ES2351622T3 - 5,7-diaminopirazolo[4,3-d]pirimidinas con actividad inhibidora de la pde-5. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula** en la que R1 es un grupo cíclico seleccionado entre RA, RB, RC y RD, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R7; R2 es hidrógeno o alquilo C1 - C2; R3 y R4 son cada uno de ellos independientemente alquilo C1 - C8, alquenilo C2 - C8, alquinilo C2 - C8 o cicloalquilo C3 - C10, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8, o RE, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R9, o hidrógeno; o -NR3R4 forma RF, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R10; R5 se selecciona entre -Y-CO2R15 e -Y-R16; R6 que puede estar unido a N1 o N2, es alquilo C1 - C6, haloalquilo C1 - C6, alquenilo C2 C6 o alquinilo C2 - C6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi C1 - C6, haloalcoxi C1 - C6, o un grupo cíclico seleccionado entre RJ, RK, RL y RM, o R6 es RN, cicloalquilo C3 - C7 o halocicloalquilo C3 - C7, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi C1 - C6 o haloalcoxi C1 - C6, o R6 es hidrógeno. R7 es halo, alquilo C1 - C6, haloalquilo C1 - C6, alquenilo C2 - C6, alquinilo C2 - C6, cicloalquilo C3 - C10, halocicloalquilo C3 - C10, fenilo, OR12 , OC(O)R12 , NO2, NR12R13 , NR12C(O)R13, NR12CO2R14, C(O)R12, CO2R12, CONR12R13 o CN; R8 es halo, fenilo, alcoxi C1 - C6 fenilo, OR12, OC(O)R12, NO2, NR12R13, NR12C(O)R13 , NR12CO2R14, C(O)R12, CO2R12, CONR12R13, CN, cicloalquilo C3 - C6, RG o RH, los dos últimos de los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R9; R9 es alquilo C1 - C6, haloalquilo C1 - C6 o CO2R12; R10 es halo, cicloalquilo C3 - C10, halocicloalquilo C3 - C10, fenilo, OR12, OC(O)R12, NO2, NR12R13, NR12C(O)R13, NR12CO2R14, C(O)R12, CO2R13, CONR12R13, CN, oxo, alquilo C1 - C6 o haloalquilo C1 - C6, los dos últimos de los cuales están opcionalmente sustituidos con R11; R11 es fenilo, NR12R13 o NR12CO2R14; R12 y R13 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, alquilo C1 - C6 o haloalquilo C1 - C6; R14 es alquilo C1 - C6 o haloalquilo C1 - C6; R15 es hidrógeno o alquilo C1 - C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, OH, alcoxi C1 - C6, NH2, NH(alquilo C1 - C6) y N(alquilo C1 - C6)2; R16 es un isóstero de ácido carboxílico seleccionado entre tetrazol-5-ilo, 5-trifluorometil1,2,4- triazol-3-ilo, 5-(metilsulfonil)-1,2,4-triazol-3-ilo, 2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, SO2NHR17 y -CONHR18; R17 se selecciona entre alquilo C1 - C6, fenilo, -CO-(alquilo C1 - C6) y -CO-fenilo; R18 se selecciona entre -SO2-(alquilo C1 - C6) y -SO2-fenilo; RA y RJ son cada uno de ellos independientemente un grupo cicloalquilo C3 - C10 o cicloalquenilo C3 - C10, cada uno de los cuales puede ser o bien monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos en el anillo, policíclico y que puede estar condensado a o bien (a) un anillo aromático monocíclico seleccionado entre un anillo de benceno y un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o (b) un anillo heteroalicíclico de 5, 6 ó 7 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; RB y RK son cada uno de ellos independientemente un grupo fenilo o naftilo, cada uno de los cuales se puede condensar a (a) un anillo cicloalquilo C5 - C7 o cicloalquenilo C5 - C7, (b) un anillo heteroalicíclico de 5, 6, ó 7 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o (c) un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; RC, RL y RN son cada uno de ellos independientemente un sistema de anillo saturado o parcialmente insaturado monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos en el anillo, policíclico conteniendo entre 3 y 10 átomos en el anillo, de los que al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo se puede condensar a un grupo cicloalquilo C5 - C7 o cicloalquenilo C5 - C7 o un anillo aromático monocíclico seleccionado entre un anillo de benceno y un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; RD y RM son cada uno de ellos independientemente un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo se puede además condensar a (a) un segundo anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; (b) un anillo cicloalquilo C5 - C7 o cicloalquenilo C5 - C7; (c) un anillo heteroalicíclico de 5, 6, ó 7 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; o (d) un anillo de benceno; RE, RF y RG son cada uno de ellos independientemente un sistema de anillo saturado monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos en el anillo, policíclico conteniendo entre 3 y 10 átomos en el anillo, de los que al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; RH es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; e Y es un enlace covalente, -CH2-O-CH2-, alquilenilo C1 - C6 o cicloalquilenilo C3 - C7; un tautómero del mismo o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero.

Description

La presente invención se refiere a una serie de 5,7-diaminopirazolo[4,3-d]pirimidinas novedosas, que son inhibidores de la fosfodiesterasa de tipo 5 específicos de guanilato monofosfato cíclico (GMPc) (de aquí en adelante denominados inhibidores de la PDE -5) que son útiles en el tratamiento de hipertensión y otros trastornos, a procedimientos para su preparación, intermedios usados en su preparación, a composiciones que los contienen y los usos de dichos compuestos y composiciones.

i) Hipertensión

La presión sanguínea (BP) está definida por un número de parámetros hemodinámicos tomados o bien aislados o en combinación. La presión sanguínea sistólica (SBP) es la presión arterial pico alcanzada cuando el corazón se contrae. La presión sanguínea diastólica (DBP) es la presión arterial mínima alcanzada cuando el corazón se relaja. La diferencia entre la SBP y DBP se define como la presión por pulsos (PP).

La hipertensión, o BP elevada, se ha definido como una SBP de al menos 140 mm de Hg y/o una DBP de al menos 90 mm de Hg. Mediante esta definición, la frecuencia de hipertensión en países desarrollados es aproximadamente el 20% de la población adulta, alcanzando hasta aproximadamente el 60 -70% de los que tienen 60 años o más, aunque una fracción significativa de estos sujetos hipertensos tiene BP normal cuando ésta se mide en un escenario no clínico. Sobre el 60% de esta población mayor hipertensa tiene hipertensión sistólica aislada (ISH), es decir, tienen una SBP elevada y una DBP normal. La hipertensión está asociada a un aumento de riesgo de accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, fibrilación atrial, fallo cardíaco, enfermedad vascular periférica y alteración renal (Fagard, R H; Am. J. Geriatric Cardiology 11 (1), 23 -28, 2002; Brown, M J y Haycock, S; Drugs 59 (Suppl 2), 1 -12, 2000).

La patofisiología de la hipertensión es objeto de continuo debate. Aunque está generalmente aceptado que la hipertensión es el resultado de un desequilibrio entre rendimiento cardíaco y resistencia vascular periférica, y que la mayoría de los sujetos hipertensos tienen rendimiento cardíaco anormal e incremento de la resistencia periférica hay incertidumbre sobre el parámetro que cambia primero (Beevers, G y col., BMJ 322, 912 -916, 2001).

A pesar del gran número de fármacos disponible en diversas categorías farmacológicas, incluyendo diuréticos, antagonistas alfa -adrenérgicos, antagonistas beta -adrenérgicos, bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ACE) y antagonistas de los receptores de la angiotensina, la necesidad de un tratamiento eficaz de la hipertensión todavía no está satisfecha.

ii) Inhibidores de la PDE5

Las células endoteliales vasculares secretan óxido nítrico (NO). Éste actúa sobre las células de músculo liso vascular y conduce a la activación de la guanilato ciclasa y la acumulación de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc). La acumulación de GMPc provoca que los músculos se relajen y que los vasos sanguíneos de dilaten. Esta dilatación reduce la resistencia vascular y de esta manera conduce a una reducción de la presión sanguínea.

El GMPc está inactivado por la hidrólisis a 5’-monofosfato de guanosina (GMP) mediante una fosfodiesterasa específica de GMPc. Una fosfodiesterasa importante se ha identificado como fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE5). Los inhibidores de la PDE5 disminuyen la velocidad de hidrólisis de GMPc y de esta manera potencian las acciones del óxido nítrico.

Los inhibidores de la PDE – 5 se han descrito en varias clases químicas, incluyendo: pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas (por ejemplo, las solicitudes de patentes internacionales publicadas WO 93/06104, WO 98/49166, WO 99/54333, WO 00/24745, WO 01/27112 y WO 01/27113); pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-onas (por ejemplo, la solicitud de patente internacional publicada WO 93/07149); pirazolo[4,3-d]pirimidinas (por ejemplo, la solicitud de patente internacional publicada WO 01/18004); quinazolin-4-onas (por ejemplo, la solicitud de patente internacional publicada WO 93/12095); pirido[3,2-d]pirimidin-4-onas (por ejemplo, la solicitud de patente internacional publicada WO 94/05661); purin-6-onas (por ejemplo, la solicitud de patente internacional publicada WO 94/00453); hexahidro-pirazino[2’,1’:6,1]pirido[3,4-b]indol1,4-dionas (por ejemplo, la solicitud internacional publicada WO 95/19978) e imidazo[5,1f][1,2,4]triazinonas (por ejemplo, la solicitud internacional publicada WO 99/24433).

Aunque se han sugerido como agentes para el tratamiento de afecciones relacionadas tales como angina, los inhibidores de la PDE -5 no se han adoptado todavía como agentes para el tratamiento de hipertensión. Se conocen los inhibidores de la PDE -5 para el tratamiento de disfunción eréctil masculina, por ejemplo, sildenafil, tadalafil y vardenafil. Permanece una demanda de nuevos inhibidores de la PDE -5, particularmente con propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas mejoradas. Los compuestos proporcionados en esta memoria descriptiva son inhibidores potentes de la PDE5 que tienen selectividad mejorada in vitro y/o una semivida ampliada in vivo.

Los documentos WO 02/00660 y WO 01/18004 divulgan pirazolo[4,3-d]pirimidinas con un efecto inhibidor de la PDE – 5, que se pueden usar para tratar trastornos del sistema cardiovascular.

Según un primer aspecto, la presente invención proporciona los compuestos de fórmula

(I)

imagen1

en la que

R1 es un grupo cíclico seleccionado entre RA, RB, RC y RD, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R7;

R2 es hidrógeno o alquilo C1 -C2;

R3 y R4 son cada uno de ellos independientemente alquilo C1 -C8, alquenilo C2 -C8, alquinilo C2 -C8 o cicloalquilo C3 -C10, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8, o RE, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R9, o hidrógeno;

o -NR3R4 forma RF, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R10;

R5 se selecciona entre -Y-CO2R15 e -Y-R16;

R6 que puede estar unido a N1 o N2, es alquilo C1 -C6, haloalquilo C1 -C6, alquenilo C2 C6 o alquinilo C2 -C6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi C1 -C6, haloalcoxi C1 -C6, o un grupo cíclico seleccionado entre RJ, RK, RL y RM, o R6 es RN, cicloalquilo C3 -C7 o halocicloalquilo C3 -C7, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi C1 -C6 o haloalcoxi C1 -C6, o R6 es hidrógeno.

R7 es halo, alquilo C1 -C6, haloalquilo C1 -C6, alquenilo C2 -C6, alquinilo C2 -C6, cicloalquilo C3 -C10, halocicloalquilo C3 -C10, fenilo, OR12 , OC(O)R12 , NO2, NR12R13 , NR12C(O)R13, NR12CO2R14, C(O)R12, CO2R12, CONR12R13 o CN;

R8 es halo, fenilo, alcoxi C1 -C6 fenilo, OR12, OC(O)R12, NO2, NR12R13, NR12C(O)R13 , NR12CO2R14, C(O)R12, CO2R12, CONR12R13, CN, cicloalquilo C3 -C6, RG o RH, los dos últimos de los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R9;

R9 es alquilo C1 -C6, haloalquilo C1 -C6 o CO2R12;

R10 es halo, cicloalquilo C3 -C10, halocicloalquilo C3 -C10, fenilo, OR12, OC(O)R12, NO2, NR12R13, NR12C(O)R13, NR12CO2R14, C(O)R12, CO2R13, CONR12R13, CN, oxo, alquilo C1 -C6 o haloalquilo C1 -C6, los dos últimos de los cuales están opcionalmente sustituidos con R11;

R11 es fenilo, NR12R13 o NR12CO2R14; R12

y R13 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, alquilo C1 -C6 o haloalquilo C1 -C6;

R14 es alquilo C1 -C6 o haloalquilo C1 -C6;

R15

es hidrógeno o alquilo C1 -C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre fenilo, halo, OH, alcoxi C1 -C6, NH2, NH(alquilo C1 -C6) y N(alquilo C1 C6)2;

R16 es un isóstero de ácido carboxílico seleccionado entre tetrazol-5-ilo, 5-trifluorometil1,2,4-triazol-3-ilo, 5-(metilsulfonil)-1,2,4-triazol-3-ilo, 2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, SO2NHR17 y -CONHR18;

R17 se selecciona entre alquilo C1 -C6, fenilo, -CO-(alquilo C1 -C6) y -CO-fenilo;

R18 se selecciona entre -SO2-(alquilo C1 -C6) y -SO2-fenilo;

RA y RJ son cada uno de ellos independientemente un grupo cicloalquilo C3 -C10 o cicloalquenilo C3 -C10, cada uno de los cuales puede ser o bien monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos en el anillo, policíclico y que puede estar condensado a bien, o

(a)

un anillo aromático monocíclico seleccionado entre un anillo de benceno y un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o

(b)

un anillo heteroalicíclico de 5, 6 ó 7 miembros conteniendo hasta tres

heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; RB y RK son cada uno de ellos independientemente un grupo fenilo o naftilo, cada uno de los cuales se puede condensar a

(a)

un anillo cicloalquilo C5 -C7 o cicloalquenilo C5 -C7,

(b)

un anillo heteroalicíclico de 5, 6, ó 7 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o

(c)

un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre;

RC, RL y RN son cada uno de ellos independientemente un sistema de anillo saturado o parcialmente insaturado monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos en el anillo, policíclico conteniendo entre 3 y 10 átomos en el anillo, de los que al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo se puede condensar a un grupo cicloalquilo C5 -C7 o cicloalquenilo C5 -C7 o un anillo aromático monocíclico seleccionado entre un anillo de benceno y un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre;

RD y RM son cada uno de ellos independientemente un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo se puede además condensar a

(a) un segundo anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo hasta tres

heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre;

(b)

un anillo cicloalquilo C5 -C7 o cicloalquenilo C5 -C7;

(c)

un anillo heteroalicíclico de 5, 6, ó 7 miembros conteniendo hasta tres

heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; o

(d)

un anillo de benceno;

RE, RF y

RG son cada uno de ellos independientemente un sistema de anillo saturado

monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos en el anillo, policíclico conteniendo entre 3 y 10 átomos en el anillo, de los que al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;

RH es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; e

Y es un enlace covalente, -CH2-O-CH2-, alquilenilo C1 -C6 o cicloalquilenilo C3 -C7;

un tautómero del mismo o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero.

Como se usa en esta memoria descriptiva, alquilenilo indica una unidad alquil-m,n-diilo donde m y n son iguales o diferentes, tales como metileno (-CH2-), etileno (CH2-CH2-) y propano-1,2-diilo (-CH(CH3)-CH2-).

Como se usa en esta memoria descriptiva, cicloalquilenilo indica una unidad cicloalquilm,n-diilo donde m y n son iguales o diferentes, tales como ciclopropano-1,1-diilo y ciclohexano1,4-diilo.

Salvo que se indique otra cosa, un grupo alquilo o alcoxi puede ser lineal o ramificado y contener entre 1 y 8 átomos de carbono, preferiblemente entre 1 y 6 y particularmente entre 1 y 4 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, nbutilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo y hexilo. Los ejemplos de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, isopropoxi y n-butoxi.

Salvo que se indique otra cosa, un grupo alquenilo o alquinilo puede ser lineal o ramificado y contener entre 2 y 8 átomos de carbono, preferiblemente entre 2 y 6 y particularmente entre 2 y 4 átomos de carbono y puede contener hasta 3 enlaces dobles o triples que pueden estar conjugados. Los ejemplos de alquenilo y alquinilo incluyen vinilo, alilo, butadienilo y propargilo.

Salvo que se indique otra cosa, un grupo cicloalquilo o cicloalcoxi puede contener entre 3 y 10 átomos en el anillo, puede ser bien monocíclico o, cuando hay un apropiado número de átomos en el anillo, policíclico. Los ejemplos de grupos cicloalquilo son ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y adamantilo.

Salvo que se indique otra cosa, un grupo cicloalquenilo puede contener entre 3 y 10

átomos en el anillo, puede ser bien monocíclico o, cuando hay un apropiado número de átomos en el anillo, policíclico y puede contener hasta tres dobles enlaces. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo son ciclopentenilo y ciclohexenilo.

Arilo incluye fenilo, naftilo, antracenilo y fenantrenilo.

Salvo que se indique otra cosa, un grupo heteroaliciclilo contiene entre 3 y 10 átomos en el anillo hasta 4 de los cuales pueden ser heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno y azufre, y puede ser saturado o parcialmente insaturado. Los ejemplos de grupos heteroaliciclilo son oxiranilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tiolanilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, sulfolanilo, dioxolanilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, dioxanilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, tiazolinilo y diazapanilo.

Salvo que se indique otra cosa, un grupo heteroarilo contiene entre 3 y 10 átomos en el anillo hasta 4 de los cuales pueden ser heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de grupos heteroarilo son furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tetrazolilo, triazinilo. Además, el término heteroarilo incluye grupos heteroarilo condensados, por ejemplo bencimidazolilo, benzoxazolilo, imidazopiridinilo, benzoxazinilo, benzotiazinilo, oxazolopiridinilo, benzofuranilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, ftalimido, benzofuranilo, benzodiazepinilo, indolilo e isoindolilo.

Halo significa fluoro, cloro, bromo o yodo.

Haloalquilo incluye monohaloalquilo, polihaloalquilo y perhaloalquilo, tales como 2bromoetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, clorodifluorometilo y triclorometilo. Haloalcoxi incluye monohaloalcoxi, polihaloalcoxi y perhaloalcoxi, tales como 2-bromoetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, clorodifluorometoxi y triclorometoxi. Halocicloalquilo incluye monohalocicloalquilo, polihalocicloalquilo y perhalocicloalquilo.

Salvo que se indique otra cosa, el término sustituido significa sustituido con uno o más grupos definidos. En el caso en que los grupos se puedan seleccionar entre un número de grupos alternativos, los grupos seleccionados pueden ser iguales o diferentes.

En una realización preferida, R1 es RA, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R7; y

RA es un grupo cicloalquilo C3 -C10, que puede ser bien monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos en el anillo, policíclico, que puede estar condensado a bien, o

(a)

un anillo aromático monocíclico seleccionado entre un anillo de benceno y un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos

seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o

(b)

un anillo heteroalicíclico de 5, 6 ó 7 miembros conteniendo hasta tres

heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

Preferiblemente, RA es un grupo cicloalquilo C3 -C8 monocíclico.

Más preferiblemente, RA es un grupo cicloalquilo C5 -C7 monocíclico.

Lo más preferiblemente, RA es ciclopentilo o ciclohexilo.

En otra realización preferida, R1 es RB, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R7.

Preferiblemente, RB es fenilo.

En otra realización preferida, R1 es RC, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R7.

Preferiblemente, RC es un sistema de anillo monocíclico saturado o parcialmente insaturado conteniendo entre 3 y 8 átomos en el anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

Más preferiblemente, RC es un sistema de anillo monocíclico saturado o parcialmente insaturado conteniendo entre 5 y 7 átomos en el anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

Más preferiblemente, RC es un sistema de anillo monocíclico saturado conteniendo entre 5 y 7 átomos en el anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

En otra realización preferida, R1 es RD, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R7.

Preferiblemente, RD es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

Más preferiblemente, RD es un anillo heteroaromático de 5 miembros conteniendo un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente hasta dos átomos de nitrógeno adicionales en el anillo, o un anillo heteroaromático de 6 miembros incluyendo 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno.

Más preferiblemente, RD es furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidilo o pirazinilo.

Lo más preferiblemente, RD es pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidilo o pirazinilo.

Preferiblemente, R7 es halo, alquilo C1 -C6, haloalquilo C1 -C6, OR12 o CONR12R13 .

Más preferiblemente, R7 es halo, alquilo C1 -C3, alcoxi C1 -C3, hidroxi o CONH(alquilo

C1 -C3).
Lo más preferiblemente, R7 es fluoro, metilo, etilo, hidroxi, metoxi, propoxi o CONHMe.
Preferiblemente, R2 es hidrógeno o metilo.
Más preferiblemente, R2 es hidrógeno.
Preferiblemente, R3 es hidrógeno, alquilo C1 -C6, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8, o RE, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R9; y en el que RE es un sistema de anillo saturado monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos en el anillo, policíclico conteniendo entre 3 y 7 átomos en el anillo, de los que al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
Más preferiblemente, R3 es hidrógeno, alquilo C1 -C4, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8, o RE, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R9; y en el que RE es un sistema de anillo monocíclico saturado conteniendo entre 3 y 7 átomos en el anillo, de los que al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
En una realización preferida, R3 es RE, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R9 y en la que RE es un sistema de anillo monocíclico saturado conteniendo entre 3 y 7 átomos en el anillo conteniendo un átomo de nitrógeno.
Más preferiblemente, RE es azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo.
En otra realización preferida, R3 es alquilo C1 -C4, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8 y en el que R8 es halo, fenilo, alcoxi C1 -C6 fenilo, OR12, NR12R13 , NR12CO2R14, CO2R12, CONR12R13, RG o RH, los dos últimos de los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R9.
Más preferiblemente, R8 es hidroxi, metoxi, metoxifenilo, NH2, NHMe, NMe2, NHCO2tBu, NMeCO2tBu, CO2H, CONHMe, RG o RH, los dos últimos de los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R9.
En una realización preferida, R8 es RG, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R9 y en el que RG es un sistema de anillo monocíclico saturado conteniendo entre 3 y 7 átomos en el anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
Más preferiblemente, RG es un sistema de anillo monocíclico saturado conteniendo entre 3 y 7 átomos en el anillo conteniendo un átomo de nitrógeno y opcionalmente un átomo de oxígeno.
Lo más preferiblemente, RG es pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo.
En otra realización preferida, R8 es RH, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R9 y en el que RH es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo hasta dos átomos de nitrógeno.
Más preferiblemente, RH es pirazolilo.
Preferiblemente, R9 es metilo o CO2tBu.
En otra realización preferida, R3 es hidrógeno o alquilo C1 -C4, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8, o R3 es azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R9, en la que
R8 es hidroxi, metoxi, metoxifenilo, NH2, NHMe, NMe2, NHCO2tBu, NMeCO2tBu, CO2H, CONHMe, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o pirazolilo, los cuatro últimos de los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R9 y en la que R9 es metilo o CO2tBu.
En una realización preferida R4 es hidrógeno, alquilo C1 -C6, haloalquilo C1 -C6, alquenilo C2 -C6 o alquinilo C2 -C6.
Más preferiblemente, R4 es hidrógeno, alquilo C1 -C6 o haloalquilo C1 -C6.
Lo más preferiblemente, R4 es hidrógeno, metilo o etilo.
En otra realización preferida, -NR3R4 forma RF, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R10 y en la que RF es un sistema de anillo saturado monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos en el anillo, policíclico conteniendo entre 3 y 10 átomos en el anillo conteniendo al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente otro átomo seleccionado entre oxígeno y azufre.
Más preferiblemente, RF es un sistema de anillo saturado monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos en el anillo, policíclico conteniendo entre 3 y 10 átomos en el anillo conteniendo uno o dos átomos de nitrógeno y opcionalmente otro átomo seleccionado entre oxígeno y azufre.
Lo más preferiblemente, RF se selecciona entre azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilo, homopiperazinilo, 2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[4.3.0]non-2-ilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo, 1,4-diazabiciclo[4.3.0]non-4-ilo y 1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4ilo.
Preferiblemente, R10 es halo, OR12, NR12R13, NR12CO2R14, CO2R13, oxo, alquilo C1 -C6 o haloalquilo C1 -C6, los dos últimos de los cuales están opcionalmente sustituidos con R11 .
Más preferiblemente, R10 es halo, metilo, etilo, isopropilo, hidroxi, metoxi, NH2, NHMe, NMe2, NHCO2tBu, CO2H, CO2tBu, oxo, bencilo, -CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2 o CH2NMeCO2tBu.
En una realización preferida, R5 es -Y-CO2R15 . Preferiblemente R15 es hidrógeno o alquilo C1 -C3. Más preferiblemente R15 es hidrógeno. Preferiblemente Y es un enlace covalente o alquilenilo C1 -C6. Más preferiblemente Y es un enlace covalente o metileno. Más preferiblemente Y es un enlace covalente.
En otra realización preferida, R5 es -Y-R16. Preferiblemente R16 es un isóstero de ácido
carboxílico seleccionado entre -CONHR18, tetrazol-5-ilo y 2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3ilo. Preferiblemente Y es un enlace covalente o alquilenilo C1 -C6. Más preferiblemente Y es un enlace covalente o metileno.
Preferiblemente, R6 está posicionado en N1 para proporcionar los compuestos de fórmula (IA): imagen1
En una realización alternativa de la presente invención, R6 puede estar posicionado en N2 para proporcionar los compuestos de fórmula (IB): imagen1
10
Preferiblemente R6 es alquilo C1 -C6 o haloalquilo C1 -C6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi C1 -C6, haloalcoxi C1 -C6 o un grupo cíclico seleccionado entre RJ, RL y RM, o R6 es RN o hidrógeno;
15 RJ es un grupo cicloalquilo C3 -C7 monocíclico; RL y RN son cada uno de ellos independientemente un sistema de anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado conteniendo entre 4 y 7 átomos en el anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y RM es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo hasta tres
20 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Más preferiblemente, R6 es alquilo C1 -C4 o haloalquilo C1 -C4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi C1 -– C4, haloalcoxi C1 -C4 o un grupo cíclico seleccionado entre RJ, RL y RM, o R6 es RN o hidrógeno;
RJ es ciclopropilo o ciclobutilo;
RL y RN son cada uno de ellos independientemente un sistema de anillo monocíclico saturado conteniendo bien 5 ó 6 átomos en el anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y
RM es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
Más preferiblemente, R6 es alquilo C1 -C4 o haloalquilo C1 -C4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi C1 -C4 o un grupo cíclico seleccionado entre RJ, RL y RM, o R6 es RN o hidrógeno;
RJ es ciclopropilo o ciclobutilo;
RL y RN son cada uno de ellos independientemente un sistema de anillo monocíclico saturado que contiene bien 5 ó 6 átomos en el anillo conteniendo un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y
RM es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo un átomo de nitrógeno.
Más preferiblemente, R6 es alquilo C1 -C4 o haloalquilo C1 -C4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi C1 -C4, ciclopropilo, ciclobutilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o piridinilo, o R6 es hidrógeno o tetrahidropiranilo.
Lo más preferiblemente, R6 es hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, metoxietilo, metoxipropilo, etoxietilo, etoxipropilo, propoxietilo, 2,2,2-trifluoroetilo, tetrahidrofuranilmetilo, tetrahidropiranilmetilo, tetrahidropiranilo o piridinilmetilo.
Las realizaciones preferidas de los compuestos de fórmula (I) son las que incorporan dos o más de las preferencias anteriores.
Preferiblemente R1 es un grupo cíclico seleccionado entre RA, RB, RC y RD, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R7;
R2 es hidrógeno o alquilo C1 -C2;
R3 es hidrógeno, alquilo C1 -C4, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8, o RE, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R9;
R4 es hidrógeno, alquilo C1 -C6 o haloalquilo C1 -C6,
o –NR3R4 forma RF, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R10;
R5 es -Y-CO2R15 o -Y-R16;
R6 es alquilo C1 -C4 o haloalquilo C1 -C4, cada uno de los cuales está opcionalmente
sustituido con alcoxi C1 -C4, haloalcoxi C1 -C4 o un grupo cíclico seleccionado entre RJ, RL y RM, o R6 es RN o hidrógeno; R7 es halo, alquilo C1 -C6, haloalquilo C1 -C6, alquenilo C2 -C6, alquinilo C2 -C6, NR12R13
cicloalquilo C3 -C10, halocicloalquilo C3 -C10, fenilo, OR12 , OC(O)R12 , NO2, ,
NR12C(O)R13, NR12CO2R14, C(O)R12, CO2R12, CONR12R13 o CN;
R8 es halo, fenilo, alcoxi C1 -C6 fenilo, OR12, OC(O)R12, NO2, NR12R13, NR12C(O)R13 , NR12CO2R14, C(O)R12, CO2R12, CONR12R13, CN, RG o RH, los dos últimos de los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R9;
R9 es alquilo C1 -C6, haloalquilo C1 -C6 o CO2R12;
R10 es halo, cicloalquilo C3 -C10, halocicloalquilo C3 -C10, fenilo, OR12, OC(O)R12, NO2, NR12R13, NR12C(O)R13, NR12CO2R14, C(O)R12, CO2R13, CONR12R13, CN, oxo, alquilo C1 -C6 o haloalquilo C1 -C6, los dos últimos de los cuales están opcionalmente sustituidos con R11;
R11 es fenilo, NR12R13 o NR12CO2R14; R12
y R13 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, alquilo C1 -C6 o haloalquilo C1 -C6;
R14 es alquilo C1 -C6 o haloalquilo C1 -C6;
R15 es hidrógeno o alquilo C1 -C3;
R16
es tetrazol-5-ilo, 5-trifluorometil-1,2,4-triazol-3-ilo o 2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4oxadiazol-3-ilo;
RA es un grupo cicloalquilo C3 -C8 monocíclico;
RB es fenilo;
RC es un sistema de anillo monocíclico saturado o parcialmente insaturado conteniendo entre 3 y 8 átomos en el anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
RD es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
RE es un sistema de anillo monocíclico saturado conteniendo entre 3 y 7 átomos en el anillo, de los que al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
RF y RG son cada uno de ellos independientemente un sistema de anillo saturado monocíclico, o cuando hay un número apropiado de átomos en el anillo, policíclico conteniendo entre 3 y 10 átomos en el anillo, de los que al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
RH es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
RJ es ciclopropilo o ciclobutilo;
RL y RN son cada uno de ellos independientemente un sistema de anillo saturado monocíclico conteniendo bien 5 ó 6 átomos en el anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
RM es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; e
Y es un enlace covalente o alquilenilo C1 -C6;
Más preferiblemente, R1 es un grupo cíclico seleccionado entre RA, RB, RC y RD, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R7;
R2 es hidrógeno o alquilo C1 -C2;
R3 es hidrógeno, alquilo C1 – C4, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8, o RE, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R9;
R4 es hidrógeno, alquilo C1 -C6 o haloalquilo C1 -C6;
o –NR3R4 forma RF, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R10;
R5 es -Y-CO2R15;
R6 es alquilo C1 -C4 o haloalquilo C1 -C4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi C1 -C4, haloalcoxi C1 -C4 o un grupo cíclico seleccionado entre RJ, RL y RM, o R6 es RN o hidrógeno;
R7 es halo, alquilo C1 -C6, haloalquilo C1 -C6, OR12 o CONR12R13;
R8 es halo, fenilo, alcoxi C1 -C6 fenilo, OR12, NR12R13, NR12CO2R14, CO2R12, CONR12R13 , RG o RH, los dos últimos de los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R9;
R9 es alquilo C1 -C6, haloalquilo C1 -C6 o CO2R12;
R10 es halo, cicloalquilo C3 -C10, halocicloalquilo C3 -C10, fenilo, OR12, OC(O)R12, NO2, NR12R13, NR12C(O)R13, NR12CO2R14, C(O)R12, CO2R13, CONR12R13, CN, oxo, alquilo C1 -C6 o haloalquilo C1 -C6, los dos últimos de los cuales están opcionalmente sustituidos con R11;
R11 es fenilo, NR12R13 o NR12CO2R14;
R12
y R13 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, alquilo C1 -C6 o haloalquilo C1 -C6;
R14 es alquilo C1 -C6 o haloalquilo C1 -C6;
R15 es hidrógeno;
RA es un grupo cicloalquilo C5 -C7 monocíclico;
RB es fenilo;
RC es un sistema de anillo saturado monocíclico conteniendo entre 5 y 7 átomos en el anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
RD es un anillo heteroaromático de 5 miembros conteniendo un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente hasta dos átomos de nitrógeno adicionales en el anillo, o un anillo heteroaromático de 6 miembros incluyendo 1, 2 ó 3 átomos
de nitrógeno; RE es un sistema de anillo saturado monocíclico conteniendo entre 3 y 7 átomos en el anillo conteniendo un átomo de nitrógeno; RF es un sistema de anillo saturado monocíclico, o cuando hay un número apropiado de
5 átomos en el anillo, policíclico conteniendo entre 3 y 10 átomos en el anillo conteniendo al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente otro átomo seleccionado entre oxígeno y azufre;
RG es un sistema de anillo saturado monocíclico conteniendo entre 3 y 7 átomos en el anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y 10 azufre; RH es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo hasta dos átomos de nitrógeno; RL y RN son cada uno de ellos independientemente un sistema de anillo saturado monocíclico conteniendo bien 5 ó 6 átomos en el anillo, de los cuales al menos uno es un 15 heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; RM es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo un heteroátomo
seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; e Y es un enlace covalente o metileno. En una realización alternativa de la presente invención, la presente invención
20 proporciona compuestos de fórmula (I-AA) imagen1
en la que
R1 es un piridilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1 -C6;
R3 y R4 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno o alquilo C1 -C6;
R5 es -CONHR18;
R6 es alquilo C1 -C6, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre
OH, cicloalcoxi C3 -C6, alcoxi C1 -C6 y haloalcoxi C1 -C6;
R18 se selecciona entre el grupo constituido por -SO2-(alquilo C1 -C6) y -SO2-fenilo; y los
tautómeros de los mismos o las sales, o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o tautómeros. En otra realización de los compuestos de fórmula I-AA, R1 es 2-piridinilo sustituido con uno o más metilo. En otra realización de los compuestos de fórmula I-AA, R3 y R4 se
5 seleccionan independientemente entre el grupo constituido por metilo, etilo, propilo, e isopropilo. En otra realización de los compuestos de fórmula I-AA, R18 se selecciona entre el grupo constituido por -SO2CH3, y -SO2CH2CH3. En otra realización de los compuestos de fórmula I-AA, R6 es etilo, opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por hidroxilo, metoxi, etoxi, propoxi, fluorometoxi, fluoroetoxi, fluoropropoxi,
10 difluorometoxi, difluoroetoxi, difluoropropoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, trifluoropropoxi, y ciclobutiloxi. En otra realización de los compuestos de fórmula I-AA, R1 es piridinilo sustituido con uno o más metilo. R3 y R4 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, 15 metilo, etilo, propilo e isopropilo. R6 es etilo, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo
constituido por -OH, cicloalcoxi C3 -C6, alcoxi C1 -C6 y haloalcoxi C1 -C6; y R18 se selecciona entre el grupo constituido por -SO2CH3, y -SO2CH2CH3. En otra realización alternativa de la presente invención, la presente invención
20 proporciona compuestos de fórmula (I-BB) imagen1
en la que R3 y R4 se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre el grupo constituido por metilo, etilo e isopropilo. R6A
se selecciona entre el grupo constituido por metilo, etilo, propilo, fluorometilo,
fluoroetilo, fluoropropilo, difluoroetilo, difluoropropilo, trifluoroetilo, y trifluoropropilo; y R18 se selecciona entre el grupo constituido por -SO2CH3, y -SO2CH2CH3. Los compuestos más preferidos son:
5-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-(2-etoxietil)-7-(4-metil-piridin-2-ilamino)-1Hpirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de metilo,
1-(2-etoxietil)-5-(N-isopropil-N-metilamino)-7-(6-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3d]pirimidina-3-carboxilato de metilo,
1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3d]pirimidina-3-carboxilato de etilo,
5-dimetilamino-1-(2-etoxietil)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3carboxilato de 2-(dimetilamino)etilo,
ácido 1-(2-etoxietil)-5-(N-metil-N-propilamino)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1Hpirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxílico,
ácido 5-(N-isopropil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1-(2-propoxietil)-1Hpirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxílico,
ácido 7-(4,6-dimetilpiridin-2-ilamino)-1-(2-etoxietil)-5-(N-isopropil-N-metilamino)-1H

pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxílico,

ácido

5-(N-ciclobutil-N-metilamino)-1-(2-etoxietil)-7-(4-metilpiridin-2 ilamino)-1H

pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxílico,

ácido

1-(2-etoxietil)-5-isopropilamino-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H pirazolo[4,3

d]pirimidina-3-carboxílico,

ácido

1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(2-metoxipirimidin-4 ilamino)-1H

pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxílico,

3-[1-(2-etoxietil)-5-(N-isopropil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)

1H

pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il]-2H-1,2,4-oxadiazol-5-ona,

3-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H

pirazolo[4,3

d]pirimidin-3-il]-2H-1,2,4-oxadiazol-5-ona,

ácido 1-(2-etoxietil)-7-(4-fluoro-3-metilfenilamino)-5-(N-isopropil-N-metilamino)-1Hpirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxílico,
ácido 1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-fluoro-3-metilfenilamino)-1Hpirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxílico,
ácido 7-(3,4-dimetilfenilamino)-1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-1H-pirazolo[4,3d]pirimidina-3-carboxílico,
ácido 1-(2-(ciclopropilmetoxi)etil)-5-(N-isopropil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxílico,
ácido 1-(2-(ciclopropilmetoxi)etil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1Hpirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxílico,
ácido 1-(2-etoxietil)-5-(N-isopropil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H
pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxílico,

ácido 1-(2-isopropoxietil)-5-(N-isopropil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2

ilamino)-1H

pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxílico,

N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-isopropil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2

ilamino)-1H

pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanosulfonamida, y

N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3d]pirimidina-3-carbonil]metanosulfonamida
y los tautómeros de los mismos y las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o tautómeros.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácido y básicas de los mismos.
Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato ácido/fosfato diácido, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.
Las sales básicas adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, de arginina, de benzatina, de calcio, de colina, de dietilamina, de diolamina, de glicina, de lisina, de magnesio, de meglumina, de olamina, de potasio, de sodio, de trometamina y de cinc.
Para una revisión sobre las sales adecuadas, véase “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl y Wermuth, Wiley -VCH, Weinheim, Alemania (2002)).
Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) se puede preparar fácilmente mezclando juntas soluciones del compuesto de fórmula (I) y el ácido o la base deseada, según sea apropiado. La sal puede precipitar en solución y se puede recoger mediante filtración o se puede recuperar mediante la evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal puede variar desde completamente ionizada a casi no ionizada.
Los compuestos de la invención pueden existir tanto en forma no solvatada como solvatada. El término ‘solvato’ se usa en esta memoria descriptiva para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, etanol. El término ‘hidrato’ se emplea cuando dicho
disolvente es agua.
Incluidos dentro del alcance de la invención están los complejos tales como clatratos, complejos de inclusión de fármaco -huésped en los que, en contraste a los solvatos anteriormente mencionados, el fármaco y el huésped están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. También incluidos están los complejos del fármaco que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados, o no ionizados. Para una revisión de dichos complejos, véase J. Pharm Sci, 64 (8), 1269 – 1288 de Haleblian (agosto de 1975).
De aquí en adelante todas las referencias a los compuestos de fórmula (I) incluyen las referencias a las sales, solvatos y complejos de los mismos y a solvatos y complejos de las sales de los mismos.
Los compuestos de la invención incluyen compuestos de fórmula (I) como se han definido en esta memoria descriptiva anteriormente, polimorfos, profármacos, e isómeros de los mismos (incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautómeros) como se definen en esta memoria descriptiva más adelante y los compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I).
También dentro del alcance de la invención están los llamados “profármacos” de los compuestos de fórmula (I). Así, ciertos derivados de los compuestos de fórmula (I) que pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica por ellos mismos pueden, cuando se administran en el interior o sobre el cuerpo, convertirse en los compuestos de fórmula (I) que tienen la actividad deseada, por ejemplo, mediante escisión hidrolítica. Dichos derivados se denominan “profármacos”. Información adicional sobre el uso de profármacos se puede encontrar en ‘Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi y W Stella) y ‘Bioreversible Carriers in Drug Design’, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association).
Los profármacos de acuerdo con la invención pueden, por ejemplo, producirse reemplazando las funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de fórmula (I) por ciertos restos conocidos por los expertos en la técnica como “pro-restos” como se ha descrito, por ejemplo, en “Design of Prodrugs” de H Bundgaard (Elsevier, 1985).
Algunos ejemplos de profármacos de acuerdo con la invención incluyen:

(i)

donde el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad de ácido carboxílico (-COOH), un éster del mismo, por ejemplo reemplazo del hidrógeno por alquilo (C1 -C8);

(ii)

donde el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad alcohol (-OH), un éter del mismo, por ejemplo, reemplazo del hidrógeno por

alcanoiloximetilo (C1 -C6); y
(iii) donde el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad amino primario
o secundario (-NH2 o -NHR donde R ≠ H), una amida del mismo, por ejemplo, reemplazo de uno o ambos hidrógenos por alcanoílo (C1 -C10).
Los ejemplos adicionales de los grupos de reemplazo de acuerdo con los ejemplos anteriores y ejemplos de otros tipos de profármacos se pueden encontrar en las referencias anteriormente mencionadas.
Finalmente, ciertos compuestos de fórmula (I) pueden ellos mismos actuar como profármacos de otros compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir en forma de dos o más estereoisómeros. Cuando un compuesto de fórmula (I) contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles los isómeros cis/trans geométricos (o Z/E). Cuando el compuesto contiene, por ejemplo, un grupo ceto u oxima o un resto aromático, se puede producir isomería tautómera (‘tautomería’). De esto se deduce que un compuesto individual puede exhibir más de un tipo de isomería.
Incluidos dentro del alcance de la presente invención están todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautómeras de los compuestos de fórmula (I), incluyendo los compuestos que muestran más de un tipo de isomería, y las mezclas de uno o más de los mismos. También incluidas están las sales de adición de ácido o básicas en las que el contraion es ópticamente activo, por ejemplo, D-lactato, o L-lisina, o racémicos, por ejemplo, DL-tartrato o DL-arginina.
Los isómeros cis/trans se pueden separar mediante técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada.
Las técnicas convencionales para la preparación / aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o la resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral.
Como alternativa, el racemato (o precursor racémico) se puede hacer reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso en el que el compuesto de fórmula (I) contenga un resto ácido o básico, un ácido o base tal como ácido tartárico o 1-feniletilamina. La mezcla diastereómera resultante se puede separar mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o ambos de los diastereómeros pueden convertirse en el (los) enantiómero (s) correspondiente (s) mediante los medios bien conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos quirales de la invención (y precursores quirales de los mismos) se pueden obtener en forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, típicamente HPLC, sobre una resina asimétrica con una fase móvil constituida por un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene entre 0 y 50% de isopropanol, típicamente entre 2 y 20%, y entre 0 y 5% de una alquilamina, típicamente 0,1% de dietilamina. La concentración del eluato produce la mezcla enriquecida.
Los conglomerados estereoisómeros se pueden separar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica -véase, por ejemplo, “Stereochemistry of Organic Compounds” por E L Eliel (Wiley, Nueva York; 1994).
La presente invención incluye todos los compuestos isotópicamente marcados farmacéuticamente aceptables de fórmula (I) en la que uno o más átomos se reemplazan por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico usualmente encontrada en la naturaleza.
Los ejemplos de los isótopos adecuados para la inclusión en los compuestos de la invención incluyen los isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tales como 11C, 13C y 14C, cloro, tal como 36Cl, flúor, tal como 18F, yodo, tal como 123I y 125I, nitrógeno tal como 13N y 15N, oxígeno tales como 15O, 17O y 18O, fósforo tal como 32P y azufre tal como 35S.
Ciertos compuestos isotópicamente marcados de fórmula (I), por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en los estudios de distribución en tejidos de fármacos y/o sustratos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir 3H, y carbono -14, es decir 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su fácil incorporación y medios fáciles de detección.
La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas que se producen por una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, aumento de la semivida in vivo o disminución de los requerimientos de la dosificación, y por lo tanto se puede preferir en algunas circunstancias.
La sustitución con isótopos que emiten positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en estudios de tomografía de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación de receptores de sustrato.
Los compuestos isotópicamente marcados de fórmula (I) generalmente se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procedimientos análogos a los descritos en los ejemplos y preparaciones que acompañan usando reactivos isotópicamente marcados apropiados en lugar de los reactivos no marcados previamente empleados.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen
aquellos en los que el disolvente de cristalización puede estar isotópicamente sustituido, por ejemplo D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
Los compuestos de la invención propuestos para uso farmacéutico se pueden administrar en forma de productos cristalinos o amorfos. Se pueden obtener, por ejemplo, en forma de obturadores, polvos, o películas sólidas mediante procedimientos tales como precipitación, cristalización, secado por congelación, secado por pulverización, o secado por evaporación. Secado por microondas o radiofrecuencia se puede usar para este propósito.
Los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de la PDE5. De acuerdo con lo anterior, en un aspecto adicional de la presente invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o un tautómero, sal o solvato del mismo, como un agente farmacéutico, y particularmente como un agente terapéutico para el tratamiento de una afección donde se conoce, o se puede demostrar que la inhibición de la PDE5, produce un efecto beneficioso.
El término “tratamiento” incluye tratamiento paliativo, curativo y profiláctico.
Las afecciones adecuadas para el tratamiento con los compuestos de la invención incluyen hipertensión (incluyendo hipertensión esencial, hipertensión pulmonar, hipertensión secundaria, hipertensión sistólica aislada, hipertensión asociada a diabetes, hipertensión asociada a aterosclerosis e hipertensión renovascular), insuficiencia cardiaca congestiva, angina (incluyendo angina estable, inestable y variantes (Prinzmetal)), accidente cerebrovascular, enfermedad de las arterias coronarias, insuficiencia cardiaca congestiva, afecciones de la reducción de la abertura de los vasos sanguíneos, (tal como angioplastia coronaria post-percutánea), enfermedad vascular periférica, aterosclerosis, tolerancia inducida por nitratos, tolerancia a nitratos, diabetes, tolerancia a la glucosa alterada, síndrome metabólico, obesidad, disfunción sexual (incluyendo trastorno eréctil masculino, impotencia, trastorno de la excitación sexual femenina, disfunción del clítoris, trastorno del deseo sexual hipoactivo femenino, trastorno de dolor sexual femenino, disfunción orgásmica sexual femenina y disfunción sexual debida a lesión de la médula espinal), parto prematuro, pre-eclampsia, dismenorrea, síndrome ovárico poliquístico, hiperplasia prostática benigna, obstrucción de la salida de la vejiga, incontinencia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia respiratoria aguda, bronquitis, asma crónico, asma alérgico, rinitis alérgica, trastornos de motilidad del intestino, (incluyendo síndrome del intestino irritable), síndrome de Kawasaki, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, psoriasis, necrosis cutánea, cicatrización, fibrosis, dolor (particularmente dolor neuropático), cáncer, metástasis, calvicie, esófago de nutcraker (peristaltismo sintomático), fisura anal y hemorroides.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o un tautómero, sal o solvato del mismo, para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de tal afección.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar solos o en combinación con otros agentes terapéuticos. Cuando se usan en combinación con otro agente terapéutico la administración de los dos agentes puede ser simultánea o secuencial. La administración simultánea incluye la administración de una única forma de dosificación que comprende ambos agentes y la administración de los dos agentes en formas separadas de dosificación al mismo tiempo sustancialmente. La administración secuencial incluye la administración de los dos agentes según programas diferentes con tal que haya una superposición en los períodos durante los que se proporciona el tratamiento. Los agentes adecuados con los que los compuestos de fórmula (I) se pueden coadministrar incluyen aspirina, antagonistas de los receptores de la angiotensina II (tales como losartan, candesartan, telmisartan, valsartan, irbesartan y eprosartan), bloqueadores de los canales de calcio (tal como amlodipina), bloqueadores beta (es decir, antagonistas de los receptores adrenérgicos beta tales como sotalol, proporanolol, timolol, antenolol, carvedilol y metoprolol), CI1027, antagonistas de los receptores CCR5, imidazolinas, sGCa (activadores solubles de la guanilatociclasa), agentes antihipertensivos, diuréticos (tales como hidroclorotiazida, torsemida, clorotiazida, clortalidona y amiloride), antagonistas adrenérgicos alfa (tal como doxazosina), inhibidores de la ACE (enzima conversora de la angiotensina) (tales como quinapril, enalapril, ramipril y lisinopril), antagonistas de los receptores de aldosterona (tales como eplerenona y espironolactona), inhibidores de la endopeptidasa neutra, agentes antidiabéticos (tales como insulina, sulfonilureas (tales como gliburida, glipizida y glimepirida), glitazonas (tales como rosiglitazona y pioglitazona) y metformina), agentes reductores de colesterol (tales como atorvastatina, pravastatina, lovastatina, simvastatina, clofibrato y rosuvastatina), y ligandos alfa-2-delta (tales como gabapentina, pregabalina, ácido [(1R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético, 3-(1-(aminometil)ciclohexilmetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1-(1H-tetrazol-5ilmetil)cicloheptil]metilamina, ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetilciclopentil)acético, ácido (1α,3α,5α)-(3-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-3-il)acético, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5metiloctanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilheptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5metilnonanoico y ácido (3S,5R)-3-amino-5-metiloctanoico).
Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar solos o en combinación con uno o más de otros compuestos de la invención o en combinación con uno o más de otros fármacos (o como cualquier combinación de los mismos). Generalmente, se administrarán en forma de una formulación en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término “excipiente” se usa en esta memoria descriptiva para describir cualquier ingrediente distinto del (de los) compuesto (s) de la invención. La elección del excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo particular de administración, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificación.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la distribución de los compuestos de la presente invención y procedimientos para la preparación serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Tales composiciones y procedimientos para su preparación se pueden encontrar, por ejemplo, en ‘Remington’s Pharmaceutical Sciences’, 19º edición (Mack Publishing Company, 1995).
Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral. Se puede emplear la administración oral que puede implicar ingestión, de manera que el compuesto entra en el tracto gastrointestinal, o administración bucal o sublingual mediante la que el compuesto entra en el torrente sanguíneo directamente desde la boca.
Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas que contienen partículas, líquidos, o polvos, grageas (incluyendo las cargadas de líquido), gomas de mascar, multi y nano partículas, geles, solución sólida, liposoma, películas (incluyendo muco -adhesivas), óvulos, pulverizaciones y formulaciones líquidas.
Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones se pueden emplear como cargas en cápsulas blandas o duras y típicamente comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa, o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también se pueden preparar mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de un sobre.
Los compuestos de la invención también se pueden usar en formas de dosificación de disolución rápida, disgregación rápida tales como las descritas en Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981 -986 por Liang y Chen, (2001).
Para las formas de dosificación de comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede llegar hasta entre 1 y 80% en peso de la forma de dosificación, más típicamente entre 5% en peso y 60% en peso de la forma de dosificación. Además del fármaco, los comprimidos contienen generalmente un disgregante. Los ejemplos de disgregantes incluyen almidón glicolato de sodio, carboximetil celulosa sódica, carboximetil celulosa de calcio, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropil celulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato de sodio. En general, el disgregante comprenderá entre 1% en peso y 25% en peso, preferiblemente entre 5 y 20% en peso de la forma de dosificación.
Se usan en general aglutinantes para impartir calidades cohesivas a una formulación de
comprimidos. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos también pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por pulverización, anhidro y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato de calcio dibásico dihidrato.
Los comprimidos también pueden comprender opcionalmente agentes tensioactivos tales como lauril sulfato sódico y polisorbato 80, y deslizantes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes los agentes tensioactivos pueden comprender entre 0,2% en peso y 5% en peso del comprimido, y deslizantes pueden comprender entre 0,2% y 1% en peso del comprimido.
Los comprimidos en general también contienen lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, estearil fumarato de sodio, y las mezclas de estearato de magnesio con lauril sulfato sódico. Los lubricantes en general comprenden entre 0,25% en peso y 10% en peso, preferiblemente entre 0,5% en peso y 3% en peso del comprimido.
Otros ingredientes posibles incluyen antioxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes enmascaradores de sabor.
Los comprimidos ejemplares contienen hasta aproximadamente 80% de fármaco, entre aproximadamente 10% en peso y aproximadamente 90% en peso de aglutinante, entre aproximadamente 0% en peso y aproximadamente 85% en peso de diluyente, entre aproximadamente 2% en peso y aproximadamente 10% en peso de disgregante, y entre aproximadamente 0,25% en peso y aproximadamente 10% en peso de lubricante.
Las mezclas de comprimidos pueden estar comprimidas directamente o mediante un rodillo para formar comprimidos. Las mezclas de comprimidos o porciones de mezclas pueden granularse alternativamente en húmedo, seco, o en estado fundido, coagularse en estado fundido o extrudirse antes de la formación de comprimidos. La formulación final puede comprender una o más capas y se puede revestir o no revestir; pueden incluso estar encapsuladas.
La formulaciones de los comprimidos se describen en “Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1”, por H. Lieberman y L. Lachman, Marcel Dekker, N. Y., N. Y., 1980 (ISBN 08247 -6918 -X).
Las formulaciones sólidas para la administración oral se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Las formulaciones de liberación modificada adecuadas para los propósitos de la invención se describen en la patente de Estados Unidos Nº 6.106.864. Los detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta energía y partículas revestidas y osmóticas se encuentran en Verma et al., Pharmaceutical Technology On-line, 25 (2), 1 -14 (2001). El uso de gomas de mascar para lograr liberación controlada se describe en la publicación WO 00/35298.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar directamente en la corriente sanguínea, en el músculo, o en un órgano interno. Los medios adecuados para la administración parenteral incluyen intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intrasternal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Los dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microoaguja), inyectores sin aguja y técnicas de infusión.
Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes de tamponación (preferiblemente hasta un pH de entre 3 y 9), pero, para algunas aplicaciones, pueden estar más adecuadamente formuladas como una solución no acuosa estéril o como una forma seca a usar junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril sin pirógenos.
La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, mediante liofilización, se pueden llevar a cabo fácilmente usando técnicas convencionales farmacéuticas bien conocidas por los expertos en la técnica.
La solubilidad de los compuestos de fórmula (I) usados en la preparación de soluciones parenterales se puede incrementar mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales como la incorporación de agentes potenciadores de solubilidad.
Las formulaciones para la administración parenteral se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. De este modo los compuestos de la invención se pueden formular en forma de sólido, semisólido o líquido tixotrópico para la administración como depósito implantado que proporciona liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de tales formulaciones incluyen extensores revestidos de fármacos y microesferas de PGLA.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía tópica a la piel o mucosa, en concreto, por vía dérmica o transdérmica. Las formulaciones típicas para este propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, ungüentos, polvos espolvoreables, vendajes, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendas y microemulsiones. También se pueden usar liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Se pueden incorporar potenciadores de penetración; véase, por ejemplo, Finnin y Morgan, J Pharm Sci, 88 (10), 955 -958 (octubre 1999).
Otros medios de administración tópica incluyen distribución por electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección por microaguja o sin aguja (por ejemplo, Powderject ™, Bioject ™, etc).
Las formulaciones para administración tópica se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía intranasal o mediante inhalación, típicamente en la forma de un polvo seco (o bien solo, como una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o como una partícula de componentes mezclados, por ejemplo, mezcla con fosfolípidos, tales como fosfatidilcolina) a partir de un inhalador de polvo seco o como una pulverización en aerosol a partir de un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una neblina fina), o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosán o ciclodextrina.
El recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador, o nebulizador contiene una solución o suspensión del (de los) compuesto (s) de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso, o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar o extender la liberación del ingrediente activo, un (unos) propulsor (es) como disolvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitán, ácido oleico, o un ácido oligoláctico.
Antes de usar en una formulación de polvo seco o suspensión, el producto fármaco se microniza hasta un tamaño adecuado para distribuir mediante inhalación (típicamente menos de 5 micrómetros). Esto se puede lograr mediante cualquier procedimiento de trituración apropiado, tal como molienda por inyección espiral, molienda por inyección en lecho fluido, procesamiento de fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización de alta presión, o secado por pulverización.
Las cápsulas (hechas, por ejemplo, de gelatina o HPMC), envases blister y cartuchos para uso en un inhalador o insuflador se pueden formular para que contengan una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador del rendimiento tal como l-leucina, manitol, o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o en la forma del monohidrato, preferiblemente la última. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.
Una formulación en solución adecuada para uso en atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una neblina fina puede contener entre 1 µg y 10 mg del compuesto de la invención por actuación y el volumen de actuación puede variar entre 1 µly 100 µl. Una formulación típica puede comprender un compuesto de fórmula I, propilenglicol, agua estéril, etanol, y cloruro sódico. Los disolventes alternativos que se pueden usar en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.
Se pueden añadir aromas adecuados, tales como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina, o sacarina de sodio, a aquellas formulaciones de la invención propuestas para administración inhalada/intranasal.
Las formulaciones para la administración inhalada / intranasal se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, poli(ácido DL-lácticocoglicólico) (PGLA). Las formulaciones de liberación modificada incluyen, liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.
En el caso de inhaladores de polvo seco y aerosoles, la unidad de dosificación se determina mediante una válvula que distribuye una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con la invención están dispuestas típicamente para administrar una dosis medida o “bocanada” que contiene entre 1 µg y 20 mg del compuesto de fórmula (I). La dosis diaria global típicamente estará en el intervalo entre 1 µg y 80 mg que se puede administrar en una sola dosis o, más usualmente, en forma de dosis divididas a lo largo del día.
Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en la forma de un supositorio, pesario, o enema. La manteca de cacao es una base de supositorios tradicional, pero se pueden usar diversas alternativas según sea apropiado.
Las formulaciones para administración rectal/vaginal se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar directamente al ojo u oído, típicamente en la forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina estéril isotónica, de pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para administración ocular y aural incluyen pomadas, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de geles absorbibles, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas, lentes y sistemas particulados o vesiculares, tales como niosomas o liposomas. Un polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, poli (alcohol vinílico), ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, o metilcelulosa, o un polímero heteropolisacárido, por ejemplo, goma gelan, se pueden incorporar junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Dichas formulaciones también se pueden administrar mediante iontoforesis.
Las formulaciones para administración ocular/y aural se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida o programada.
Los compuestos de la invención se pueden combinar con entidades macromoleculares solubles tales como ciclodextrina y derivados adecuados de la misma o polímeros que contienen polietilenglicol para mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento de sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para uso en cualquiera de los modos de administración anteriormente mencionados.
Por ejemplo, los complejos fármaco -ciclodextrina, se encuentra que son generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Se pueden usar los complejos, tanto los de inclusión como los de no inclusión. Como una alternativa a la complejación directa con el fármaco, se puede usar la ciclodextrina como un aditivo auxiliar, es decir como un vehículo, diluyente, o solubilizante. Las más comúnmente usadas para estos propósitos son las ciclodextrinas alfa, beta y gamma, los ejemplos de las cuales se pueden encontrar en las solicitudes de patentes Internacionales números WO/ 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.
En tanto en cuanto que puede ser deseable administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo, con el propósito de tratar una enfermedad o afección particular, está dentro del alcance de la presente invención que se puedan combinar convenientemente dos o más composiciones farmacéuticas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de acuerdo con la invención, en forma de kit adecuado para la coadministración de las composiciones.
De este modo el kit de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de fórmula … de acuerdo con la invención, y medios para conservar por separado dichas composiciones, tales como un recipiente, botella dividida o envase de lámina de aluminio dividido. Un ejemplo de tal kit es el envase tipo blister usado para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares.
El kit de la invención es particularmente adecuado para administrar distintas formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas a distintos intervalos de dosificación, o para valorar las composiciones separadas entre sí. Para mejorar la aceptación, el kit comprende típicamente instrucciones para la administración y puede proporcionarse con un llamado recordatorio.
Para la administración a pacientes humanos, la dosis diaria total de los compuestos de
la invención está típicamente en el intervalo entre 0,1 mg y 500 mg dependiendo, naturalmente, del modo de administración. Por ejemplo, la administración oral puede requerir una dosis diaria total de entre 0,1 mg y 500 mg, mientras que una dosis intravenosa puede requerir solamente entre 0,01 mg y 50 mg. La dosis diaria total se puede administrar en dosis individuales o
5 separadas.
Estas dosificaciones están basadas en un sujeto humano promedio que tiene un peso de aproximadamente 65 kg a 70 kg. El médico podrá determinar fácilmente dosis para sujetos cuyo peso caiga fuera de este intervalo, tal como niños y ancianos.
Los compuestos de la invención se pueden preparar, de manera conocida de una
10 diversidad de formas. En los siguientes esquemas de reacción y de aquí en adelante, salvo que se establezca otra cosa R1 a R6 son como se han definido en el primer aspecto. Estos procedimientos forman aspectos adicionales de la invención. a) Los compuestos de fórmula (Ic), es decir compuestos de fórmula (I) en la que R5 R15
es -Y-CO2R15 y es H, se pueden preparar generalmente a partir de los ésteres
15 correspondientes de fórmula (II) en la que RA es un grupo alquilo (particularmente un grupo metilo, etilo, o terc-butilo) o un grupo bencilo, como se ilustra en el esquema 1. imagen1
Cuando R15 es metilo o etilo la conversión se puede llevar a cabo convenientemente tratando el compuesto de fórmula (II) con un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de 20 litio, sodio o potasio en un disolvente adecuado a una temperatura de entre aproximadamente 10ºC y el punto de ebullición del disolvente. Los disolventes adecuados incluyen agua, metanol, etanol y las mezclas de agua con metanol, etanol, tetrahidrofurano y dioxano. Cuando R15 es terc-butilo la conversión se puede llevar a cabo tratando el compuesto de fórmula (II) con un ácido tal como cloruro de hidrógeno o ácido trifluoroacético en un disolvente adecuado a una
25 temperatura de entre 0ºC y temperatura ambiente. Los disolventes adecuados incluyen dioxano R15
y diclorometano. Cuando es bencilo la conversión se puede llevar a cabo convenientemente tratando el compuesto de fórmula (II) con un hidróxido de metal alcalino tal como se ha descrito anteriormente, o mediante hidrogenolisis usando hidrógeno molecular o un donante de hidrógeno adecuado tal como formiato amónico en presencia de catalizador de tipo metal de transición o sal de metal de transición tal como paladio sobre carbono, en un disolvente adecuado tal como metanol.
5 Cuando existe un grupo funcional en otra parte de la estructura de (Ic) que está protegido, tal como un grupo amino en R1 o R3, puede ser conveniente seleccionar R15 y el grupo protector de manera que se puedan eliminar ambos en una sola operación. Por ejemplo, si existe un grupo amina protegido por un grupo BOC, entonces la selección de R15 para que sea terc-butilo permitirá que ambas operaciones de desenmascaramiento se lleven a cabo con
10 un solo tratamiento ácido. De manera similar, si es benciloxicarbonilo el grupo protector de amina preferido, el uso del bencilo para R15 permite simultáneamente desenmascaramiento en una sola etapa de hidrogenolisis. Como alternativa, el grupo protector y R15 se pueden elegir de manera que sea ‘ortogonales’, es decir, cada uno es estable a las condiciones usadas para escindir el otro. El desenmascaramiento es entonces un proceso de dos fases, pero el
15 intermedio se puede someter a una etapa de purificación. b) Los compuestos de fórmula (ID), es decir los compuestos de fórmula (I) en la que R5 es -Y-CO2R15 y R15 no es hidrógeno se pueden preparar mediante esterificación del ácido correspondiente de fórmula (Ic), como se ilustra en el esquema 2, pero esta etapa es solamente necesaria si la naturaleza de R15 es tal que el grupo éster -CO2R15 no es compatible con una o
20 más de las etapas de síntesis usadas. imagen1
La conversión se puede llevar a cabo de manera conveniente tratando una mezcla del ácido de la fórmula (Ic) y un alcohol R15-OH en un disolvente adecuado con un agente de 25 condensación tal como una carbodiimida, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida o N-(3dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida, opcionalmente en presencia de 4-dimetilaminopiridina, a una temperatura de entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente. Los disolventes
adecuados incluyen diclorometano y dimetilformamida. Como alternativa, el ácido de la fórmula (Ic) se puede convertir en el correspondiente cloruro de ácido usando cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo y después se trata con el alcohol R15-OH.
c) Los compuestos de fórmula (IIA) y (IIB), en los que R6A es como se ha definido para R6 excepto que no puede ser hidrógeno, es decir los compuestos de fórmula (II) en la que R6 es distinto de H, se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (IIc), es decir compuestos de fórmula (II) en la que R6 es H, como se ilustra en el esquema 3. imagen1
El compuesto de fórmula (IIc) se trata con una base tal como un carbonato o bicarbonato
10 de metal alcalino, por ejemplo carbonato de potasio o carbonato de cesio, o una amina terciaria, por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina o piridina, y el cloruro (R6A-Cl), bromuro (R6A-Br), yoduro (R6A-I), mesilato (R6A-OSO2CH3) o tosilato (R6A-OSO2Tol) apropiados en un disolvente adecuado a una temperatura de entre -70ºC y 100ºC. Los disolventes adecuados incluyen éteres tales como tetrahidrofurano y dioxano, dimetilformamida y acetonitrilo. También
15 se pueden usar bases fuertes tales como hidruro de sodio, terc-butóxido de potasio y hexametildisilazida de sodio o potasio. Como alternativa, la transformación se puede lograr usando la reacción de Mitsunobu, en la que una solución del compuesto de fórmula (IIc) y el alcohol apropiado R6A-OH en un disolvente adecuado se trata con trifenilfosfina y un dialquilazodicarboxilato tal como azodicarboxilato de dietilo o azodicarboxilato de diisopropilo.
20 Un disolvente preferido es tetrahidrofurano. La reacción se realiza preferiblemente a una temperatura de entre -10ºC y temperatura ambiente.
Cuando la reacción proporciona una mezcla de los dos productos (IIA) y (IIB), éstos se pueden separar usando técnicas convencionales. La introducción de R6 en esta fase de la secuencia de síntesis no es siempre necesaria. A menudo es más conveniente introducir R6 en una fase temprana y llevarlo hasta el producto 5 final.
d) Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar a partir de los monocloruros correspondientes de fórmula (III) mediante la reacción con HNR3R4 como se ilustra en el esquema 4. imagen1
10 Una solución del monocloruro (III) y la amina HNR3R4 en un disolvente aprótico dipolar adecuado se agitan a temperatura elevada durante entre 1 y 24 horas. Los disolventes adecuados incluyen dimetilsulfóxido, dimetilformamida y N-metilpirrolidinona. Un exceso de una amina terciaria tal como N-etildiisopropilamina, N-metilmorfolina o trietilamina y/o una fuente de fluoruro tal como fluoruro de cesio o fluoruro de tetraetilamonio se pueden incluir
15 opcionalmente. Algunas veces es necesario realizar la reacción a presión elevada en un recipiente cerrado, particularmente cuando la amina HNR3R4 o el disolvente es volátil. Se apreciará que cualesquiera grupos funcionales en HNR3R4, y particularmente cualesquiera grupos amina primaria o secundaria, se pueden necesitar protección con el fin de permitir que esta reacción proceda con éxito.
20 Preferiblemente, el monocloruro se trata con 3 -5 equivalentes de la amina HNR3R4 y opcionalmente 2 -5 equivalentes de N-etildiisopropilamina en dimetilsulfóxido o Nmetilpirrolidinona, opcionalmente en presencia de fluoruro de cesio o fluoruro de tetraetilamonio, a 80 -125ºC durante 12 -18 horas, opcionalmente en un recipiente cerrado.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (III) se pueden hidrolizar como se describe 25 en la parte a) anterior proporcionando el ácido carboxílico correspondiente de fórmula (IV) que posteriormente se trata con la amina HNR3R4 proporcionando compuestos de fórmula (Ic),
como se ilustra en el esquema 4a. imagen1
Preferiblemente, el monocloruro (IV) se trata con 3 -5 equivalentes de la amina HNR3R4
y opcionalmente 2 -5 equivalentes de N-etildiisopropilamina en dimetilsulfóxido o N
5 metilpirrolidinona, opcionalmente en presencia de fluoruro de cesio o fluoruro de
tetraetilamonio, a 80 -125ºC durante 12 -18 horas, opcionalmente en un recipiente cerrado.
e) Los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar a partir de los dicloruros
correspondientes de fórmula (V) mediante reacción con HNR1R2 como se ilustra en el esquema
5.
10 Preferiblemente, el monocloruro se trata con 3 -5 equivalentes de la amina HNR3R4 y opcionalmente 2 -5 equivalentes de N-etildiisopropilamina en dimetilsulfóxido o Nmetilpirrolidinona, opcionalmente en presencia de fluoruro de cesio o fluoruro de tetraetilamonio, a 80 -125ºC durante 12 -18 horas, opcionalmente en un recipiente cerrado. imagen1
Una solución del dicloruro (V), la amina HNR1R2 y opcionalmente un exceso de una amina terciaria tal como N-etildiisopropilamina, N-metilmorfolina o trietilamina en un disolvente adecuado se agitan a temperatura ambiente o elevada durante entre 1 y 24 horas. Los
5 disolventes adecuados incluyen diclorometano, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, acetonitrilo, tetrahidrofurano y N-metilpirrolidinona. Se apreciará que cualesquiera grupos funcionales en HNR1R2, y particularmente cualesquiera grupos amina primaria o secundaria, pueden necesitar estar protegidos con el fin de permitir que esta reacción proceda de manera exitosa. Preferiblemente, el monocloruro se trata con 3 -5 equivalentes de la amina HNR1R2 y
10 opcionalmente 3 -5 equivalentes de N-etildiisopropilamina en diclorometano, dimetilsulfóxido o una mezcla de dimetilsulfóxido y N-metilpirrolidinona a 25 -90ºC durante 1 -18 horas. Como alternativa, una solución de la amina HNR1R2 en un disolvente adecuado se trata con butil litio o hexametildisilazida de sodio a temperatura baja, y el dicloruro se añade a la solución resultante. Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano, dioxano y N
15 metilpirrolidinona. En ciertos casos, particularmente cuando Y es un enlace covalente y la amina HNR1R2 es solo débilmente nucleófila, la transformación directa de los compuestos de fórmula (V) en los compuestos de fórmula (III) proporciona resultados insatisfactorios y se puede emplear una vía alternativa más indirecta. Esta vía se describe en la parte w) más adelante.
20 f) Los compuestos de fórmula (V) se pueden preparar a partir de las pirazolopirimidinadionas correspondientes de fórmula (VI) como se ilustra en el esquema 6. imagen1
La diona se trata con un gran exceso de un reactivo clorante adecuado tal como oxicloruro de fósforo (POCl3) o dicloruro de fenilfosfonilo (PhP(O)Cl2) en presencia de una amina terciaria tal como N-etildiisopropilamina, N-metilmorfolina, trietilamina o N,N
5 dimetilanilina a temperaturas elevadas durante 8 -48 horas. Opcionalmente se puede añadir dimetilformamida como un catalizador. Como alternativa, la diona se trata con POCl3 o PhP(O)Cl2 en un disolvente adecuado en presencia de un cloruro de tetraalquilamonio, tal como cloruro de tetraetilamonio, y opcionalmente en presencia de una amina terciaria tal como N-etildiisopropilamina a temperatura elevada. Los disolventes adecuados incluyen acetonitrilo y
10 propionitrilo. Preferiblemente, la diona se trata con 10 -30 equivalenets de POCl3 y 3 -5 equivalentes de cloruro de tetraetilamonio en propionitrilo o acetonitrilo a reflujo durante 4 -24 horas. g) Los compuestos de fórmula (VI) se pueden preparar a partir de las aminoamidas correspondientes de fórmula (VII) como se ilustra en el esquema 7. imagen2
Una solución de la pirazolocarboxamida (VII) y fosgeno o un equivalente del mismo, tal como 1,1’-carbonildiimidazol, cloroformiato de triclorometilo o carbonato de bis(triclorometilo), en un disolvente adecuado se agita a una temperatura de entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente, opcionalmente a presión elevada, durante entre 2 y 18
20 horas. Los disolventes adecuados incluyen acetonitrilo, diclorometano y dimetilformamida.
Preferiblemente, una solución de la amina de fórmula (VII) y 1 -2,5 equivalentes de 1,1’carbonildiimidazol en N,N-dimetilformamida, acetonitrilo o diclorometano se calienta a entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la reacción durante 1 -18 horas. h) Los compuestos de fórmula (VII) se pueden preparar a partir de las nitroamidas correspondientes de fórmula (VIII) como se ilustra en el esquema 8. imagen1
La reducción del grupo nitro se puede lograr mediante, por ejemplo, hidrogenación de transferencia o catalítica, o mediante una reduccción por disolución de metal. Para la hidrogenación de transferencia, el compuesto nitro se hace reaccionar con un
10 dador de hidrógeno adecuado, tal como formiato de amonio o ciclohexeno, en un disolvente polar, tal como tetrahidrofurano, metanol o etanol, en presencia de un catalizador tipo metal de transición o sal de metal de transición, tal como paladio o hidróxido de paladio (II), opcionalmente a temperatura y presión elevadas.
Para la hidrogenación catalítica, una solución del compuesto nitro en un disolvente
15 polar, tal como tetrahidrofurano, metanol o etanol, se agita en una atmósfera de hidrógeno en presencia de un catalizador tipo metal de transición o sal de metal de transición, tal como paladio o hidróxido de paladio (II), opcionalmente a temperatura y presión elevadas. El catlizador puede estar en solución (catálisis homogénea) o en suspensión (catálisis heterogénea).
20 Para la reduccción por disolución de metal el compuesto nitro se trata con un metal reactivo adecuado, tal como cinc o estaño, en presencia de un ácido tal como ácido acético o ácido clorhídrico. También se pueden usar, otros agentes reductores, tal como cloruro de estaño (II). i) Los compuestos de fórmula (VIII) se pueden preparar a partir de los nitroésteres
25 correspondientes de fórmula (IX) como se ilustra en el esquema 9. imagen1
El metil éster de los compuestos de fórmula (IX) se puede hidrolizar como se ha descrito en la parte a) anterior. Después el ácido se convierte en el cloruro de ácido correspondiente mediante tratamiento con cloruro de oxalilo y dimetilformamida en un
5 disolvente adecuado tal como diclorometano, o con cloruro de tionilo. Finalmente, una solución del cloruro de ácido en un disolvente adecuado tal como diclorometano, tetrahidrofurano o dioxano se trata con amoníaco gaseoso o amoníaco acuoso a entre -78ºC y temperatura ambiente proporcionando la amida de fórmula (VIII).
En las realizaciones (IXA) en la que Y es un enlace covalente y R15 es un grupo metilo,
10 el uso de un equivalente de hidróxido metálico conduce a la hidrólisis quimioselectiva del grupo éster adyacente al sustituyente R6 (Chambers, D. y col., J. Org. Chem. 50, 4736 -4738, 1985), como se ilustra en el esquema 9A. imagen1
j) Los compuestos de fórmula (IXB), en la que R6A es cualquier grupo de acuerdo con R6 excepto hidrógeno, es decir, los compuestos de fórmula (IX) excepto aquellos en los que R6 es hidrógeno, se pueden preparar a partir de los ésteres correspondientes de fórmula (IXC) como se ilustra en el esquema 10. imagen1
Los compuestos de fórmula (IXC) se tratan con una combinación de un agente alquilante y una base, o con un alcohol, trifenilfosfina y un azodicarboxilato de dialquilo, como se ha descrito en la parte c) anterior.
10 k) El compuesto de fórmula (IXC) en la que R15 es metilo e Y es un enlace covalente se describe en la solicitud de patente internacional publicada WO 00/24745 (véase la preparación 2, página 48). Otros compuestos de fórmula (IX), y particularmente los compuestos de fórmula (IXC), se pueden preparar en dos etapas a partir de los diácidos de fórmula (X), como se ilustra en el esquema 11. imagen1
En la primera etapa, los compuestos de fórmula (X) se tratan con un agente de nitración tal como ácido nítrico o una mezcla de ácido nítrico y ácido sulfúrico proporcionando los compuestos de fórmula (XI). En la segunda etapa, los dos grupos de ácido carboxílico se
5 esterifican. Cuando R15 es metilo, esto se logra convenientemente en una sola operación. Cuando R15 es distinto de metilo, son necesarias dos subetapas, y el orden en el que los dos grupos se esterifican dependerá de la naturaleza de Y y R6. Las condiciones adecuadas para formar ésteres se conocen bien en la técnica. Cuando R15 es metilo, un procedimiento preferido es tratar el diácido con cloruro de tionilo de manera que se forme el bis-cloruro y después se
10 hace reaccionar con metanol. l) Ciertos compuestos de fórmula (X) están comercialmente disponibles o se describen en la bibliografía, en particular aquellos en los que Y es un enlace covalente. Los compuestos de fórmula (X) que no son artículos de comercio se pueden preparar como se ilustra en los esquemas 12, 13, y 14. imagen1
El procedimiento ilustrado en el esquema 12 es la síntesis de pirazol de Knorr. Una 1,3dicetona de fórmula (XII) se hace reaccionar con hidrazina proporcionando un pirazol de fórmula (XIIIA), o con una hidracina sustituida R6A-NHNH2, en la que R6A es como se ha
5 definido en la parte c) anterior, proporcionando un pirazol de fórmula (XIIIB).
Los pirazoles de fórmula (XIIIB) también se pueden obtener mediante la N-alquilación de los pirazoles correspondientes de fórmula (XIIIA) siguiendo el procedimiento descrito en la parte c) anterior. La hidrólisis de los grupos éster como se describe en la parte a) anterior proporciona entonces los compuestos de fórmula (X).
10 Los compuestos de fórmula (XII) se pueden preparar a partir de las metil cetonas correspondientes de fórmula (XIV) usando una condensación de Claisen cruzada como se ilustra en el esquema 13. imagen1
Una metilcetona de fórmula (XIV) se hace reaccionar con oxalato de dimetilo en un disolvente adecuado en presencia de una base adecuada. Los disolventes adecuados incluyen éteres, tal como tetrahidrofurano. Las bases adecuadas incluyen hidruro sódico, terc-butóxido de potasio y diisopropilamiduro de litio. Como alternativa, se puede usar metóxido de sodio como la base y metanol como el disolvente. imagen1
El procedimiento ilustrado en el esquema 14 es la síntesis de pirazol de Pechmann. Un compuesto diazo y un acetileno se combinan produciendo un pirazol de fórmula (XIIIA). Cuando
5 Y es distinto de un enlace covalente se pueden considerar dos variantes del procedimiento. Un acetileno de fórmula (XV) se puede combinar con diazoacetato de metilo, o un compuesto diazo de fórmula (XVI) se puede combinar con propiolato de metilo. El producto de fórmula (XIIIA) se puede llevar hacia adelante como se ha descrito anteriormente.
Además de los procedimientos descritos anteriormente, ciertos compuestos de las
10 fórmulas generales (III) y (IV) se pueden preparar mediante la modificación del sustituyente en la posición C-3 de la pirazolopirimidina, como se ilustra adicionalmente más adelante. Se apreciará que las transformaciones de síntesis descritas también se pueden usar en la elaboración de compuestos precursores tales como los pirazoles de fórmula (IX). m) Los compuestos de fórmula (IIIA), es decir los compuestos de fórmula (III) en la que Y es
15 CH2, se pueden preparar a partir de los compuestos correspondientes de fórmula (IVA), es decir los compuestos de fórmula (IV) en la que Y es un enlace covalente, mediante un procedimiento
de homologación de un carbono tal como la reacción de Arndt -Eistert ilustrada en el esquema
15. imagen1
El ácido carboxílico se convierte en un intermedio reactivo tal como el cloruro de ácido
5 (mediante reacción con cloruro de oxalilo) o un anhídrido mixto (mediante la reacción con cloroformiato de isobutilo). El intermedio se hace reaccionar con diazometano proporcionando una α-diazocetona. Ésta se trata con óxido de plata en presencia de R15-OH proporcionando el éster homologado de fórmula (IIIA). n) Los compuestos de fórmula (IVB), es decir los compuestos de fórmula (IV) en la que Y
10 es CH2, se pueden preparar a partir de los nitrilos correspondientes de fórmula (XVII) mediante el procedimiento ilustrado en el esquema 16. imagen1
El nitrilo se puede hidrolizar, por ejemplo, mediante tratamiento con ácidos minerales acuosos, tal como ácido clorhídrico. 15 o) Los compuestos de fórmula (XVII) se pueden preparar a partir de los cloruros correspondientes de fórmula (XVIII) mediante el procedimiento ilustrado en el esquema 17. imagen1
El cloruro se trata con un cianuro metálico, tal como cianuro de sodio o cianuro de
potasio en un disolvente adecuado, tal como dimetilsulfóxido, dimetilformamida o etanol.
p) los compuestos de fórmula (XVIII) se pueden preparar a partir de los alcoholes
correspondientes de fórmula (XIX) mediante el procedimiento ilustrado en el esquema 18. imagen1
El alcohol se trata con una mezcla de trifenilfosfina y N-clorosuccinimida o tetraclorometano, o con cloruro de tionilo. q) Los compuestos de fórmula (XIX) se pueden preparar a partir de los ésteres
10 correspondientes de fórmula (IIIB), es decir los compuestos de acuerdo con la fórmula (III) en la que Y es un enlace covalente, o a partir de los ácidos correspondientes de fórmula (IVA) mediante el procedimiento ilustrado en el esquema 19. imagen1
Los ácidos de fórmula (IVA) y los ésteres de fórmula (IIIB) se pueden reducir a los alcoholes de fórmula (XIX) mediante tratamiento con hidruro de litio y aluminio en un disolvente adecuado a una temperatura de entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente. Los
5 disolventes adecuados incluyen éteres tal como tetrahidrofurano. Los ácidos también se pueden reducir mediante tratamiento con cloroformiato de isobutilo y una base tipo amina terciaria proporcionando un anhídrido mixto, seguido de la reacción con borohidruro de sodio. Los ésteres también se pueden reducir mediante tratamiento con hidruro de diisobutilaluminio o borohidruro de litio.
10 r) Los compuestos de fórmula (IIIc), es decir los compuestos de fórmula (III) en la que Y es CH2CH2 se pueden preparar a partir del éster acrilato correspondiente de fórmula (XX) mediante el procedimiento ilustrado en el esquema 20. imagen1
La reducción del doble enlace carbono -carbono de (XX) para proporcionar los compuestos de fórmula (IIIc) se puede llevar a cabo mediante hidrogenación catalítica usando hidrógeno molecular en presencia de un catalizador tipo metal de transición tal como paladio,
5 platino o níquel. Cuando R15 es bencilo las condiciones se pueden elegir de manera que solamente el doble enlace se reduce o la reducción se acompaña de escisión hidrogenolítica del éster proporcionando el ácido carboxílico.
Los acrilatos de fórmula (XX) también se pueden tratar con reactivos de alquilcobre proporcionando análogos de los compuestos de fórmula (IIIc) en los que un sustituyente alquilo
10 se introduce sobre el átomo de carbono adyacente al sistema de anillo de pirazolopirimidina, o con iluro de sulfonio o un equivalente de carbeno proporcionando un derivado 2(pirazolopirimidinil)-ciclopropano-1-carboxilato. s) Los compuestos de fórmula (XX) se pueden preparar a partir de los aldehídos correspondientes de fórmula (XXI) mediante el procedimiento ilustrado en el esquema 21. imagen1
El aldehído de fórmula (XXI) se puede convertir al éster acrilato de fórmula (XX) mediante reacción con un reactivo de fósforo siguiendo los protocolos de las reacciones de Wittig, Horner o Wadsworth -Horner -Emmons. El reactivo se prepara mediante tratamiento de
5 una sal de trifenilfosfonio PH3P+CH2CO2R15.X-(Wittig), un óxido de fosfina Ph2P(O)CH2CO2R15 (Horner), o un fosfonato (EtO)2P(O)CH2CO2R15 (Wadsworth -Horner -Emmons), con una base tal como butillitio, o dialquilamiduro de litio o un alcóxido de metal alcalino, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, siendo X-un anión adecuado tal como un haluro, por ejemplo, cloruro, bromuro o yoduro.
10 El procedimiento no se limita a la preparación de ésteres acrilato α-no sustituidos. El uso de un reactivo de fósforo alquilo sustituido tal como Ph3P+CH(Rα)CO2R15.X-o el óxido de fosfina o fosfonato equivalentes, en la que Rα es alquilo, y además en la que X-es un anión adecuado tal como un haluro, por ejemplo cloruro, bromuro o yoduro, proporciona acceso al derivado α-alquil acrilato correspondiente (XXzz).
15 La conversión de los aldehídos correspondientes de fórmula (XXI) a ésteres acrilato de fórmula (XX) también se puede lograr mediante reacción con un derivado malonato siguiendo el procedimiento de la condensación de Knoevenagel.
t) Los compuestos de fórmula (XXI) se pueden preparar a partir de los ésteres de fórmula (IIIB) o más preferiblemente a partir de los alcoholes correspondientes de fórmula (XIX) mediante procedimientos ilustrados en el esquema 22. imagen1
5
La reducción de los ésteres de fórmula (IIIB) se puede lograr usando hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL) en un disolvente adecuado a una temperatura de menos de 0ºC, preferiblemente menos de -60ºC. Los disolventes adecuados incluyen hidrocarburos tales como pentano, hexano, y tolueno, éteres tal como tetrahidrofurano, y las mezclas de los mismos.
10 La oxidación de los alcoholes de fórmula (XIX) se puede lograr usando un reactivo de cromo (VI) tal como clorocromato de piridinio, un reactivo de yodo hipervalente tal como el peryodinano de Dess -Martin, o una combinación de perrutenato de tetra-n-propilamonio y Nmetilmorfolina-N-óxido en un disolvente adecuado a una temperatura de entre 0ºC y temperatura ambiente. Los disolventes adecuados incluyen diclorometano.
15 u) Los aldehídos de fórmula (XXI) se pueden convertir en ésteres de fórmula (IIIA) como se ilustra en el esquema 23 imagen1
El aldehído se trata con metilmercaptometil sulfóxido de metilo (CH3SCH2S(O)CH3) y
tritón B en tetrahidrofurano proporcionando el intermedio (XXII) que se trata con el alcohol
apropiado R15OH y cloruro de acetilo proporcionando el éster de fórmula (IIIA). Este
procedimiento es particularmente útil cuando R15 es metilo.
v) Los compuestos de fórmula (IIIc) también se pueden preparar a partir de los cloruros
correspondientes de fórmula (XVIII) mediante el procedimiento ilustrado en el esquema 24. imagen1
El cloruro de fórmula (XVIII) se hace reaccionar con un malonato de dialquilo (R15O2C)2CH2 y una base en un disolvente adecuado. Típicamente, la base es un alcóxido de metal alcalino tal como etóxido de sodio o terc-butóxido de potasio, y el disolvente es un
5 alcohol tal como etanol o un éter tal como tetrahidrofurano. Preferiblemente la base y el disolvente se eligen de manera que se minimice la transesterificación con el reactivo malonato y el intermedio (XXIII). Por ejemplo, cuando el reactivo es malonato de dietilo la base es preferiblemente etóxido de sodio y el disolvente es etanol. El intermedio (XXIII) después se descarboxila proporcionando el producto (IIIC). Éste se puede lograr mediante hidrólisis
10 selectiva usando un equivalente de un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sodio, seguido de acidificación, o mediante cualquier otro procedimiento conocido en la técnica. El procedimiento no se limita a malonatos simétricos. Por ejemplo, el uso de terc-butil metil malonato proporcionaría un intermedio (XXIII) en el que un R15 es metilo y el otro es tercbutilo. Eligiendo las condiciones apropiadas, la descarboxilación se puede después controlar
15 proporcionando un producto (IIIC) en el que R15 era o bien terc-butilo o metilo. El procedimiento se puede extender a malonatos sustituidos (R15O2C)2CHR, en la que R es un grupo alquilo. Esto da acceso a compuestos análogos a (IIF) en los que el grupo R es un sustituyente sobre el átomo de carbono adyacente al grupo R15O2C. Estos compuestos también
se pueden preparar alquilando el intermedio (XXIII) con R-Br o R-I en presencia de una base tipo alcóxido de metal alcalino. w) Como se ha mencionado en la parte e) anterior, la reacción de los compuestos de fórmula (VA), es decir los compuestos de fórmula (V) en la que Y es un enlace covalente, con aminas débilmente nucleófilas NHR1R2 no es algunas veces de alto rendimiento. Una vía alternativa se ilustra en los esquemas 25 A y 25 B. imagen1
Los ésteres de fórmula (VA) se pueden reducir a los alcoholes de fórmula (XXIV) de acuerdo con los procedimientos descritos en la parte q) anterior. Un procedimiento preferido es 10 la reducción con hidruro de diisobutilaluminio a una temperatura de entre -20ºC y 0ºC. Después el alcohol primario se protege proporcionando compuestos de fórmula (XXV), en la que PG es un grupo protector de alcohol. Un grupo protector preferido es un grupo trialquilsililo, particularmente un grupo terc-butildimetilsililo. Los compuestos de fórmula (XXV) se hacen reaccionar después con una amina NHR1R2 de acuerdo con los procedimientos descritos en la
15 parte e) anterior proporcionando los compuestos de fórmula (XXVI). imagen1
Los compuestos de fórmula (XXVI) se desprotegen proporcionando los alcoholes primarios de fórmula (XXVII) usando condiciones apropiadas. Cuando PG es un grupo 5 trialquilsililo se puede eliminar mediante tratamiento con una sal fluoruro, tal como fluoruro de tetrabutilamonio, o con ácido clorhídrico. El grupo -NR3R4 se introduce después de acuerdo con los procedimientos descritos en la parte d) anterior proporcionando los compuestos de fórmula (XXVIII). El alcohol primario se oxida como se ha descrito en la parte t) anterior proporcionando los aldehídos de la fórmula (XXIX). Un agente oxidante preferido es el peryodinano de Dess 10 Martin. Finalmente los aldehídos de fórmula (XXIX) se oxidan proporcionando los ácidos de
fórmula (ID), es decir, los compuestos de fórmula (IC) en la que Y es un enlace covalente. Los agentes oxidantes adecuados incluyen permanganato de potasio, reactivo de Jones y clorito de sodio. Un procedimiento preferido es tratar los aldehídos con clorito de sodio, fosfato diácido de sodio y 2-metil-2-buteno en terc-butanol a temperatura ambiente durante aproximadamente 1
5 hora.
Como alternativa, se puede preferir realizar la oxidación del alcohol de fórmula (XXVII) al correspondiente ácido (mediante el aldehído correspondiente), usando los procedimientos descritos previamente, antes de la reacción con NHR3R4, proporcionando el compuesto de fórmula (ID).
10 x) Los compuestos de fórmula (IE), es decir los compuestos de fórmula (I) en la que R5 es Y-R16 se pueden preparar a partir de los monocloruros correspondiente de fórmula (XXX) como se ilustra en el esquema 26. imagen1
Los monocloruros de fórmula (XXX) se hacen reaccionar con las aminas NHR3R4 como 15 se ha descrito en la parte d) anterior.
Como alternativa, el grupo -NR3R4 se puede introducir en un precursor adecuado y el grupo -Y-R16 elaborarse posteriormente. y) Los compuestos de fórmula (XXXA), es decir los compuestos de fórmula (XXX) en la que R16 es -CONHR18 se pueden preparar a partir de los compuestos correspondientes de fórmula
20 (IV) como se ilustra en el esquema 27. imagen1
El ácido de fórmula (IV) se trata con la sulfonamida apropiada R18-NH2 y una carbodiimida en un disolvente adecuado en presencia de 4-(dimetilamino)piridina. Un disolvente adecuado es dimetilformamida o diclorometano. Algunas veces se prefiere introducir
5 el grupo R18-NH2 en la etapa final, es decir, después de la elaboración del grupo -NR3R4.
Preferiblemente, el ácido se trata con 1,3 equivalentes de clorhidrato de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 1,3 equivalentes de 4-dimetilaminopiridina y 1,2 -1,3 equivalentes de la sulfonamida R18NH2, en diclorometano a aproximadamente temperatura ambiente durante hasta 18 horas.
10 z) Los compuestos de fórmula (XXX) en la que R16 es un isóstero carboxílico heterocíclico tal como tetrazol-5-ilo (compuestos de fórmula (XXXB)), 5-trifluorometil-1,2,4-triazol-3-ilo (compuestos de fórmula (XXXC)) y 2,5-dohidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo (compuestos de fórmula (XXXD)) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (XXXI) usando procedimientos convencionales tales como los ilustrados en el esquema 28 A, 28 B y 28 C. imagen1
El nitrilo de fórmula (XXXI) se trata con una azida, tal como azida de metal alcalino (M = Na, K), una azida de trialquilsililo (M = alquil3Si) o una azida de trialquilestaño (M = alquil3Sn), en un disolvente adecuado a una temperatura ambiente de entre temperatura y el punto de ebullición del disolvente. Una azida preferida es azida de tributilestaño. Un disolvente preferido es dioxano. imagen1
El nitrilo de fórmula (XXXI) se trata con etanol y cloruro de hidrógeno formando un imidato, que después se trata con amoníaco formando una amidina. La amidina se trata con trifluoroacetato de etilo e hidracina proporcionando el triazol de fórmula (XXXC). El triazol 5(metilsulfonil)-sustituido se puede preparar de una manera análoga. imagen1
El nitrilo de fórmula (XXXI) se trata con hidroxilamina formando una N-hidroxiamidina, que se trata después con 1,1’-carbonildiimidazol proporcionando la oxadiazolona de fórmula (XXXC).
5 aa) Los compuestos de fórmula (XXXI) se pueden preparar usando los procedimientos descritos en la parte o) anterior, o a partir de los compuestos de fórmula (IV) usando el procedimiento ilustrado en el esquema 29. imagen1
El ácido de fórmula (IV) se convierte en la amida primaria correspondiente siguiendo el procedimiento descrito en la parte i) anterior. La amida se deshidrata después usando anhídrido trifluoroacético.
5 bb) Los compuestos de fórmula (III) o (XXXI) en la que Y es -CH2-O-CH2-se pueden preparar a partir de los alcoholes de fórmula (XIX) mediante alquilación con un derivado de αhaloacetato de alquilo o un α-haloacetonitrilo, como se ilustra en el esquema 29. imagen1
Hal es cloro, bromo o yodo, preferiblemente cloro o bromo. El alcohol (XIX) y un agente alquilante se combinan en un disolvente adecuado en presencia de una base tal como carbonato de potasio o hidruro de sodio. Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano y
5 dimetilformamida.
Se apreciará por los expertos en la técnica que ciertos compuestos de fórmula (I) pueden someterse a transformaciones químicas convencionales proporcionando compuestos alternativos de fórmula (I), por ejemplo, la preparación del ejemplo 184, mediante desalquilación de un alquil éter.
10 Para alguna de las etapas del procedimiento descrito anteriormente en este documento de preparación de los compuestos de fórmula (I), puede ser necesario proteger las funciones reactivas potenciales que no se desea que reaccionen, y escindir dichos grupos protectores en consecuencia. En tal caso, se puede usar cualquier radical protector compatible. En particular los procedimientos de protección y desprotección tales como los descritos por T. W. Green
15 (Protective Groups in Organic synthesis, A. Wiley -Interscience Publication, 1981) o por P. J. Kocienski (Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994), se pueden usar. Los siguientes compuestos forman aspectos adicionales de la presente invención: Un compuesto de fórmula (III) imagen1
en la que R1, R2, R6, RA e Y son como se han definido anteriormente, con la condición definida en la reivindicación 71.
Se prefiere un compuesto de fórmula (IIID) imagen1
en la que R1, R2, R6, RA e Y son como se han definido anteriormente. Un compuesto de fórmula (V) imagen1
en la que R6, RA e Y son como se han definido anteriormente, con la condición definida en la 10 reivindicación 73. Se prefiere un compuesto de fórmula (VB) imagen1
en la que R6, RA e Y son como se han definido anteriormente.
La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos no limitantes.
Los puntos de fusión se determinaron en un aparato de punto de fusión de Gallenkamp usando tubos de capilaridad de vidrio y están sin corregir. Salvo que se indique otra cosa todas las reacciones se llevaron a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno, usando disolventes anhidros disponibles comercialmente. ‘Amoníaco 0,88’ se refiere a solución acuosa de amoníaco comercialmente disponible de aproximadamente 0,88 de peso específico. La cromatografía en capa fina se realizó sobre placas de gel de sílice pre-recubiertas con vidrio por la parte trasera de Merck (60 F254), y la cromatografía en columna sobre gel de sílice se llevó a cabo usando gel de sílice de 40 -63 µm (gel de sílice 60 de Merck). La cromatografía de intercambio iónico se realizó usando la resina de intercambio iónico especificada que se había prelavado con agua desionizada. Los espectros de RMN de protón se midieron en un espectrómetro Varian Inova 300, Varian Inova 400, o Varian Mercury 400 en los disolventes especificados. En los espectros de RMN, solamente se indican los protones no intercambiables que aparecen distintos de los picos del disolvente. Los espectros de masas de baja resolución se registraron en bien un Fisons Trio 1000, usando ionización positiva por termopulverización,
o un Finnigan Navigator, usando ionización positiva o negativa por electropulverización. Los espectros de masas de alta resolución se registraron en un Bruker Apex II FT -– MS usando ionización positiva por electropulverización. Los análisis de combustión fueron llevados a cabo por Exeter Analytical Reino Unido Ltd., Uxbridge, Middlesex. Las rotaciones ópticas se determinaron a 25ºC usando un polarímetro Perkin Elmer 341 usando los disolventes y las concentraciones especificadas. Los compuestos de los ejemplos designados como isómeros ópticos (+) o (-) se atribuyen basándose en el signo de la rotación óptica cuando se determina en un disolvente adecuado. Abreviaturas, definiciones y Glosario
AcOH ácido acético Amberlyst® 15 Resina de intercambio iónico, disponible de Aldrich Chemical Company
IQPA Arbocel ™ atm Biotage ™
BOC a
cat CBz CDI d DCC DCM dd DEAD Degusa ® 101
Peryodinano de Dess -Martin Columna de HPLC
C30 Combi -RP Develosil DIBAL DMAP DMF DMSO Dowex® ionización química a presión atmosférica Agente de filtración, de J. Rettenmaier y Sohne, Alemania Presión en atmósferas (1 atm = 760 Torr = 101,3 kPa) Cromatografía realizada usando cartucho de gel de sílice Flash 75, de Biotage, Reino Unido Grupo terc-butoxicarbonilo ancho Concentración usada para mediciones de rotación óptica en g por 100 ml (1 mg/ml es c 0,10) Catalítico benciloxicarbonilo N,N’-carbonildiimidazol doblete N,N’-diciclohexilcarbodiimida diclorometano doblete de dobletes azodicarboxilato de dietilo 10% en peso de paladio sobre carbono activado, Degussa tipo E101 disponible de Aldrich Chemical Company
1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona; suministrado por Phenomenex – fabricado por Nomura Chemical Co. compuesta por partículas de sílice esféricas (tamaño 3 µmo5 µm) que tiene una superficie unida químicamente de cadenas C30. Estas partículas se empaquetan en columnas de acero inoxidable de dimensiones de 2 cm de diámetro interno y 25 cm de longitud
DIAD azodicarboxilato de diisopropilo hidruro de diisobutilaluminio 4-dimetilaminopiridina N,N-dimetilformamida dimetilsulfóxido resina de intercambio iónico, de Aldrich Chemical Company de Luna C18 partículas esféricas de sílice (tamaño 5 µm o 10 µm) de Phenomenex

ee

exceso enantiómerico

Et3N

trietilamina

EtOAc

Acetato de etilo

EtOH

Etanol

HOAT

1-hidroxi-7-azabenzonitrilo

HOBT

hidrato de 1-hidroxibenzotriazol

EMAR

espectrometría de masas de alta resolución (barrido positivo de

ionización por electropulverización)

Base de Hünig

N-etildiisopropilamina

Hyflo ™

Hyflo supercel®, de Aldrich Chemical Company

KHMDS

bis(trimetilsilil) amiduro de potasio

liq

líquido

EMBR

espectroscopía de masas de baja resolución (barrido positivo de

ionización por electropulverización o termopulverización)

EMBR (EP-)

espectroscopía de masas de baja resolución (barrido negativo de

ionización por electropulverización)

m

multiplete

m/z

pico de espectro de masas

gel MCI™

polímero de alta porosidad, CHP20P 75 -150 µm, de Mitsubishi

Chemical Corporation

MeOH

metanol

reactivo de

Mukaiyama

yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio

NaHHMDS

bis(trimetilsilil) amiduro de sodio

NMM

N-metilmorfolina

NMO

N-óxido de 4-metilmorfolina

NMP

1-metil-2-pirrolidinona

Columna de hplc

Suministrado por Phenomenex. Compuesta de

que tienen una superficie unida químicamente de cadenas C18. Estas partículas se empaquetan en una columna de acero inoxidable de dimensiones de 2,1 cm de diámetro interno y 25 cm de longitud.
psi libras por pulgada cuadrada (1 psi = 6,9 kPa) PyBOP ® hexafluorofosfato de benzotrazol-1
iloxitris(pirrolidino)fosfonio PyBrOP ® hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio c cuartete Rf factor de retención sobre TLC
5 s singlete Sep-Pak® cartucho de gel de sílice de C18 de fase inversa,
Waters Corporation t triplete TBDMS-Cl terc-butildimetilclorosilano
10 TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC Cromatografía en capa fina TMS-Cl clorotrimetilsilano WSCDI clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida;
15 δ desplazamiento químico
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la fórmula (I) Preparación 1 (3R)-3-metoxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo imagen1
20 (3R)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (12,5 g, 66,70 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (334 ml) y la mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC en un baño de hielo. La mezcla de reacción se trató con hidruro de sodio al 80% en aceite mineral (2,20 g, 73,3 mmoles) y se agitó hasta que alcanzó de nuevo la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató después con yoduro de metilo (14,5 g, 100,0 mmoles) y se agitó a
25 temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se concentró a vacío hasta que solo quedó el agua. La solución acuosa se trató con acetato de etilo (750 ml), se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío produciendo el producto del título en forma de un aceite de color marrón, 12,48 g. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,41 (s, 9H), 1,95 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,40 (m, 4H), 3,86 (m, 1H)
30 Preparación 2 (3S)-3-metoxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo imagen1
El producto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 1 usando (3S)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,41 (s, 9H), 1,95 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,40 (m, 4H), 3,86 (m, 1H) Preparación 3 Clorhidrato de (3R)-3-metoxipirrolidina imagen1
Se burbujeó gas cloruro de hidrógeno a través de una solución enfriada por hielo del compuesto de la preparación 1 (6,02 g, 30,0 mmoles) en diclorometano (30 ml), y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 48 horas. La solución se concentró a presión reducida y el residuo se trituró con éter. Los cristales resultantes se retiraron por filtración y se secaron a vacío produciendo el compuesto del título. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 2,06 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 3,26 -3,42 (m, 7H), 4,17 (m, 1H). Preparación 4 Clorhidrato de (3S)-3-metoxipirrolidina imagen1
El producto del título se obtuvo a partir del compuesto de la preparación 2, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 3.
1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 2,14 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 3,24 -3,44 (m, 7H), 4,18 (m, 1H). Preparación 5 2-Cloropirimidin-4-ilamina imagen1
2,4-Dicloropirimidina (625 mg, 4,23 mmoles) se disolvió en n-butanol (3 ml) y la solución se trató con amoníaco (620 µl). La mezcla de reacción se calentó hasta 100ºC durante 20 minutos antes de dejar que se enfriara hasta temperatura ambiente. Se añadió metanol para ayudar a disolver el precipitado formado tras el enfriamiento y la solución se concentró a vacío.
El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol 100 : 0 a 96 : 4.
1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 6,41 (d, 1H), 7,90 (d, 1H). Preparación 6 2-Metoxipirimidin-4-ilamina imagen1
El compuesto cloro de la preparación 5 (1,52 g, 11,8 mmoles) se disolvió en metanol (17 ml) y la solución se trató con una solución 4,62 M de metóxido de sodio en metanol (2,8 ml, 12,9 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo después en nitrógeno durante 6
10 horas. La mezcla de reacción se filtró mientras estaba caliente y se concentró a vacío hasta un volumen de 2 ml y se dejó que el sólido se cristalizara. El producto bruto se volvió a cristalizar en metanol y se secó en una estufa produciendo el producto del título, 390 mg.
1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 3,75 (s, 3H), 6,05 (d, 1H), 6,80 (m, 2H), 7,80 (d, 1H) Preparación 7 15 4-nitro-1-(2-propoxietil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dimetilo imagen1
4-Nitro-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dimetilo (documento WO 00/24745, página 48, preparación 2) (15 g, 60 mmoles), 2-propoxietanol (8,2 ml, 70 mmoles) y trifenilfosfina (18,9 g, 70 mmoles) se disolvieron en tetrahidrofurano (150 ml) y la solución se enfrió hasta 0ºC. La
20 solución se trató con azodicarboxilato de diisopropilo (14,2 ml, 70 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 3 horas antes de que se dejara calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo : pentano 15 : 85 y después se eluyó otra vez con diclorometano proporcionando el producto del título.
25 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 0,82 (t, 3H), 1,47 (c, 2H), 3,34 (t, 2H), 3,78 (t, 2H), 3,91 (s, 6H), 4,76 (t, 2H). EM IQPA+ m/z 316 [MH]+ Preparación 8
(2’R)-1-(2’-metoxipropil)-4-nitro-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dimetilo imagen1
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 7 usando (2R)-2-metoxipropanol (Chem. Eur. J., 1997, 3 (12), 2063 -2070). El 5 producto del título se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo
con pentano : diclorometano 20 : 80.
1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,18 (d, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,70 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,42 (m, 1H), 4,74 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 302 [MH]+ Preparación 9
10 1-(2-isopropoxietil)-4-nitro-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dimetilo imagen1
4-Nitro-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dimetilo (11,4 g, 50 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (200 ml) y la solución se trató con trifenilfosfina (14,4 g, 55 mmoles) y 2isopropoxietanol (6,36 ml, 55 mmoles). La mezcla se enfrió sobre un baño de hielo hasta 0ºC y
15 se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (10,8 ml, 55 mmoles) durante 10 minutos, manteniendo la temperatura entre 20ºC y 30ºC. Después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el producto bruto se destiló azeotrópicamente con diclorometano produciendo el producto del título.
20 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,02 (d, 6H), 3,45 (m, 1H), 3,72 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,74 (t, 2H). EM EP+ m/z 216 [MH]+ Los siguientes compuestos de la fórmula general mostrada más adelante se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 9, usando el alcohol R6OH
apropiado. imagen1

Nº

R6 Datos

10

-(CH2)2CH(CH3)OCH3 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,10 (d, 3H), 2,00 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,86 (m, 6H), 4,62 (m, 2H).

11

1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,11 (m, 2H), 0,48 (m, 2H), 0,92 (m, 1H), 3,22 (d, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,97 (m, 6H), 4,81 (m, 2H). EM EP+ m/z 350 [MNa]+

12

1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,47 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,52 (d, 2H). EM EP+ m/z 328 [MH]+

13

1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,50 (m, 4H), 1,84 (m, 2H), 3,27 (m, 1H), 3,60 -3,90 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,45 (m, 1H), 4,73 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 328 [MH]+

5 • La preparación 11 se preparó usando 2-(ciclopropilmetoxi)etanol (FR 2248255, pg. 2, ejemplo 1) como el alcohol R6OH.
• La preparación 12 se preparó usando tetrahidro-2H-piran-4-metanol (DE 4233431, pg. 4, ejemplo 1) como el alcohol R6OH.
Preparación 14 10 1-(2-etoxietil)-4-nitro-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dimetilo imagen1
4-Nitro-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dimetilo (2,0 g, 8,83 mmoles) se añadió a una solución de bromuro de 2-etoxietilo (1,18 ml, 10,45 mmoles) y carbonato de potasio (1,32 g, 9,56 mmoles) en N,N-dimetilformamida (35 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 48
5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (100 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con pentano : acetato de etilo 100 : 0 a
70 : 30 produciendo el producto del título, 1,63 g.
10 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,07 (s, 3H), 3,41 (c, 2H), 3,73 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,76 (t, 2H). EM IQPA+ m/z 302, [MH]+ Preparación 15 1-[2-(2-metoxietoxi)etil]-4-nitro-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dimetilo imagen1
15 4-Nitro-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dimetilo (9,53 g, 41,6 mmoles) y carbonato de potasio (3,44 g, 25 mmoles) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (140 ml) en nitrógeno. Después la mezcla se trató con una solución de 1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano (9,90 g, 54 mmoles) en N,N-dimetilformamida (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a 30ºC durante 18 horas y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se añadieron 1-bromo-2-(2
20 metoxietoxi)etano (9,90 g, 54 mmoles) y carbonato de potasio (3,44 g, 25 mmoles) adicionales y la mezcla de reacción se dejó agitar a 30ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se recogió el residuo en acetato de etilo (200 ml) y agua (200 ml9. La fase acuosa se separó y se lavó con acetato de etilo (200 ml), se combinaron los extractos orgánicos y se lavaron con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se
25 concentró a vacío produciendo el producto del título. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,25 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,77 (t, 2H). EM IQPA+ m/z 333 [MH]+ Preparación 16 1-(2-metoxi)etil)-4-nitro-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dimetilo imagen1
5 El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 15 usando 1-bromo-2-metoxietano.
1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,22 (s, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,89 (m, 6H), 4,77 (m, 2H). EM EP+ m/z 288 [MH]+ Preparación 17
10 Éster 3-metílico del ácido 4-nitro-1-(2-propoxietil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxílico imagen1
El éster de la preparación 7 (150 mg, 0,5 mmoles) e hidróxido de potasio (29 mg, 0,55 mmoles) se disolvieron en metanol (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentro a vacío y el residuo se recogió
15 en agua. La fase acuosa se lavó con éter (x 2) y se extrajo con diclorometano. Después la fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 2 M (x 2) y agua (x 2), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío produciendo el producto del título.
1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 0,83 (t, 3H), 1,49 (c, 2H), 3,36 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,78 (t, 2H). EM IQPA+ m/z 302 [MH]+ 20 Preparación 18 Éster 3-metílico del ácido 4-nitro-1-(2-etoxietil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxílico imagen1
El éster de la preparación 14 (1,63 g, 5,4 mmoles) se añadió a una solución de hidróxido de potasio (330 mg, 5,9 mmoles) en metanol (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el
5 producto bruto se disolvió en agua y se lavó con éter. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 2 M y se extrajo en diclorometano (3 x 100 ml). Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío proporcionando el producto del título.
1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,07 (s, 3H), 3,47 (c, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,77
10 (t, 2H). EM IQPA+ m/z 288 [MH]+ Preparación 19 Éster 3-metílico del ácido 4-nitro-1-(2-isopropoxietil)-4-nitro-1H-pirazol-3,5-dicarboxílico imagen1
El éster de la preparación 9 (15,8 g, 50 mmoles) se disolvió en metanol (200 ml) y la
15 solución se enfrió en un baño de hielo antes de tratarse con hidróxido de potasio (2,8 g, 50 mmoles). La mezcla de reacción se agitó después a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se repartió entre diclorometano (500 ml) y agua (250 ml). La fase acuosa se separó, se acidificó con ácido clorhídrico y después se extrajo con diclorometano (2 x 500 ml). Los extractos de diclorometano combinados se secaron
20 sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío proporcionado el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 11,4 g. 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 0,92 (d, 6H), 3,45 (m, 1H), 3,67 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,66 (t, 2H). EM EP+ m/z 302 [MH]+ Los siguientes compuestos, de la fórmula general mostrada más adelante, se 25 prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 19, usando el
72 éster apropiado de las preparaciones 8, 10, 11, 13, 15 y 16 imagen1

Nº

R6 Datos

20

1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,02 (d, 3H), 1,90 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,28 (m, 3H), 3,37 (m, 1H), 4,58 (m, 2H).

21

1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,30 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,90 (m, 5H), 4,80 (t, 2H). EM IQPA+ m/z 318 [MH]+

22

imagen1 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,05 (d, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,48 (m, 1H), 4,60 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 288 [MH]+

23

1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,12 (m, 2H), 0,48 (m, 2H), 0,95 (m, 1H), 3,32 (d, 2H), 3,91 (m, 5H), 4,83 (t, 2H). EM EP-m/z 312 [M -H]

24

1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 3,22 (s, 3H), 3,71 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,77 (m, 2H), 9,95 (m, 1H). EM EP+ m/z 274 [MH]+

25

1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,19 (m, 1H), 1,36 (m, 3H), 1,58 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,47 (m, 1H), 4,60 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 314 [MH]+

Preparación 26 Éster 3-metílico del ácido 4-nitro-1-(tetrahidropiran-4-ilmetil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxílico imagen1
El éster de la preparación 12 (13,7 g, 42 mmoles) se añadió a una solución de hidróxido de potasio (2,59 g, 46,2 mmoles) en metanol (200 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el
5 residuo se repartió entre diclorometano (300 ml) y agua (200 ml). La fase de diclorometano se concentró al vacío y el residuo se repartió entre éter (200 ml) y agua (200 ml). Se añadió la fase acuosa al primer extracto acuoso, se lavó con éter (2 x 200 ml) y se acidificó con ácido clorhídrico. La solución se extrajo con diclorometano (3 x 400 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío proporcionado el producto del título.
10 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,24 (m, 2H), 1,36 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,43 (d, 2H). EM IQPA+ m/z 314 [MH]+ Preparación 27 5-Carbamoil-4-nitro-1-(2-propoxietil)-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo imagen1
15
El ácido carboxílico de la preparación 17 (13,2 g, 44 mmoles) se disolvió en diclorometano (140 ml) y la solución se trató con N,N-dimetilformamida (150 µl). La mezcla se enfrió en un baño de hielo con acetona hasta -5ºC y se añadió cloruro de oxalilo (11,48 ml, 132 mmoles) gota a gota durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó a -5ºC durante 1 hora
20 y después se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 90 minutos adicionales. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente con diclorometano (x 2). El producto bruto se disolvió en tetrahidrofurano y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió amoníaco 0,88 (60 ml) a la mezcla de reacción durante 10 minutos, se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora hasta que se alcanzó temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se recogió en agua. El precipitado formado se retiró por filtración y se secó durante 18 horas en una estufa a 70ºC produciendo el producto del título, 10,22 g.
1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 0,81 (t, 3H), 1,45 (c, 2H), 3,32 (t, 2H), 3,74 (t, 2H),
3,90 (s, 3H), 4,40 (t, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,48 (s, 1H)
Preparación 28
5-Carbamoil-1-(2-metoxietil)-4-nitro-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo imagen1
10
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 27 usando el ácido carboxílico de la preparación 24. 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 3,18 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 4,82 (s, 3H), 4,38 (m, 2H), 8,33 (m, 1H), 8,47 (m, 1H). EM EP+ m/z 273 [MH]+ 15 Preparación 29 5-Carbamoil-1-(2-etoxietil)-4-nitro-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo imagen1
Se añadieron cloruro de oxalilo (1,2 ml, 13,76 mmoles) y N,N-dimetilformamida (39 µl) a una solución del ácido carboxílico de la preparación 18 (1,33 g, 4,63 mmoles) en diclorometano 20 (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se destiló azeotrópicamente en diclorometano (3 x 50 ml). El producto se disolvió en tetrahidrofurano (50 ml), se enfrió en un baño de hielo, se trató con solución de amoníaco 0,88 (10 ml) y se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió entre diclorometano (200 ml) y agua (50
ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío produciendo el producto del título.
1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,06 (t, 3H), 2,48 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,38 (m, 2H), 8,35 (m, 1H), 8,46 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 287 [MH]+ Preparación 30
5-Carbamoil-1-[2-(2-metoxietoxi)-etil]-4-nitro-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo imagen1
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 29 usando el ácido carboxílico de la preparación 21.
1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,30 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,50 (t, 2H), 6,25 (m, 1H), 7,80 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 317 [MH]+ Preparación 31 5-Carbamoil-1-(2-ciclopropilmetoxi-etil)-4-nitro-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo imagen1
15 El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 29 usando el ácido carboxílico de la preparación 23.
1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,12 (m, 2H), 0,52 (m, 2H), 0,95 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 3,87 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,61 (t, 2H), 6,09 (m, 1H), 7,72 (m, 1H). EM EP+ m/z 335 [MNa]+ Preparación 32
20 5-Carbamoil-1-(2-isopropoxietil)-4-nitro-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo imagen1
El ácido carboxílico de la preparación 19 (11,9, 37,8 mmoles) se disolvió en diclorometano (140 ml) y se trató la solución con cloruro de oxalilo (4,0 ml, 45,4 mmoles) y N,Ndimetilformamida (310 µl, 4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
5 durante 18 horas, después se concentró a vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente con diclorometano (2 x 100 ml). El producto se disolvió en tetrahidrofurano (200 ml) y la solución se enfrió en un baño de hielo y después se trató con amoníaco 0,88 (50 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos antes de que se concentrara a vacío y se repartió entre diclorometano (1000 ml) y agua (500 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con
10 diclorometano (3 x 300 ml), los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío produciendo el producto del título, 10,4 g. 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 0,95 (d, 6H), 3,44 (m, 1H), 3,68 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,66 (t, 2H). EM IQPA+ m/z 301 [MH]+ Los siguientes compuestos, de la fórmula general mostrada más adelante, se 15 prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 32, usando el ácido carboxílico apropiado de las preparaciones 20 y 22 imagen1

Nº

R6 Datos

33

1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,16 (d, 3H), 2,08 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,38 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,59 (t, 2H), EM EP-m/z 299 [M -H].

34

1H RMN (DMSO-D6,400 MHz) δ: 1,08 (d, 3H), 3,04 (s, 3H), 3,73 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,48 (s, 1H). EM EP+ m/z 309 [MNa]+

Preparación 35 5-Carbamoil-4-nitro1-(tetrahidropiran-4-ilmetil)-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo imagen1
5 El ácido carboxílico de la preparación 26 (11,3 g, 36 mmoles) se disolvió en diclorometano (150 ml) y se trató la solución con cloruro de oxalilo (38 ml, 43,2 mmoles) y N,Ndimetilformamida (280 µl, 3,6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se concentró a vacío. El residuo se destiló azeotrópicamente con diclorometano (2 x 200 ml) y sólido resultante se disolvió en tetrahidrofurano y se enfrió hasta
10 30ºC. La solución se trató con amoníaco 0,88 (3,85 ml, 79,2 mmoles) y se agitó a -30ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a vacío, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 400 ml). Los extractos orgánicos combinados, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El residuo se trituró con metanol y éter y se secó a vacío produciendo el producto del título.
15 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,20 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,19 (d, 2H), 8,37 (m, 1H), 8,53 (m, 1H), EM IQPA+ m/z 313 [MH]+ Preparación 36 5-Carbamoil-4-nitro-1-(tetrahidropiran-2-ilmetil]-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo imagen1
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para la
preparación 35 usando el ácido carboxílico de la preparación 25.
1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,18 (m, 1H), 1,40 (m, 3H), 1,58 (m, 1H), 1,78 (m, 1H),
3,22 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,22 (m, 2H), 8,27 (m, 1H), 8,46 (m, 1H).
EM IQPA+ m/z 313 [MH]+ Preparación 37 4-Amino-5-carbamoil-1-(2-propoxietil)-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo imagen1
5 El compuesto nitro de la preparación 27 (10 g, 33 mmoles) se disolvió en etanol (180 ml) y se trató la solución con hidróxido de paladio (II) (933 mg, 6,7 mmoles) y se calentó hasta 75ºC. Se añadió formiato de amonio (21 g, 330mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 75ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel ® en nitrógeno lavando a través con etanol. El filtrado se concentró al vacío produciendo el producto del título
10 en forma de un sólido de color rosa claro, 9,1 g. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 0,84 (t, 3H), 1,51 (c, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,83 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,56 (t, 2H). EM IQPA+ m/z 271 [MH]+ Preparación 38 4-Amino-5-carbamoil-1-(2-etoxietil)-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo imagen1
15
Se añadió hidróxido de paladio (II) (100 mg) a una solución del compuesto nitro de la preparación 29 (970 mg, 3,39 mmoles) en metanol (20 ml) y la mezcla se calentó hasta reflujo. Se añadió formiato de amonio (1,07 g, 16,97 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 2 horas. Se retiró el catalizador mediante filtración a través de Arbocel ® y la mezcla de
20 reacción se concentró a vacío produciendo el producto del título. 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,02 (t, 3H), 3,33 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 4,80 (s, 3H), 4,57 (m, 2H), 5,11 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), EM IQPA+ m/z 257 [MH]+ Los siguientes compuestos, de la fórmula general mostrada más adelante, se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 38, usando los
79 nitropirazoles apropiados de las preparaciones 30, 31, 32, 33, 34, 35 y 36. imagen1

Nº

R6 Datos

39

-(CH2)2OCH(CH3)2 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 0,98 (d, 6H), 3,48 (m, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,45 (t, 2H), 5,14 (m, 2H), 7,50 (m, 2H). EM EP+ m/z 293 [MNa]+ .

40

-(CH2)2CH(CH3)OCH3 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,10 (d, 3H), 1,90 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,50 (m, 2H), 4,92 (m, 2H), 6,50 (m, 2H). EM IQPA+ m/z 271 [MH]+

41

-(CH2)2O(CH2)2OCH3 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,30 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,99 (T, 2H), 4,50 (t, 2H). EM IQPA+ m/z 309 [MNa+]

42

1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,04 (d, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,30 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 5,10 (m, 2H), 7,48 (m, 2H). EM IQPA+ m/z 257 [MH]+

43

1H RMN (CDCl3,400 MHz) δ: 0,12 (m, 2H), 0,50 (m, 2H), 0,97 (m, 1H), 3,30 (d, 2H), 3,92 (m, 5H), 4,53 (t, 2H). EM EP+ m/z 305 [MNa]+

44

1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,19 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,76 (m, 5H), 4,28 (d, 2H), 5,10 (m, 2H), 7,44 (m, 2H). EM IQPA+ m/z 283 [MH]+

45

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,27 (m, 1H),

1,52 (m, 3H), 1,67 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 3,38

(m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,94 (m,

1H), 4,30 (m, 1H), 4,45 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 283 [MH]+

Preparación 46 4-Amino-5-carbamoil-1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo imagen1
El compuesto nitro de la preparación 28 (1,00 g, 3,7 mmoles) se disolvió en acetato de etilo (15 ml) y se trató con Pd al 10%/C (100 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en 15 psi (103,42 kPa) de hidrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró
10 a través de Arbocel ®, lavando con acetato de etilo y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con pentano : acetato de etilo 50 : 50 a 34 : 66 a 0 : 100 produciendo el producto del título.
1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 3,16 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,45 (m, 2H), 5,07 (m, 2H), 7,42 (m, 2H). EM EP+ m/z 244 [MH]+ 15 Preparación 47 5,7-dioxo-1-(2-propoxietil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de metilo imagen1
La amida de la preparación 37 (9 g, 33 mmoles) y N,N’-carbonildiimidazol (5,4 g, 33 20 mmoles) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (400 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después a 75ºC durante 18 horas. Se añadió N,N’carbonildiimidazol adicional (400 mg, 2,69 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 90 minutos adicionales. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se recogió en agua y se agitó durante 30 minutos. El precipitado formado se retiró por filtración dando el producto del título en forma de un sólido de color rosa pálido, 6,05 g.
1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 0,72 (t, 3H), 1,37 (c, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,76 (t, 2H), 3,82
(s, 3H), 4,64 (t, 2H), 10,77 (s, 1H), 11,37 (s, 1H). EM IQPA-m/z 295 [M -H]
Preparación 48
1-(2-etoxietil)-5,7-dioxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de metilo imagen1
10
Una solución de la amida de la preparación 38 (570 mg, 3,38 mmoles) en N,Ndimetilformamida (30 ml) se trató con N,N’-carbonildiimidazol (658 mg, 4,06 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después a 90ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el producto bruto se suspendió en
15 acetona y se sonicó durante 30 minutos. El producto sólido se retiró por filtración y se secó a vacío produciendo el producto del título. 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,02 (t, 3H), 3,37 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 4,83 (s, 3H), 4,63 (m, 2H), 10,75 (s, 1H), 11,40 (s, 1H). EM EP-m/z 281 [M -H]Los siguientes compuestos, de la fórmula general mostrada más adelante, se 20 prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 48, usando la amida apropiada de las preparaciones 39, 40, 41, 42, 43 y 46. imagen1

Nº

R6 Datos

49

-(CH2)2OCH(CH3)2 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 0,95 (d, 6H), 3,47 (m, 1H), 3,73 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,58 (t, 2H), 10,78 (m, 1H), 11,47 (m, 1H). EM EP+

m/z 319 [MNa]+ .

50

1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,02 (d, 3H), 1,90 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,50 (t, 2H), 7,00 (m, 1H), 7,60 (m, 1H). EM IQPA-m/z 295 [M -H]

51

imagen1 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 3,15 (s, 3H), 3,30 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,80 (t, 5H), 4,60 (t, 2H). EM IQPA+ m/z 311 [M -H]

52

1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,07 (d, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,74 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,40 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 10,76 (m, 1H), 11,37 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 283 [MH]+

53

1H RMN (DMSO-D6,400 MHz) δ: 0,06 (m, 2H), 0,35 (m, 2H), 0,83 (m, 1H), 3,16 (d, 2H), 3,78 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,61 (t, 2H), 10,77 (m, 1H), 11,37 (m, 1H). EM EP+ m/z 331 [MNa]+

54

1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 3,17 (s, 3H), 3,69 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,61 (m, 2H), 10,74 (m, 1H), 11,37 (m, 1H). EM EP+ m/z 269 [MH]+

Preparación 55 5,7-dioxo-1-(tetrahidropiran-4-ilmetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3carboxilato de metilo imagen1
La amida de la preparación 44 (9,8 g, 34,9 mmoles) se disolvió en acetonitrilo (100 ml) y la solución se trató con N,N’-carbonildiimidazol (6,8 g, 42 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas antes de que se dejara regresar hasta temperatura ambiente.
El precipitado blanco formado se retiró mediante filtración, se lavó con acetonitrilo y se secó a
vacío produciendo el producto del título.
1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,24 (m, 2H), 1,36 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 3,21 (m, 2H),
3,80 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,40 (d, 2H), 10,78 (m, 1H), 11,37 (m, 1H). EM IQPA-m/z 307 [M 5 H]
Preparación 56
5,7-dioxo-1-(tetrahidropiran-2-ilmetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3
carboxilato de metilo imagen1
10 El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 55 usando la amida de la preparación 45. 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,20 (m, 1H), 1,40 (m, 3H), 1,52 (d, 1H), 1,75 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,74 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,40 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 10,75 (m, 1H), 11,35 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 309 [MH]+
15 Preparación 57 5,7-dicloro-1-(2-propoxietil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de metilo imagen1
La diona de la preparación 47 (3 g, 10 mmoles), oxicloruro de fósforo (14,2 ml, 152 mmoles) y cloruro de tetraetilamonio (3,95 g, 30 mmoles) se disolvieron en propionitrilo (80 ml) 20 y la mezcla de reacción se calentó a 115ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se disolvió en propionitrilo adicional (80 ml) y se trató con oxicloruro de fósforo adicional (15 ml, 145 mmoles). Después la mezcla de reacción se calentó hasta 115ºC durante 18 horas adicionales. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno. El producto bruto se recogió en acetato de
etilo y se trató cuidadosamente con agua. Se separaron las dos fases y la fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con pentano : acetato de etilo 75 : 25 produciendo el producto del título, 3,1 g.
1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 0,65 (t, 3H), 1,33 (c, 2H), 3,26 (t, 2H), 3,82 (t, 2H),
3,93 (s, 3H), 4,94 (t, 2H). EM IQPA+ m/z 333 [MH]+
Preparación 58
5,7-dicloro-1-(2-etoxietil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de metilo imagen1
10
Se añadieron oxicloruro de fósforo (934 µl, 10,0 mmoles) y cloruro de tetraetilamonio (195 mg, 1,50 mmoles) a una solución de la diona de la preparación 48 (140 mg, 0,50 mmoles) en propionitrilo (5 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el producto bruto se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y
15 agua (50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con pentano : acetato de etilo 100 : 0 a 75 : 25 produciendo el producto del título.
1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,05 (t, 3H), 3,41 (m, 2H), 3,84 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 5,00 (m, 2H). EM IQPA+ m/z 319 [MH]+ 20 Preparación 59 5,7-dicloro-1-(2-isopropoxietil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de metilo imagen1
La diona de la preparación 49 (2,37 g, 8,00 mmoles) se suspendió en acetonitrilo (30 ml) y la solución se trató con oxicloruro de fósforo (15 ml, 160 mmoles) y cloruro de tetraetilamonio (3,97 g, 24 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y después se concentró a vacío antes de repartirse entre diclorometano
5 (300 ml) y agua (200 ml). La fase de diclorometano se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con pentano : acetato de etilo 100 : 0 a 75 : 25 produciendo el producto del título en forma de un sólido de color blanco, 1,54 g. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,96 (d, 6H), 3,43 (m, 1H), 3,86 (t, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,96
10 (t, 2H). EM EP+ m/z 355 [MNa]+ Los siguientes compuestos, de la fórmula general mostrada más adelante, se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 59, usando la diona apropiada de las preparaciones 50, 51, 52, 54, 55 y 56. imagen1

Nº

R6 Datos

60

1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,18 (d, 3H), 2,00 -2,15 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 4,90 (t, 2H) EM IQPA+ m/z 333 [MH]+ .

61

imagen1 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,20 (s, 3H), 3,30 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,99 (t, 2H), 4,10 (s, 3H), 5,00 (t, 2H).

62

1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,24 (d, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,84 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,65 (m, 1H), 4,94 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 319 [MH]+

63

1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,25 (s, 3H), 3,84 (m, 2H), 4,09 (s, 3H), 4,98 (m, 2H). EM IQPA + m/z 305 [MH]+

64

1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,45 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 3,32 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,73 (s, 2H). EM IQPA+ m/z 345 [MH]+

65

1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,34 -1,60 (m, 4H), 1,66 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,81 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,67 (m, 1H), 4,96 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 345 [MH]+

Preparación 66
5,7-dicloro-1-(2-(ciclopropilmetoxi)etil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de metilo
5 imagen1
La diona de la preparación 53 (2,52 g, 8,17 mmoles) se suspendió en acetonitrilo (40 ml) y la suspensión se trató con oxicloruro de fósforo (15 ml, 163,4 mmoles) y cloruro de tetraetilamonio (4,08 g, 24,51 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se trituró con éter. El filtrado se
10 concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : acetato de etilo 50 : 50 produciendo el producto del título en forma de un aceite incoloro, 907 mg. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,03 (m, 2H), 0,40 (m, 2H), 0,82 (m, 1H), 3,18 (d, 2H), 3,92 (t, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,99 (t, 2H). EM EP+ m/z 345 [MH]+
15 Preparación 67 5-cloro-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1-(2-propoxietil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de metilo imagen1
El compuesto dicloro de la preparación 57 (400 mg, 1,2 mmoles) y 2-amino-4metilpiridina (649 mg, 6,0 mmoles) se disolvieron en dimetilsulfóxido (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 30ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano
5 y agua y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (x 2), ácido cítrico acuoso y salmuera antes de que se secara sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío produciendo el producto del título en forma de un sólido de color amarillo, 800 mg. EM IQPA+ m/z 405 [MH]+
10 Preparaciones 68 a 71 imagen1
Los siguientes compuestos, de la fórmula general anterior, se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 67, usando el material de partida dicloro 15 apropiado de las preparaciones 58 y 63, y la amina HNR1R2 apropiada

Nº

68

1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,01 (t, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 3,88 (m, 5H), 4,96 (m, 2H), 7,76 (m, 1H), 8,03 (m, 1H), 8,20 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 391 [MH]+

69

1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,46 (s, 3H), 3,47 (m, 3H), 3,95 (m, 2H), 4,04

(s, 3H), 5,01 (m, 2H), 6,92 (m, 2H), 8,16 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 377 [MH]+

70

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,16 (t, 3H), 1,85 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 3,58 (c, 2H), 3,90 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,64 (m, 1H), 4,79 (t, 2H). EM IQPA+ m/z 354 [MH]+

71

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 0,73 (m, 2H), 0,92 (m, 2H), 1,19 (t, 3H), 2,99 (m, 1H), 3,53 (c, 2H), 3,88 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,74 (t, 2H). EM IQPA+ m/z 340 [MH]+

Preparación 72 5-cloro-1-(2-etoxietil)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de metilo imagen1
5
El compuesto dicloro de la preparación 58 (1,98 g, 6,20 mmoles) se disolvió en dimetilsulfóxido (10 ml) y la solución se trató con 2-amino-4-metilpiridina (1,34 g, 12,4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano (300 ml) y agua (500 ml) y la fase de diclorometano se
10 separó. La fase orgánica se lavó con agua (3 x 100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol 100 : 0 a 98 : 2. El producto bruto se trituró con éter (50 ml), se filtró y se concentró a vacío produciendo el producto del título, 1,2 g.
1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,06 (t, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,06 15 (s, 3H), 5,05 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,50 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 391 [MH]+ Preparaciones 73 a 85
Los siguientes compuestos, de la fórmula general mostrada más adelante, se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 72, usando la amina NHR1R2 apropiada y el compuesto dicloro apropiado de las preparaciones 58 y 61.

Nº

R1 Datos

73

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,14 (t, 3H), 1,72 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 3,57 (m, 4H), 3,91 (t, 2H), 3,97 (t, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,40 (s, 3H), 4,79 (t, 2H).

74

imagen1 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,21 (t, 3H), 3,68 (c, 2H), 4,03 (t, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,89 (t, 2H), 7,55 (m, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,50 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 395 [MH]+

75

imagen1 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,24 (t, 3H), 3,71 (c, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,02 (t, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,90 (t, 2H), 6,54 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,95 (d, 1H). EM IQPA+ m/z 407 [MH]+

76

1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,21 (t, 3H), 3,67 (c, 2H), 4,06 (t, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,86 (t, 2H), 7,17 (t, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,71 (d, 2H). EM IQPA+ m/z 376 [MH]+

77

1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,21 (t, 3H), 3,68 (c, 2H), 4,06 (t, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,87 (t, 2H), 6,86 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,66 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 394 [MH]+

78

1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,11 (t, 3H), 3,62 (c, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,88 (t, 2H), 7,14 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 8,42 (t, 1H), 9,49 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 394 [MH]+

79

1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,09 (t, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,60 (c, 2H), 3,98 (t, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,86 (t, 2H), 6,94 (m, 1H), 7,04 (t, 1H), 8,21 (d, 1H), 9,42 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 408 [MH]+

80

imagen1 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,20 (t, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,66 (c, 2H), 4,04 (t, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,84 (t, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 9,31 (s, 1H). EM IQPA+ m/z 404 [MH]+

81

1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,13 (t, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,62 (c, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,02 (t, 2H), 4,93 (t, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,61 (d, 1H). EM IQPA+ m/z 390 [MH]+

82

1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,20 (t, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,71 (m, 4H), 2,21 (m, 2H), 3,56 (c, 2H), 3,93 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,47 (m, 1H), 4,67 (t, 2H), 7,35 (d, 1H). EM EP+ m/z 368 [MH]+

83

imagen1 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,13 (t, 3H), 2,04 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 3,56 (c, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,91 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 4,76 (m, 1H), 4,79 (m, 2H). EM EP+ m/z 356 [MH]+

84

1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,03 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,43 (m, 3H), 3,54 (m, 2H), 3,87 (m, 5H), 4,96 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 7,65 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 405 [MH]+

85

1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,50 (m, 3H), 3,40 (m, 3H), 3,70 (m, 2H), 4,10 (m, 7H), 5,10 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 8,18 (m, 1H). EM IQPA-m/z 419 [M -H]

• La preparación 73 usó tetrahidropiran-4-ilamina (documento WO 98/08855, Pg. 17, ej. 3) como la amina NHR1R2.
• La preparación 75 usó 6-metoxipiridin-2-ilamina (documento US 01/0047013, Pg. 3, 5 ejemplo 2) como la amina NHR1R2.
• La preparación 83 usó tosilato de (3R)-tetrahidrofuran-3-ilamina como la amina NHR1R2
con 1 eq. de N-etildiisopropilamina. Preparación 86 5-cloro-1-(3-metoxibutil)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato
10 de metilo imagen1
El compuesto dicloro de la preparación 60 (700 mg, 2,11 mmoles) y 4-metilpiridin-2ilamina (1,14 g, 10,54 mmoles) se disolvieron en dimetilsulfóxido (10 ml) y la mezcla de 15 reacción se calentó hasta 30ºC en nitrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se recogió en diclorometano (100 ml) y agua (150 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se lavó con diclorometano (50 ml). Se combinaron los extractos orgánicos, se lavaron con agua (100 ml) y solución de ácido cítrico (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante 20 cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol 100 : 0 a
99 : 1 produciendo el producto del título en forma de un sólido de color amarillo, 330 mg.
1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,20 (m, 3H), 2,10 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 5,00 (m, 2H), 6,90 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 8,00 (m, 1H). EM EP+ m/z 405 [MH]+
25 Los siguientes compuestos, de la fórmula general mostrada más adelante, se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 86 usando la amina NHR1R2 y compuesto dicloro apropiados de las preparaciones 58, 59, 62, 64 y 65.

Nº

R6 Datos

87

1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,94 (d, 6H), 2,62 (s, 3H), 3,70 (m, 1H), 3,95 (t, 2H), 4,07 (s, 3H), 5,24 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,84 (m, 1H). EM EP+ m/z 427 [MNa]+

88

1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,12 (d, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,85 (m, 1H), 4,82 (d, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,25 (d, 1H). EM EP+ m/z 391 [MH]+

89

1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,36 (m, 4H), 2,14 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,79 (d, 2H), 7,03 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,20 (d, 1H). EM IQPA+ m/z 417 [MH]+

90

1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,24 (m, 1H), 1,45 (m, 3H), 1,72 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 3,39 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,96 (m, 1H), 4,83 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,25 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 417 [MH]+

Nº

R1 Datos

91

1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,10 (t, 3H), 1,30 (t, 3H), 2,81 (c, 2H), 3,50 (c, 2H), 3,90 (m, 5H), 4,98 (t, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,90 (m, 2H), 13,50 (m, 1H). EM IQPA-m/z 403 [M -H]

92

1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 0,94 (t, 3H), 2,06 (s, 3H), 3,42 (c, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,97 (t, 2H), 6,73 (t, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,46 (m, 1H). EM IQPA-m/z 408 [M -H]

93

1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,26 (t, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,67 (c, 2H), 4,05 (t, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,89 (t, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 8,20 (d, 1H), 10,19 (s, 1H). EM IQPA+ m/z 391 [MH]+

94

1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,10 (t, 3H), 1,30 (t, 3H), 2,81 (c, 2H), 3,50 (c, 2H), 3,90 (m, 5H), 4,98 (t, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,90 (m, 2H), 13,50 (m, 1H). EM IQPA-m/z 403 [M -H]

95

1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,16 (t, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,62 (c, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,06 (s, 3H), 4,91 (t, 2H), 8,04 (m, 1H), 8,27 (m, 1H), 10,05 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 405 [MH]+

96

1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,22 (t, 3H), 3,70 (c, 2H), 4,03 (t, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,90 (t, 2H), 7,08 (t, 1H), 7,79 (t, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 10,22 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 377 [MH]+

97

1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,10 (t, 3H), 3,61 (c, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,89 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 8,38 (s, 1H), 9,40 (m, 1H).

98

imagen1 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,20 (t, 3H), 3,67 (c, 2H), 4,05 (m, 5H), 4,83 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 9,50 (s, 1H).

99

1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,11 (t, 3H), 3,70 (c, 2H), 4,10 (m, 5H), 4,85 (m, 2H), 6,61 (m, 1H), 7,37 (m, 2H), 9,65 (s, 1H).

100

1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,10 (t, 3H), 3,62 (c, 2H), 4,01 (m, 2H), 4,10 (s, 3H), 4,90 (m, 2H), 6,99 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), 9,58 (s, 1H). EM IQPA+ m/z 412 [MH]+

101

1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,10 (t, 3H), 3,61 (c, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,10 (s, 3H), 4,88 (m, 2H), 6,80 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 8,38 (m, 1H), 9,60 (s, 1H).

• La preparación 95 se preparó usando 2-amino-4,5-dimetilpiridina (J. Het. Chem. 1981, 18 (8), 1613 -1618, página 1616, como la amina NHR1R2.
Preparación 102 5-cloro-1-(2-(ciclopropilmetoxi)etil)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3carboxilato de metilo imagen1
El compuesto dicloro de la preparación 66 (900 mg, 2,61 mmoles) se disolvió en
10 dimetilsulfóxido (10 ml) y la solución se trató con 4-metilpiridin-2-ilamina (1,13 g, 10,46 mmoles). La mezcla de reacción se agitó después a 35ºC en un baño de aceite durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se trató con agua induciendo la preparación de un sólido. El producto bruto se retiró por filtración y se secó a vacío a 50ºC durante 18 horas. Las aguas madre se extrajeron con diclorometano (2 x 50 ml) y después se concentró a vacío. Los
15 sólidos combinados se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con diclorometano : metanol 100 : 0 a 98 : 2. Después el producto bruto se volvió a purificar mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : acetato de etilo 70 : 30 produciendo el producto del título, 160 mg. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,05 (d, 2H), 0,27 (m, 2H), 0,92 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 3,38
20 (d, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 5,08 (m, 2H), 6,80 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,18 (m, 1H). EM EP+ m/z 439 [MNa]+ Preparación 103
5-cloro-7-(ciclohexil)amino-1-(2-etoxietil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de metilo imagen1
El compuesto dicloro de la preparación 58 (2,50 g, 7,84 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml) y la solución se trató gota a gota con una solución de ciclohexilamina 5 (4,48 ml, 39,20 mmoles) mientras se enfriaba sobre un baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. El sólido presente se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó a vacío. La fase de acetato de etilo se separó y se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a
10 vacío. El residuo se trituró con éter produciendo un sólido adicional. Se recogió un total de 2,25 g del producto deseado. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,18 (t, 3H), 1,27 (m, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,53 -1,75 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 3,76 (c, 2H), 3,92 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,12 (m, 1H), 4,70 (t, 2H), 7,20 (d, 1H). EM EP+ m/z 382 [MH]+
15 Preparaciones 104 a 117 El compuesto monocloro apropiado (1 eq), la amina apropiada HNR3R4 (3 -5 equiv.), Netildiisopropilamina (5 equiv.) y fluoruro de tetraetilamonio hidrato (1 equiv.) se disolvieron en 1metil-2-pirrolidinona (5,3 ml. mmol-1) y el recipiente de reacción se selló y se calentó en un horno de microondas durante 45 minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta
20 temperatura ambiente antes de que se repartiera entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se lavó con agua (25 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : acetato de etilo 50 : 50 produciendo el producto deseado. Se usaron los compuestos monocloro de las preparaciones 73, 74, 75, 76, 77, 81, 86,
25 87, 88, 92, 97 y 102.

Nº

R6 Datos

104

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 0,03 (m, 2H), 0,24 (m, 2H), 0,96 (m, 1H), 1,25 (d, 6H), 2,40 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,38 (d, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,98 (m, 2H), 4,81 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,31 (s, 1H). EM EP+ m/z 454 [MH]+

105

imagen1 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,24 (m, 6H), 1,32 (m, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,92 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 4,58 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 5,14 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,22 (s, 1H). EM IQPA+ m/z 428 [MH]+

106

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,07 (d, 6H), 1,25 (d, 6H), 2,37 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,66 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,94 (m, 2H), 4,76 (t, 2H), 5,16 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,32 (s, 1H). EM EP+ m/z 442 [MH]+

107

1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,05 (m, 3H), 1,18 -1,25 (m, 8H), 2,35 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,65 (m, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 9,20 (m, 1H). EM EP+ m/z 442 [MH]+

Nº

R1 R3 Datos

108

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,20 (t, 3H), 1,23 (d, 6H), 3,07 (s, 3H), 3,66 (c, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,00 (t, 2H), 4,80 (t, 2H), 5,10 (m, 1H), 7,64 (t, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,32 (d, 1H). EM IQPA-m/z 430 [M -H]

109

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,14 (t, 3H), 1,22 (d, 6H), 2,30 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 3,63 (c, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,98 (t, 2H), 4,79 (t, 2H), 5,08 (m, 1H), 7,02 (t, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,68 (m, 1H). EM EP+ m/z 445 [MH]+

110

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,15 (t, 3H), 1,20 (t, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,60 (c, 2H), 3,70 (c, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,98 (m, 2H), 4,80 (t, 2H), 7,01 (t, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,67 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 431 [MH]+

111

imagen1 imagen1 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,15 (t, 3H), 1,23 (d, 6H), 3,05 (s, 3H), 3,65 (c, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,98 (c, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,78 (t, 2H), 5,01 (m, 1H), 6,49 (d, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,82 (d, 1H). EM IQPA+ m/z 444 [MH]+

112

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,15 (t, 3H), 1,23 (d, 6H), 3,05 (s, 3H), 3,65 (c, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,00 (t, 2H), 4,79 (t, 2H), 5,11 (m, 1H), 7,09 (t, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,71 (d, 2H). EM IQPA+ m/z 413 [MH]+

113

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,16 (t, 3H),

1,22 (d, 6H), 2,37 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 3,45 (c,

2H), 3,98 (t, 3H), 4,00 (t, 2H), 4,79 (t, 2H), 5,10

(m, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,43 (d, 1H),

7,65 (s, 1H). EM IQPA+ m/z 427 [MH]+

114

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,15 (t, 3H),

1,25 (d, 6H), 3,07 (s, 3H), 3,64 (c, 2H), 3,96 (s,

3H), 4,00 (t, 3H), 4,80 (t, 2H), 5,10 (m, 1H),

6,80 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,78

(m, 1H). EM IQPA+ m/z 431 [MH]+

115

imagen1 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,10 (t, 3H), 1,18

(d, 6H), 3,05 (s, 3H), 3,60 (c, 2H), 3,97 (t, 2H),

4,02 (3, 3H), 4,78 (m, 2H), 5,00 (m, 1H), 6,90

(m 2H), 8,18 (m, 1H), 8,90 (s, 1H). EM IQPA+

m/z 449 [MH]+

116

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,15 (t, 3H),

1,20 (d, 6H), 1,69 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 3,02

(s, 3H), 3,56 (m, 4H), 3,88 (m, 2H) 3,95 (s,

3H), 4,02 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,66 (t, 2H),

5,12 (m, 1H). EM EP+ m/z 421 [MH]+

117

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,15 (t, 3H), 1,70 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 3,19 (s, 6H), 3,54 (m, 4H), 3,88 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,00 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,65 (t, 2H). EM EP+ m/z 393 [MH]+

Preparación 118 5-(N-isopropil-N-metilamino)-1-[2-(2-metoxietoxi)etil]-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3d]pirimidina-3-carboxilato de metilo imagen1
El compuesto monocloro de la preparación 85 (150 mg, 0,36 mmoles), Netildiisopropilamina (186 µl, 1,07 mmoles) y N-metilisopropilamina (50 µl, 0,43 mmoles) se disolvieron en dimetilsulfóxido (1,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 120ºC durante 18 horas. Se añadió más N-metilisopropilamina (62 µl, 0,36 mmoles) y la mezcla de reacción se
5 agitó a 120ºC durante 4 horas adicionales. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se recogió en una mezcla de diclorometano (50 ml) y agua (100 ml). Se separaron las dos fases y la fase acuosa se lavó con diclorometano (50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con agua (2 x 50 ml) antes de que se dejara secar sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en
10 columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol 95 : 5 produciendo el producto del título en forma de un aceite de color amarillo, 65 mg. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,25 (d, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,93 (m, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,45 (t, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,00 (t, 2H), 4,78 (m, 2H), 5,10 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,25 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 458 [MH]+
15 Preparación 119 5-(dimetilamino)-1-(2-etoxietil)-7-(6-etilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3carboxilato de metilo imagen1
20 Una solución del compuesto monocloro de la preparación 94 (200 mg, 0,50 mmoles) y N-etildiisopropilamina (172 µl, 0,99 mmoles) en dimetilsulfóxido (2 ml) se trató con una solución 5,6 M de dimetilamina en etanol (180 µl, 1,0 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 120ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se recogió en éter (100 ml) y se lavó con agua (50 ml). La fase acuosa se extrajo con éter (25 ml) y los extractos
25 orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 100 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol 100 : 0 a 95 : 5. El producto bruto se recristalizó en etanol produciendo el producto del título. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,30 (m, 6H), 2,76 (c, 2H), 3,30 (s, 6H), 3,70 (c, 2H), 4,01
(m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,80 (t, 2H), 6,83 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 8,10 (d, 1H), 9,80 (s, 1H). EM IQPA-m/z 412 [M -H]
Los siguientes compuestos, de la fórmula general mostrada más adelante, se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 119 usando la amina HNR3R4 apropiada y el compuesto monocloro de las preparaciones 72, 78, 79, 80, 92, 94, 96, 97, 98, 99, 100 y 101.

Nº

120

R3 = -CH2CH3; R7A = H; R7C = -CH3; R7B = H 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,10 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,61 (c, 2H), 3,79 (c, 2H), 3,96 (m, 5H), 4,79 (t, 2H), 6,98 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,37 (s, 1H). EM IQPA+ m/z 414 [MH]+

121

R3 = -CH(CH3)2; R7A = H; R7B = H; R7C = -CH3 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,16 (t, 3H), 1,24 (s, 6H), 2,36 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,60 (c, 2H), 3,94 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,77 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 8,18 (c, 1H), 8,24 (s, 1H). EM IQPA+ m/z 426 [MH]+

122

R3 = -CH2CH3; R7A = -CH2CH3; R7B = H; R7C = -CH3 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,20 (m, 6H), 1,30 (t, 3H), 2,78 (c, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,65 (c, 2H), 3,78 (c, 2H), 3,97 (m, 5H), 4,81 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 8,20 (d, 1H). EM IQPA-m/z 426 [M -H]

123

R3 = -CH(CH3)2; R7A = H; R7B = H; R7C = H 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 1,20 (t, 3H), 1,25 (d, 6H), 3,12 (s, 3H), 3,64 (c, 2H), 3,98 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,79 (t, 2H), 5,15 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,68 (t, 1H), 8,33 (t, 2H), 9,81 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 414 [MH]+

124

R3 = -CH(CH3)2; R4 = -CH3; R7A = H; R7B = F; R7C = F; R7D = H 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 1,20 (t, 3H), 1,22 (d, 6H), 3,10 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 4,00 (m, 5H), 4,78 (m, 2H), 5,10 (m, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 9,10 (s, 1H). EM IQPA+ m/z 449 [MH]+

125

R3 = -CH(CH3)2; R4 = -CH3; R7A = H; R7B = F; R7C = H; R7D = F 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 1,20 (t, 3H), 1,22 (d, 6H), 3,10 (s, 3H), 3,61 (c, 2H), 4,00 (m, 5H), 4,78 (m, 2H), 5,10 (m, 1H), 6,50 (t, 1H), 7,30 (m, 2H), 9,30 (s, 1H). EM IQPA+ m/z 449 [MH]+

126

R3 = -CH(CH3)2; R4 = -CH3; R7A = F; R7B = H; R7C = H; R7D = F 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 1,10 (t, 3H), 1,20 (d, 6H), 3,12 (s, 3H), 3,58 (c, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,78 (m, 2H), 5,10 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 9,20 (m, 1H). EM IQPA-m/z 447 [M -H]

127

R3 = -CH(CH3)2; R4 = -CH3; R7A = F; R7B = F; R7C = H; R7D = H 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 1,10 (t, 3H), 1,18 (d, 6H), 3,07 (s, 3H), 3,61 (c, 2H), 3,92 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,78 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 8,00 (m, 1H). EM IQPA-m/z 447 [M -H]

128

R3 = -CH2CH3; R4 = -CH2CH3; R7A = H; R7B = -CH3; R7C = F; R7D = H 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 1,20 (m, 9H), 2,30 (s, 3H), 3,65 (c, 2H), 3,70 (m, 4H), 4,00 (m, 5H), 4,75 (t, 2H), 6,95 (t, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,60 (m, 1H). EM IQPA-m/z 443 [M -H]

129

R3 = -CH3; R4 = -CH3; R7A = F; R7B = H; R7C = H; R7D = -CH3 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 1,10 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,26 (s, 6H), 3,59 (c, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,77 (t, 2H), 6,84 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 8,25 (d, 1H), 9,00 (s, 1H). EM IQPA+ m/z 417 [MH]+

130

R3 = -CH2CH3; R4 = -CH3; R7A = F; R7B = H; R7C = H; R7D = -CH3 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 1,10 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,59 (c, 2H), 3,63 (c, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,76 (t, 2H), 6,82

(m, 1H), 7,02 (m, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,98 (s, 1H). EM IQPA+ m/z 431 [MH]+

131

R3 = -CH3; R4 = -CH3; R7A = H; R7B = -CH3; R7C = -CH3; R7D = H 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 1,19 (t, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,26 (S, 6H), 3,62 (c, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,74 (t, 2H), 7,10 (D, 1H), 7,40 (D, 1H), 7,52 (S, 1H), 8,90 (s, 1H). EM IQPA+ m/z 413 [MH]+

132

R3 = -CH2CH3; R4 = -CH3; R7A = H; R7B = -CH3; R7C = -CH3; R7D = H 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 1,17 (t, 3H), 1,23 (t, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 3,62 (c, 2H), 3,74 (c, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,74 (t, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,89 (s, 1H). EM IQPA+ m/z 427 [MH]+

133

R3 = -CH(CH3) 2; R4 = -CH3; R7A = F; R7B = H; R7C = H; R7D = H 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 1,10 (t, 3H), 1,21 (d, 6H), 3,08 (s, 3H), 3,61 (c, 2H), 3,96 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,78 (t, 2H), 5,01 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 8,29 (t, 1H), 9,01 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 431 [MH]+

Preparación 134 1-(2-(ciclopropilmetoxi)etil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3d]pirimidina-3-carboxilato de metilo imagen1
5
Una solución del compuesto cloro de la preparación 102 (40 mg, 0,096 mmoles) y Netildiisopropilamina (83 µl, 0,48 mmoles) en dimetilsulfóxido (2 ml) se trató con N-metiletilamina (41 µl, 0,48 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 120ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se repartió entre agua (25 ml) y acetato de etilo (25 ml). La fase
10 orgánica se lavó con agua (25 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo produciendo el producto del título.
1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 0,02 (m, 2H), 0,23 (m, 2H), 0,95 (m, 1H), 1,24 (t, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,35 (d, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,98 (t, 2H), 4,79 (m, 2H), 15 6,94 (m, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,32 (s, 1H). EM EP+ m/z 462 [MNa]+
Preparación 135 Ácido 5-cloro-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1-(2-propoxietil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3carboxílico imagen1
5 El éster de la preparación 67 (500 mg, 1,24 mmoles) se disolvió en dioxano (5 ml) y la solución se trató con solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (6,20 ml, 6,2 mmoles). La mezcla de reacción después se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con solución de ácido cítrico 1 M (10 ml) y se formó un precipitado de color amarillo. La mezcla se agitó durante 15 minutos antes de que se filtrara y el producto sólido se secó a vacío
10 produciendo el producto del título, 360 mg. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,73 (t, 3H), 1,52 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 3,51 (t, 2H), 4,01 (t, 2H), 5,05 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 8,14 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 391 [MH]+ Los siguientes compuestos se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 135 usando el éster apropiado de las preparaciones 68, 69, 70, 71, 72, 80, 15 82, 83, 84, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93 y 103

Nº

R6 Datos

137

imagen1 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,00 (t, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 4,84 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 8,16 (m, 1H). EM EP-m/z 375 [M -H]

138

1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,32 (m, 4H), 2,12 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 4,76 (d, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,60

(s, 1H), 8,30 (s, 1H). EM IQPA+ m/z 403 [MH]+

139

1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,22 (m, 1H), 1,42 (m, 3H), 1,70 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 3,20 -3,40 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 4,78 (m, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,87 (m, 1H), 8,20 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 403 [MH]+

149

imagen1 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 2,21 (s, 3H),

3,25 (m, 3H), 3,82 (m, 2H), 4,96 (m, 2H), 6,97

(m, 1H), 7,77 (m, 1H), 8,17 (m, 1H). EM EP-

m/z 361 [M -H]

150

1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 0,93 (d, 6H),

2,38 (s, 3H), 3,54 (m, 1H), 3,84 (m, 2H), 4,89

(m, 2H), 7,04 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 8,23 (m,

1H). EM EP-m/z 389 [M -H]

151

1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,13 (d, 3H),

2,43 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,86 (m, 1H), 4,80

(d, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,27 (d,

1H). EM EP+ m/z 377 [MH]+

Nº

R1 Datos

136

1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,03 (t, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 4,88 (m, 2H), 7,77 (m, 1H), 8,03 (m, 1H), 8,17 (m, 1H). EM EP-m/z 375 [M -H]

140

1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,02 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 2,66 (c, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 4,92 (m, 2H), 7,01 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,20 (m, 1H). EM EP -m/z 389 [M -H]

141

1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 0,63 (m, 2H), 0,82 (m, 2H), 0,97 (t, 3H), 2,94 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 4,77 (m, 2H), 7,80 (m, 1H). EM EP -m/z 324 [M -H]

142

1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 0,99 (t, 3H), 1,77 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 4,59 (m, 1H), 4,81 (m, 2H), 6,72 (m, 1H). EM EP -m/z 338 [M -H]

143

1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,00 (t, 3H), 1,58 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 4,79 (m, 2H), 7,44 (m, 1H). EM ES-m/z 352 [M -H]

144

imagen1 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,00 (t, 3H), 1,18 (m, 1H), 1,38 (m, 4H), 1,62 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,72 (m, 2H), 4,03 (m, 1H), 4,73 (m, 2H), 7,26 (d, 1H). EM EP-m/z 366 [M -H]

145

1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,20 (t, 3H), 1,96 (m, 1H), 2,49 (m, 1H), 3,61 (c, 2H), 3,86 (m, 2H), 3,94 (t, 2H), 4,04 (m, 2H), 4,75 (t, 2H), 4,85 (m, 1H), 7,70 (m, 1H).

146

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,11 (t, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 5,01 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 7,94 (m, 1H). EM EP-m/z 389 [M -H]

147

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,08 (t, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,65 (c, 2H), 3,98 (t, 2H), 4,99 (t, 2H), 7,95 (m, 1H), 8,00 (s, 1H). EM IQPA+ m/z 391 [MH]+

148

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,08 (t, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,52 (c, 2H), 3,85 (t, 2H), 4,92 (t, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,94 (d, 1H). EM IQPA+ m/z 377 [MH]+

152

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 0,95 (t, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,45 (c, 2H), 3,82 (t, 2H), 4,04 (t, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,51 (m, 2H), 9,35 (s, 1H). EM IQPA-m/z 392 [MNa]+

Preparación 153 [5,7-Dicloro-1-(2-etoxietil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il]metanol imagen1
5 El compuesto dicloro de la preparación 58 (2,4 g, 7,52 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (60 ml) y la solución se enfrió hasta -78ºC. Se añade gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (37,6 ml, 37,6 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) durante 10 minutos y la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 10 minutos y después a -10ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a -78ºC, se inactivó con solución de cloruro de amonio (25 ml) y
10 se dejó que regresara a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (200 ml) y agua (100 ml) y la solución se filtró a través de Arbocel ®, lavando a través con diclorometano (3 x 100 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol 99: 1 produciendo el
15 producto del título, 1,67 g. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,08 (t, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 4,90 (m, 2H), 5,10 (s, 2H). EM IQPA+ m/z 291 [MH]+ Preparación 154 3-(terc-butildimetilsililoximetil)-5,7-dicloro-1-(2-etoxietil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina imagen1
El alcohol de la preparación 153 (1,32 g, 4,53 mmoles) se disolvió en diclorometano (25 ml) y la solución se trató con imidazol (339 mg, 4,98 mmoles) y después con cloruro de tercbutildimetilsililo (750 mg, 4,98 mmoles). Después la mezcla de reacción se agitó a temperatura
5 ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (200 ml) y se lavó con solución al 10% de carbonato potásico (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol 99:1 produciendo el producto del título, 1,56 g.
10 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,00 (s, 6H), 0,78 (s, 9H), 0,93 (t, 3H), 3,29 (m, 2H), 3,71 (t, 2H), 4,72 (m, 2H), 4,94 (s, 2H). EM IQPA+ m/z 405 [MH]+ Preparación 155 N-[3-(terc-butildimetilsililoximetil)-5-cloro-1-(2-etoxietil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]pirimidin4-ilamina
15 imagen1
Se disolvió pirimidin-4-ilamina (1,10 g, 11,55 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml) y la solución se trató con hexametildisilazida de sodio (2,12 g, 11,55 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Después la solución se trató con una solución del
20 compuesto dicloro de la preparación 154 (1,56 g, 3,85 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 90 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con solución de cloruro de amonio (100 ml) y se extrajo con diclorometano (200 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a
vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol 97 : 3 produciendo el producto del título, 830 mg. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,00 (s, 6H), 0,77 (s, 9H), 1,08 (t, 3H), 3,54 (m, 4H), 4,63 (m, 2H), 4,90 (s, 2H), 8,33 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,77 (s, 1H). EM IQPA+ m/z 464 [MH]+
5 Los siguientes compuestos, de la fórmula general mostrada más adelante, se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 155 usando la amina apropiada HNR1R2. imagen1

Nº

R1 Datos

156

1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,18 (s, 6H), 0,93 (s, 9H), 1,21 (t, 3H), 3,65 (c, 2H), 3,97 (m, 2H), 4,80 (m, 2H), 5,06 (m, 2H), 8,30 (m, 2H), 9,77 (m, 1H), 10,17 (m, 1H).

157

imagen1 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,20 (s, 6H), 0,95 (s, 9H), 1,25 (c, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,78 (t, 2H), 5,05 (s, 2H), 8,05 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 10,30 (s, 1H). EM IQPA+ m/z 494 [MH]+

158

1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,00 (s, 6H), 0,77 (s, 9H), 1,13 (t, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,53 (c, 2H), 3,80 (t, 2H), 4,62 (t, 2H), 4,89 (s, 2H), 8,03 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 10,12 (s, 1H). EM EP+ m/z 478 [MH]+

159

1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,10 (s, 6H),

0,95 (s, 9H), 1,38 (t, 3H), 2,42 (s, 6H), 3,65 (c,

2H), 3,95 (t, 2H), 4,79 (t, 2H), 5,10 (s, 2H),

6,78 (s, 1H), 10,18 (s, 1H). EM IQPA+ m/z 492 [MH]+

•

La preparación 157 usó la amina de la preparación 6 como la amina HNR1R2.

•

La preparación 158 usó 2-metilpirimidin-4-ilamina (J. Het. Chem, 1987, 24, 1377 -1380)

como la amina HNR1R2. Preparación 160 [5-cloro-1-(2-etoxietil)-7-(pirimidin-4-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il]metanol imagen1
El alcohol protegido de la preparación 155 (815 mg, 1,76 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (40 ml) y la solución se trató con una solución 1 M de fluoruro de 10 tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (8,63 ml, 8,63 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 90 minutos a temperatura ambiente y después se trató con solución de fluoruro de tetrabutilamonio adicional (4,32 ml) y se agitó durante otra hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a
15 vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol 99: 1 a 95 : 5 produciendo el producto del título, 1,25 g. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,26 (t, 3H), 3,70 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 4,76 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 8,51 (d, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,99 (s, 1H). EM IQPA+ m/z 350 [MH]+ Los siguientes compuestos, de la fórmula general mostrada más adelante, se 20 prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 160 usando el alcohol protegido apropiado de las preparaciones 156, 157, 158 y 159. imagen1

Nº

R6 Datos

161

1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,22 (t, 3H), 3,66 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 4,80 (m, 2H), 5,08 (s, 2H), 8,34 (m, 2H), 9,80 (m, 1H), 10,22 (m, 1H).

162

1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,10 (t, 3H), 3,58 (c, 2H), 3,83 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,65 (t, 2H), 4,78 (t, 2H), 5,48 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 10,42 (s, 1H). EM IQPA-m/z 378 [M -H]

163

1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,11 (t, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,56 (c, 2H), 3,85, 4,69 (d, 2H), 4,79 (t, 2H), 5,33 (t, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,60 (d, 1H). EM EP+ m/z 364 [MH]+

164

imagen1 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,10 (m, 3H), 2,38 (s, 6H), 3,43 (c, 2H), 3,75 (m, 2H), 4,55 (m, 2H), 4,70 (t, 2H), 5,35 (t, 1H), 6,98 (s, 1H), 10,44 (s, 1H). EM IQPA+ m/z 378 [MH]+

Preparación 165 5-cloro-1-(2-etoxietil)-7-(pirazin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbaldehído imagen1
El alcohol de la preparación 161 (251 mg, 0,72 mmoles) se disolvió en diclorometano (12 ml) y la solución se enfrió hasta 0ºC en un baño de hielo. 1,1,1-Triacetoxi-1,1-dihidro-1,2benciodoxol-3 (1H)-ona (Peryodinano de Dess -Martin, 456 mg, 1,08 mmoles) se añadió y la
5 mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se trató con una solución saturada de tiosulfato sódico en agua (7,8 ml) y después con solución saturada de carbonato ácido de sodio (7,8 ml) y éter (7,8 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, la fase orgánica se separó y la acuosa se extrajo con diclorometano (x 3). Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron sobre sulfato de sodio
10 y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol 99: 1 produciendo el producto del título, 200 mg. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,22 (t, 3H), 3,69 (m, 2H), 4,06 (m, 2H), 4,92 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 8,32 (m, 1H), 8,40 (m, 1H), 9,77 (m, 1H), 10,35 (m, 1H)
15 Los siguientes compuestos, de la fórmula general mostrada más adelante, se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 165 usando el alcohol apropiado de las preparaciones 160, 162, 163, 164. imagen1

Nº

R1 Datos

166

imagen1 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,23 (t, 3H), 3,72 (c, 2H), 4,06 (t, 2H), 4,93 (m, 2H), 8,40 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,95 (s, 1H), 10,37 (s, 1H).

167

1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,25 (t, 3H), 3,70 (c, 2H), 4,00 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,90 (t, 2H), 8,05 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 10,48 (m, 2H). EM IQPA-m/z 376 [M -H]

168

1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 0,98 (t, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,43 (c, 2H), 3,85 (t, 2H), 4,93 (t, 2H), 7,86 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 10,08 (s, 1H). EM EP-m/z 360 [M -H]

169

1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,30 (m, 3H), 2,60 (s, 6H), 3,70 (t, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,90 (m, 2H), 6,80 (m, 1H), 10,30 (s, 1H), 10,35 (s, 1H). EM IQPA-m/z 374 [M -H]

Preparación 170 Ácido 5-cloro-1-(2-etoxietil)-7-(pirimidin-4-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxílico imagen1
5 El aldehído de la preparación 166 (220 mg, 0,63 mmoles) se disolvió en terc-butanol (40 ml) y la solución se trató con una solución de 2-metilbut-2-eno en tetrahidrofurano (44 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente y después se trató gota a gota con una solución de clorito sódico (683 mg, 7,59 mmoles) y ortofosfato diácido de sodio (6,99 mg, 5,82 mmoles) en agua (8 ml) durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
10 30 minutos. Se añadieron agua (40 ml) y diclorometano (40 ml) a la mezcla de reacción y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 40 ml) y la acuosa se acidificó después hasta pH 3 y se extrajo una vez más con diclorometano (2 x 40 ml). Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
15 eluyendo con diclorometano : metanol 97 : 3 y después diclorometano : metanol : ácido acético
85 : 15 : 1 produciendo el producto del título, 194 mg. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,20 (t, 3H), 3,68 (m, 2H), 4,01 (t, 2H), 4,92 (t, 2H), 8,42 (m, 1H), 8,68 (m, 1H), 8,87 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 364 [MH]+
Los siguientes compuestos, de la fórmula general mostrada más adelante, se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 170 usando el aldehído apropiado de las preparaciones 165, 167, 168, 169. imagen1

Nº

NR1R2 Datos

171

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,20 (m, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,99 (m, 2H), 4,96 (m, 2H), 8,36 (m, 1H), 8,42 (m, 1H), 9,60 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 364 [MH]+

172

1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,10 (m, 3H), 3,58 (c, 2H), 3,90 (m, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,90 (t, 2H), 7,80 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 10,52 (m, 1H). EM IQPA-m/z 392 [M -H]

173

1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,01 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,46 (c, 2H), 3,80 (t, 2H), 4,84 (t, 2H), 7,87 (d, 1H), 8,50 (d, 1H). EM EP-m/z 376 [M -H]

174

1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,01 (t, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,46 (c, 2H), 3,80 (t, 2H), 4,75 (t, 2H), 7,00 (d, 1H). EM EP-m/z 390 [M -H]

Preparación 175
10 5-cloro-1-(2-etoxietil)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de etilo imagen1
El ácido carboxílico de la preparación 137 (565 mg, 1,5 mmoles) se suspendió en 1metil-2-pirrolidinona (5 ml) y la solución se trató con N-etildiisopropilamina (313 µl, 1,8 mmoles) y N,N’-carbonildiimidazol (364 mg, 2,25 mmoles) y se agitó durante 30 minutos a temperatura
5 ambiente. La solución se trató con etóxido de sodio (408 mg, 6,0 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con solución de ácido cítrico (5 ml) y se concentró a vacío. El residuo se repartió entre diclorometano (100 ml) y agua (50 ml) y la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se trituró con acetato de etilo (10
10 ml) y se secó a vacío produciendo el producto del título. 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 0,96 (t, 3H), 1,32 (t, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,44 (c, 2H), 3,86 (t, 2H), 4,36 (c, 2H), 4,93 (t, 2H), 7,06 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), EM IQPA+ m/z 405 [MH]+ Preparación 176
15 5-cloro-1-(2-etoxietil)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de 2-(dimetilamino)etilo imagen1
El ácido carboxílico de la preparación 137 (282 mg, 0,75 mmoles) se suspendió en 1metil-2-pirrolidinona (2,5 ml) y la solución se trató con N-etildiisopropilamina (157 µl, 0,9 20 mmoles) y N,N’-carbonildiimidazol (182 mg, 1,13 mmoles) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La solución se trató con 2-(dimetilamino)etanol (309 µl, 3,0 mmoles) y 4(N,N-dimetilamino)piridina (12 mg, 0,1 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol : amoníaco 0,88 100 : 0 : 0 a 90 : 10 : 1 produciendo el producto del título, 170 mg.
1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,08 (t, 3H), 2,40 (s, 6H), 2,45 (s, 3H), 2,84 (t, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,98 (t, 2H), 4,57 (t, 2H), 5,01 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 8,12 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 448 [MH]+ Preparación 177 5-cloro-1-(2-etoxietil)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxamida imagen1
El ácido carboxílico de la preparación 137 (376 mg, 1,0 mmoles) se añadió a una
10 solución de N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-1ilmetileno]-N-metilmetanaminio (HATU, 380 mg, 1,0 mmoles) y N-etildiisopropilamina (1 ml, 5,6 mmoles) en N,N-dimetilformamida (15 ml). Después la mezcla se trató con una solución saturada de amoníaco en tetrahidrofurano (600 µl) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el
15 residuo se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml) y diclorometano (50 ml). Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol 100 : 0 a
95 : 5 produciendo el producto del título.
20 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,17 (t, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,68 (m, 2H), 4,01 (t, 2H), 4,92 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 8,22 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 376 [MH]+ Preparación 178 5-cloro-1-(2-etoxietil)-7-(4-fluoro-3-metilfenilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxamida imagen1
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para la
preparación 177 usando el ácido carboxílico de la preparación 152.
1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 0,96 (t, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,45 (c, 2H), 3,82 (m, 2H), 4,93 (m, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 9,37 (s, 1H). EM IQPA+ m/z 393 [MH]+ Preparación 179 5-cloro-1-(2-etoxietil)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonitrilo imagen1
La amida de la preparación 177 (140 mg, 0,37 mmoles) se disolvió en una solución de anhídrido trifluoroacético (53 µl, 0,37 mmoles) y piridina (59 mg, 0,75 mmoles) en
10 tetrahidrofurano (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambeinte durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano produciendo el producto del título. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,09 (t, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,66 (m, 2H), 3,91 (m, 2H), 5,00
15 (m, 2H), 6,85 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,08 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 358 [MH]+ Preparación 180 5-cloro-1-(2-etoxietil)-7-(4-fluoro-3-metilfenilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-cabonitrilo imagen1
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para la 20 preparación 179 usando la amida de la preparación 178.
1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,19 (t, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,68 (c, 2H), 4,04 (m, 2H), 4,80 (m, 2H), 7,05 (t, 1H), 7,56 (m, 2H), 9,37 (s, 1H). EM EP+ m/z 397 [MNa]+ Preparación 181 5-cloro-1-(2-etoxietil)-N-hidroxi-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3
25 carboxamidina imagen1
El nitrilo de la preparación 179 (100 mg, 0,28 mmoles) se disolvió en una solución de hidroxilamina (23 mg, 0,34 mmoles) en etanol (2 ml) y la solución se trató con una solución acuosa 5 M de hidróxido sódico (68 µl, 0,34 mmoles) La mezcla de reacción se agitó a 50ºC
5 durante 18 horas y después se concentró a vacío produciendo el producto del título.
1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,02 (m, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 4,84 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,20 (m, 1H). EM EP+ m/z 358 [MH]+ Preparación 182 5-cloro-1-(2-etoxietil)-7-(4-fluoro-3-metilfenilamino)-N-hidroxi-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3
10 carboxamidina imagen1
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 181 usando el nitrilo de la preparación 180.
1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 0,95 (t, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,44 (d, 2H), 3,79 (m, 2H),
4,88 (m, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,50 (m, 2H), 9,30 (m, 1H), 9,95 (s, 1H). EM EP-m/z 406 [M-H]
Preparación 183
3-[5-cloro-1-(2-etoxietil)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il]-2H-1,2,4
oxadiazol-5-ona imagen1
El producto de la preparación 181 (109 mg, 0,28 mmoles) se disolvió en una solución de N,N’-carbonildiimidazol (49 mg, 0,3 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el
5 residuo se trituró con acetona (3 ml), se filtró y se recristalizó en acetonitrilo produciendo el producto del título.
1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,00 (t, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,47 (m, 2H), 3,87 (t, 2H), 4,95 (t, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,17 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 417 [MH]+ Preparación 184
10 3-[5-cloro-1-(2-etoxietil)-7-(4-fluoro-3-metilfenilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il]-2H-1,2,4oxadiazol-5-ona imagen1
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 183 usando el producto de la preparación 182.
15 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 0,96 (t, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 4,97 (m, 2H), 7,24 (t, 1H), 7,50 (m, 2H), 9,40 (s, 1H). EM IQPA+ m/z 434 [MH]+ Preparación 185 N-[5-cloro-1-(2-etoxietil)-3-(2H-tetrazol-5-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]-(4-metilpiridin-2il)amina
20 imagen1
El nitrilo de la preparación 179 (100 mg, 0,28 mmoles) se añadió a una solución de azidotributilestaño (104 mg, 0,32 mmoles) en dioxano (3 ml) y la mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se trató con más azidotributilestaño (104
5 mg, 0,32 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con una solución 2 M de ácido clorhídrico en éter (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se adsorbió sobre sílice y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol : ácido acético 100 : 0 : 0 a
10 90 : 10 : 1 produciendo el producto del título. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,11 (t, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,64 (c, 2H), 4,05 (t, 2H), 5,09 (t, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,35 (d, 1H). EM IQPA+ m/z 401 [MH]+ Preparación 186 N-[5-cloro-1-(2-etoxietil)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3
15 carbonil]metanosulfonamida imagen1
El ácido carboxílico de la preparación 137 (1,0 g, 2,70 mmoles), metanosulfonamida (330 mg, 3,5 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (660 mg, 3,5 20 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (390 mg, 3,5 mmoles) se disolvieron en N,Ndimetilformamida (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas. Se añadieron metanosulfonamida (165 mg, 1,7 mmoles), clorhidrato de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (330 mg, 1,7 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (195 mg,
1,7 mmoles) adicionales y la mezcla de reacción se agitó durante 20 horas adicionales. Se añadieron metanosulfonamida (165, 1,7 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida (330, 1,7 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (195, 1,7 mmoles) adicionales y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas adicionales. La mezcla de reacción se concentró
5 a vacío y el residuo se repartió entre diclorometano (25 ml) y agua (25 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (2 x 25 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol : ácido acético 100 : 0 : 0 a 96 : 3,5 : 0,5. El producto bruto se trituró en acetato de etilo caliente (10 ml) produciendo el producto del título, 290 mg.
10 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 0,95 (t, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,45 (d, 2H), 3,85 (m, 2H), 4,95 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,25 (d, 1H). EM EP+ m/z 452 [M -H]Preparación 187 Ácido 3-(Metoxicarbonil)-1-[(2S)-2-metoxipropil]4-nitro-1H-pirazol-5-carboxílico imagen1
15 Se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (14,9 ml, 76 mmoles) a una solución de 4-nitropirazol-3,5-dicarboxilato de dimetilo (15,73 g, 69 mmoles), (S)-(+)-2metoxipropanol (6,81 g, 76 mmoles) y trifenilfosfina (19,9 g, 76 mmoles) en tetrahidrofurano (220 ml) con agitación en nitrógeno, manteniendo la temperatura de reacción entre 0ºC y 10ºC mediante enfriamiento en un baño de hielo. Una vez la adición se ha completado la reacción se
20 deja en agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el aceite residual se volvió a disolver en metanol (200 ml). Se añadió hidróxido de potasio (3,88 g, 69 mmoles) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se suspendió en agua (50 ml), y se lavó con diclorometano (2 x 100 ml). La solución
25 acuosa se acidificó hasta pH 1 usando ácido clorhídrico concentrado, y después se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados de la extracción de la solución ácida se evaporaron hasta sequedad, después se recogieron en solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (100 ml). La solución acuosa se lavó secuencialmente con diclorometano (100 ml), y acetato de etilo (2 x 100 ml), después se acidificó hasta pH 1 con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados de la extracción de la solución ácida se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida produciendo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,05 (d, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,70 (m, 1H), 3,85 (d, 3H), 4,45 -4,70 (m, 2H). EM IQPA+ m/z 288 [MH]+ Preparación 188 2-(Ciclobutiloxi)etanol imagen1
Se añadió gota a gota butil litio (2,5 M en hexanos, 61 ml, 0,152 moles) a una solución
10 enfriada por hielo de ciclobutanol (10 g, 0,139 moles) en tetrahidrofurano (250 ml) de manera que se mantenga la temperatura de reacción por debajo de 10ºC. Después la mezcla se agita durante 2 horas adicionales a 5 -10ºC, se añade gota a gota una solución de 2,2-dióxido de 1,3,2-dioxatiolano (18,90 g, 0,152 moles) en tetrahidrofurano (50 ml) de manera que se mantenga la temperatura de reacción por debajo de 15ºC. Una vez que se completó la adición,
15 la reacción se agitó durante 3 horas adicionales a temperatura ambiente, después se añadió agua (3 ml) seguido de ácido sulfúrico concentrado (7,5 ml) y la reacción se agitó durante 18 horas adicionales. La reacción se neutralizó cuidadosamente mediante la adición de carbonato sódico sólido y bicarbonato sódico, y la mezcla se concentró a presión reducida a temperatura ambiente. El residuo se diluyó con agua, se saturó con cloruro sódico añadido hasta que se
20 logró la saturación y la solución después se extrajo con acetato de etilo (4 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida a temperatura ambiente. El aceite de color naranja residual se purificó mediante destilación de Kugelrohr produciendo el compuesto del título, 7,7 g, p de e. 70 -80ºC a 10 mm de Hg (1,3332 kPa).
25 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,38 -1,57 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,80 -1,98 (m, 2H), 2,06 -2,15 (m, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,95 (m, 1H). Preparación 189 Ácido 1-[2-(Ciclobutiloxi)etil]-3-(metoxicarbonil)-4-nitro-1H-pirazol-5-carboxílico imagen1
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco a partir del alcohol de la preparación 188 y 4-nitropirazol-3,5-dicarboxilato de dimetilo siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 187.
1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,38 -1,50 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,70 -1,81 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,90 (m, 4H), 4,78 (t, 2H), 9,68 ( s a, 1H). EM EP+ m/z 331 [MNH4]+ Preparación 190 2-(2,2-difluoroetoxi)etanol imagen1
10 Se añadió por partes bromuro de tetrabutilamonio (1,96 g, 6,08 mmoles) a una solución de 2,2-difluoroetanol (25 g, 304,9 mmoles) en trietilamina (45 ml, 322,9 mmoles) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se añadió carbonato de etileno (29,53 g, 335,3 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 18 horas. La mezcla enfriada se destiló después a presión reducida, y el destilado que contiene el producto deseado se volvió destilar a presión
15 atmosférica proporcionando el compuesto del título en forma de un líquido de color amarillo, 4,95 g, (p. de e. 127 -128ºC).
1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,04 (s a, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,72 (m, 4H), 5,70 -6,02 (m, 1H). Preparación 191
20 Ácido 1-[2-(2,2-difluoroetoxi)etil]-3-(metoxicarbonil)-4-nitro-1H-pirazol-5-carboxílico imagen1
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco, a partir del alcohol de la preparación 190 y 4-nitropirazol-3,5-dicarboxilato de dimetilo usando un procedimiento similar al descrito en la preparación 187.
1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,61 (m, 2H), 3,92 (m, 5H), 4,80 (t, 2H), 5,60 -5,88 (m, 1H). EM EP+ m/z 324 [MH]+ Preparación 192 Ácido 3-(metoxicarbonil)-4-nitro-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazol-5-carboxílico imagen1
10 Una solución de azodicarboxilato de diisopropilo (71,9 ml, 366 mmoles) en tetrahidrofurano (80 ml) se añadió gota a gota a una solución de 4-nitropirazol-3,5-dicarboxilato de dimetilo (60 g, 260 mmoles), 2,2,2-trifluoroetoxietanol (Journal of Fluorine Chemistry (1992), 59 (3), 387 -96), (45,2 g, 314 mmoles) y trifenilfosfina (96,15 g, 366 mmoles) en tetrahidrofurano (650 ml) con agitación en nitrógeno, manteniendo la temperatura de reacción
15 entre 0ºC y 10ºC mediante enfriamiento en un baño de hielo. Después de que se completó la adición, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 días. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en metanol (800 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió una solución de hidróxido de potasio (16,16 g, 288 mmoles) en metanol (200 ml) a 0ºC y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16
20 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre agua (600 ml) y acetato de etilo (600 ml). La fase acuosa se lavó con acetato de etilo (2 x 200 ml) y la fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico hasta pH 1. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 400 ml), los extractos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida produciendo un sólido incoloro (52,86 g, 59%). El producto era
5 una mezcla de ácido 3-metoxicarbonil-4-nitro-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)etilpirazol-5-carboxílico (principal) y ácido 5-metoxicarbonil-4-nitro-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)etilpirazol-3-carboxílico (secundario) y se usó directamente para la siguiente etapa.
1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,77 (c, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,00 (t, 2H), 4,84 (t, 2H). Preparación 193 10 2-(3,3,3-trifluoropropoxi)etanol imagen1
Se añadió gota a gota n-butil-litio (39 ml, 2,5 M en hexanos, 97,5 mmoles) a una solución enfriada por hielo de 3,3,3-trifluoropropan-1-ol (10 g, 87,7 mmoles) en tetrahidrofurano 15 (130 ml), de manera que se mantenga la temperatura por debajo de 5ºC, y una vez que la
adición se completó la reacción se agitó durante una hora adicional a 0ºC.
Una solución de 2,2-dióxido de 1,3,2-dioxatiolano (11,97 g, 96,5 mmoles) en tetrahidrofurano (35 ml) se añadió después gota a gota de manera que se mantenga la temperatura interna por debajo de 5ºC, y una vez que la adición se completó la reacción se
20 agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadieron agua (2 ml) seguido de ácido sulfúrico concentrado (5 ml) y la reacción se agitó durante 6 horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla se neutralizó mediante la adición de carbonato de sodio, después se diluyó con agua (20 ml) y el sólido resultante se retiró por filtración y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se suspendió en salmuera y se
25 extrajo con acetato de etilo (3 x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. La goma residual se destiló a alto vacío produciendo el compuesto del título en forma de un líquido incoloro, 6,75 g (p. de e. 57 -80ºC).
1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,38 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 3,69 (m, 4H). Preparación 194 30 Ácido 3-(metoxicarbonil)-4-nitro-1-[2-(3,3,3-trifluoropropoxi)etil]-1H-pirazol-5-carboxílico imagen1
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco, a partir del alcohol de la preparación 193 y 4-nitropirazol-3,5-dicarboxilato de dimetilo siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 187.
1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,39 (m, 2H), 3,54 (t, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,69 (t, 2H). EM EP+ m/z 356 [MH]+ Preparación 195 2-(3-fluoropropoxi)etanol imagen1
10 El compuesto del título se obtuvo con un 71% de rendimiento, a partir de 3fluoropropan-1-ol y 2,2-dióxido de 1,3,2-dioxatiolano, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 193.
1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,96 (m, 2H), 2,10 (s a, 1H), 3,58 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,75 (t, 2H), 4,50 (dd, 1H), 4,62 (dd, 1H). 15 Preparación 196 Ácido 1-[2-(3-fluoropropoxi)etil]-3-(metoxicarbonil)-4-nitro-1H-pirazol-5-carboxílico imagen1
El compuesto del título se obtuvo con un 92% de rendimiento, a partir de 4-nitropirazol
3,5-dicarboxilato de dimetilo y el alcohol de la preparación 195 siguiendo el procedimiento
descrito en la preparación 187.
1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,81 -1,95 (m, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,83 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,38 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,82 (m, 2H). EM EP+ m/z 320 [MH]+ Preparación 197 5-(Aminocarbonil)-1-[(2S)-2-metoxipropil]-4-nitro-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo imagen1
5
Se añadió cloruro de oxalilo (6,83 ml, 78,3 mmoles) a una solución del ácido de la preparación 187 (15 g, 52,2 mmoles) en diclorometano (250 ml) a 0ºC. Se añadió N,Ndimetilformamida (0,15 ml) y la mezcla se dejó en agitación durante 18 horas a temperatura ambiente. El análisis de TLC (diclorometano : metanol : amoníaco 0,88, 95 : 5 : 1) mostró que
10 quedaba material de partida, de manera que se añadió gota a gota cloruro de oxalilo adicional (0,91 ml, 10 mmoles) y la reacción se agitó durante 18 horas adicionales a temperatura ambiente. La solución se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (250 ml). La solución se enfrió hasta 0ºC, se añadió gota a gota amoníaco 0,88 (20 ml), y una vez que se completó la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente
15 durante 1 hora. La reacción se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano (200 ml) y agua (50 ml) y se separaron las fases. La solución acuosa se extrajo con diclorometano adicional (200 ml), se combinaron las soluciones orgánicas, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
20 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,25 (d, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,85 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 4,40 -4,50 (m, 2H), 6,20 (s, 1H), 7,50 (s, 1H). EM IQPA+ m/z 287 [MH]+ Preparación 198 5-(Aminocarbonil)-1-[2-(ciclobutiloxi)etil]-4-nitro-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo imagen1
Se añadió lentamente una solución de cloruro de oxalilo (6,71 ml, 76,7 mmoles) en diclorometano (30 ml) a una solución del ácido de la preparación 189 (20 g, 63,9 mmoles) y N,N-dimetilformamida (0,28 ml) en diclorometano (140 ml) con agitación y la mezcla se agitó a
5 temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con diclorometano (4 x 200 ml) proporcionando un aceite de color naranja que se secó a vacío. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (170 ml), la solución se enfrió hasta -78ºC y se añadió gota a gota amoníaco acuoso concentrado (23,2 ml, 0,42 moles). Una vez que se completó la adición la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas
10 adicionales a -78ºC. La reacción se inactivó mediante la adición de exceso de ácido clorhídrico 6 N (17 ml) a -78ºC. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y el tetrahidrofurano se retiró a presión reducida. La suspensión acuosa resultante se filtró, y el sólido resultante se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico (2 x 50 ml). El sólido se lavó después con agua hasta que el filtrado era neutro, después se secó a vacío. El sólido se
15 agitó durante 1 hora en una solución de éter : metanol (10 : 1 en volumen, a 5 ml/g de sólido), después se filtró y se secó. Después el sólido se agitó en una solución de éter : metanol (5 : 1 en volumen, a 5 ml/g de sólido), después se filtró y se secó a vacío produciendo el compuesto del título, 10,34 g. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,41 -1,82 (m, 4H), 2,17 (m, 2H), 3,74 (t, 2H), 3,86 (m,
20 1H), 3,97 (s, 3H), 4,60 (t, 2H), 6,06 (s a, 1H), 7,54 (s a, 1H). EM EP+ m/z 330 [MNH4]+ Preparación 199 5-(Aminocarbonil)-4-nitro-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo imagen1
El ácido carboxílico de la preparación 192 (70,0 g, 204 mmoles) se disolvió en una mezcla de diclorometano (1000 ml) y N, N-dimetilformamida (1 ml) en nitrógeno a 20ºC. Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (25 ml, 366 mmoles) con agitación. La mezcla se agitó
5 durante 16 horas después se concentró a presión reducida. Se añadieron tres partes de diclorometano (200 ml) y se evaporaron secuencialmente para retirar el exceso de cloruro de oxalilo. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (1000 ml) y se enfrió a -78ºC. Se añadió gota a gota amoníaco 0,88 acuoso concentrado (70 ml) manteniendo la mezcla a -78ºC. Después de que se completó la adición la mezcla se agitó durante 1 hora, y después se añadió un exceso
10 de ácido clorhídrico a -78ºC (proporcionando un pH de 1). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y el disolvente se retiró a presión reducida. El sólido de color crema resultante se recogió por filtración y se lavó con agua (3 x 100 ml) proporcionando un sólido incoloro (47,01 g). La trituración del sólido con una mezcla de dietil éter y metanol (20 : 1, 20 ml/g) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (40,0 g, 61%).
15 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,78 (c, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,98 (t, 2H), 4,76 (t, 2H), 5,91 (s a, 1H), 7,03 (s a, 1H). Preparación 200 5-(Aminocarbonil)-1-[2-(2,2-difluoroetoxi)etil]-4-nitro-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo imagen1
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco a partir del
compuesto de la preparación 191, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 199.
1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 3,63 (m, 2H), 3,85 (m, 5H), 4,39 (t, 2H), 5,84 -6,19
(m, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,45 (s, 1H). EM EP+ m/z 323 [MH]+ Preparación 201 5-(Aminocarbonil)-4-nitro-1-[2-(3,3,3-trifluoropropoxi)etil]-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo imagen1
5 El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco a partir del ácido de la preparación 194, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 199.
1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 2,43 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 3,76 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,28 (m, 2H), 8,38 (m, 2H). EM EP-m/z 353 [M -H]Preparación 202
10 5-(Aminocarbonil)-1-[2-(3-fluoropropoxi)etil]-4-nitro-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo imagen1
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco a partir del
ácido de la preparación 196, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 199.
1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,83 -1,99 (m, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,84 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 15 4,40 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,70 (t, 2H). EM IQPA+ m/z 319 [M H]+
Preparación 203
4-amino-5-(aminocarbonil)-1-[(2S)-2-metoxipropil]-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo imagen1
Una solución del compuesto de la preparación 197 (7,1 g, 25 mmoles) e hidróxido de paladio (500 mg) en metanol (200 ml) se calentó a reflujo suave, y después se añadió por partes formiato de amonio (5,95 g, 94 mmoles) (cuidado con la exotermia). Una vez que se
5 completó la adición la reacción se agitó a reflujo durante 18 horas en nitrógeno. La mezcla enfriada se filtró a través de Arbocel ® húmedo, y el filtrado se evaporó a presión reducida proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo, 5,4 g.
1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,25 (d, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,90 (m, 4H), 4,21 -4,50 (m, 2H). EM IQPA+ m/z 279 [MNa]+ 10 Preparación 204 4-amino-5-(aminocarbonil)-1-[2-(ciclobutiloxi)etil]-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo imagen1
Una solución del compuesto de la preparación 198 (10,34 g, 33 mmoles) en metanol
15 (400 ml) se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbón (tipo Degussa 101, 2,1 g) a 50 psi (344,74 kPa) de H2 y 50ºC durante 5 horas. La solución se filtró a través de adyuvante de filtración Arbocel ®. El filtrado se concentró a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un líquido incoloro, 9,32 g. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,39 -1,52 (m, 1H), 1,60 -1,80 (m, 3H), 2,12 (m, 2H),
20 3,80(t, 2H), 3,90 (m, 4H), 4,32 -4,70 (m, 2H). EM EP+ m/z 305 [MNa]+ Preparación 205 4-amino-5-(aminocarbonil)-1-[2-(2,2-difluoroetoxi)etil]-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo imagen1
Una mezcla del compuesto de la preparación 200 (4,83 g, 15 mmoles) y paladio al 10%
5 sobre carbón (1,2 g) en metanol (250 ml) se hidrogenó a 3 bares (300 kPa) de hidrógeno y temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se calentó hasta 50ºC, se filtró a través de Arbocel ®, lavando a través con metanol caliente (500 ml). El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se destiló azeotrópicamente con acetonitrilo produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco, 3,8 g.
10 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,68 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,03 (t, 2H), 4,61 (t, 2H), 5,61 5,96 (m, 1H), 6,20 -6,39 (s a, 2H). EM EP+ m/z 293 [MH]+ Preparación 206 4-amino-5-(aminocarbonil)-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo imagen1
15 Una solución del compuesto de la preparación 199 (40,0 g, 118 mmoles) en metanol (640 ml) se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbón (10,0 g) a 3 bares (300 kPa) de H2 y 50ºC durante 3 horas. La solución caliente se filtró a través de adyuvante de filtración Arbocel ® y la torta del filtro se lavó con diclorometano. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se mantuvo en vacío durante toda una noche a temperatura ambiente proporcionando
20 el producto del título en forma de un sólido blanquecino (34,2 gramos, 94%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,80 (c, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,07 (t, 2H), 4,63 (t, 2H), 6,29 (s a, 2H). Preparación 207 4-amino-5-(aminocarbonil)-1-[2-(3,3,3-trifluoropropoxi)etil]-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo imagen1
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanquecino, a partir del compuesto de la preparación 201, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 205.
1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 2,41 (m, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,49 (t, 2H), 5,09 (s, 2H), 7,40 (s, 2H). EM IQPA+ m/z 325 [M H]+ Preparación 208 4-amino-5-(aminocarbonil)-1-[2-(3-fluoropropoxi)etil]-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo imagen1
El compuesto del título se preparó con rendimiento cuantitativo a partir del compuesto 10 de la preparación 202, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 206.
1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,83 -1,99 (m, 2H), 3,61 (t, 2H), 3,95 (m, 5H), 4,38 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,58 (m, 2H). Preparación 209 1-[(2S)-2-metoxipropil]-5,7-dioxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazol-[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de
15 metilo imagen1
Una mezcla de amina de la preparación 203 (2,7 g, 9,7 mmoles) y 1,1’carbonildiimidazol (1,89 g, 11,7 mmoles) en N,N-dimetilformamida (80 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en acetona. La mezcla se sonicó durante 30 minutos, y el precipitado resultante se
5 retiró por filtración y se secó. El filtrado se sonicó otra vez, el precipitado se filtró, se secó y se combinó produciendo el compuesto del título, 740 mg.
1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,05 (m, 3H), 3,15 (s, 3H), 3,75 -3,85 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 4,40, 4,60 (2 x m, 2H). EM IQPA+ m/z 305 [MNa]+ Preparación 210
10 1-[2-(ciclobutiloxi)etil]-5,7-dioxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazol-[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de metilo imagen1
Una solución de la amida de la preparación 204 (9,32 g, 33 mmoles) en acetonitrilo (70 ml) se añadió gota a gota a una solución a reflujo de 1,1’-carbonildiimidazol (13,38 g, 82,5
15 mmoles) en acetonitrilo (230 ml). Después la reacción se agitó durante 18 horas adicionales a reflujo, y después se enfrió a 0ºC. El precipitado amarillo resultante se retiró por filtración, se lavó con acetonitrilo enfriado por hielo y se secó a vacío produciendo el compuesto del título, 7,28 g. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,26 -1,40 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,63 (m, 2H), 2,01 (m,
20 1H), 3,63 (t, 2H), 3,81 (m, 4H), 4,59 (t, 2H), 11,78 (s a, 1H), 11,38 (s a, 1H). EM EP-m/z 307 [M -H]Preparación 211 1-[2-(2,2-difluoroetoxi)etil]-5,7-dioxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazol-[4,3-d]pirimidina-3carboxilato de metilo imagen1
Una solución de 1,1’-carbonildiimidazol (3,16 g, 19,5 mmoles) en acetonitrilo (60 ml) se añadió por partes durante 3 horas a una solución del compuesto de la preparación 205 (3,8 g, 13,0 mmoles) en acetonitrilo (150 ml) agitando a reflujo. Después la reacción se agitó a reflujo
5 durante 3 horas adicionales y se dejó enfriar. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se trituró con agua, el sólido resultante se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color gris pálido, 3,17 g.
1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 3,61 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,90 (t, 2H), 3,64 (t, 2H),
10 5,99 (m, 1H), 10,78 (s a, 1H), 11,35 (s a, 1H). EM EP+ m/z 318 [MH]+ Preparación 212 5,7-dioxo-1-[2-(2,2-trifluoroetoxi)etil]-5,7-dioxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazol-[4,3-d]pirimidina-3carboxilato de metilo imagen1
15 Una solución de la amina de la preparación 206 (21,7 g, 70,0 mmoles) en acetonitrilo (150 ml) se añadió gota a gota durante 2 horas a una solución agitada de 1,1’carbonildiimidazol (17,02 g, 105 mmoles) en acetonitrilo a reflujo (850 ml) en nitrógeno. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se trató con agua (150 ml). El sólido de color gris pálido resultante se retiró
20 por filtración, se lavó con agua (3 x 100 ml), y se secó a vacío a 80ºC proporcionando el compuesto del título, 21,26 g. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,79 (c, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,07 (t, 2H), 4,77 (t, 2H), 7,87 (s
a, 1H), 8,41 (s a, 1H). EM EP-m/z 335 [M -H]
Preparación 213 5,7-dioxo-1-[2-(3,3,3-trifluoropropoxi)etil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazol-[4,3-d]pirimidina-3carboxilato de metilo imagen1
5 El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo pálido a partir del compuesto de la preparación 207 y 1,1’-carbonildiimidazol, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 212. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,26 (m, 2H), 3,61 (t, 2H), 3,88 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,75 (t, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,49 (s, 1H). EM m/z 351 [MH]+
10 Preparación 214 5,7-dioxo-1-[2-(3-fluoropropoxi)etil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazol-[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de metilo imagen1
Una solución de la amina de la preparación 208 (2,3 g, 8,0 mmoles) en acetonitrilo (35
15 ml) se añadió gota a gota a una solución agitada de 1,1’-carbonildiimidazol (2,0 g, 12,3 mmoles) en acetonitrilo a reflujo (35 ml) en nitrógeno. Después la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. El sólido resultante se retiró por filtración, se lavó con acetonitrilo y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se trituró con agua, el sólido se retiró por filtración y los dos sólidos aislados se combinaron y se secaron a
20 vacío produciendo el compuesto del título, 2,3 g. 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,70 -1,92 (m, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,79 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,27 (dd, 1H), 4,40 (dd, 1H), 4,65 (m, 2H). EM IQPA+ m/z 315 [MH]+ Preparación 215 5,7-dicloro-1-[(2S)-2-metoxipropil]-1H-pirazol-[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de metilo imagen1
Se añadió oxicloruro de fósforo (3,46 ml, 37,2 mmoles) a una solución del compuesto de la preparación 209 (700 mg, 2,48 mmoles) y cloruro de tetraetilamonio hidrato (616 mg, 3,72 mmoles) en acetonitrilo (8 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 horas. La
5 mezcla enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (3 x) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,30 (d, 3H), 3,15 (s, 3H), 3,90 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 4,68 (dd, 1H), 4,98 (dd, 1H). Preparación 216
10 5,7-di cloro-1-[2-(ciclobutiloxi)etil]-1H-pirazolo-[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de metilo imagen1
Se añadió gota a gota N,N-diisopropiletilamina (3,4 ml, 19,5 mmoles) a una solución del compuesto de la preparación 210 (2 g, 6,5 mmoles), oxicloruro de fósforo (9,04 ml, 97,3 mmoles) y cloruro de tetraetilamonio (2,15 g, 13,0 mmoles) en acetonitrilo (25 ml) y la reacción
15 se calentó a reflujo durante 18 horas. El análisis de TLC mostró material de partida restante, de manera que se añadió más oxicloruro de fósforo (10 ml, 107 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo durante 24 horas adicionales. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (2 x 100 ml). El producto se disolvió en diclorometano (500 ml), se lavó con agua (3 x 200 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se
20 evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna usando un cartucho de gel de sílice Isolute ® y un gradiente de elución de acetato de etilo : pentano (20 : 80 a 100 : 0) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco, 1,0 g.
1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,40 (m, 1H), 1,55 -1,75 (m, 3H), 2,10 (m, 2H), 3,80 (m, 3H), 4,10 (s, 3H), 5,00 (t, 2H). Preparación 217 5,7-dicloro-1-[2-(2,2-difluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo-[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de metilo imagen1
5
Se añadió por partes oxicloruro de fósforo (14 ml, 148 mmoles) a una solución del compuesto de la preparación 211 (3,13 g, 9,84 mmoles) y cloruro de tetraetilamonio (4,08 g, 2,46 mmoles) en propionitrilo (50 ml) y después la reacción se agitó a reflujo durante 18 horas. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente
10 con tolueno (2 x). El sólido residual se trituró con pentano : éter (40 ml : 10 ml) y el sólido resultante se retiró por filtración. Esto se preadsorbió sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo : pentano (34 : 66) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco, 2,69 g. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,55 (m, 2H), 4,03 (t, 2H), 4,06 (s, 3H), 5,00 (t, 2H), 5,66
15 (m, 1H). Microanálisis encontrado: C, 37,14; H, 2,85; N, 15,68. C11H10Cl2F2N4O3 requiere C, 37,20; H, 2,84; N, 15,78%. Preparación 218 5,7-dicloro-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo-[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de metilo imagen1
Una mezcla del compuesto de la preparación 212 (10 g, 29,8 mmoles), oxicloruro de
fósforo (42 ml, 447 mmoles) y cloruro de tetraetilamonio hidrato (14,8 g, 89,4 mmoles) en
propionitrilo (125 ml) se agitó a reflujo durante 8 horas. La mezcla enfriada se concentró a
presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno. El producto se repartió entre diclorometano (600 ml) y agua (500 ml) y se separaron las fases. La solución acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (2 x 500 ml) y las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (500 ml) y salmuera (200 ml), después se secó sobre sulfato de magnesio 5 y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo : pentano (33 : 67 a 50 : 50) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco, 5,4
g. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,75 (c, 2H), 4,10 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 5,05 (t, 2H). EM
10 IQPA+ m/z 373 [M]+ Preparación 219 5,7-dicloro-1-[2-(3,3,3-trifluoropropoxi)etil]-1H-pirazolo-[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de metilo imagen1
Una mezcla del compuesto de la preparación 213 (3,28 g, 9,37 mmoles), oxicloruro de
15 fósforo (13,1 ml, 140 mmoles) y cloruro de tetraetilamonio hidrato (3,88 g, 23,4 mmoles) en propionitrilo (50 ml) se agitó a reflujo durante 18 horas. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno. El producto se repartió entre diclorometano (50 ml) y agua (50 ml) y se separaron las fases. La solución acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (2 x 50 ml) y las soluciones orgánicas combinadas se
20 secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. El residuo se trituró con pentano : éter, el sólido resultante se retiró por filtración, se lavó con pentano y se secó a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido, 3,2 gramos.
1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,20 (m, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,90 (t, 2H), 4,06 (s, 3H), 4,99 (t, 2H). EM+ m/z 387 [MH]+ 25 Preparación 220 5,7-dicloro-1-[2-(3-fluoropropoxi)etil]-1H-pirazol-[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de metilo imagen1
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color crema con 86% de rendimiento, a partir del compuesto de la preparación 214, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 219.
5 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,76 -86 (m, 2H), 3,48 (t, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,09 (s, 3H), 4,29 (dd, 1H), 4,42 (dd, 1H), 5,01 (t, 2H). EM IQPA+ m/z 351 [MH]+ Preparación 221 5-cloro-1-[(2S)-2-metoxipropil]-7-[(4-metilpiridin-2-il)amino]-1H-pirazolo-[4,3-d]pirimidina-3carboxilato de metilo
10 imagen1
Una solución de 2-amino-4-metilpiridina (850 mg, 7,83 mmoles) en dimetilsulfóxido (7 ml) se calentó hasta 30ºC, y se añadió el compuesto dicloro de la preparación 215 (500 mg, 1,56 mmoles). La reacción se agitó durante 2 horas adicionales a 30ºC y después se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con
15 diclorometano (2 x 200 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (200 ml), solución de ácido cítrico 1 M (100 ml) después se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El producto se trituró con éter, el sólido se filtró y se secó produciendo el compuesto del título en forma de cristales de color amarillo, 200 mg. 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,18 (d, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,30 (s, 3H),
20 3,90 (s, 3H), 4,85 (d, 2H), 7,00 (s a, 1H), 8,20 (s a, 1H). EM IQPA-m/z 389 [MH]Preparación 222 7-{[4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)piridin-2-il]amino}-5-cloro-1-(2-etoxietil)-1H-pirazolo-[4,3d]pirimidina-3-carboxilato de metilo imagen1
Una mezcla del compuesto dicloro de la preparación 58 (400 mg, 1,25 mmoles) y 4(terc-butildimetilsilaniloximetil)-piridin-2-ilamina (documento WO 2001 017995, prep 8-5) (746 mg, 3,13 mmoles) en diclorometano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas.
5 La mezcla se repartió entre agua (30 ml) y diclorometano (30 ml), se separaron las fases y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El aceite de color amarillo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre un cartucho de gel de sílice Isolute ® usando un gradiente de elución de acetato de etilo : pentano (0 : 100 a
70 : 30) produciendo el compuesto del título, 229 mg.
10 1H RMN (MeOD-D6, 400 MHz) δ: 0,06 (s, 6H), 0,87 (s, 9H), 0,99 (t, 3H), 3,48 (c, 2H), 3,87 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,53 (s, 2H), 4,88 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 8,12 (m, 1H), EM EP+ m/z 521 [MH]+ Preparación 223 5-Cloro-1-(2-propoxietil)-7-(piridin-2-ilamino)-1H-pirazolo-[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de
15 metilo imagen1
Una mezcla del compuesto dicloro de la preparación 57 (1,33 g, 4 mmoles) y 2aminopiridina (1,88 g, 20 mmoles) en diclorometano (16 ml) se agitó a 35ºC durante 18 horas. La reacción se diluyó con diclorometano (200 ml), la mezcla se lavó con solución de ácido
20 cítrico 1 M (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo, 1,48 g. 1H RMN (DMSO-D6 + 1 gota de TFA-d, 400 MHz) δ: 0,80 (t, 3H), 1,38 (m, 2H), 3,37 (t,
2H), 3,85 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,94 (t, 2H), 7,20 (m, 1H), 8,01 (m, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,38 (d, 1H). EM IQPA+ m/z 391 [MH]+ Preparación 224 5-Cloro-1-[2-(ciclobutoxi)etil]-7-[(4-metilpiridin-2-il)amino]-1H-pirazolo-[4,3-d]pirimidina-3carboxilato de metilo imagen1
Una mezcla del compuesto dicloro de la preparación 216 (1,0 g, 2,90 mmoles) y 2amino-4-picolina (1,57 g, 14,53 mmoles) en diclorometano (12 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se repartió entre diclorometano (250 ml) y solución de
10 ácido cítrico 1 M (100 ml) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó otra vez con solución de ácido cítrico 1 M (100 m), agua (100 ml), y salmuera (20 ml) después se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El producto se suspendió en éter (50 ml), se sonicó la mezcla, después se filtró y el sólido se secó a vacío produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo, 618 mg.
15 1H RMN (DMSO-D6 + TFA-d, 400 MHz) δ: 1,35 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 3,75 (t, 2H), 3,90 (m, 4H), 4,95 (t, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,30 (d, 1H).
EM IQPA+ m/z 417 [MH]+ Preparación 225 20 5-cloro-1-[2-(2,2-difluoroetoxi)etil]-7[(4-metilpiridin-2-il)amino]-1H-pirazol-[4,3-d]pirimidina-3carboxilato de metilo imagen1
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido de color amarillo con 56% de rendimiento, a partir del compuesto cloro de la preparación 217 y 2-amino-4-picolina (1,62 g, 15 mmoles) siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 224.
1H RMN (DMSO-D6 + 1 gota de TFA-d, 400 MHz) δ: 2,40 (s, 3H), 3,68 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,00 (t, 2H), 5,05 (t, 2H), 6,00 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,24 (d, 1H). Preparación 226 5-Cloro-7-[(4-metilpiridin-2-il)amino]-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3carboxilato de metilo imagen1
10 Una mezcla del compuesto cloro de la preparación 218 (5,6 g, 14,9 mmoles) y 2-amino4-picolina (4,85 g, 44,8 mmoles) en acetonitrilo (60 ml) se agitó a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con solución acuosa de ácido cítrico al 10% (33,6 ml) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Después la mezcla se enfrió en hielo durante 30 minutos, el precipitado resultante se retiró por filtración, se lavó con una solución enfriada en
15 hielo de acetonitrilo : agua (50 : 50 en volumen, 37 ml) y agua enfriada en hielo (19 ml). Después el sólido se secó a vacío produciendo el compuesto del título, 5,05 g. 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 2,38 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,00 (m, 4H), 5,02 (s a, 2H), 6,85 (s a, 1H), 7,64 (s a, 1H), 8,04 (s a, 1H). EM EP+ m/z 445 [MH]+
20 Preparación 227 5-Cloro-7-[(3-metilfenil)amino]-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3carboxilato de metilo imagen1
Una mezcla del compuesto cloro de la preparación 218 (746 mg, 2 mmoles) y 3metilanilina (650 µl, 6 mmoles) en dimetilsulfóxido (8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se repartió entre diclorometano (200 ml) y agua (50 ml) y las fases
5 se separaron. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 M (20 ml) y agua (2 x 50 ml), después se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco, 880 mg.
1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,38 (s, 3H), 3,98 (c, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,30 (t, 2H), 4,90 (t, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,45 (s, 1H).
10 EM IQPA+ m/z 444 [MH]+ Preparación 228 5-cloro-7[(4-fluoro-3-metilfenil)amino]-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo-[4,3-d]pirimidina3-carboxilato de metilo imagen1
15 El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto cloro de la preparación 218 y 4fluoro-3-metilamina, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 227. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,30 (s, 3H), 3,98 (c, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,27 (t, 2H), 4,90 (s, 2H), 7,06 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 8,36 (s, 1H). EM IQPA+ m/z 462 [MH]+ 20 Preparación 229
5-cloro-7[(4-metilpiridin-2-il)amino]-1-[2-(3,3,3-trifluoropropoxi)etil]-1H-pirazolo-[4,3-d]pirimidina3-carboxilato de metilo imagen1
5 El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido con 74% de rendimiento a partir del compuesto de la preparación 219 y 2-amino-4-picolina, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 223.
1H RMN (DMSO-D6 + 1 gota de TFA-d, 400 MHz) δ: 2,41 (s, 3H), 2,44 (t, 2H), 3,63 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,91 (t, 2H), 5,01 (t, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,21 (d, 1H).
10 EM IQPA+ m/z 459 [M]+ Preparación 230 5-cloro-1-[2-(3-fluoropropoxi)etil]-7-[(4-metilpiridin-2-il)amino]-1H-pirazolo-[4,3-d]pirimidina-3carboxilato de metilo imagen1
15 El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido con 75% de rendimiento a partir del compuesto de la preparación 220 y 2-amino-4-picolina, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 223.
1H RMN (DMSO-D6 + 1 gota de TFA-d, 400 MHz) δ: 1,68 -1,82 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 3,49 (t, 2H), 3,85 -3,89 (m, 5H), 4,21 -4,36 (m, 2H), 4,99 (t, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 20 8,19 (d, 1H).
EM IQPA+ m/z 423 [M]+ Preparación 231 Ácido 5-cloro-1-(2-etoxietil)-7-{[4-(hidroximetil)piridin-2-il]amino}-1H-pirazolo-[4,3-d]pirimidina-3carboxílico imagen1
Una solución del compuesto de la preparación 222 (229 mg, 0,44 mmoles) en solución de hidróxido sódico 1 N (2,2 ml) y dioxano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla se acidificó hasta pH 4 usando ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con una
5 solución de metanol al 10% en diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo, 140 mg.
1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,07 (t, 3H), 3,55 (c, 2H), 3,93 (t, 2H), 4,65 (t, 2H), 4,99 (s, 2H), 5,60 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 8,29 (m, 1H).
10 Preparación 232 Ácido 5-cloro-1-[2-(ciclobutiloxi)etil]-7-[(4-metilpiridin-2.-il)amino]-1H-pirazolo-[4,3-d]pirimidina3-carboxílico imagen1
Una solución del éster de la preparación 224 (600 mg, 1,44 mmoles) en dioxano (5 ml) y
15 solución de hidróxido sódico 1 N (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se concentró a presión reducida y se diluyó con solución de ácido cítrico 1 M (25 ml). El precipitado resultante se retiró por filtración, se lavó con éter y se secó a vacío a 50ºC produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo, 566 mg.
1H RMN (DMSO-D6 + TFA-d, 400 MHz) δ: 1,35 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,75 (t, 2H), 2,05 20 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 3,79 (t, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,90 (t, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,20 (d, 1H). EM IQPA+ m/z 403 [MH]+
Preparación 233 Ácido 5-cloro-7-[(4-metilpiridin-2-il)amino]-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo-[4,3d]pirimidina-3-carboxílico imagen1
5 Una mezcla del éster de la preparación 226 (1,2 g, 2,70 mmoles) y solución de hidróxido sódico 1 M (4,1 ml, 4,1 mmoles) en dioxano (17,4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en agua (50 ml). La solución se lavó con diclorometano (10 ml) y después se acidificó usando ácido cítrico 1 M. El sólido resultante se retiró por filtración y se secó a vacío produciendo el
10 compuesto del título, 925 mg. 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 2,50 (s, 3H), 3,32 (c, 2H), 4,07 (t, 2H), 5,06 (t, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,13 (d, 1H). Preparación 234 3-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-5-cloro-1-(2-etoxietil)-N-(6-metilpirimidin-4-il)-1H-pirazolo
15 [4,3-d]pirimidina-7-amina imagen1
Una solución de 4-amino-6-metilpirimidina (1,13 g, 10,4 mmoles) y bis(trimetilsilil)amiduro de sodio (3,80 g, 20,74 mmoles) en tetrahidrofurano (40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió una solución del compuesto dicloro de la
20 preparación 154 (3,5 g, 8,64 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano y solución saturada de cloruro amónico y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida proporcionando un sólido de color rojo. El producto se purificó mediante cromatografía en columna usando un cartucho de gel de sílice de Isolute ® y un gradiente de elución de metanol : diclorometano (0 : 100 a 3 : 97) proporcionando el compuesto del título en
5 forma de un sólido de color naranja, 3,7 g. 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 0,02 (s, 6H), 0,79 (s, 9H), 1,06 (t, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,53 (c, 2H), 3,82 (t, 2H), 4,71 (t, 2H), 4,89 (s, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,59 (s, 1H). EM EP+ m/z 478 [MH]+ Preparación 235 10 {5-Cloro-1-(2-etoxietil)-7-[(6-metilpirimidin-4-il)amino]1H-pirazolo-[4,3-d]pirimidin-3-il}metanol imagen1
Una mezcla del compuesto de la preparación 234 (3,7 g, 7,75 mmoles) y fluoruro de tetrabutilamonio (23,2 ml, 1 M en tetrahidrofurano, 23,2 mmoles) en tetrahidrofurano (61 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el
15 residuo se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml) y se separaron las fases. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional (2 x 50 ml) y las soluciones orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida.
El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando un cartucho de gel de sílice de Isolute ® y un gradiente de elución de metanol : diclorometano (0 : 100 a 2 : 98) 20 proporcionando el compuesto del título, 2,6 g. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,19 (t, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,66 (c, 2H), 3,96 (t, 2H), 4,84 (t, 2H), 4,90 (s, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,72 (s, 1H). EM EP+ m/z 364 [MH]+ Preparación 236 25 5-Cloro-1-(2-etoxietil)-7-[(6-metilpirimidin-4-il)amino]1H-pirazolo-[4,3-d]pirimidina-3carbaldehído imagen1
Se añadió por partes peryodinano Dess -Martin (4,56 g, 10,73 mmoles) a una solución enfriada por hielo del alcohol de la preparación 235 (2,6 g, 7,15 mmoles) en diclorometano (150 ml) y la reacción se agitó después a temperatura ambiente durante 2 horas adicionales. Se
5 añadió gota a gota una solución de tiosulfato de sodio (7,5 g, 30 mmoles) en agua (75 ml), seguido de una solución saturada de bicarbonato sódico (75 ml) y después éter (75 ml). La mezcla se agitó durante 15 minutos, y las fases se separaron. La solución acuosa se extrajo con diclorometano adicional (2 x 40 ml) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El sólido de color marrón
10 residual se purificó mediante cromatografía en columna usando un cartucho de gel de sílice de Isolute ® y un gradiente de elución de acetato de etilo : pentano (0 : 100 a 100 : 0 proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido, 1,66 g. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,25 (t, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,72 (c, 2H), 4,06 (t, 2H), 4,91 (t, 2H), 8,29 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 10,42 (s, 1H)
15 EM EP+ m/z 362 [MH]+ Preparación 237 Ácido 5-Cloro-1-(2-etoxietil)-7-[(6-metilpirimidin-4-il)amino]-1H-pirazolo-[4,3-d]pirimidina-3carboxílico imagen1
Se añadió 2-metil-2-buteno (160 ml, 0,32 moles) a una solución del aldehído de la preparación 236 (1,66 g, 4,59 mmoles) en t-butanol (300 ml). Una solución de clorito sódico (4,96 g, 55,1 mmoles) y fosfato diácido de sodio (5,07 g, 42,2 mmoles) en agua (60 ml) se añadió gota a gota durante 5 minutos, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (300 ml) y agua (150 ml) y se separaron las fases. La fase acuosa se dejó evaporar y el precipitado resultante se retiró por filtración y se secó a vacío proporcionando el compuesto de título, 1,02 g.
1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,07 (t, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,51 (m, 2H), 3,88 (t, 2H), 4,90 (t, 2H), 8,02 (s a, 1H), 8,78 (s, 1H).
EM IQPA+ m/z 378 [MH]+ Preparación 238 Ácido 5-Cloro-1-(2-etoxietil)-7-[(3-metilfenil)amino]-1H-indazol-3-carboxílico imagen1
10 Se agitó una mezcla del éster de la preparación 81 (800 mg, 2,06 mmoles) y una solución de hidróxido sódico 1 N (5 ml, 5 mmoles) en dioxano (3 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con solución de ácido cítrico 1 M y se sonicó la mezcla. El precipitado resultante se retiró por filtración, se lavó con agua y éter y se secó a vacío proporcionando el compuesto del título en
15 forma de un sólido de color blanco, 600 mg. 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,00 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,50 (c, 2H), 3,82 (t, 2H), 4,95 (t, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 9,39 (s, 1H). EM IQPA + m/z 376 [MH]+ Preparación 239 20 Ácido 5-Cloro-1-(2-etoxietil)-7-[(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)amino]-1H-indazol-3carboxílico imagen1
Se añadió por partes el compuesto de la preparación 58 (10,85 g, 34 mmoles) a una solución de 3-amino-1-metil-1,6-dihidropiridin-6-ona (documento EP 677519) (4,6 g, 37 mmoles) y N-etildiisopropilamina (5,92 ml, 34 mmoles) en dimetilsulfóxido (40 ml), y después la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluyó con agua (600
5 ml), y el sólido resultante se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío, 10,8 g.
Una porción de este sólido (6,75 g, 16,59 mmoles) se disolvió en dioxano (65 ml) y la solución se trató con hidróxido sódico 1 N (33 ml, 1 M, 33 mmoles), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en agua (120 ml), se lavó con diclorometano (15 ml), después se acidificó
10 hasta pH 3 usando ácido cítrico sólido. El precipitado resultante se retiró por filtración, se lavó con agua (3 x 20 ml) y se secó a vacío produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo, 6,19 g. 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 0,95 (t, 3H), 3,40 (c, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,79 (t, 2H), 4,92 (t, 2H), 6,49 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,90 (s, 1H).
15 EM IQPA + m/z 376 [MH]+ Preparación 240 Ciclobutilcarbamato de bencilo imagen1
Se añadió gota a gota cloroformiato de bencilo (5,2 ml, 36,4 mmoles) a una solución
20 enfriada por hielo de ciclobutilamina (2 g, 28,1 mmoles) en diclorometano (20 ml), con agitación. Se añadió gota a gota trietilamina (4,7 ml, 33,7 mmoles) a la solución enfriada por hielo, y una vez que se completó la adición se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La reacción se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico (x 2), se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante
25 cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano como eluyente produciendo el compuesto del título, 3,72 g. 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,68 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 4,19 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 7,25 -7,39 (m, 5H). EM TSP+ m/z 223,2 [MH]+ 30 Preparación 241 Clorhidrato de N-ciclobutil-N-metilamina imagen1
Una solución del compuesto de la preparación 240 (500 mg, 2,43 mmoles) se añadió gota a gota a una solución enfriada por hielo de hidruro de litio y aluminio (12,18 ml, 1 M en tetrahidrofurano, 12,18 mmoles) en tetrahidrofurano (12 ml), y la mezcla de reacción se agitó a
5 temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se enfrió hasta 0ºC, se añadieron gota a gota agua (0,46 ml), seguido de solución de hidróxido sódico al 15% (0,46 ml) y finalmente agua adicionalmente (1,4 ml). El precipitado resultante se retiró por filtración y se lavó con éter. El filtrado se lavó con agua y se acidificó hasta pH 2 usando ácido clorhídrico 1 M en éter. La solución se dejó evaporar a temperatura ambiente, el aceite residual se disolvió en éter
10 metanólico, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida proporcionando el compuesto del título. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,78 -2,04 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 3,58 (m, 1H), 9,60 (s a, 2H). Preparaciones 242 a 244 imagen1
15
La amina apropiada (HNR3R4) (2 mmoles) y fluoruro de cesio (100 mg, 0,67 mmoles) se añadieron a una solución del cloruro de la preparación 233 (260 mg, 0,67 mmoles) en dimetilsulfóxido (2 ml) en un Reactivial ®. Después la mezcla de reacción se selló y se calentó a 120ºC durante 18 horas. La solución enfriada se repartió entre diclorometano (50 ml) y agua
20 (50 ml) y se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica con agua (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. Los productos brutos se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano : metanol (98 : 2) como eluyente produciendo los compuestos del título.
25

Nº de Prep

-NR3R4 Datos

242

1H RMN (DMSO-D6 + TFAd, 400 MHz) δ: 0,65 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,38 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,33 (t, 2H), 3,64 (c, 2H), 3,84 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,98 (t, 2H), 7,28 (m, 1H), 8,18 (m, 2H), 8,36 (d, 1H) EM IQPA+ m/z 414 [MH]+

243

imagen1 1H RMN (DMSO-D6 + TFAd, 400 MHz) δ: 0,65 (t, 3H), 1,17 (t, 6H), 1,35 (m, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,64 (m, 4H), 3,84 (t, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,96 (t, 2H), 7,27 (m, 1H), 8,17 (m, 2H), 8,35 (m, 1H) EM IQPA+ m/z 428 [MH]+

244

1H RMN (DMSO-D6 + TFAd, 400 MHz) δ: 0,65 (t, 3H), 1,18 (d, 6H), 1,36 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,30 (t, 2H), 3,82 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,72 (m, 1H), 4,95 (t, 2H), 7,29 (m, 1H), 8,18 (m, 2H), 8,36 (d, 1H) EM IQPA+ m/z 428 [MH]+

Preparaciones 245 a 249 imagen1
La amina apropiada (HNR3R4) (2 mmoles) se añadió a una solución del cloruro de la preparación 227 ó 228 (296 mg, 0,67 mmoles) y fluoruro de cesio (101 mg, 0,67 mmoles) en dimetilsulfóxido (2,5 ml) en un Reactivial ®. Después la mezcla de reacción se selló y se calentó a 120ºC durante 12 horas. La solución enfriada se repartió entre diclorometano (200 ml) y agua (50 ml) y se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica con agua (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida produciendo el compuesto del título.

Nº de Prep

R7C Rendimiento / Datos

245

H 96% de goma de color amarillo 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,17 (t, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 3,66 (c, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,05 (c, 2H), 4,18 (t, 2H), 4,87 (t, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,55 (s, 1H). EM IQPA+ m/z 467 [MH]+

246

F cuantitativo, goma de color amarillo 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,12 (t, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,66 (c, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,04 (c, 2H), 4,18 (t, 2H), 4,87 (t, 2H), 7,04 (t, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,58 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 485 [MH]+

247

H 96% de goma de color amarillo 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,20 (d, 6H), 2,34 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,09 (c, 2H), 4,18 (t, 2H), 4,87 (t, 2H), 5,10 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,55 (s, 1H). EM IQPA+ m/z 481 [MH]+

248

F 96% de goma de color amarillo 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,08 (t, 6H), 2,28 (s, 3H), 3,66 (c, 4H), 3,96 (s, 3H), 4,04 (c, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,86 (t, 2H), 7,01 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,58 (s, 1H). EM IQPA+ m/z 499 [MH]+

249

imagen1 F 93% de goma de color amarillo 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,18 (d, 6H), 2,26 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,02 (c, 2H), 4,16 (t, 2H), 4,87 (t, 2H), 5,04 (m, 1H), 7,02 (t, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,55 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 499 [MH]+

Preparaciones 250 a 258
Los compuestos de las fórmulas generales mostradas en la tabla más adelante se prepararon usando el procedimiento descrito para las preparaciones 245 a 249, a partir del compuesto de las preparaciones 225, 229 y 230 y las aminas HNR3R4 apropiadas.

Nº de Prep

Datos

250

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,27 (t, 3H), 2,38 (s,

3H), 3,20 (s, 3H), 3,74 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,10 (t,

2H), 4,80 (m, 2H), 6,00 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 8,18 (m,

1H), 8,25 (m, 1H).

EM IQPA+ m/z 450 [MH]+

251

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,25 (t, 6H), 2,40 (s,

3H), 3,75 (m, 6H), 3,95 (s, 3H), 4,10 (t, 2H), 4,82 (m,

2H), 6,00 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,30 (m,

1H).

EM IQPA+ m/z 464 [MH]+

252

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,24 (d, 6H), 2,40 (s,

3H), 3,06 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,08 (t,

2H), 4,80 (m, 2H), 5,10 (m, 1H), 6,00 (m, 1H), 6,95 (m,

1H), 8,18 (m, 1H), 8,20 (m, 1H).

EM IQPA+ m/z 464 [MH]+

253

1H RMN (DMSO-D6 + TFAd, 400 MHz) δ: 1,12 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,37 -2,50 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,60 (t, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,89 -3,91 (m, 5H), 5,00 (t, 2H), 7,19 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,25 (d, 1H). EM IQPA+ m/z 482 [MH]+

254

1H RMN (DMSO-D6 + TFAd, 400 MHz) δ: 1,20 (d, 6H), 2,45 (s, 3H), 2,37 -2,50 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 3,60 (t, 2H), 3,89 -3,91 (m, 5H), 4,70 -4,78 (m, 1H), 4,99 (t, 2H), 7,18 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,25 (d, 1H). EM IQPA+ m/z 496 [MH]+

255

1H RMN (DMSO-D6 + TFAd, 400 MHz) δ: 1,21 (t, 6H),

2,35 -2,50 (m, 5H), 3,60 (t, 2H), 3,65 (c, 4H), 3,90 (s,

3H), 4,99 (t, 2H), 7,19 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,25 (d,

1H).

EM IQPA+ m/z 496 [MH]+

256

1H RMN (DMSO-D6 + TFAd, 400 MHz) δ: 1,12 (t, 3H), 1,67 -1,80 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,45 (t, 2H), 3,65 (c, 2H), 3,87 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,23 -4,38 (m, 2H), 4,98 (t, 2H), 7,18 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,25 (d, 1H).

EM IQPA+ m/z 446 [MH]+

257

1H RMN (DMSO-D6 + TFAd, 400 MHz) δ: 1,20 (d, 6H), 1,69 -1,78 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,45 (t, 2H), 3,86 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,23 -4,38 (m, 2H), 4,98 (t, 2H), 4,69 -4,76 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,24 (d, 1H). EM IQPA+ m/z 460 [MH]+

258

imagen1 1H RMN (DMSO-D6 + TFAd, 400 MHz) δ: 1,20 (t, 6H), 1,68 -1,80 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 3,45 (t, 2H), 3,65 (c, 4H), 3,87 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,24 -4,39 (m, 2H), 4,97 (t, 2H), 7,18 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,25 (d, 1H). EM IQPA+ m/z 460 [MH]+

Preparación 259 1-(2-etoxietil)-7-[(4-metilpiridin-2-il)amino]-5-pirrolidin-1-il-1H-pirazolo-[4,3-d]pirimidina-3carboxilato de metilo imagen1
El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo, a partir del
cloruro de la preparación 72 y pirrolidina, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la
preparación 245 -249, excepto que se añadieron a la reacción 5 eq de N-etildiisopropilamina, y
10 el producto se purificó mediante cromatografía en columna usando un cartucho de gel de sílice de Isolute ® y diclorometano : metanol : amoníaco 0,88 (100 : 0 : 0 a 95 : 5 : 0,5) como eluyente.
1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,05 (t, 3H), 2,02 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 3,60 (c, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,90 (m, 5H), 4,80 (t, 2H), 6,95 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,50 (s, 1H). 15 EM IQPA+ m/z 426 [MH]+ Preparación 260
5-[isopropil(metil)amino]-1-[(2S)-2-metoxipropil]-7-[(4-metilpiridin-2-il)amino]-1H-pirazolo-[4,3d]pirimidina-3-carboxilato de metilo imagen1
Una mezcla del cloruro de la preparación 221 (110 mg, 0,28 mmoles), N
5 etildiisopropilamina (0,25 ml, 1,40 mmoles), N-metilisopropilamina (0,15 ml, 1,40 mmoles) y fluoruro de tetraetilamonio (37 mg, 0,28 mmoles) en 1-metil-2-pirrolidinona (1 ml) se calentó en un Reactivial ® a 120ºC durante 18 horas. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano (50 mL) y agua (50 ml) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con diclorometano adicional (50 ml), y las soluciones orgánicas
10 combinadas se lavaron con agua (100 ml) se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El producto broto se purificó mediante cromatografía en columna usando un cartucho de gel de sílice de Isolute ® usando como eluyente diclorometano proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo, 43 mg. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,21 (m, 6H), 1,28 (d, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 3,40
15 (s, 3H), 3,98 (m, 4H), 4,50 -4,70 (m, 2H), 5,17 (m, 1H), 6,92 (d, 1H), 8,18 (m, 2H). EM IQPA+ m/z 428 [MH]+ Preparación 261 5-cloro-7-[(4-metilpiridin-2-il)amino]-N-(metilsulfonil)-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxamida imagen1
Una mezcla del ácido de la preparación 233 (300 mg, 0,70 mmoles), metanosulfonamida (87 mg, 0,91 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida (175 mg, 0,91 mmoles) y 4-dimetilamino piridina (102 mg, 0,91 mmoles) en
5 N,N-dimetilformamida (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El análisis de TLC mostró que quedaba material de partida, de manera que se añadieron adicionalmente metanosulfonamida (43 mg, 0,45 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida (87 mg, 0,45 mmoles) y 4-dimetilamino piridina (51 mg, 0,45 mmoles) y la mezcla se agitó durante 4 horas adicionales. La mezcla se repartió entre diclorometano (50 ml)
10 y agua (50 ml) y se separaron las fases. La solución orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N (5 ml) y agua (3 x 50 ml) se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida, proporcionando el compuesto del título, 100 mg. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 2,42 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 4,02 (c, 2H), 4,17 (t, 2H), 5,07 (t, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,18 (d, 1H).
15 EMEP-m/z506[M-H]Ejemplo 1 1-(2-etoxietil)-5-(N-isopropil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino]-1H-pirazolo-[4,3d]pirimidina-3-carboxilato de metilo imagen1
20 El compuesto cloro de la preparación 72 (130 mg, 0,33 mmoles) se disolvió en dimetilsulfóxido (1 ml) y la solución se trató con fluoruro de tetraetilamonio (50 mg, 0,33 mmoles) y N-metilisopropilamina (104 µl, 1,0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó en un Reactivial ™ a 120ºC durante 18 horas antes de que se dejara enfriar y se concentró a vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante
5 cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol 100 : 0 a
97 : 3 produciendo el producto del título.
1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,18 (t, 3H), 1,24 (s, 6H), 2,40 (m, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,60 (c, 2H), 3,96 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,80 (t, 2H), 5,10 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,37 (d, 1H).
10 EM IQPA+ m/z 428 [MH]+ Ejemplo 2 1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo-[4,3-d]pirimidina3-carboxilato de metilo imagen1
15 El compuesto cloro de la preparación 72 (130 mg, 0,33 mmoles) se disolvió en dimetilsulfóxido (1 ml) y la solución se trató con fluoruro de tetraetilamonio (50 mg, 0,33 mmoles) y N-metiletilamina (86 µl, 1,0 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un Reactivial ™ a 110ºC durante 18 horas y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano (50 ml) y agua (50 ml) y la fase orgánica
20 se lavó con agua (2 x 30 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol 100 : 0 a 90 : 10 produciendo el producto del título.
1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,10 (t, 3H), 1,25 (m, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,60 (c, 2H), 3,78 (c, 2H), 3,86 (m, 5H), 4,80 (t, 2H), 6,93 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,32 (s, 1H). 25 EM IQPA + m/z 414 [MH]+
Los siguientes compuestos, de la fórmula general mostrada más adelante, se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 2 usando la amina HNR3R4 apropiada. imagen1

Nº

Datos

3

imagen1 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,13 (t, 3H), 1,18 (d, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,64 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 3,42 (c, 2H), 3,94 (m, 5H), 4,64 (m, 2H), 4,80 (t, 2H), 6,94 (d, 1H), 8,18 (m, 2H). EM IQPA+ m/z 455 [MH]+

4

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,08 (t, 3H), 1,84 (d, 1H), 1,96 (d, 1H), 2,40 (s, 3H), 3,08 (m, 2H), 3,60 (m, 3H), 3,73 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,92 (m, 5H), 4,82 (m, 2H), 4,97 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,30 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 453 [MH]+

5

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,10 (t, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,24 (s, 6H), 3,40 (c, 2H), 3,83 (m, 5H), 4,77 (m, 2H), 6,93 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,34 (s, 1H). EM IQPA+ m/z 400 [MH]+

•

El ejemplo 4 se preparó usando (1S,4S)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano-2

carboxilato de terc-butilo (Aldrich Chem) como la amina HNR3R4. Antes de

5

purificarse por cromatografía de columna, el producto bruto se disolvió en

diclorometano (5 ml) y la solución se trató con ácido trifluoroacético (5 ml) a

temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró

a

vacío y el residuo se repartió entre diclorometano (50 ml) y solución

saturada de carbonato ácido de sodio (50 ml). Se separó la fase orgánica,

10

se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío.

Ejemplo 6

1-(2-etoxietil)-5-(N-isopropil-N-metilamino)-7-(6-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo-[4,3
d]pirimidina-3-carboxilato de metilo imagen1
El compuesto cloro de la preparación 93 (200 mg, 0,51 mmoles) se añadió a una
5 solución de N-etildiisopropilamina (440 µl, 2,55 mmoles), isopropilmetilamina (260 µl, 2,55 mmoles) y fluoruro de cesio (77 mg, 0,51 mmoles) en dimetilsulfóxido (1 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 120ºC en un Reactivial ™ durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se recogió en solución de ácido cítrico 1 M (5 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre
10 sulfato de magnesio y se concentraron a vacío produciendo el producto del título.
1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,16 (t, 3H), 1,24 (d, 6H), 2,37 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,62 (c, 2H), 3,98 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,77 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 9,76 (s, 1H). Ejemplo 7
15 1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo-[4,3-d]pirimidina3-carboxilato de etilo imagen1
El etil éster de la preparación 175 (100 mg, 0,25 mmoles) se disolvió en dimetilsulfóxido (1 ml) y la solución se trató con N-metiletilamina (78 µl, 0,75 mmoles) y fluoruro de 20 tetraetilamonio (37 mg, 0,25 mmoles). La mezcla de reacción se calentó después hasta 120ºC en un Reactivial ™ durante 18 horas antes de que se dejara enfriar. La mezcla de reacción se concentró a vacío, el residuo se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano . acetonitrilo 100 : 0 a 90 : 10. El producto bruto se repartió entre diclorometano (30 ml) y solución saturada de carbonato ácido de sodio (10 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante
5 cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol : amoníaco 0,88 95 : 5 : 0,5 produciendo el producto del título.
1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,14 (t, 3H), 1,24 (t, 3H), 1,46 (t, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,62 (c, 2H), 3,80 (c, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,52 (c, 2H), 4,78 (t, 2H), 6,82 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 9,75 (m, 1H).
10 EM IQPA+ m/z 428 [MH]+ Los siguientes compuestos de la fórmula general mostrada más adelante, se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 7 usando la amina apropiada HNR3R4. imagen1

Nº

Datos

8

1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,12 (t, 3H), 1,14 (d, 3H), 1,42 (t, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,66 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 3,62 (c, 2H), 3,94 (t, 2H), 4,43 (c, 2H), 4,64 (m, 2H), 4,80 (t, 2H), 6,96 (d, 1H), 8,14 (m, 2H). EM IQPA+ m/z 469 [MH]+

9

1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,05 (t, 3H), 1,30 (m, 6H), 1,48 (t, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,55 (c, 2H), 3,94 (t, 2H), 4,50 (c, 2H), 4,95 (m, 3H), 6,96 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,33 (d, 1H). EM IQPA+ m/z 442 [MH]+

• Ejemplo 9 -Este compuesto se aisló sin purificación por cromatografía en
columna Ejemplo 10 5-dimetilamino-1-(2-etoxietil)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3carboxilato de 2-(dimetilamino)etilo imagen1
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 7, usando el éster de la preparación 176 y una solución 2 M de dimetilamina en metanol.
10 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,10 (t, 3H), 2,38 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,84 (t, 2H), 3,26 (s, 6H), 3,60 (c, 2H), 3,94 (t, 2H), 4,52 (t, 2H), 4,80 (m, 2H), 6,94 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,34 (s, 1H). EM IQPA+ m/z 457 [MH]+ Ejemplos 11 a 41 El precursor monocloro apropiado (1 eq) se disolvió en dimetilsulfóxido (1 -2 ml mmol-1)
15 y la solución se trató con la amina apropiada HNR3R4 (3 eq) y N-etildiisopropilamina (3 eq). La mezcla de reacción de agitó después a 120º durante 18 horas, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano y la fase orgánica se lavó con solución de ácido cítrico (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel
20 de sílice eluyendo con diclorometano : metanol 100 : 0 a 94 : 6 produciendo el producto deseado. Se usaron los precursores monocloro de las preparaciones 135, 136, 137, 140, 141, 142, 143, 144, 146, 147, 148, 149, 170 y 171

Ej

Datos

11

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,18 (t, 3H), 1,35 (t, 6H), 2,45 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,78 (m, 4H), 3,98 (m, 2H), 4,90 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 8,10 (m, 2H). EM IQPA-m/z 412 [M -H]

12

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,10 (t, 3H), 2,20 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,58 (m, 2H) 3,80 (m, 4H), 3,98 (t, 2H), 4,18 (s, 1H), 4,90 (s, 2H), 7,05 (m, 1H), 8,18 (m, 2H). EM IQPA-m/z 440 [M -H]

13

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,10 (t, 3H), 2,20 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,58 (m, 2H) 3,80 (m, 4H), 3,98 (t, 2H), 4,18 (s, 1H), 4,90 (s, 2H), 7,05 (m, 1H), 8,05 (m, 2H), 8,15 (d, 1H). EM IQPA-m/z 440 [M -H]

14

1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,00 (t, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,18 (s, 6H), 3,50 (m, 2H), 3,85 (t, 2H), 4,90 (m, 2H) 7,10 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,25 (m, 1H). EM IQPA-m/z 384 [M -H]

15

1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 0,81 (t, 3H), 1,05 (t, 3H), 1,60 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 3,45 3,60 (m, 4H), 3,83 (t, 2H), 4,74 (t, 2H), 6,93 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,19 (d, 1H), 9,73 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 414 [MH]+

16

1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 0,82 (d, 6H), 1,04 (t, 3H), 2,06 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 4,73 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 9,70 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 428 [MH]+

17

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,12 (t, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 4,88 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 8,09 (m, 1H), 8,16 (m, 1H). EM IQPA-m/z 428 [M -H]

18

imagen1 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,04 (t, 3H), 1,15 1,85 (m, 8H), 2,32 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,52 (c, 2H), 3,84 (t, 2H), 4,75 (t, 2H), 5,13 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 8,11 (m, 1H), 8,18 (d, 1H), 9,72 (m, 1H).. EM IQPA+ m/z 440 [MH]+

Ej

R6 Datos

19

1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,77 (t, 3H), 1,24 (s, 6H), 1,59 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,56 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,80 (m, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,25 (m, 1H). EM EP+ m/z 450 [MNa]+

20

1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,74 (t, 3H), 1,26 (t, 3H), 1,49 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,54 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 4,82 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,29 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 426 [MH]+

21

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 0,74 (t, 3H), 1,49 (m, 2H), 2,12 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,75 (m, 4H), 3,95 (m, 2H), 4,85 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 8,17 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 428 [MH]+

22

1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,24 (d, 6H), 2,37 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,80 (m, 2H), 4,77 (m, 2H), 5,00 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 9,80 (m, 1H). EM IQPA-m/z 398 [M -H]

23

imagen1 imagen1 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 2,34 (s, 3H), 3,12 (s, 6H), 3,31 (s, 3H), 3,80 (m, 2H), 4,78 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 8,02 (m, 1H), 8,20 (d, 1H). EM IQPA+ m/z 372 [M -H]+

Ej.

R1 R3 Datos

24

-CH3 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,06 (t, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,13 (s, 6H), 3,51 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 4,72 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 8,16 (m, 2H), 9,65 (m, 1H). EM EP-m/z 384 [M -H]

25

-CH(CH3)2 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,10 (t, 3H), 1,18 (d, 6H), 2,26 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 3,58 (c, 2H), 3,90 (m, 2H), 4,77 (m, 2H), 4,99 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,19 (m, 1H). EM

IQPA-m/z 412 [M -H]

26

-CH(CH3)2 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,11 (t, 3H), 1,30 (d, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 4,90 (m, 2H), 6,90 (m, 1H), 7,87 (m, 1H). EM EP-m/z 426 [M -H]

27

imagen1 -CH3 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,08 (t, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,30 (s, 6H), 3,55 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 4,91 (m, 2H), 6,91 (m, 1H), 7,82 (m, 1H). EM EP+ m/z 400 [M -H]+

28

-CH(CH3)2 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,22 (t, 3H), 1,26 (d, 6H), 3,10 (s, 3H), 3,67 (c, 2H), 3,97 (t, 2H), 4,80 (t, 2H), 5,11 (m, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,61 (d, 1H), 9,83 (s, 1H). EM IQPA+ m/z 401 [MH]+

29

-CH(CH3)2 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,20 (t, 3H), 1,28 (d, 6H), 3,10 (s, 3H), 3,67 (c, 2H), 3,98 (t, 2H), 4,85 (m, 2H), 5,04 (m, 1H), 5,48 (s, 2H), 8,31 (m, 1H), 8,42 (m, 1H), 9,48 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 401 [MH]+

30

-(CH2)2CH3 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,00 (t, 3H), 1,16 (t, 3H), 1,32 (m, 1H), 1,47 (m, 4H), 1,74 (m, 3H), 1,88 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,58 (c, 2H), 3,69 (t, 2H), 3,89 (t, 2H), 4,16 (m, 1H), 4,70 (t, 2H). EM EP+ m/z 405 [MH]+

31

-CH(CH3)2 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,86 (t, 3H), 1,18 (d, 6H), 1,57 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 3,51 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 7,07 (m, 1H). EM EP+ m/z 413 [MNa]+

32

-CH(CH3)2 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,19 (t, 3H), 1,31 (d, 6H), 1,96 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,57 (c, 2H), 3,90 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 4,76 (m, 2H), 5,03 (m, 1H). EM EP-m/z 375 [M -H]

33

-CH3 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,19 (t, 3H), 1,92 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 3,32 (s, 6H), 3,57 (c, 2H), 3,90 (m, 2H), 4,69 (m, 1H), 4,76 (m, 2H). EM EP-m/z 347 [M -H]

34

imagen1 -CH(CH3)2 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 0,80 (m, 2H), 0,98 (m, 2H), 1,17 (t, 3H), 1,31 (d, 6H), 3,07 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,52 (c, 2H), 3,86 (m, 2H), 4,70 (m, 2H), 5,10 (m, 1H). EM EP-m/z 361 [M -H]

35

-CH3 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 0,80 (m, 2H), 0,98 (m, 2H), 1,17 (t, 3H), 3,09 (m, 1H), 3,35 (s, 6H), 3,52 (c, 2H), 3,86 (m, 2H), 4,71 (m, 2H). EM EP-m/z 333 [M -H]

36

-CH(CH3)2 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,13 (t, 3H), 1,29 (m, 6H), 2,75 (c, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,60 (c, 2H), 3,96 (t, 2H), 4,88 (m, 2H), 5,10 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,21 (d, 1H) . EM EP-m/z 426 [M -H]

37

-CH3 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,11 (t, 3H), 1,31 (t, 3H), 2,75 (c, 2H), 3,30 (s, 6H), 3,58 (c, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,88 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,20 (d, 1H) . EM EP-m/z 398 [M -H]

38

-CH2CH3 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,17 (t, 3H), 1,28 (t, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,62 (c, 2H), 3,76 (c, 2H), 3,97 (t, 2H), 4,88 (t, 2H), 7,03 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 8,02 (d, 1H) . EM EP-m/z 400 [MH]

39

-CH3 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,16 (t, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,29 (s, 6H), 3,60 (c, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,89 (t, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 8,02 (d, 1H) . EM EP+ m/z 386 [MH]+

40

imagen1 -CH(CH3)2 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,10 (t, 3H), 1,31 (t, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,60 (c, 2H), 3,77 (c, 2H), 3,96 (t, 2H), 4,88 (t, 2H), 8,04 (s, 1H), 8,10 (s, 1H) . EM EP+ m/z 414 [MH]+

41

-CH3 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,10 (t, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,58 (c, 2H), 3,94 (c, 2H), 4,85 (t, 2H), 8,03 (s, 1H), 8,06 (s, 1H) . EM EP+ m/z 400 [MH]+

•

Los ejemplos 14 y 24 -31 se realizaron sin N-etildiisopropilamina

•

Los ejemplos 38 -41 se realizaron usando fluoruro de cesio en lugar de Netildiisopropilamina

•

El ejemplo 12 usó la amina de la preparación 4 como la amina HNR3R4

• El ejemplo 13 usó la amina de la preparación 3 como la amina HNR3R4 Ejemplos 42 a 48 imagen1
El compuesto monocloro de la preparación 144 (99 mg, 0,27 mmoles) se disolvió en dimetilsulfóxido (3 ml) y la solución se trató con la amina HNR3R4 apropiada (1,08 mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta 120ºC durante 18 horas antes de que se dejara enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con
5 agua, salmuera (x 2) y ácido cítrico. La fase de diclorometano se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol 100 : 0 a 85 : 15. El producto bruto se trituró con éter proporcionando el producto deseado.

Ej

Datos

42

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,16 (t, 3H), 1,30 (m, 1H), 1,48 (m, 4H), 1,72 (m, 1H), 1,86 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 3,30 (s, 6H), 3,58 (c, 2H), 3,89 (t, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,70 (t, 2H). EM EP+ m/z 375 [MH]+

43

imagen1 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,16 (t, 3H), 1,29 (t, 4H), 1,48 (m, 4H), 1,73 (m, 1H), 1,86 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,58 (c, 2H), 3,77 (c, 2H), 3,90 (t, 2H), 4,19 (m, 1H), 4,71 (t, 2H). EM EP+ m/z 389 [MH]+

44

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,16 (t, 3H), 1,31 (m, 1H), 1,48 (m, 4H), 1,73 (m, 1H), 1,86 (m, 2H), 2,13 (m, 6H), 3,58 (c, 2H), 3,71 (m, 4H), 3,90 (t, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,71 (t, 2H). EM EP+ m/z 401 [MH]+

45

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,17 (t, 3H), 1,30 (t, 4H), 1,48 (m, 4H), 1,73 (m, 1H), 1,86 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 3,57 (m, 4H), 3,90 (t, 2H), 4,23 (m, 1H), 4,70 (t, 2H). EM EP+ m/z 375 [MH]+

46

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,16 (t, 3H), 1,30 (d, 7H), 1,48 (m, 4H), 1,72 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,58 (c, 2H), 3,90 (t, 2H), 4,16 (m, 1H), 4,70 (t, 2H), 4,95 (m, 1H). EM EP+ m/z 403 [MH]+

47

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,16 (t, 3H), 1,32 (t, 7H), 1,48 (m, 4H), 1,72 (m, 1H), 1,86 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 3,58 (c, 2H), 3,72 (c, 4H), 3,90 (t, 2H), 4,17 (m, 1H), 4,71 (t, 2H). EM EP+ m/z 403 [MH]+

48

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,15 (t, 3H), 1,32 (m,

1H), 1,47 (m, 4H), 1,72 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 2,16

(m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,56 (c, 2H), 3,89 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 4,72 (m, 2H). EM EP+ m/z 367 [MH]+

Ejemplos 49 a 74 imagen1
El precursor monocloro apropiado (0,266 mmoles) y fluoruro de tetraetilamonio (39,6
5 mg, 0,266 mmoles) se disolvieron en dimetilsulfóxido (1,0 ml) y la solución se trató con Netildiisopropilamina (230 µl, 1,33 mmoles) y una solución de la amina HNR3R4 apropiada (1,33 mmoles) en dimetilsulfóxido (500 µl). La mezcla de reacción se colocó en un recipiente sellado y se agitó a 350 rpm a 120ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con solución de ácido cítrico 1 M y agua. La fase de diclorometano se
10 secó después sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol
100 : 0 a 90 : 10 produciendo el producto deseado.
Se usaron los precursores monocloro de las preparaciones 137, 138, 139, 145, 150, 151, 172, 173 y 174. imagen3

49

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 0,40 (c, 2H), 0,60 (c, 2H), 1,00 (t, 3H), 1,14 (t, 3H), 1,23 (m, 1H), 1,78 (c, 2H), 2,47 (c, 2H), 3,60 (m, 4H), 3,69 (m, 2H), 3,96 (t, 2H), 4,88 (m, 2H), 7,03 (d, 1H), 8,16 (m, 2H). EM EP+ m/z 454 [MH]+

50

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 0,93 (t, 3H), 1,14 (t, 3H), 1,29 (d, 3H), 1,69 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,88 (m, 2H), 7,04 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,17 (d, 1H). EM EP+ m/z 428 [MH]+

51

imagen1 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,12 (t, 3H), 1,81 (m, 2H), 2,35 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 3,59 (m, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,88 (m, 2H), 7,04 (d, 1H), 8,16 (m, 2H). EM EP+ m/z 426 [MH]+

52

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,13 (t, 3H), 1,34 (t, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,74 3,84 (m, 6H), 3,96 (t, 2H), 4,89 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,16 (d, 1H). EM EP+ m/z 444 [MH]+

53

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,12 (t, 3H), 1,39 (d, 3H), 1,87 (m 1H), 2,23 (m, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,60 (m, 3H), 3,80 (m, 1H), 3,96 (t, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,89 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 8,18 (m, 2H). EM EP+ m/z 426 [MH]+

54

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,11 (t, 3H), 1,35 (d, 6H), 2,54 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,98 (t, 2H), 4,18 (m, 1H), 5,03 (t, 2H), 7,16 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,12 (d, 1H). EM EP+ m/z 400 [MH]+

55

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,00 (t, 3H), 1,10 (t, 3H), 1,30 (t, 3H), 1,67 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 3,54 (m, 2H), 3,98 (m, 3H), 5,02 (t, 2H), 7,17 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,13 (d, 1H). EM EP+ m/z 414 [MH]+

56

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,00 (t, 3H), 1,10 (t, 3H), 1,30 (t, 3H), 1,67 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 3,54 (m, 2H), 3,98 (m, 3H), 5,02 (t, 2H), 7,17 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,13 (d, 1H). EM EP+ m/z 414 [MH]+

Ej

imagen1 R6 Datos

57

-N(CH3)2 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,47 (m, 4H), 2,30 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 3,28 (s, 6H), 3,36 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 4,70 (d, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,10 (d, 1H). EM IQPA+ m/z 412 [MH]+

58

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,28 (t,

3H), 1,44 (m, 4H), 2,30 (m, 1H), 2,48

(s, 3H), 3,24 (s, 3H), 3,34 (m, 2H),

3,73 (c, 2H), 3,90 (m, 2H), 4,70 (d,

2H), 7,07 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,08 (d,

1H). EM IQPA+ m/z 426 [MH]+

59

1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,20

(m, 1H), 1,50 (m, 3H), 1,74 (m, 1H),

1,82 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 3,14 (s,

6H), 3,46 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 4,06

(m, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,70 (m, 1H),

6,92 (d, 1H), 8,08 (m, 1H), 8,19 (m,

1H). EM IQPA+ m/z 412 [MH]+

60

1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,17 (t, 3H), 1,20 (m, 1H), 1,47 (m, 3H), 1,78 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,42 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,84 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,20 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 426 [MH]+

61

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,06 (m, 6H), 2,42 (s, 3H), 3,27 (s, 6H), 3,67 (m, 1H), 3,94 (t, 2H), 4,82 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 8,17 (m, 2H). EM IQPA+ m/z 400 [MH]+

62

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,08 (d,

6H), 1,27 (t, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,28 (s,

3H), 3,65 (m, 1H), 3,80 (c, 2H), 3,95

(t, 2H), 4,85 (m, 2H), 7,06 (d, 1H), 8,20

(m, 2H). EM IQPA+ m/z 414 [MH]+

63

1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 0,97 (d, 6H), 1,16 (t, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,37 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,81 (t, 2H), 4,90 (t, 2H), 7,05 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,22 (d, 1H). EM IQPA+ m/z 400 [MH]+

64

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,28 (d, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,30 (s, 6H), 3,42 (s, 3H), 3,98 (m, 1H), 4,74 (m, 2H), 7,03 (d, 1H), 8,08 (m, 1H), 8,18 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 386 [MH]+

65

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,32 (m, 6H), 2,45 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,78 (c, 2H), 4,00 (m, 1H), 4,74 (m, 2H), 7,04 (d, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,20 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 400 [MH]+

66

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,30 (m, 9H), 2,45 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,64 (c, 2H), 4,00 (m, 1H), 4,72 (m, 2H), 7,03 (m, 1H), 8,11 (m, 1H), 8,19 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 414 [MH]+

Ej.

R1 -NR3R4 Datos

67

imagen1 imagen1 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,03 (t, 3H), 1,23 (d, 6H), 2,09 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,44 (c, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,75 (m, 2H), 4,84 (m, 2H). EM EP+ m/z 393 [MH]+

68

1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,04 (t, 3H), 1,22 (t, 6H), 2,09 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 3,44 (c, 2H), 3,77 (m, 8H), 3,94 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,84 (m, 2H). EM EP+ m/z 393 [MH]+

69

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,16 (t, 3H), 1,84 (m, 2H), 2,09 (m, 1H), 2,35 (m, 4H), 2,48 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,58 (c, 2H), 3,89 (m, 4H), 4,05 (m, 2H), 4,73 (t, 2H), 4,85 (m, 2H). EM EP+ m/z 405 [MH]+

70

1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,25 (m, 6H), 3,22 (s, 3H), 3,70 (m, 4H), 3,99 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,80 (t, 2H), 7,90 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 10,18 (s, 1H). EM IQPA-m/z 415 [M -H]

71

1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,25 (t, 3H), 3,30 (s, 6H), 3,70 (c, 2H), 3,99 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,80 (t, 2H), 8,42 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 10,18 (s, 1H). EM IQPA-m/z 401 [M -H]

72

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,24 (t,

3H), 1,28 (d, 6H), 2,60 (s, 3H), 3,10 (s,

3H), 3,69 (c, 2H), 3,99 (t, 2H), 4,82 (t,

2H), 5,09 (m, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,51

(m, 1H). EM EP-m/z 413 [M -H]

73

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,23 (t,

6H), 2,60 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,71

(c, 2H), 3,78 (c, 2H), 3,98 (t, 2H), 4,81

(t, 2H), 8,11 (d, 1H), 8,51 (m, 1H). EM

EP-m/z 399 [M -H]

74

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,25

(m, 6H), 2,45 (s, 6H), 3,25 (s, 3H),

3,61 (c, 2H), 3,78 (c, 2H), 3,98 (t, 2H),

4,90 (t, 2H), 6,99 (d, 1H). EM EP-m/z

413 [M -H]

• El ejemplo 51 se preparó usando ciclobutilmetilamina (J. Med. Chem., 1994, 37, 3482 -3491) como la amina HNR3R4
• Los ejemplos 67, 68 y 69 se purificaron mediante cromatografía en columna 5 sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol : ácido acético 90 :
10 :1
• Los ejemplos 70 y 71 se prepararon sin el uso de N-etildiisopropilamina Ejemplo 75 3-[1-(2-etoxietil)-5-(N-isopropil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3
10 d]pirimidin-3-il]-2H-1,2,4-oxadiazol-5-ona imagen1
La oxadiazolona de la preparación 183 (50 mg, 0,12 mmoles) se añadió a una solución de metilisopropilamina (44 mg, 0,60 mmoles) y N-etildiisopropilamina (83 µl, 0,60 mmoles) en dimetilsulfóxido (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 120ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con agua (15 ml). La fase acuosa se extrajo después con acetato de etilo (2 x 20 ml), se acidificó con solución de ácido acético y se extrajo con acetato de etilo adicional (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante
5 cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol : ácido acético 100 : 0 : 0 a 97,5 : 2,5 : 0,25 produciendo el producto del título.
1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,11 (t, 3H), 1,25 (d, 6H), 2,41 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,83 (t, 2H), 5,16 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,25 (m, 1H). EM EP+ m/z 454 [MH]+
10 Los siguientes compuestos, de la fórmula general mostrada más adelante, se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 75 usando el precursor monocloro de las preparaciones 183, 184 y 185 imagen1

Ej

R1 R4 Datos

76

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,12 (t, 3H), 1,25 (t, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 3,61 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,94 (t, 2H), 4,84 (t, 2H), 6,95 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,31 (m, 1H). EM EP+ m/z 440 [MH]+

77

- 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 0,99 (t, 3H), 1,10 (t, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 3,50 (c, 2H), 3,58 (c, 2H), 3,84 (m, 2H), 4,84 (m, 2H), 7,14 (t, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 8,87 (s, 1H). EM

EP+ m/z 457 [MH]+

78

1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,00 (t, 3H), 1,10 (t, 6H), 2,25 (s, 3H), 3,50 (c, 2H), 3,58 (c, 4H), 3,84 (m, 2H), 4,84 (m, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 8,85 (s, 1H). EM IQPA-m/z 469 [M -H]

R3

79

-CH(CH3)2 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,13 (t, 3H), 1,25 (d, 6H), 2,42 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,61 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,84 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,30 (m, 1H). EM EP-m/z 436 [M -H]

80

-CH3 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,13 (t, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,30 (s, 6H), 3,61 (m, 2H), 3,72 (t, 2H), 4,90 (t, 2H), 7,00 (d, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,25 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 410 [MH]+

Ejemplo 81 Ácido 1-(2-etoxietil)-7-(5-fluoropiridin-2-ilamino)-5-(N-isopropil-N-metilamino)-1H-pirazolo[4,3d]pirimidina-3-carboxílico imagen1
El éster de la preparación 108 (30 mg, 0,07 mmoles) y una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (105 µl, 0,105 mmoles) se disolvieron en dioxano (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se trató con solución de ácido cítrico 1 M (5 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El producto bruto se trituró con éter y después se filtró
5 produciendo el producto del título en forma de un sólido de color blanco, 27 mg.
1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,22 (t, 3H), 1,30 (d, 6H), 3,12 (s, 3H), 3,70 (c, 2H), 3,98 (t, 2H), 4,84 (t, 2H), 5,01 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,31 (d, 1H). EM EP-m/z 416 [M H]
Los siguientes compuestos, de la fórmula general mostrada más adelante, se
10 prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 81 usando el éster apropiado de las preparaciones 103, 106, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134 y el ejemplo 6

Ej

R1 -NR3R4 Datos

82

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,16 (t, 3H), 1,78 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 3,32 (s, 6H), 3,59 (m, 4H), 3,90 (t, 2H), 4,04 (m, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,74 (t, 2H). EM EP-m/z 377 [M -H]

83

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,19 (t, 3H), 1,32 (d, 6H), 1,85 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,60 (m, 4H), 3,93 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,89 (t, 2H), 5,01 (m, 1H). EM EP-m/z 405 [M -H]

84

imagen1 imagen1 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,15 (t, 3H), 2,40 (d, 6H), 3,05 (s, 3H), 3,65 (c, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,98 (c, 2H), 4,78 (t, 2H), 5,01 (m, 1H), 6,49 (d, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,82 (d, 1H). EM EP-m/z 428 [M -H]

85

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,13 (t, 3H), 1,26 (d, 6H), 2,33 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,61 (c, 2H), 3,98 (t, 2H), 4,88 (t, 2H), 4,90 (m, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,60 (m, 1H). EM EP+ m/z 431 [MH]+

86

1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,00 (t, 3H), 1,15 (t, 6H), 2,25 (s, 3H), 3,45 (m, 4H), 3,50 (m, 2H), 3,82 (t, 42H), 4,81 (t, 2H), 7,08 (t, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,70 (m, 1H). EM IQPA-m/z 429 [M -H]

87

imagen1 imagen1 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,10 (t, 3H), 1,25 (t, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,60 (c, 2H), 3,70 (c, 2H), 3,98 (t, 2H), 4,82 (m, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,63 (m, 1H). EM IQPA + m/z 439 [MNa]+

88

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,15 (t, 3H), 1,31 (d, 6H), 3,17 (s, 3H), 3,64 (c, 2H), 3,99 (t, 2H), 4,89 (m, 1H), 4,96 (t, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), . EM EP-m/z 415 [M H]

89

1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,10 (m, 9H), 2,98 (s, 3H), 3,62 (c, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,78 (m, 2H), 4,90 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 8,15 (m, 1H), 9,01 (s, 1H), . EM IQPA -m/z 453 [M -H]

90

1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,22 (m, 9H), 3,01 (s, 3H), 3,65 (c, 2H), 4,00 (m, 2H), 4,78 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,82 (m, 1H), 9,20 (m, 1H) . EM IQPA-m/z 433 [M -H]

91

1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,20 (m, 9H), 3,02 (s, 3H), 3,65 (c, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,78 (t, 2H), 4,98 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 9,35 (m, 1H) . EM IQPA-m/z 433 [M -H]

92

1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,18 (t, 3H), 1,28 (m, 6H), 3,05 (s, 3H), 3,62 (c, 2H), 3,98 (t, 2H), 4,78 (t, 2H), 4,99 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 9,26 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 435 [MH]+

93

1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,20 (m, 9H), 3,00 (s, 3H), 3,65 (c, 2H), 3,98 (t, 2H), 4,79 (t, 2H), 4,90 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 8,01 (m, 1H), 9,22 (m, 1H). EM IQPA-m/z 433 [M -H]

94

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,15 (t, 3H), 1,30 (d, 6H), 2,42 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 3,64 (c, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,88 (m, 1H), 4,94 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,57 (s, 1H). EM EP-m/z 411 [M -H]

95

imagen1 imagen1 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,15 (t, 3H), 1,23 (d, 6H), 3,05 (s, 3H), 3,65 (c, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,79 (t, 2H), 5,11 (m, 1H), 7,09 (t, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,71 (d, 2H). EM EP-m/z 397 [M -H]

96

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,12 (t, 3H), 1,30 (t, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,58 (c, 2H), 3,76 (c, 2H), 3,97 (t, 2H), 4,82 (t, 2H), 7,02 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,14 (d, 1H). EM IQPA+ m/z 400 [MH]+

97

1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,20 -1,40 (m, 9H), 2,78 (c, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,70 (m, 4H), 4,00 (t, 2H), 4,81 (t, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 8,10 (d, 1H), 9,85 (s, 1H). EM IQPA+ m/z 414 [MH]+

98

1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,30 (m, 6H), 2,78 (c, 2H), 3,25 (s, 6H), 3,70 (c, 2H), 4,00 (m, 2H), 4,82 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 8,10 (d, 1H), 9,90 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 400 [MH]+

99

imagen1 imagen1 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,17 (t, 3H), 1,30 (d, 6H), 2,53 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,65 (c, 2H), 3,97 (t, 2H), 4,89 (t, 2H), 4,96 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,84 (t, 1H), 7,99 (d, 1H). EM EP-m/z 412 [M -H]

100

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,10 (t, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,23 (s, 6H), 3,61 (c, 2H), 3,96 (t, 2H), 4,85 (t, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,86 (d, 1H). EM EP+ m/z 403 [MH]+

101

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,11 (t, 3H), 1,20 (t, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,59 (c, 2H), 3,61 (c, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,85 (t, 2H), 7,09 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,84 (d, 1H). EM EP+ m/z 417 [MH]+

102

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,12 (t, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,29 (s, 6H), 3,63 (c, 2H), 3,98 (t, 2H), 4,84 (t, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,53 (s, 1H). EM EP+ m/z 399 [MH]+

103

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,02 (t, 3H), 1,16 (t, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 3,52 (c, 2H), 3,63 (c, 2H), 3,87 (t, 2H), 4,73 (t, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,43 (m, 1H). EM EP+ m/z 413 [MH]+

104

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,11 (t, 3H), 1,21 (d, 6H), 3,06 (s, 3H), 3,61 (c, 2H), 3,96 (t, 2H), 4,83 (m, 1H), 4,85 (t, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,90 (t, 1H). EM EP-m/z 415 [M -H]

105

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,17 (t, 3H), 1,31 (d, 6H), 3,13 (s, 3H), 3,66 (c, 2H), 3,98 (t, 2H), 4,88 (t, 2H), 4,99 (m, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,90 (t, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,35 (d, 1H). EM EP-m/z 398 [M -H]

R3

R6 Datos

106

-CH(CH3)2 -(CH2)2O(CH2)2OCH3 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,30 (d, 6H), 2,42 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,30 (s, 1H), 3,45 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,98 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,20 (m, 1H). EM

IQPA+ m/z 458 [MH]+

107

-CH(CH3)2 -(CH2)2CH(CH3)OCH3 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,18 (d, 3H), 1,35 (d, 6H), 2,10 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,38 (m, 1H), 4,80 -4,90 (m, 3H), 7,10 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,10 (d, 1H). EM IQPA+ m/z 428 [MH]+

108

-CH(CH3)2 imagen1 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 0,12 (m, 2H), 0,37 (m, 2H), 1,06 (m, 1H), 1,30 (d, 6H), 2,44 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,44 (d, 2H), 4,04 (t, 2H), 4,91 (m, 2H), 5,13 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 8,23 (m, 2H). EM EP-m/z 438 [M -H]

109

-CH2CH3 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 0,75 (m, 2H), 0,81 (m, 2H), 0,99 (m, 1H), 1,31 (t, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,38 (d, 2H), 3,79 (c, 2H), 4,01 (m, 2H), 4,89 (m, 2H), 7,03 (d, 1H), 8,19 (m, 2H). EM EP+ m/z 426 [MH]+

Ejemplo 110 Ácido 1-(2-etoxietil)-5-(N-isopropil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3d]pirimidina-3-carboxílico imagen1
5 El éster de la preparación 121 (219 mg, 0,51 mmoles) se disolvió en una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (3 ml) en dioxano (1,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con solución de ácido cítrico 1 M (50 ml) y la mezcla se lavó con diclorometano (3 x 100 ml). Los extractos de diclorometano combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El
10 residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol 100 : 0 a 92 : 8 produciendo el producto del título en forma de un aceite de color amarillo, 80 mg (38%).
1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,12 (t, 3H), 1,30 (d, 6H), 2,45 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,96 (t, 2H), 4,88 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,18 (d, 1H). EM IQPA-m/z 412 [M -H]Ejemplo 111 Ácido 1-(2-isopropoxietil)-5-(N-isopropil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1Hpirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxílico imagen1
10 El éster de la preparación 106 (140 mg, 0,32 mmoles) se disolvió en metanol (2 ml) y la solución se trató con solución acuosa de hidróxido sódico 1 M (640 µl). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes de que se concentrara a vacío. El residuo se disolvió en agua (20 ml), se lavó con acetato de etilo (10 ml), se acidificó con ácido cítrico y se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se
15 secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol 100 : 0 a
95 : 5. El producto se trituró con éter produciendo el producto del título en forma de un sólido de color blanco, 45 mg. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,10 (d, 6H), 1,32 (d, 6H), 2,42 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,66
20 (m, 1H), 3,94 (t, 2H), 4,83 (t, 2H), 5,05 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,20 (d, 1H). EM EP+ m/z 428 [MH]+ Ejemplo 112 Ácido (2’R)-5-(N-isopropil-N-metilaminol)-1-(2’-metoxipropil)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1Hpirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxílico imagen1
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 111 usando el éster de la preparación 105.
1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,32 (m, 9H), 2,44 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,42 (s, 3H),
3,97 (m, 1H), 4,73 (m, 2H), 4,99 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,20 (d, 1H). EM IQPA+
m/z 414 [MH]+
Ejemplo 113
N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-isopropil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3
d]pirimidina-3-carbonil]metanosulfonamida imagen1
10
El compuesto de cloro de la preparación 186 (90 mg, 0,20 mmoles), Nmetilisopropilamina (73 mg, 1,0 mmoles), N-etildiisopropilamina (170 µl, 1,0 mmoles) y fluoruro de cesio (30 mg, 0,20 mmoles) se disolvieron en dimetilsulfóxido (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 110ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y después se diluyó
15 con acetato de etilo (10 ml) y agua (10 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con agua (2 x 10 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó dos veces mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol 99 : 1 a 97 : 3. El producto bruto se disolvió en acetato de etilo (2 ml) y se trató con pentano. El precipitado formado se retiró por filtración y se secó a vacío produciendo el
20 producto del título, 42 mg. 1H RMN (DMSO-D6 + CF3CO2D, 400 MHz) δ: 0,98 (t, 3H), 1,18 (d, 6H), 2,44 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,44 (d, 2H), 3,86 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,94 (t, 2H), 7,18 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,25 (d, 1H). EM EP-m/z 489 [M -H]
Ejemplo 114 N-[5-(dimetilamino)-1-(2-etoxietil)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3carbonil]metanosulfonamida imagen1
5 El producto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 113 usando una solución al 33% de dimetilamina en etanol como la fuente de la amina HNR3R4. Se produjeron 55 mg del producto deseado.
1H RMN (DMSO-D6 + CF3CO2D, 400 MHz) δ: 0,97 (t, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,20 (s, 6H), 3,40 (s, 3H), 3,44 (d, 2H), 3,88 (t, 2H), 4,95 (t, 2H), 7,18 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,25 (d, 1H),
10 13,40 (s, 1H). EM EP+ m/z 485 [MNa]+ Ejemplo 115 N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3d]pirimidina-3-carbonil]metanosulfonamida imagen1
15 El compuesto de cloro de la preparación 186 (110 mg, 0,24 mmoles), N-metiletilamina (79 mg, 1,2 mmoles), N-etildiisopropilamina (210 µl, 1,20 mmoles) y fluoruro de cesio (37 mg, 0,24 mmoles) se disolvieron en dimetilsulfóxido (1 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 110ºC durante 5 horas en un ReactiVial ™. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (10 ml) y agua (10 ml) y la fase orgánica se separó y se lavó con agua (2 x 10 ml).
20 Después la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol 99 : 1 a 97 : 3 produciendo el producto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido, 66 mg. Como alternativa, el ejemplo 115 se puede preparar usando el ácido carboxílico del
ejemplo 96. El ácido carboxílico del ejemplo 96 (1,0 g, 2,50 mmoles), metanosulfonamida (356 mg, 3,75 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,0 g, 5,2 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (305 mg, 2,5 mmoles) se disolvieron en diclorometano (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción
5 se diluyó con ácido cítrico acuoso al 10% (3 ml) y se separó la fase orgánica, se lavó con agua (3 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío.
1H RMN (DMSO-D6 + CF3CO2D, 400 MHz) δ: 0,99 (t, 3H), 1,17 (t, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,44 (d, 2H), 3,66 (d, 2H), 3,88 (t, 2H), 4,93 (t, 2H), 7,16 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,26 (d, 1H). EM EP-m/z 475 [M -H]
10 Ejemplo 116 1-(2-etoxietil)-5-[etil(metil)amino]-7-[(4-fluoro-3-metilfenil)amino]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3carboxilato de metilo imagen1
Una mezcla del cloruro de la preparación 92 (200 mg, 0,49 mmoles), N-etilmetilamina
15 (0,084 ml, 0,98 mmoles), y N-etildiisopropilamina (0,17 ml, 0,98 mmoles) en dimetilsulfóxido (2 ml) se calentó en un ReactiVial ™ a 120ºC durante 18 horas. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano (100 ml) y agua (100 ml) y se separaron las fases. La solución acuosa se extrajo con diclorometano adicional (50 ml) y las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml), salmuera (50 ml), se secaron
20 sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre un cartucho de gel de sílice Isolute ® usando diclorometano : metanol (100 : 0 a 95 : 5) como gradiente de elución proporcionado el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color blanco, 70 mg.
1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,15 (t, 3H), 1,20 (t, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,60 25 (c, 2H), 3,70 (c, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,98 (m, 2H), 4,80 (t, 2H), 7,01 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,67 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 431 [MH]+ Ejemplo 117
5-(dietilamino)-1-(2-etoxietil)-7-[(4-fluoro-3-metilfenil)amino]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3carboxilato de metilo imagen1
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido cristalino de color blanco a partir 5 del compuesto de la preparación 92, después de la recristalización en metanol, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 116. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,20 (m, 9H), 2,30 (s, 3H), 3,65 (m, 6H), 4,00 (m, 5H), 4,75 (t, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,60 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 445 [MH]+
10 Ejemplo 118 Ácido 1-(2-etoxietil)-5-[etil(metil)amino]-7-[(3-metilfenil)amino]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3carboxílico imagen1
Una mezcla del cloruro de la preparación 238 (200 mg, 0,53 mmoles), fluoruro de cesio
15 (81 mg, 0,53 mmoles) y N-etilmetilamina (0,25 ml, 2,65 mmoles) en dimetilsulfóxido (1,5 ml) se calentó en un ReactiVial ™ a 110ºC durante 18 horas. La mezcla enfriada se repartió entre diclorometano (50 ml) y solución de ácido cítrico 1 N (100 ml) y se separaron las fases. La solución acuosa se extrajo con diclorometano adicional (50 ml) y las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 100 ml) y después salmuera (50 ml). La solución se secó
20 sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida proporcionado el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco, 150 mg. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,10 (t, 3H), 1,25 (t, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,65
(c, 2H), 3,75 (c, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,85 (t, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,61 (s,
1H).
EM IQPA+ m/z 399 [MH]+
Ejemplos 119 a 124
Los siguientes compuestos de la fórmula general mostrada a continuación imagen1
se prepararon a partir de los compuestos cloruro correspondientes de las preparaciones 149, 231, 232 y 237, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 118.

Ej

HNR1 R6 Rendimiento/Datos

119

Cristales amarillos (93%) 1H RMN (DMSO-D6 + gota de TFA-d, 400 MHz) δ: 1,14 (t, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,20 (s, 6H), 3,63 (c, 2H), 3,81 (t, 2H), 4,98 (t, 2H), 7,16 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,24 (d, 1H). EM m/z 386 [M H]+

120

Sólido amarillo (85%) 1H RMN (DMSO-D6 + gota de TFA-d, 400 MHz) δ: 1,02 (t, 3H), 1,19 (t, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,48 (c, 2H), 3,68 (c, 2H), 3,83 (t, 2H), 4,82 (t, 2H), 8,08 (s, 1H), 9,02 (s, 1H). EM m/z 401 [MH]+

121

Aceite amarillo (88%)

1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 0,95 (t, 3H),

1,15 (t, 3H), 3,17 (s, 3H), 3,39 (c, 2H), 3,66 (c,

2H), 3,83 (t, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,95 (t, 2H), 7,14

(d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,34 (s, 1H).

EM m/z 416 [MH]+

122A

Polvo amarillo (50%)

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,30 (t, 3H), 1,50

(m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 2,12 (m,

2H), 2,45 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,80 (c, 2H), 3,90

(t, 2H), 4,00 (m, 1H), 4,90 (m, 2H), 7,05 (d, 1H),

8,20 (m, 2H).

123

Sólido amarillo (69%) 1H RMN (DMSO-D6 + gota de TFA-d, 400 MHz) δ: 1,02 (t, 3H), 1,21 (d, 6H), 2,57 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,48 (c, 2H), 3,82 (t, 2H), 4,82 (t, 2H), 4,95 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 9,03 (s, 1H). EM m/z 415 [MH]+

124A

imagen1 imagen1 Polvo amarillo pálido (45%) 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,35 (d, 6H), 1,45 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,90 (t, 2H), 4,05 (m, 1H), 5,02 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 8,20 (m, 2H). EM IQPA+ m/z 440 [MH]+

A -El producto se recristalizó en diclorometano, después se sonicó en éter y se secó a vacío. Ejemplo 125 Ácido 5-(dietilamino)-1-(2-etoxietil)-7-[(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)amino]-1H
pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxílico imagen1
Una mezcla del compuesto cloro de la preparación 239 (170 mg, 0,43 mmoles), dietilamina (0,18 ml, 1,73 mmoles) y fluoruro de cesio (66 mg, 0,43 mmoles) en dimetilsulfóxido 5 (1 ml) se agitó a 110ºC durante 2 horas. Se añadió dietilamina adicional (0,18 ml, 1,73 mmoles) en dimetilsulfóxido (0,5 ml) y la mezcla se transfirió a un Reactivial ® y se agitó a 110ºC durante 2 horas más. La mezcla enfriada se diluyó con diclorometano (40 ml) y se lavó con solución de ácido cítrico 1 M (3 x 20 ml) Las soluciones acuosas combinadas se lavaron con diclorometano (20 ml), después se basificaron hasta pH 6 usando bicarbonato sódico sólido.
10 Esta solución se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml) y las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (20 ml) después se secó (usando un cartucho de separación de fase) y se concentró a presión reducida. El aceite resultante se suspendió en agua (30 ml) y la mezcla se sonicó durante 30 minutos. El sólido resultante se retiró por filtración y se secó a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido. 15 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,12 (t, 3H), 1,25 (t, 6H), 3,59 (c, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,65 (m, 4H), 3,92 (t, 2H), 4,90 (m, 2H), 6,65 (d, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,10 (s, 1H),
EM EP-m/z 428 [M -H]Ejemplo 126 Ácido 5-[isopropil(metil)amino]-7-[(4-metilpiridin-2-il)amino]-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H
20 pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxílico imagen1
Una mezcla del cloruro de la preparación 233 (75 mg, 0,17 mmoles), Netildiisopropilamina (0,15 ml, 0,85 mmoles), fluoruro de cesio (26 mg, 0,17 mmoles) y Nmetilisopropilamina (0,09 ml, 0,85 mmoles) en 1-metil-2-pirrolididona (1 ml) se agitó a 110ºC en un Reactivial ® durante 4 horas. La mezcla de reacción enfriada se purificó directamente usando una columna de gel de sílice de fase inversa Phenomenex Luna C18 y acetonitrilo: 95% de agua / 5% de metanol/0,1% de ácido trifluoroacético (5 : 95 a 95 : 5) como gradiente de elución. El producto se disolvió en diclorometano y la solución se lavó con bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida proporcionando el compuesto del título, 24 mg.
1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,31 (d, 6H), 2,48 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,98 (c, 2H), 4,15
trifluoroetoxi)etil]-1H(t, 2H), 4,95 (m, 1H), 4,99 (t, 2H), 7,08 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,12 (d, 1H).
EM EP-m/z 466 [M -H]Ejemplo 127 Ácido 5-[etil(metil)amino]-7-[(4-metilpiridin-2-il)amino]-1-[2-(2,2,2pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxílico imagen1
15 El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la preparación 233 y Netilmetilamina, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 126, excepto que se usaron solo 2 equivalentes de N-etilmetilamina y N-etildiisopropilamina. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,30 (t, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,73 (c, 2H),3,98 (c, 2H), 4,16 (t, 2H), 4,98 (t, 2H), 7,05 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,10 (d, 1H).
20 EMEP-m/z452[M-H]Ejemplo 128 Ácido 5-(dietilamino)-7-[(4-metilpiridin-2-il)amino]-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3d]pirimidina-3-carboxílico imagen1
Una mezcla del cloruro de la preparación 233 (100 mg, 0,23 mmoles), fluoruro de cesio (35 mg, 0,23 mmoles) y dietilamina (0,07 ml, 0,69 mmoles) en dimetilsulfóxido (1 ml) se agitó a 120ºC en un ReactiVial ® durante 18 horas.
5 El análisis por TLC mostró que quedaba material de partida, de manera que se añadió dietilamina adicional (0,07 ml, 0,69 mmoles) y la reacción se calentó durante 3 horas adicionales a 135ºC. La mezcla enfriada se suspendió en solución de ácido cítrico 1 M (200 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml), salmuera (25 ml) y se secaron sobre sulfato sódico después se concentró a
10 presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna usando un cartucho de gel de sílice Isolute ® y un gradiente de elución de ácido acético al 10% en metanol : diclorometano (1 : 99 a 7 : 93). El producto se trituró con éter y se secó a vacío produciendo el compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo, 44 mg. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,35 (t, 6H), 2,50 (s, 3H), 3,70 (c, 4H), 4,00 (c, 2H), 4,18
15 (t, 2H), 5,00 (t, 2H), 7,10 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,13 (d, 1H). EM EP+ m/z 468 [MH]+ Ejemplo 129 Ácido 7-[(4-metilpiridin-2-il)amino]-5-(2-metilpirrolidin-1-il)-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1Hpirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxílico imagen1
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido con 45% de rendimiento a partir
de 2-metilpirrolidina y el cloruro de la preparación 233, siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 128.
1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,38 (d, 3H), 1,85 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,25 (m, 2H),
2,50 (s, 3H), 3,60 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,98 (c, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,45 (m, 1H), 5,00 (t, 2H),
7,10 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,15 (d, 1H).
EM EP+ m/z 480 [MH]+
Ejemplo 130
Ácido 5-[ciclobutil(metil)amino]-7-[(4-metilpiridin-2-il)amino]-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H
pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxílico imagen1
10
El compuesto del título se obtuvo con 42% de rendimiento en forma de un sólido de color amarillo, a partir de la amina de la preparación 241 y el compuesto cloro de la preparación 233, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 128, excepto que se añadió también 5 eq. de N-etildiisopropilamina.
15 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,80 (m, 2H), 2,35 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,99 (c, 2H), 4,18 (t, 2H), 4,80 (m, 1H), 4,99 (t, 2H), 7,10 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,18 (d, 1H). EM IQPA+ m/z 480 [MH]+ Ejemplos 131 a 133 imagen1
Una solución de los ésteres apropiados de las preparaciones 240 -242 (0,5 mmoles) en
hidróxido sódico (1 N, 4 ml, 4 mmoles) y dioxano (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano (20 ml) y solución de ácido cítrico 1 M (10 ml). Se separaron las fases y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida proporcionando los compuestos del título.

Ej

-NR3R4 Datos

131

1H RMN (DMSO-D6 + 1 gota de TFAD, 400 MHz) δ: 0,65 (t, 3H), 1,18 (t, 3H), 1,38 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,34 (t, 2H), 3,62 (c, 2H), 3,82 (t, 2H), 4,98 (t, 2H), 7,28 (m, 1H), 8,20 (m, 2H), 8,38 (d, 1H). EM IQPA+ m/z 400 [MH]+

132

imagen1 1H RMN (DMSO-D6 + 1 gota de TFAD, 400 MHz) δ: 0,65 (t, 3H), 1,18 (d, 6H), 1,38 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 3,22 (t, 2H), 3,84 (t, 2H), 4,70 (m, 1H), 4,98 (t, 2H), 7,30 (m, 1H), 8,20 (m, 2H), 8,40 (d, 1H). EM IQPA+ m/z 414 [MH]+

133

1H RMN (DMSO-D6 + 1 gota de TFAD, 400 MHz) δ: 0,66 (t, 3H), 1,20 (t, 6H), 1,39 (m, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,62 (c, 4H), 3,84 (t, 2H), 4,98 (t, 2H), 7,28 (m, 1H), 8,20 (m, 2H), 8,38 (d, 1H). EM IQPA+ m/z 414 [MH]+

Ejemplo 134 Ácido 1-(2-etoxietil)-7-[(4-metilpiridin-2-il)amino]-5-pirrolidin-1-il-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3carboxílico imagen1
Una solución del éster de la preparación 259 (50 mg, 0,12 mmoles) en solución de hidróxido sódico 1 N (1 ml) y dioxano (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con solución de ácido cítrico 1 M (50 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna usando un cartucho de gel de sílice de Isolute ® y un gradiente de
5 elución de diclorometano : metanol (100 : 0 a 90 : 10) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo, 23 mg. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,10 (t, 3H), 2,10 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 3,59 (m, 2H), 3,70 (m, 4H), 3,90 (t, 2H), 4,90 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 8,20 (m, 2H). EM IQPA+ m/z 412 [MH]+
10 Ejemplo 135 Ácido 5-[isopropil(metil)amino]-1-[(2S)-2-metoxipropil]-7-[(4-metilpiridin-2-il)amino]-1Hpirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxílico imagen1
Una solución del éster de la preparación 260 (43 mg, 0,1 mmoles) en dioxano (2 ml) e
15 hidróxido sódico (1 N, 4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con solución de ácido cítrico (1 M, 50 ml) Esta solución se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml), las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con solución de bicarbonato sódico (3 x 15 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en
20 columna usando un cartucho de gel de sílice de Isolute ® y un gradiente de elución de diclorometano : metanol (100 : 0 a 94 : 6) proporcionando un aceite de color amarillo. Éste se trituró con éter y el sólido resultante se retiró por filtración y se secó proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco, 26 mg.
1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,30 (m, 9H), 2,42 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 25 4,00 (m, 1H), 4,75 (m, 2H), 4,99 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,10 (d, 1H). EM IQPA+ m/z 414 [MH]+ Ejemplos 136 a 140 imagen1
Una solución de los ésteres apropiados de las preparaciones 245 -249 (1 eq) en hidróxido sódico (1 N, 1,5 -3 eq) y dioxano (6,5 -7,5 ml mmol-1) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano y solución de ácido cítrico 1 M y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con diclorometano adicional, las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. Los productos se trituraron con acetato de etilo, y los sólidos se filtraron y se secaron produciendo los compuestos del título en forma de sólidos cristalinos de color blanco.

Ej

-NR3R4 R7C Datos

136

imagen1 H 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,20 (t, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 3,57 (c, 2H), 4,02 (c, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,94 (t, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,50 (s, 1H). EM IQPA+ m/z 453 [MH]+

137

F 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,08 (t, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,64 (c, 2H), 4,00 (c, 2H), 4,10 (t, 2H), 4,94 (t, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,50 (s, 1H). EM IQPA+ m/z 471 [MH]+

138

H 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,22 (d, 6H), 2,40 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 4,04 (c, 2H), 4,13 (t, 2H), 4,85 (m, 1H), 4,94 (t, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,50 (s, 1H). EM IQPA+ m/z 467 [MH]+

139

F 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,22 (d, 6H), 2,30 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 4,00 (c, 2H), 4,12 (t, 2H), 4,80 (m, 1H), 4,94 (t, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,37 (m,

1H), 7,49 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 485 [MH]+

140

F 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,24 (t, 6H), 2,31 (s, 3H), 3,62 (c, 4H), 4,02 (c, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,86 (t, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,52 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 485 [MH]+

Ejemplos 141 a 146
Se añadió solución de hidróxido sódico (1 M, 3 eq.) a una solución de los ésteres de las preparaciones 253 -258 (1 eq.) en dioxano (8,5 -10,5 ml mmol-1) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre ácido cítrico (15 ml) y diclorometano (15 ml). Se separaron las fases y la fase orgánica se evaporó a presión reducida proporcionando los compuestos del título

No de Ej

Rendimiento (%) Datos

141

96 EM IQPA+ m/z 468 [MH]+

142

89 EM IQPA+ m/z 482 [MH]+

143

99 EM IQPA+ m/z 482 [MH]+

144

99 EM IQPA+ m/z 432 [MH]+

145

90 EM IQPA+ m/z 446 [MH]+

146

95 EM IQPA+ m/z 446 [MH]+

Ejemplo 147 1-(2-etoxietil)-5-[isopropil(metil)amino]-7-[(4-metilpiridin-2-il)amino]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina3-carboxilato de 2-(dimetilamino)etilo imagen1
Una mezcla del cloruro de la preparación 176 (160 mg, 0,36 mmoles), fluoruro de cesio (54 mg, 0,36 mmoles) y N-metilisopropilamina (186 µl, 1,79 mmoles) en dimetilsulfóxido (3 ml) se calentó a 110ºC en un Reactivial ® durante 18 horas. La mezcla enfriada se repartió entre
10 diclorometano (20 ml) y agua (20 ml) y se separaron las fases. La solución acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano, (20 ml) y las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El aceite de color naranja residual se purificó mediante cromatografía en columna usando un cartucho de gel de sílice de Isolute ® y un gradiente de elución de metanol : diclorometano (0 : 100 a 10 : 90), y después sobre gel de sílice de fase inversa usando acetonitrilo : agua : ácido trifluoroacético (95 : 5: 0,1) como eluyente proporcionando el
5 compuesto del título, 15 mg. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,09 (t, 3H), 1,33 (d, 6H), 2,54 (s, 3H), 3,05 (s, 6H), 3,16 (s, 3H), 3,51 (c, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,98 (t, 2H), 4,78 (t, 2H), 4,89 (m, 1H), 5,04 (t, 2H), 7,18 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,14 (d, 1H). EM m/z 485 [MH]+
10 Ejemplos 148 a 164 Se añadió 4-dimetilaminopiridina (1,3 eq.) a una solución del ácido apropiado de los ejemplos 11, 14, 15, 17, 38, 96, 118 -124, 136, 137 y 139 (1 eq.), clorhidrato de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,3 eq.) y la sulfonamida apropiada (1,2 -1,3 eq.) en diclorometano (13 -30 ml mmol-1) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18
15 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con solución de ácido cítrico 1 M, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida proporcionando los compuestos del título.

148A

1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,15 (t, 3H), 1,25 (t, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,20 (s,

3H), 3,38 (s, 3H), 3,62 (c, 2H), 3,70 (c, 2H), 3,98 (t, 2H), 4,82 (t, 2H), 7,00 (d,

1H), 7,25 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,70 (s, 1H). EM IQPA+ m/z 476 [MH]+

149

R3 = -CH2CH3; R4 = -CH3; R7A = CH3; R7C = H; 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,19 (t, 3H), 1,26 (t, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,65 (c, 2H), 3,75 (c, 2H), 3,97 (t, 2H), 4,87 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,71 (m, 1H), 8,18 (m a, 1H). EM m/z 477 [MH]+

150A

R3 = -(CH2)2CH3; R4 = -CH3; R7A = H; R7C = CH3; 1H RMN (DMSO-D6 + gota de TFAd, 400 MHz) δ: 0,88 (t, 3H), 1,01 (t, 3H), 1,63 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,47 (c, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,87 (t, 2H), 4,89 (m, 2H), 7,09 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,24 (d, 1H). EM IEP+ m/z 491 [MH]+

151A

R3 = -CH2CH3; R4 = -CH2CH3; R7A = H; R7C = CH3; 1H RMN (DMSO-D6 + gota de TFAd, 400 MHz) δ: 1,02 (t, 3H), 1,20 (t, 6H), 2,39 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,48 (c, 2H), 3,61 (c, 4H), 3,87 (t, 2H), 4,87 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,24 (d, 1H). EM IEP+ m/z 491 [MH]+

152A

R3 = -(CH2)2OCH3; R4 = -CH3; R7A = H; R7C = CH3; 1H RMN (DMSO-D6 + gota de TFAd, 400 MHz) δ: 0,99 (t, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,30 (s a, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,44 (c, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,88 (t, 2H), 4,93 (t, 2H), 7,14 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,24 (d, 1H). EM IEP+ m/z 507 [MH]+

153

R3 = -CH2CH3; R4 = -CH3; R7A = H; R7C = CH2OH 1H RMN (CD3OD,+ gota de TFAd, 400 MHz) δ: 1,10 (t, 3H), 1,30 (t, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,56 (c, 2H), 3,79 (c, 2H), 3,99 (c, 2H), 4,78 (s, 2H), 5,06 (m, 2H), 7,24 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,40 (s, 1H). EM IEP-m/z 491 [M -H]

154 A, B

R3 = -CH3; R4 = -CH3; R7A = H; R7C = CH3; 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,13 (t, 3H), 1,41 (t, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,29 (s, 6H), 3,57 (c, 2H), 3,62 (c, 2H), 3,96 (t, 2H), 4,87 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,36 (s, 1H). EM m/z 477 [MH]+

155 A, B

R3 = -CH2CH3; R4 = -CH3; R7A = H; R7C = CH3; 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,14 (t, 3H), 1,29 (t, 3H), 1,41 (t, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,57 (c, 2H), 3,63 (c, 2H), 3,78 (c, 2H), 3,97 (t, 2H), 4,87 (m, 2H), 6,99 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,35 (s, 1H). EM m/z 491 [MH]+

156 A, C

R3 = -CH2CH3; R4 = -CH2CH3; R7A = H; R7C = CH3; 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,14 (t, 3H), 1,32 (t, 6H), 1,40 (t, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,56 (c, 2H), 3,63 (c, 2H), 3,73 (c, 4H), 3,97 (t, 2H), 4,85 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,34 (s, 1H). EM m/z 505 [MH]+

imagen4

3H), 3,43 (s, 3H), 3,67 (c, 2H), 3,79 (c, 2H), 3,98 (t, 2H), 4,84 (t, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,71 (s, 1H). EM m/z 478 [MH]+

158

R3 = -CH2CH3; R4 = -CH2CH3; 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,21 (t, 3H), 1,33 (t, 6H), 2,54 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,67 (c, 2H), 3,75 (c, 4H), 3,98 (t, 2H), 4,86 (t, 2H), 8,31 (s, 1H), 8,72 (s, 1H). EM m/z 492 [MH]+

159D

R3 = -CH2CH3; R4 = -CH3; R7B = -CH3; R7C = F; 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,18 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,66 (c, 2H), 3,93 (c, 2H), 4,26 (c, 2H), 4,80 (c, 2H), 7,00 (dd, 1H), 7,36 (s a, 1H), 8,05 (s, 1H). EM IQPA+ m/z 548 [MH]+

160D

R3 = -CH2CH3; R4 = -CH2CH3; R7B = -CH3; R7C = F; 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,20 (m, 6H), 2,28 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,60 (c, 4H), 3,94 (c, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,81 (t, 2H), 7,00 (dd, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 8,06 (s a, 1H). EM IQPA+ m/z 562 [MH]+

161D

R3 = -CH2CH3; R4 = -CH3; R7B = -CH3; R7C = H; 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,20 (t, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,67 (c, 2H), 3,95 (c, 2H), 4,26 (t, 2H), 4,82 (t, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,18 (s, 1H). EM IQPA+ m/z 530 [MH]+

162

R6 = -(CH2)2OCH3; R3 = -CH2CH3; R4 = -CH3; 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,31 (t, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,77 (c, 2H), 3,94 (t, 2H), 5,07 (t, 2H), 7,19 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,14 (d, 1H). EM m/z 463 [MH]+

163 A, E

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,30 (t, 3H), 1,45 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,75 (c, 2H), 3,90 (t, 2H), 4,00 (m, 1H), 4,85 (m, 2H), 7,00 (d, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,35 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 503 [MH]+

164 A, E

R4 = -CH3; 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,30 (d, 6H), 1,50 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,85 (t, 2H), 4,00 (m, 1H), 4,85 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,30 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 517 [MH]+

A -Los compuestos brutos se purificaron mediante cromatografía en columna sobre un cartucho de gel de sílice de Isolute ® usando diclorometano -metanol como eluyente. B -0,5 Eq. adicionales de sulfonamida y 4-dimetilaminopiridina se añadieron después de 18 horas, y la reacción se agitó durante 6 horas adicionales. 5 C -Se usaron 1,5 eq. de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 4
dimetilaminopiridina y etilsulfonamida. D -el compuesto se aisló después de trituración con metanol. E -Se usaron 4-dimetilaminopiridina (0,5 eq.), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3
etilcarbodiimida (2 eq.) y la sulfonamida apropiada (2 eq.). 10 Ejemplos 165 a 171 Se añadió 4-dimetilaminopiridina (1,3 eq.) a una solución del ácido apropiado de los
ejemplos 20 y 131 -133 (1 eq.), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,3 eq.) y la sulfonamida apropiada (1,2 -1,3 eq.) en diclorometano (13 -30 ml mmol-1) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se lavó con solución de ácido cítrico 1 M (5 ml), las fases orgánicas se separaron y se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de elución de diclorometano : metanol (100 : 0 a 95 : 5) produciendo los compuestos del título en forma de sólidos amarillos.

165

R3 = -CH3; R4 = -CH2CH3; R17 = -CH3; 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,75 (t, 3H), 1,24 (t, 3H), 1,60 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,56 (t, 2H), 3,75 (c, 2H), 3,98 (t, 2H), 4,84 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,35 (m, 2H). EM IQPA+ m/z 477 [MH]+

166

R3 = -CH3; R4 = -CH2CH3; R17 = -CH2CH3; 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,75 (t, 3H), 1,24 (t, 3H), 1,42 (t, 3H), 1,60 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,56 (t, 2H), 3,60 (c, 2H), 3,75 (c, 2H), 3,97 (t, 2H), 4,82 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 8,40 (m, 2H). EM IQPA+ m/z 491 [MH]+

167

R3 = -CH3; R4 = -CH(CH3)2; R17 = -CH3; 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,75 (t, 3H), 1,24 (d, 6H), 1,58 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,98 (t, 2H), 4,84 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,35 (m, 2H). EM IQPA+ m/z 491 [MH]+

168

R3 = -CH3; R4 = -CH(CH3)2; R17 = -CH2CH3; 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,73 (t, 3H), 1,24 (d, 6H), 1,42 (t, 3H), 1,56 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,60 (c, 2H), 3,98 (t, 2H), 4,82 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,40 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 505 [MH]+

169

R3 = -CH2CH3; R4 = -CH2CH3; R17 = -CH3; 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,75 (t, 3H), 1,26 (t, 6H), 1,60 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,55 (t, 2H), 3,66 (m, 4H), 3,97 (t, 2H), 4,87 (m, 2H), 7,06 (m, 1H),

7,78 (m, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,44 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 491 [MH]+

170

R3 = -CH2CH3; R4 = -CH2CH3; R17 = -CH2CH3; 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,75 (t, 3H), 1,24 (t, 6H), 1,42 (t, 3H), 1,60 (m, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,60 (c, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,98 (t, 2H), 4,84 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,34 (m, 1H), 8,42 (m, 1H). EM IQPA+ m/z 505 [MH]+

imagen1

171

R3 = -CH3; R4 = -CH2CH3; 1H RMN (DMSO-d6 + TFAd, 400 MHz) δ: 0,64 (t, 3H), 1,16 (t, 3H), 1,35 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 3,32 (t, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,64 (c, 2H), 3,86 (t, 2H), 4,94 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,25 (d, 1H). EM IQPA m/z 491 [MH]+

Ejemplos 172 a 177 Se añadió 4-dimetilaminopiridina (1,3 eq.) a una solución del ácido apropiado de los ejemplos 140 -145 (1 eq.), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,3 eq.) y
5 metanosulfonamida (1,3 eq.) en diclorometano (13,5 -16 ml mmol-1) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El análisis de TLC mostró que quedaba material de partida, de manera que se añadieron clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,5 eq. adicionales) y metanosulfonamida (0,5 eq.) y la reacción se agitó durante 18 horas adicionales. La mezcla se diluyó con diclorometano y solución de ácido cítrico 1 M, se continuó
10 la agitación durante 40 minutos adicionales, después se separaron las fases. La fase orgánica se purificó directamente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (usando un sistema de Flashmaster en paralelo) usando un gradiente de elución de metanol : diclorometano (0 : 100 a 5 : 95) proporcionando los compuestos del título en forma de sólidos amarillos.

Ej

-NR3R4 Datos

172

1H RMN (DMSO-D6 + TFAd, 400 MHz) δ: 1,17 (t, 3H), 2,35 -2,46 (m, 5H), 3,18 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,60 -3,67 (m, 4H), 3,94 (t, 2H), 4,98 (t, 2H), 7,18 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,26 (d, 1H). EM IQPA+ m/z 545 [MH]+

173

1H RMN (DMSO-D6 + TFAd, 400 MHz) δ: 1,19 (d, 6H), 2,40

2,50 (m, 5H), 3,02 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,63 (t, 2H), 3,94 (t,

2H), 4,97 (t, 2H), 7,15 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,24 (d, 1H).

EM IQPA+ m/z 559 [MH]+

174

1H RMN (DMSO-D6 + TFAd, 400 MHz) δ: 1,19 (t, 6H), 2,42 (s, 3H), 2,44 -2,53 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,64 (m, 6H), 3,93 (t, 2H), 4,94 (t, 2H), 7,15 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,26(d, 1H). EM IQPA+ m/z 559 [MH]+

175

1H RMN (DMSO-D6 + TFAd, 400 MHz) δ: 1,17 (t, 3H), 1,73 -1,86 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,51 (t, 2H), 3,65 (c, 2H), 3,90 (t, 2H), 4,24 -4,39 (m, 2H), 4,92 (m, 2H), 7,11 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,24 (d, 1H). EM IQPA+ m/z 509 [MH]+

176

1H RMN (DMSO-D6 + TFAd, 400 MHz) δ: 1,20 (d, 6H), 1,72 1,85 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,50 (t, 2H), 3,90 (t, 2H), 4,24 -4,39 (m, 2H), 4,77 (m, 1H), 4,94 (t, 2H), 7,13 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,24 (d, 1H). EM IQPA+ m/z 523 [MH]+

177

1H RMN (DMSO-D6 + TFAd, 400 MHz) δ: 1,20 (t, 6H), 1,73 -1,85 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,50 (t, 2H), 3,62 (c, 4H), 3,89 (t, 2H), 4,24 -4,39 (m, 2H), 4,92 (t, 2H), 7,14 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,26 (d, 1H). EM IQPA+ m/z 523 [MH]+

Ejemplo 178 5-[Etil(metil)amino]-7-[(4-metilpiridin-2-il)amino]-N-(metilsulfonil)-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]1H-pirazolo[4,3-d)pirimidina-3-carboxamida imagen1
5
Una mezcla del cloruro de la preparación 261 (50 mg, 0,1 mmoles), Netildiisopropilamina (0,05 ml, 0,3 mmoles), N-etilmetilamina (0,026 ml, 0,3 mmoles) y fluoruro de cesio (15 mg, 0,1 mmoles) en 1-metil-2-pirrolidinona (1 ml) se calentó en un Reactivial ® a 110ºC durante 90 minutos.
10 La mezcla de reacción enfriada se purificó directamente usando una columna de fase inversa Phenomenex Luna C18 y acetonitrilo : 95% de agua/ 5% de metanol / 0,1% de ácido trifluoroacético (5 : 95 a 95 : 5) como gradiente de elución. El producto se disolvió en diclorometano y la solución se lavó con solución de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida proporcionando el compuesto del título, 24 mg.
15 Como alternativa, el ejemplo 178 se puede preparar mediante el procedimiento de los ejemplos 172 -177. Se añadió 4-dimetilaminopiridina (22 mg, 0,20 mmoles) a una solución del ácido del ejemplo 127 (70 mg, 0,15 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida, (38 mg, 0,20 mmoles) y metanosulfonamida (19 mg, 0,20 mmoles) en diclorometano (2 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano (20 ml) y solución de ácido cítrico 1 M (10 ml), después se separaron las fases. La fase orgánica se purificó directamente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (usando un sistema de Flashmaster en paralelo) usando un
5 gradiente de elución de metanol : diclorometano (0 : 100 a 2 : 98) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (DMSO-D6 + 1 gota de TFAd, 400 MHz) δ: 1,19 (t, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,66 (c, 2H), 4,06 (c, 2H), 4,14 (t, 2H), 5,03 (t, 2H), 7,20 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,27 (d, 1H).
10 EMEP-m/z529[M-H]Ejemplo 179 5-[Isopropil(metil)amino]-7-[(4-metilpiridin-2-il)amino]-N-(metilsulfonil)-1-[2-(2,2,2trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d)pirimidina-3-carboxamida imagen1
15 El compuesto del título se obtuvo a partir del cloruro de la preparación 261 y Nmetilisopropilamina, siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 178. 1H RMN (DMSO-D6
+ 1 gota de TFAd, 400 MHz) δ: 1,20 (d, 6H), 2,49 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 4,08 (c, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,78 (m, 1H), 5,03 (t, 2H), 7,20 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,26 (d, 1H).
EM EP-m/z 543 [M -H]20 Ejemplos 180 a 182 imagen1
Se añadió solución de hidróxido sódico (1 M, 1 ml, 1 mmol) a una solución del éster apropiado de la preparación 250 -252 (0,33 mmoles) en dioxano (3 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se evaporó a presión reducida y la mezcla
5 se repartió entre diclorometano (50 ml) y solución de ácido cítrico 1 M. Se separaron las fases y la solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El producto se disolvió en diclorometano (5 ml) y se añadieron clorhidrato de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (82 mg, 0,43 mmoles), metanosulfonamida (41 mg, 0,43 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (48 mg, 0,43 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura
10 ambiente durante 72 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano (10 ml), solución de ácido cítrico 1M y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se separaron las fases y la solución orgánica se purificó directamente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano : metanol (98 : 2) como eluyente produciendo los compuestos del título.

Ej

-NR3R4 Datos

180 A

1H RMN (DMSO-D6 + TFA-d, 400 MHz) δ: 1,20 (t, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,60 -3,75 (m, 4H), 4,05 (t, 2H), 5,00 (t, 2H), 6,00 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,25 (d, 1H). EM IQPA+ m/z 513 [MH]+

181

1H RMN (DMSO-D6 + TFA-d, 400 MHz) δ: 1,18 (d, 6H), 2,44 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,68 (m, 2H), 4,05 (t, 2H), 4,76 (m, 1H), 5,00 (t, 2H), 6,04 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,25 (d, 1H). EM IQPA+ m/z 527 [MH]+

182

1H RMN (DMSO-D6 + TFA-d, 400 MHz) δ: 1,18 (t, 6H), 2,42 (s,

3H), 3,40 (s, 3H), 3,40 -3,55 (m, 6H), 4,04 (t, 2H), 5,00 (t, 2H),

5,98 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,30 (d, 1H). EM IQPA+ m/z 527 [MH]+

A = el producto se cristalizó en diclorometano : alcohol isopropílico.
Ejemplo 183 5-[Dietilamino]-7-[(4-metilpiridin-2-il)amino]-N-(metilsulfonil)-1-(2-propoxietil)-1H-pirazolo[4,3d]pirimidina-3-carboxamida imagen1
Una mezcla del cloruro de la preparación 67 (135 mg, 0,33 mmoles), fluoruro de cesio (50 mg, 0,33 mmoles) y dietilamina (103 µl, 1 mmol) en dimetilsulfóxido (1 ml) se calentó en un Reactivial ® a 120ºC durante 18 horas. La mezcla enfriada se repartió entre diclorometano (20
10 ml) y agua (20 ml) y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 10 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. Se añadieron solución de hidróxido sódico (1 M, 0,5 ml, 0,5 mmoles) y dioxano (1 ml) al residuo y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se evaporó a presión reducida y la mezcla se repartió entre diclorometano (20 ml) y solución de ácido cítrico 1 M (2 ml) y agua (20 ml). Se
15 separaron las fases y al solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El producto se disolvió en diclorometano (5 ml) y se añadieron clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (82 mg, 0,43 mmoles), metanosulfonamida (41 mg, 0,43 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (48 mg, 0,43 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano (30 ml), se lavó
20 con solución de ácido cítrico 1M (5 ml) después se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano : metanol (100 : 0 a 97 : 3) como eluyente produciendo el compuesto del título, 75 mg. 1H RMN (DMSO-D6 + TFAd, 400 MHz) δ: 0,62 (t, 3H), 1,20 (t, 6H), 1,40 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 3,38 (t, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,60 (m, 4H), 3,85 (t, 2H), 4,90 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,24 (d, 1H).
EM IQPA+ m/z 505 [MH]+ Ejemplo 184 5-[Isopropil(metil)amino]-7-[(4-metilpiridin-2-il)amino]-N-(metilsulfonil)-1-(2-propoxietil)-1Hpirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxamida imagen1
El compuesto del título se obtuvo con un 51% de rendimiento en forma de un sólido de color amarillo, a partir del cloruro de la preparación 67, siguiendo un procedimiento similar al 10 descrito en el ejemplo 183.
1H RMN (DMSO-D6 + 1 gota de TFAd, 400 MHz) δ: 0,62 (t, 3H), 1,18 (d, 6H), 1,38 (m, 2H), 2,42 (3, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,30 (t, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,84 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,95 (t, 2H), 7,18 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,24 (d, 1H).
EM IQPA+ m/z 505 [MH]+
15 Ejemplo 185 5-[Etil(metil)amino]-1-(2-hidroxietil)-7-[(4-metilpiridin-2-il)amino]-N-(metilsulfonil)-1Hpirazolo[4,3-d)pirimidina-3-carboxamida imagen1
Se añadió gota a gota tribromuro de boro (1 M, en diclorometano, 1,95 ml, 1,95 mmoles) 20 a una solución del compuesto del ejemplo 119 (100 mg, 0,22 mmoles) en diclorometano (5 ml) enfriado a -25ºC, de manera que se mantuvo la temperatura por debajo de -20ºC. La reacción
se agitó a -25ºC durante 3 horas, después se inactivó mediante la adición gota a gota de solución de bicarbonato sódico saturado hasta que se logró el pH 7. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente, después se repartió entre agua (10 ml) y diclorometano (20 ml). La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo, 31 mg.
1H RMN (C3OD, + gota de TFAd, 400 MHz) δ: 1,31 (t, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,76 (c, 2H), 4,08 (t, 2H), 4,98 (t, 2H), 7,19 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,15 (d, 1H).
EM m/z 449 [MH]+ Ensayo
Los compuestos de la invención son inhibidores de la fosfodiesterasa de tipo 5 específica de monofosfato de guanilato cíclico (GMPc) (inhibidores de la PDE-5). Los compuestos preferidos adecuados para uso según la presente invención son potentes y selectivos inhibidores de la PDE-5. Las actividades inhibidoras de PDE in vitro frente a fosfodiesterasas de 3’,5’-monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) y 3’,5’-monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) pueden determinarse mediante la medida de sus valores de CI50 (la concentración de compuesto necesaria para un 50% de inhibición de la actividad enzimática).
Las enzimas PDE requeridas se pueden aislar de una variedad de fuentes, incluyendo cuerpo cavernoso humano, plaquetas humanas y de conejo, ventrículo cardiaco humano, músculo esquelético humano y retina bovina, esencialmente mediante una modificación del procedimiento de Thompson, W.J., et al. Biochemistry 18(23), 5228-5237, 1979, como se describe por Ballard S.A. et al., J. Urology 159(6), 2164-2171, 1998. En particular, la PDE-5 específica de GMPc y PDE-3 de AMPc inhibida por GMPc pueden obtenerse a partir de tejido de cuerpo cavernoso humano, plaquetas humanas o plaquetas de conejo; la PDE-2 estimulada por GMPc se obtuvo a partir de cuerpo cavernoso humano; la PDE-1 dependiente de calcio/calmodulina (Ca/CAM) de ventrículo cardiaco humano; la PDE-4 específica de AMPc de músculo esquelético humano y la PDE-6 de fotorreceptor de retina bovina. Las fosfodiesterasas 7-11 pueden generarse a partir de clones recombinantes humanos completos transfectados en células SF9.
Los ensayos se pueden realizar utilizando una modificación del procedimiento “por lotes” de Thompson, W.J. y Appleman, M.M.; Biochemistry 10(2), 311-316, 1971, esencialmente como se describe por Ballard S.A. et al., J. Urology 159(6), 2164-2171, 1998 o utilizando un ensayo de centelleo de proximidad para la detección directa de AMP/GMP marcados con [3H] utilizando una modificación del protocolo descrito por Amersham plc con el código de producto TRKQ7090/7100. En resumen, para el ensayo de centelleo de proximidad, se investigó el efecto de los inhibidores de PDE ensayando una cantidad fija de enzima en
presencia de concentraciones variables de inhibidor y baja de sustrato (GMPc o AMPc en una relación 3:1 de no marcado a marcado con [3H] a una concentración de ~1/3 Km o menor) tal que CI50≅ Ki. El volumen de ensayo final se completó a 100 µl con tampón de ensayo [Tris-HCl 20 mM, pH 7,4, MgCl2 5 mM, seroalbúmina bovina 1 mg/ml]. Las reacciones se iniciaron con 5 enzima, se incubaron durante 30 -60 min a 30ºC, proporcionando un recambio de sustrato <30% y se terminaron con 50 µl de perlas de silicato de itrio SPA (que contienen 3 mM de los nucleótidos cíclicos no marcados respectivos para PDE9 y 11). Las placas se volvieron a sellar y se agitaron durante 20 min, después de lo cual las perlas se dejaron asentar durante 30 min en la oscuridad y después se contaron en un lector de placas TopCount (Packard, Meriden,
10 CT). Las unidades de radiactividad se conviertieron en % de actividad de un control no inhibido (100%), representado frente a la concentración de inhibidor, y los valores de CI50 se obtuvieron utilizando la extensión de Microsoft Excel “ajuste de curva”.
Todos los compuestos de la invención tienen una actividad frente a PDE-5 de menos de 10.000 nM. Los valores de CI50 para los compuestos preferidos representativos se 15 enumeran en la tabla siguiente.

Ejemplo

CI50 (nM)

1

0,075

2

0,201

3

5,01

4

2,62

5

0,943

6

2,89

7

0,082

8

3,82

9

0,075

10

1,86

11

1,09

12

14,7

13

1,46

14

8,75

15

1,84

16

0,510

17

2,93

18

11,3

19

2,43

Ejemplo

CI50 (nM)

20

35,7

21

5,30

22

7,12

23

8,97

24

53,9

25

7,19

26

1,64

27

36,8

28

11,6

29

106

30

35,8

31

43,4

32

100

33

100

34

100

35

100

36

0,708

37

23,9

38

16,7

39

57,2

40

0,167

41

3,20

42

86,6

43

17,4

44

94,7

45

47,1

46

17,9

47

8,00

48

100

49

4,92

50

1,66

51

2,57

52

3,40

Ejemplo

CI50 (nM)

53

0,797

54

2,03

55

2,60

56

9,11

57

100

58

100

59

43,6

60

8,02

61

13,1

62

1,85

63

4,58

64

100

65

25,0

66

13,5

67

100

68

100

69

100

70

0,451

71

2,46

72

59,2

73

52,3

74

100

75

0,371

76

0,465

77

0,162

78

0,240

79

0,332

80

2,88

81

16,7

82

55,1

83

27,8

84

2,37

85

0,0550

Ejemplo

CI50 (nM)

86

0,0630

87

0,0870

88

21,3

90

2,83

91

5,06

92

41,0

93

23,2

94

0,303

95

9,11

96

3,65

97

9,74

99

2,45

100

3,48

101

8,45

102

38,2

103

21,4

104

9,69

105

0,741

106

2,60

107

0,307

108

18,3

109

9,70

110

0,564

111

0,502

112

14,7

113

0,270

114

4,83

115

0,545

116

0,0320

117

0,0250

118

1,72

119

11,5

120

1,12

Ejemplo

CI50 (nM)

122

2,54

123

0,628

124

0,776

125

1,53

126

3,05

127

6,34

128

3,94

129

7,78

130

19,5

134

5,02

135

7,70

136

0,414

137

0,0680

138

0,0650

139

0,0710

140

0,0990

147

0,141

148

0,198

149

14,4

150

1,55

151

0,513

152

4,68

153

0,398

154

1,16

155

0,341

156

0,162

157

0,771

158

0,608

159

0,0560

160

0,0250

161

0,101

162

3,10

163

0,591

Ejemplo

CI50 (nM)

164

0,324

171

1,21

175

0,57

176

0,17

177

0,17

178

2,21

179

0,914

180

2,88

181

1,29

182

1,4

183

0,383

184

0,5

185

11,5

Claims (74)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de fórmula (I)

   imagen1

   en la que

   R1 es un grupo cíclico seleccionado entre RA, RB, RC y RD, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R7;

   R2 es hidrógeno o alquilo C1 -C2;

   R3 y R4 son cada uno de ellos independientemente alquilo C1 -C8, alquenilo C2 -C8, alquinilo C2 -C8 o cicloalquilo C3 -C10, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8, o RE, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R9, o hidrógeno;

   o -NR3R4 forma RF, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R10;

   R5 se selecciona entre -Y-CO2R15 e -Y-R16;

   R6 que puede estar unido a N1 o N2, es alquilo C1 -C6, haloalquilo C1 -C6, alquenilo C2 C6 o alquinilo C2 -C6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi C1 -C6, haloalcoxi C1 -C6, o un grupo cíclico seleccionado entre RJ, RK, RL y RM, o R6 es RN, cicloalquilo C3 -C7 o halocicloalquilo C3 -C7, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi C1 -C6 o haloalcoxi C1 -C6, o R6 es hidrógeno.

   R7 es halo, alquilo C1 -C6, haloalquilo C1 -C6, alquenilo C2 -C6, alquinilo C2 -C6, cicloalquilo C3 -C10, halocicloalquilo C3 -C10, fenilo, OR12 , OC(O)R12 , NO2, NR12R13 , NR12C(O)R13, NR12CO2R14, C(O)R12, CO2R12, CONR12R13 o CN;

   R8 es halo, fenilo, alcoxi C1 -C6 fenilo, OR12, OC(O)R12, NO2, NR12R13, NR12C(O)R13 , NR12CO2R14, C(O)R12, CO2R12, CONR12R13, CN, cicloalquilo C3 -C6, RG o RH, los dos últimos de los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R9;

   R9 es alquilo C1 -C6, haloalquilo C1 -C6 o CO2R12;

   R10 es halo, cicloalquilo C3 -C10, halocicloalquilo C3 -C10, fenilo, OR12, OC(O)R12, NO2, NR12R13, NR12C(O)R13, NR12CO2R14, C(O)R12, CO2R13, CONR12R13, CN, oxo, alquilo C1 -C6 o haloalquilo C1 -C6, los dos últimos de los cuales están opcionalmente sustituidos con R11;

   R11 es fenilo, NR12R13 o NR12CO2R14;

   R12

   y R13 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, alquilo C1 -C6 o haloalquilo C1 -C6; R14 es alquilo C1 -C6 o haloalquilo C1 -C6; R15

   es hidrógeno o alquilo C1 -C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, OH, alcoxi C1 -C6, NH2, NH(alquilo C1 -C6) y N(alquilo C1 -C6)2;

   R16 es un isóstero de ácido carboxílico seleccionado entre tetrazol-5-ilo, 5-trifluorometil1,2,4-triazol-3-ilo, 5-(metilsulfonil)-1,2,4-triazol-3-ilo, 2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, SO2NHR17 y -CONHR18;

   R17 se selecciona entre alquilo C1 -C6, fenilo, -CO-(alquilo C1 -C6) y -CO-fenilo;

   R18 se selecciona entre -SO2-(alquilo C1 -C6) y -SO2-fenilo;

   RA y RJ son cada uno de ellos independientemente un grupo cicloalquilo C3 -C10 o cicloalquenilo C3 -C10, cada uno de los cuales puede ser o bien monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos en el anillo, policíclico y que puede estar condensado a o bien

   (a)

   un anillo aromático monocíclico seleccionado entre un anillo de benceno y un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o

   (b)

   un anillo heteroalicíclico de 5, 6 ó 7 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos

   seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; RB y RK son cada uno de ellos independientemente un grupo fenilo o naftilo, cada uno de los cuales se puede condensar a

   (a)

   un anillo cicloalquilo C5 -C7 o cicloalquenilo C5 -C7,

   (b)

   un anillo heteroalicíclico de 5, 6, ó 7 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o

   (c)

   un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre;

   RC, RL y RN son cada uno de ellos independientemente un sistema de anillo saturado o parcialmente insaturado monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos en el anillo, policíclico conteniendo entre 3 y 10 átomos en el anillo, de los que al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo se puede condensar a un grupo cicloalquilo C5 -C7 o cicloalquenilo C5 -C7 o un anillo aromático monocíclico seleccionado entre un anillo de benceno y un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre;

   RD y RM son cada uno de ellos independientemente un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo se puede además condensar a

   (a)

   un segundo anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre;

   (b)

   un anillo cicloalquilo C5 -C7 o cicloalquenilo C5 -C7;

   (c)

   un anillo heteroalicíclico de 5, 6, ó 7 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; o

   (d)

   un anillo de benceno;

   RE, RF y RG son cada uno de ellos independientemente un sistema de anillo saturado monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos en el anillo, policíclico conteniendo entre 3 y 10 átomos en el anillo, de los que al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;

   RH es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; e

   Y es un enlace covalente, -CH2-O-CH2-, alquilenilo C1 -C6 o cicloalquilenilo C3 -C7;

   un tautómero del mismo o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho

   compuesto o tautómero.
2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R1 es RA, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R7; y RA es un grupo cicloalquilo C3 -C10, que puede ser o bien monocíclico o, cuando hay un

   número apropiado de átomos en el anillo, policíclico, que puede estar condensado a o bien

   (a)

   un anillo aromático monocíclico seleccionado entre un anillo de benceno y un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o

   (b)

   un anillo heteroalicíclico de 5, 6 ó 7 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

3. 3.

   Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en el que RA es un grupo cicloalquilo C3 -C8 monocíclico.

4. 4.

   Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 en el que RA es un grupo cicloalquilo C5 -C7 monociclo.

5. 5.

   Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 en el que RA es ciclopentilo o

   ciaclohexilo.

6. 6.

   Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R1 es RB, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R7.

7. 7.

   Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 en el que RB es fenilo.

8. 8.

   Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R1 es RC, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R7.

9. 9.

   Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 en el que RC es un sistema de anillo monocíclico saturado o parcialmente insaturado conteniendo entre 3 y 8 átomos en el anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

10. 10.

    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 en el que RC es un sistema de anillo monocíclico saturado o parcialmente insaturado conteniendo entre 5 y 7 átomos en el anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

11. 11.

    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 en el que RC es un sistema de anillo monocíclico saturado conteniendo entre 5 y 7 átomos en el anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

12. 12.

    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R1 es RD, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R7.

13. 13.

    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 en el que RD es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

14. 14.

    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 en el que RD es un anillo heteroaromático de 5 miembros conteniendo un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente hasta dos átomos de nitrógeno adicionales en el anillo, o un anillo heteroaromático de 6 miembros incluyendo 1,2 ó 3 átomos de nitrógeno.

15. 15.

    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 en el que RD es furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidilo o pirazinilo.

16. 16.

    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15 en el que RD es pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidilo o pirazinilo.

17. 17.

    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en el que R7 es halo, alquilo C1 -C6, haloalquilo C1 -C6, OR12 o CONR12R13 .

18. 18.

    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17 en el que R7 es halo, alquilo C1 -C3, alcoxi C1 -C3, hidroxi o CONH(alquilo C1 -C3).

19. 19.

    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18 en el que R7 es fluoro, metilo, etilo, hidroxi, metoxi, propoxi o CONHMe.

20. 20.

    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 en el que R2 es hidrógeno o metilo.

21. 21.

    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 20 en el que R2 es hidrógeno.

22. 22.

    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 en el que

    R3 es hidrógeno, alquilo C1 -C6, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8, o RE, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R9; y en el que RE es un sistema de anillo saturado monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos en el anillo, policíclico conteniendo entre 3 y 7 átomos en el anillo, de los que al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

23. 23.

    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22 en el que R3 es hidrógeno, alquilo C1 -C4, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8, o RE, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R9; y en el que RE es un sistema de anillo monocíclico saturado conteniendo entre 3 y 7 átomos en el anillo, de los que al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

24. 24.

    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23 en el que R3 es RE, que está

    opcionalmente sustituido con uno o más grupos R9 y en el que RE es un sistema de anillo monocíclico saturado conteniendo entre 3 y 7 átomos en el anillo conteniendo un átomo de nitrógeno.

25. 25.

    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 24 en el que RE es azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo.

26. 26.

    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23 en el que R3 es alquilo C1 -C4, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8 y en el que R8 es halo, fenilo, alcoxi C1 -C6 fenilo, OR12, NR12R13, NR12CO2R14, CO2R12, CONR12R13, RG o RH, los dos últimos de los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R9.

27. 27.

    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 26 en el que R8 es hidroxi, metoxi, metoxifenilo, NH2, NHMe, NMe2, NHCO2tBu, NMeCO2tBu, CO2H, CONHMe, RG o RH, los dos últimos de los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R9.

28. 28.

    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 27 en el que R8 es RG, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R9 y en el que RG es un sistema de anillo monocíclico saturado conteniendo entre 3 y 7 átomos en el anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

29. 29.

    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28 en el que RG es un sistema de anillo monocíclico saturado conteniendo entre 3 y 7 átomos en el anillo conteniendo un átomo de nitrógeno y opcionalmente un átomo de oxígeno.

30. 30.

    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 29 en el que RG es pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo.

31. 31.

    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 27 en el que R8 es RH, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R9 y en el que RH es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo hasta dos átomos de nitrógeno.

32. 32.

    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 31 en el que RH es pirazolilo.

33. 33.

    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 32 en el que

    R9 es metilo o CO2tBu.

34. 34.

    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23 en el que R3 es hidrógeno o alquilo C1 -C4, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8, o R3 es azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno

    o más grupos R9, en la que

    R8 es hidroxi, metoxi, metoxifenilo, NH2, NHMe, NMe2, NHCO2tBu, NMeCO2tBu, CO2H, CONHMe, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o pirazolilo, los cuatro últimos de los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R9 y en la que

    R9 es metilo o CO2tBu.

35. 35.

    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34 en el que R4 es hidrógeno, alquilo C1 -C6, haloalquilo C1 -C6, alquenilo C2 -C6 o alquinilo C2 -C6.

36. 36.

    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 35 en el que R4 es hidrógeno, alquilo C1 -C6 o haloalquilo C1 -C6.

37. 37.

    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 36 en el que R4 es hidrógeno, metilo o etilo.

38. 38.

    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 en el que NR3R4 forma RF, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R10 y en la que RF es un sistema de anillo saturado monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos en el anillo, policíclico conteniendo entre 3 y 10 átomos en el anillo conteniendo al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente otro átomo seleccionado entre oxígeno y azufre.

39. 39.

    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 38 en el que RF es un sistema de anillo saturado monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos en el anillo, policíclico conteniendo entre 3 y 10 átomos en el anillo conteniendo uno o dos átomos de nitrógeno y opcionalmente otro átomo seleccionado entre oxígeno y azufre.

40. 40.

    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 39 en el que RF se selecciona entre azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilo, homopiperazinilo, 2,5-diazabiciclo[4.3.0]non-2-ilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, 3,8

    diazabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo, 1,4-diazabiciclo[4.3.0]non-4ilo y 1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-ilo.

41. 41.

    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 38 a 40 en el que R10 es halo, OR12, NR12R13, NR12CO2R14, CO2R13, oxo, alquilo C1 -C6 o haloalquilo C1 C6, los dos últimos de los cuales están opcionalmente sustituidos con R11 .

42. 42.

    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 41 en el que R10 es halo, metilo, etilo, isopropilo, hidroxi, metoxi, NH2, NHMe, NMe2, NHCO2tBu, CO2H, CO2tBu, oxo, bencilo, CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2 o -CH2NMeCO2tBu.

43. 43.

    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 42 en el que R5 es -Y-CO2R15 .

44. 44.

    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 43 en el que R15 es hidrógeno o alquilo C1 -C3 e Y es un enlace covalente.

45. 45.

    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 42 en el que R5 es -Y-R16 .

46. 46.

    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 45 en el que R16 es -CONHR18 , tetrazol-5-ilo o 2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo e Y es un enlace covalente o un grupo metileno.

47. 47.

    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 46 en el que R6 está posicionado sobre N1.

48. 48.

    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 47 en el que R6 es alquilo C1 -C6 o haloalquilo C1 -C6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi C1 -C6, haloalcoxi C1 -C6 o un grupo cíclico seleccionado entre RJ, RL y RM, o R6 es RN o hidrógeno; RJ es un grupo cicloalquilo C3 -C7 monocíclico; RL y RN son cada uno de ellos independientemente un sistema de anillo monocíclico,

    saturado o parcialmente insaturado conteniendo entre 4 y 7 átomos en el anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y

    RM es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

49. 49.

    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 48 en el que R6 es alquilo C1 -C4 o haloalquilo C1 -C4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi C1 C4, haloalcoxi C1 -C4 o un grupo cíclico seleccionado entre RJ, RL y RM, o R6 es RN o hidrógeno; RJ es ciclopropilo o ciclobutilo; RL y RN son cada uno de ellos independientemente un sistema de anillo monocíclico

    saturado conteniendo bien 5 ó 6 átomos en el anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y RM es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

50. 50.

    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 49 en el que R6 es alquilo C1 -C4 o haloalquilo C1 -C4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi C1 C4 o un grupo cíclico seleccionado entre RJ, RL y RM, o R6 es RN o hidrógeno; RJ es ciclopropilo o ciclobutilo; RL y RN son cada uno de ellos independientemente un sistema de anillo monocíclico

    saturado que contiene bien 5 ó 6 átomos en el anillo conteniendo un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y RM es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo un átomo de nitrógeno.

51. 51.

    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 50 en el que R6 es alquilo C1 -C4 o haloalquilo C1 -C4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi C1 C4, ciclopropilo, ciclobutilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o piridinilo, o R6 es hidrógeno o tetrahidropiranilo.

52. 52.

    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 51 en el que R6 es hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, metoxietilo, metoxipropilo, etoxietilo, etoxipropilo, propoxietilo, 2,2,2-trifluoroetilo, tetrahidrofuranilmetilo, tetrahidropiranilmetilo, tetrahidropiranilo o piridinilmetilo.

53. 53.

    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que

    R3 es hidrógeno, alquilo C1 -C4, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8, o RE, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R9;

    R4 es hidrógeno, alquilo C1 -C6 o haloalquilo C1 -C6,

    o –NR3R4 forma RF, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R10;

    R6 es alquilo C1 -C4 o haloalquilo C1 -C4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi C1 -C4, haloalcoxi C1 -C4 o un grupo cíclico seleccionado entre RJ, RL y RM, o R6 es RN o hidrógeno;

    RA es un grupo cicloalquilo C3 -C8 monocíclico;

    RB es fenilo;

    RC es un sistema de anillo monocíclico saturado o parcialmente insaturado conteniendo entre 3 y 8 átomos en el anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;

    RD es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre;

    RE es un sistema de anillo monocíclico saturado conteniendo entre 3 y 7 átomos en el anillo, de los que al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;

    RF es un sistema de anillo saturado monocíclico, o cuando hay un número apropiado de átomos en el anillo, policíclico conteniendo entre 3 y 10 átomos en el anillo, de los que al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;

    RJ es ciclopropilo o ciclobutilo;

    RL y RN son cada uno de ellos independientemente un sistema de anillo saturado monocíclico conteniendo bien 5 ó 6 átomos en el anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;

    RM es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; e

    Y es un enlace covalente o alquilenilo C1 -C6;
54. 54. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 53 en el que R1 es un grupo cíclico seleccionado entre RA, RB, RC y RD, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R7; R7 es halo, alquilo C1 -C6, haloalquilo C1 -C6, OR12 o CONR12R13; R8 es halo, fenilo, alcoxi C1 -C6 fenilo, OR12, NR12R13, NR12CO2R14, CO2R12, CONR12R13 ,

    RG o RH, los dos últimos de los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R9;

    RA es un grupo cicloalquilo C5 -C7 monocíclico;

    RB es fenilo;

    RC es un sistema de anillo saturado monocíclico conteniendo entre 5 y 7 átomos en el anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;

    RD es un anillo heteroaromático de 5 miembros conteniendo un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente hasta dos átomos de nitrógeno adicionales en el anillo, o un anillo heteroaromático de 6 miembros incluyendo 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno;

    RE es un sistema de anillo saturado monocíclico conteniendo entre 3 y 7 átomos en el anillo conteniendo un átomo de nitrógeno;

    RF es un sistema de anillo saturado monocíclico, o cuando hay un número apropiado de átomos en el anillo, policíclico conteniendo entre 3 y 10 átomos en el anillo conteniendo al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente otro átomo seleccionado entre oxígeno y azufre;

    RG es un sistema de anillo saturado monocíclico conteniendo entre 3 y 7 átomos en el anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;

    RH es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo hasta dos átomos de nitrógeno;

    e

    Y es un enlace covalente o -CH2-.
55. 55. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre: 5-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-(2-etoxietil)-7-(4-metil-piridin-2-ilamino)-1H

    pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de metilo,

    1-(2-etoxietil)-5-(N-isopropil-N-metilamino)-7-(6-metilpiridin-2-ilamino)

    1H-pirazolo[4,3

    d]pirimidina-3-carboxilato de metilo,

    1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H

    pirazolo[4,3

    d]pirimidina-3-carboxilato de etilo,

    5-dimetilamino-1-(2-etoxietil)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3carboxilato de 2-(dimetilamino)etilo,

    ácido 1-(2-etoxietil)-5-(N-metil-N-propilamino)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H

    pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxílico,

    ácido 5-(N-isopropil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1-(2-propoxietil)-1Hpirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxílico,

    ácido 7-(4,6-dimetilpiridin-2-ilamino)-1-(2-etoxietil)-5-(N-isopropil-N-metilamino)-1H

    pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxílico,

    ácido

    5-(N-ciclobutil-N-metilamino)-1-(2-etoxietil)-7-(4-metilpiridin-2 ilamino)-1H

    pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxílico,

    ácido

    1-(2-etoxietil)-5-isopropilamino-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H pirazolo[4,3

    d]pirimidina-3-carboxílico,

    ácido

    1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(2-metoxipirimidin-4 ilamino)-1H

    pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxílico,

    3-[1-(2-etoxietil)-5-(N-isopropil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)

    1H

    pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il]-2H-1,2,4-oxadiazol-5-ona,

    3-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H

    pirazolo[4,3

    d]pirimidin-3-il]-2H-1,2,4-oxadiazol-5-ona,

    ácido 1-(2-etoxietil)-7-(4-fluoro-3-metilfenilamino)-5-(N-isopropil-N-metilamino)-1Hpirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxílico,

    ácido 1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-fluoro-3-metilfenilamino)-1Hpirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxílico,

    ácido 7-(3,4-dimetilfenilamino)-1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-1H-pirazolo[4,3d]pirimidina-3-carboxílico,

    ácido 1-(2-(ciclopropilmetoxi)etil)-5-(N-isopropil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxílico,

    ácido 1-(2-(ciclopropilmetoxi)etil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1Hpirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxílico,

    ácido 1-(2-etoxietil)-5-(N-isopropil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1Hpirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxílico,

    ácido 1-(2-isopropoxietil)-5-(N-isopropil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1Hpirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxílico,

    N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-isopropil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1Hpirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanosulfonamida,

    N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3d]pirimidina-3-carbonil]metanosulfonamida,

    N-[5-(etilmetilamino)-1-[2-(3-fluoropropoxi)-etil]-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1Hpirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanosulfonamida,

    N-[1-[2-(3-fluoropropoxi)etil]-5-(isopropilmetilamino)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H

    pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanosulfonamida,

    N-[5-(dietilamino)-1-[2-(3-fluoropropoxi)-etil]-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3d]pirimidina-3-carbonil]metanosulfonamida, N-[5-(dietilamino)-1-[2-(2,2-difluoroetoxi)etil]-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3d]pirimidina-3-carbonil]metanosulfonamida, N-[1-[2-(2,2-difluoroetoxi)etil]-5-(etilmetilamino)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1Hpirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanosulfonamida, y N-[1-[2-(2,2-difluoroetoxi)etil]-5-(isopropilmetilamino)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1Hpirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanosulfonamida, y los tautómeros de los mismos o las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o tautómeros.

56. 56.

    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es ácido 1-(2-etoxietil)-5(metil(propil)amino)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3carboxílico, un tautómero del mismo o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero.

57. 57.

    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es 1-(2-etoxietil)-5-(etil(metil)amino)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-il)-1,2,4oxadiazol-5(2H)-ona, un tautómero del mismo o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero.

58. 58.

    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es ácido 1-(2-etoxietil)-7-(4-fluoro3-metilfenilamino)-5-(isopropil(metil)amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxílico, un tautómero del mismo o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero.

59. 59.

    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es ácido 1-(2-etoxietil)-5-(Nisopropil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3carboxílico, un tautómero del mismo o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero.

60. 60.

    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-isopropilN-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3carbonil]metanosulfonamida, un tautómero del mismo o una sal o solvato

    farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero.

61. 61.

    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-Nmetilamino)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3carbonil]metanosulfonamida, un tautómero del mismo o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero.

62. 62.

    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 61 y un diluye o vehículo farmacéuticamente aceptable.

63. 63.

    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 61, para uso como un medicamento.

64. 64.

    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 61, para uso de acuerdo con la reivindicación 57 como un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección donde se sabe que la inhibición de la PDE5, o se puede mostrar, que produce un efecto beneficioso.

65. 65.

    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 61, para uso de acuerdo con la reivindicación 57 ó 58 como un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada entre hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, angina, accidente cerebrovascular, enfermedad de las arterias coronarias, insuficiencia cardiaca congestiva, afecciones de la reducción de la abertura de los vasos sanguíneos, enfermedad vascular periférica, aterosclerosis, tolerancia inducida por nitratos, tolerancia a nitratos, diabetes, tolerancia a la glucosa alterada, síndrome metabólico, obesidad, disfunción sexual, parto prematuro, pre-eclampsia, dismenorrea, síndrome ovárico poliquístico, hiperplasia prostática benigna, obstrucción de la salida de la vejiga, incontinencia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia respiratoria aguda, bronquitis, asma crónico, asma alérgico, rinitis alérgica, trastornos de motilidad del intestino, síndrome de Kawasaki, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, psoriasis, necrosis cutánea, cicatrización, fibrosis, dolor, cáncer, metástasis, calvicie, esófago de nutcraker, fisura anal y hemorroides.

66. 66.

    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 61, para uso

    de acuerdo con la reivindicación 59 como un medicamento para el tratamiento de hipertensión pulmonar.

67. 67.

    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 61, para uso de acuerdo con la reivindicación 59 como un medicamento para el tratamiento de dolor neuropático.

68. 68.

    El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 61, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada entre hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, angina, accidente cerebrovascular, enfermedad de las arterias coronarias, insuficiencia cardiaca congestiva, afecciones de la reducción de la abertura de los vasos sanguíneos, enfermedad vascular periférica, aterosclerosis, tolerancia inducida por nitratos, tolerancia a nitratos, diabetes, tolerancia a la glucosa alterada, síndrome metabólico, obesidad, disfunción sexual, parto prematuro, pre-eclampsia, dismenorrea, síndrome ovárico poliquístico, hiperplasia prostática benigna, obstrucción de la salida de la vejiga, incontinencia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia respiratoria aguda, bronquitis, asma crónico, asma alérgico, rinitis alérgica, trastornos de motilidad del intestino, síndrome de Kawasaki, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, psoriasis, necrosis cutánea, cicatrización, fibrosis, dolor, cáncer, metástasis, calvicie, esófago de nutcraker, fisura anal y hemorroides

69. 69.

    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 61 y un segundo agente farmacéuticamente activo seleccionado entre el grupo que consiste en aspirina, antagonistas de los receptores de la angiotensina II, bloqueadores de los canales de calcio, bloqueadores beta, CI1027, antagonistas de los receptores CCR5, imidazolinas, sGCa (activadores solubles de la guanilatociclasa), agentes antihipertensivos, diuréticos, antagonistas adrenérgicos alfa, inhibidores de la ACE (enzima conversora de la angiotensina), antagonistas de los receptores de aldosterona, inhibidores de la endopeptidasa neutra, agentes antidiabéticos, sulfonilureas, glitazonas, agentes reductores de colesterol y ligandos alfa-2-delta.

70. 70.

    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 55 y pregabalina.

71. 71. Un compuesto de fórmula (III)

    imagen1

    en la que R1, R2, R6 e Y son como se han definido en la reivindicación 1 y RA es alquilo C1 C6 o bencilo, con la condición de que el compuesto no sea un compuesto de fórmula:

    imagen1

    en la que R1, R2 y R6 son como se definen en la reivindicación 1.

72. 72.

    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 71 de fórmula (IIID)

73. 73.

    Un compuesto de fórmula (V)

    imagen1

    imagen1

    en la que R6 e Y son como se han definido en la reivindicación 1 y RA es alquilo C1 -C6 o bencilo, con la condición de que el compuesto de fórmula (V) no sea un compuesto de fórmula:

    imagen1

    en la que R6 en como se define en la reivindicación 1.
74. 74. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 73 de fórmula (VB)