, которое представляет собой 1-(2-этоксиэтил)-5-(Н-изопропил-Нметиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-3-карбоновую кислоту, его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
62. Соединение по п.1, которое представляет собой N-[1-(2-этоксиэтил)-5-(N-изопропил-Nметиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-3карбонил]метансульфонамид, его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
63. Соединение по п.1, которое представляет собой N-[1-(2-этоксиэтил)-5-(N-этил-N-метиламино)-

7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамид, его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
64. Фармацевтическая композиция, содержащая 1-(2-этоксиэтил)-5-(метил(пропил)амино)-7-(4метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-3-карбоновую кислоту, ее таутомер или фармацевтически приемлемую соль или сольват указанного соединения или таутомера и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
65. Фармацевтическая композиция, содержащая 3-(1-(2-этоксиэтил)-5-(этил(метил)амино)-7-(4метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(2Н)-он, его таутомер или фармацевтически приемлемую соль или сольват указанного соединения или таутомера и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
66. Фармацевтическая композиция, содержащая 1-(2-этоксиэтил)-7-(4-фтор-3-метилфениламино)-5(изопропил(метил)амино)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-3-карбоновую кислоту, ее таутомер или фармацевтически приемлемую соль или сольват указанного соединения или таутомера и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
67. Фармацевтическая композиция, содержащая 1-(2-этоксиэтил)-5-(Н-изопропил-Н-метиламино)-7(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-3-карбоновую кислоту, ее таутомер или фармацевтически приемлемую соль или сольват указанного соединения или таутомера и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
68. Фармацевтическая композиция, содержащая N-[1-(2-этоксиэтил)-5-(N-изопропил-N- метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-3карбонил]метансульфонамид, его таутомер или фармацевтически приемлемую соль или сольват указан

- 147 011772 ного соединения или таутомера и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
69. Фармацевтическая композиция, содержащая N-[1-(2-этоксиэтил)-5-(N-этил-N-метиламино)-7-(4метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамид, его таутомер или фармацевтически приемлемую соль или сольват указанного соединения или таутомера и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.