ES2326119T3

ES2326119T3 - 5,7-diaminopirazolo(4,3-d)pirimidinas utiles en el tratamiento de la hipertension.

Info

Publication number: ES2326119T3
Application number: ES04728868T
Authority: ES
Inventors: Andrew Simon Bell; David Graham Brown; David Nathan Abraham Fox; Ian Roger Marsh; Andrew Ian Morrell; Michael John Palmer; Carol Ann Winslow
Original assignee: Pfizer Ltd Great Britain; Pfizer Corp SRL
Current assignee: Pfizer Ltd Great Britain; Pfizer Corp SRL
Priority date: 2003-04-29
Filing date: 2004-04-22
Publication date: 2009-10-01
Anticipated expiration: 2024-04-22
Also published as: CA2523831C; KR20060007405A; US20070270412A1; JP2006524636A; NL1026074A1; JP2007217419A; CO5640118A2; DK1620437T3; TW200503724A; KR100824193B1; OA13050A; EA200501333A1; EA008596B1; ECSP056130A; MA27771A1; IS8009A; CR8051A; GEP20084329B; HK1087108A1; EP1620437B1

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) ** ver fórmula** en la que R1 es un grupo cíclico que se selecciona de entre RA, RB, RC y RD, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R7; R2 es hidrógeno o alquilo C1-C2; R3 y R4 son cada uno de ellos independientemente alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 o cicloalquilo C3-C10, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8, o RE, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R9, o hidrógeno; o -NR3R4 forma RF, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R10; R5 es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o cicloalquilo C3-C7, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos que se seleccionan de entre hidroxi, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y cicloalcoxi C3-C7, o hidrógeno; R6A, que puede estar unido a N1 o N2, es R6A; R6A es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi C1-C6, (cicloalquil C3-C6) alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o un grupo cíclico que se selecciona de entre RJ, RK, RL y RM, o R6A es RN, cicloalquilo C3-C7 o halocicloalquilo C3-C7, cada uno los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. R7 es halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, halocicloalquilo C3-C10, oxo, fenilo, OR12, OC(O)R12, NO2, NR12R13, NR12C(O)R13, NR12CO2R14, C(O)R12, CO2R12, CONR12R13 o CN; R8 es halo, fenilo, alcoxi C1-C6 fenilo, OR12, OC(O)R12, NO2, NR12R13, NR12C(O)R13, NR12CO2R14, C(O)R12, CO2R12, CONR12R13, CN, cicloalquilo C3-C6, RG o RH, los dos últimos de los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R9; R9 es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o CO2R12; R10 es halo, cicloalquilo C3-C10, halocicloalquilo C3-C10, fenilo, OR12, OC(O)R12, NO2, NR12R13, NR12C(O)R13, NR12CO2R14, C(O)R12, CO2R13, CONR12R13, CN, oxo, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6, los dos últimos de los cuales están opcionalmente sustituidos con R11; R11 es OH, fenilo, NR12R13 o NR12CO2R14; R12 y R13 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6; R14 es alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6; RA y RJ son cada uno de ellos independientemente un grupo cicloalquilo C3-C10 o cicloalquenilo C3-C10, cada uno de los cuales puede ser bien monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos en el anillo, policíclico y que puede estar condensado a (a) un anillo aromático monocíclico que se selecciona de entre un anillo de benceno y un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos que se seleccionan de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o (b) un anillo heteroalicíclico de 5, 6 ó 7 miembros que contiene hasta tres heteroátomos que se seleccionan de entre nitrógeno, oxígeno y azufre; RB y RK son cada uno de ellos independientemente un grupo fenilo o naftilo, cada uno de los cuales se puede condensar a (a) un anillo cicloalquilo C5-C7 o cicloalquenilo C5-C7, (b) un anillo heteroalicíclico de 5, 6, ó 7 miembros que contiene hasta tres heteroátomos que se seleccionan de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o (c) un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos que se seleccionan de entre nitrógeno, oxígeno y azufre; RC, RL y RN son cada uno de ellos independientemente un sistema anular monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos en el anillo, policíclico saturado o parcialmente insaturado que contiene entre 3 y 10 átomos en el anillo, de los que al menos uno es un heteroátomo que se selecciona de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo se puede condensar a un grupo cicloalquilo C5-C7 o cicloalquenilo C5-C7 o un anillo aromático monocíclico que se selecciona de entre un anillo de benceno y un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos que se seleccionan de entre nitrógeno, oxígeno y azufre; RD y RM son cada uno de ellos independientemente un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo se puede además condensar a (a) un segundo anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos que se seleccionan de entre nitrógeno, oxígeno y azufre; (b) un anillo cicloalquilo C5-C7 o cicloalquenilo C5-C7; (c) un anillo heteroalicíclico de 5, 6, ó 7 miembros que contiene hasta tres heteroátomos que se seleccionan de entre nitrógeno, oxígeno y azufre; o (d) un anillo de benceno; RE, RF y RG son cada uno de ellos independientemente un sistema anular monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos en el anillo, policíclico saturado que contiene entre 3 y 10 átomos en el anillo, de los que al menos uno es un heteroátomo que se selecciona de entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y RH es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; un tautómero del mismo o una sal, solvato o polimorfo de dicho compuesto o tautómero farmacéuticamente aceptable.

Description

5,7-Diaminopirazolo[4,3-d]pirimidinas útiles en el tratamiento de la hipertensión.

La presente invención se refiere a una serie de 5,7-diaminopirazolo[4,3-d] pirimidinas, que son inhibidores de la fosfodiesterasa de tipo 5 (denominados en adelante en la presente memoria descriptiva inhibidores de la PDE - 5) específicos del guanilato monofosfato cíclico (abreviadamente en inglés cGMP) que son útiles en el tratamiento de hipertensión y otros trastornos, a los procedimientos para su preparación, los intermedios usados en su preparación, a las composiciones que los contienen y los usos de dichos compuestos y composiciones.

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i) Hipertensión

La tensión sanguínea (BP) está definida por numerosos parámetros hemodinámicos tomados o bien por separado o combinados. La tensión sanguínea sistólica (SBP) es la tensión arterial máxima alcanzada que se alcanza al contraerse el corazón. La tensión sanguínea diastólica es la tensión arterial mínima que se alcanza cuando el corazón se relaja. La diferencia entre la SBP y la DBP se define como la tensión de pulso (PP).

La hipertensión, o BP alta, se ha definido como una SBP de al menos 140 mm de Hg y/o una DBP de al menos 90 mm de Hg. Según esta definición, el predominio de la hipertensión en países desarrollados es de aproximadamente el 20% de la población adulta que alcanza aproximadamente el 60 - 70% de los que tienen 60 o más años, aunque una fracción significativa de de estos sujetos hipertensos tienen una BP normal cuando se mide en una situación no clínica. Alrededor del 60% de esta población hipertensa de más edad tienen hipertensión sistólica aislada (ISH), es decir tienen una SBP alta y una DBP normal. La hipertensión se asocia con un mayor riesgo de ictus, infarto de miocardio, fibrilación auricular, insuficiencia cardiaca, enfermedad vascular periférica e insuficiencia renal (Fagard, Rh; Am. J. Geriatric Cardiology 11 (1), 23 - 28, 2002; Brown, MJ y Haycock, S; Drugs 59 (Supl 2), 1 - 12, 2000).

La patofisiología de la hipertensión es el sujeto de un continuo debate. Aunque se está generalmente de acuerdo en que la hipertensión es el resultado de un desequilibrio entre el gasto cardiaco y la resistencia vascular periférica, y que la mayoría de los sujetos hipertensos tienen un gasto cardiaco anormal y una resistencia periférica elevada existe duda sobre qué parámetro cambia primero (Beevers, G y col.; BMJ 322, 912 - 916, 2001).

A pesar del gran número de fármacos disponible en diversas categorías farmacológicas, incluyendo diuréticos, los antagonistas alfa adrenérgicos, los antagonistas beta adrenérgicos, los bloqueantes de los canales de calcio, los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (abreviadamente en inglés ACE) y los antagonistas de los receptores de la angiotensina, todavía no se ha satisfecho la necesidad de un tratamiento eficaz de la hipertensión.

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ii) Inhibidores de la PDE - 5

Las células endoteliales vasculares secretan óxido nítrico (NO). Éste actúa sobre las células del músculo liso vascular y conduce a la activación de la guanilatociclasa y a la acumulación del guanilato monofosfato cíclico (cGMP). La acumulación de cGMP produce que los músculos se relajen y los vasos sanguíneos se dilaten. Esta dilatación reduce la resistencia vascular y de esta manera conduce a una reducción de la tensión sanguínea.

El cGMP se inactiva mediante la hidrólisis a guanosin-5'-monofosfato (GMP) mediante una fosfodiesterasa específica de cGMP. Una fosfodiesterasa importante se ha identificado como fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE - 5). Los inhibidores de la PDE - 5 disminuyen la velocidad de hidrólisis de cGMP y de esta manera potencian la acción del óxido nítrico.

Se han descrito inhibidores de la PDE - 5 en varias clases químicas, incluyendo: pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas (por ejemplo, las solicitudes de patentes internacionales publicadas WO 93/06104, WO 98/49166, WO 99/54333, WO 00/24745, WO 01/27112 y WO 01/27113); pirazolo[3,4-d]pirimidin-7-onas (por ejemplo, la solicitud de patente internacional publicada WO 93/07149); pirazolo[4,3-d]pirimidinas (por ejemplo, la solicitud de patente internacional publicada WO 01/18004); quinazolin-4-onas (por ejemplo, la solicitud de patente internacional publicada WO 93/12095); pirido[3,2-d]pirimidin-4-onas (por ejemplo, la solicitud de patente internacional publicada WO 94/05661); purin-6-onas (por ejemplo, la solicitud de patente internacional publicada WO 94/00453); hexahidro-pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionas (por ejemplo, la solicitud internacional publicada WO 95/19978) e imidazo[5,1-f][1,2,4]triazinonas (por ejemplo, la solicitud internacional publicada WO 99/24433).

Aunque se han sugerido como agentes para el tratamiento de afecciones relacionadas tales como angina, los inhibidores de la PDE - 5 no se han adoptado todavía como agentes para el tratamiento de hipertensión. Se saben los inhibidores de la PDE - 5 para el tratamiento de la disfunción eréctil masculina, por ejemplo, sidenafilo, tadalafilo y valdenafilo. Sigue existiendo la demanda de nuevos inhibidores de la PDE - 5, particularmente con propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas mejoradas.

Los documentos WO 02/00660 y WO 01/18004 desvelan pirazolo[4,3-d]pirimidinas con un efecto inhibidor de la PDE - 5, que se pueden usar para tratar trastornos del sistema cardiovascular.

El documento WO 02/13798 desvela el uso de un inhibidor selectivo de cGMP PDE5 o una composición farmacéutica del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento curativo, paliativo o profiláctico del síndrome de resistencia a la insulina.

El documento EP 1348707 A1 desvela ciertas pirazolo[4,3-d]pirimidinas y su uso en el tratamiento de enfermedades tales como cáncer.

Según un primer aspecto, la presente invención proporciona los compuestos de fórmula (I)

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en la que

R^{1} es un grupo cíclico seleccionado entre R^{A}, R^{B}, R^{C} y R^{D}, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{7};

R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{2};

R^{3} y R^{4} son cada uno de ellos independientemente alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8} o cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{8}, o R^{E}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{9}, o hidrógeno;

o -NR^{3}R^{4} forma R^{F}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{10};

R^{5} es alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos que se seleccionan de entre hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7} y cicloalcoxi C_{3}-C_{7}, o hidrógeno;

R^{6}, que puede estar unido a N^{1} o N^{2}, es R^{6A} o hidrógeno;

R^{6A} es alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} o alquinilo C_{2}-C_{6}, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}, (cicloalquil C_{3}-C_{6}) alcoxi C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6} o un grupo cíclico seleccionado entre R^{J}, R^{K}, R^{L} y R^{M}, o R^{6A} es R^{N}, cicloalquilo C_{3}-C_{7} o halocicloalquilo C_{3}-C_{7}, cada uno los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6} o haloalcoxi C_{1}-C_{6}.

R^{7} es halo, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, halocicloalquilo C_{3}-C_{10}, oxo, fenilo, OR^{12}, OC(O)R^{12}, NO_{2}, NR^{12}R^{13}, NR^{12}C(O)R^{13}, NR^{12}CO_{2}R^{14}, C(O)R^{12}, CO_{2}R^{12}, CONR^{12}R^{13} o CN;

R^{8} es halo, fenilo, alcoxi C_{1}-C_{6} fenilo, OR^{12}, OC(O)R^{12}, NO_{2}, NR^{12}R^{13}, NR^{12}C(O)R^{13}, NR^{12}CO_{2}R^{14}, C(O)R^{12}, CO_{2}R^{12}, CONR^{12}R^{13}, CN, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, R^{G} o R^{H}, los dos últimos de los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R^{9};

R^{9} es alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6} o CO_{2}R^{12};

R^{10} es halo, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, halocicloalquilo C_{3}-C_{10}, fenilo, OR^{12}, OC(O)R^{12}, NO_{2}, NR^{12}R^{13}, NR^{12}C(O)R^{13}, NR^{12}CO_{2}R^{14}, C(O)R^{12}, CO_{2}R^{13}, CONR^{12}R^{13}, CN, oxo, alquilo C_{1}-C_{6} o haloalquilo C_{1}-C_{6}, los dos últimos de los cuales están opcionalmente sustituidos con R^{11};

R^{11} es OH, fenilo, NR^{12}R^{13} o NR^{12}CO_{2}R^{14};

R^{12} y R^{13} son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o haloalquilo C_{1}-C_{6};

R^{14} es alquilo C_{1}-C_{6} o haloalquilo C_{1}-C_{6};

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R^{A} y R^{J} son cada uno de ellos independientemente un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{10} o cicloalquenilo C_{3}-C_{10}, cada uno de los cuales puede ser o bien monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos en el anillo, policíclico y que puede estar condensado o bien a

(a): un anillo aromático monocíclico seleccionado entre un anillo de benceno y un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos que se seleccionan de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o

(b): un anillo heteroalicíclico de 5, 6 ó 7 miembros que contiene hasta tres heteroátomos que se seleccionan de entre nitrógeno, oxígeno y azufre;

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R^{B} y R^{K} son cada uno de ellos independientemente un grupo fenilo o naftilo, cada uno de los cuales se puede condensar a

(a): un anillo cicloalquilo C_{5}-C_{7} o cicloalquenilo C_{5}-C_{7},

(b): un anillo heteroalicíclico de 5, 6, ó 7 miembros que contiene hasta tres heteroátomos que se seleccionan de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o

(c): un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos que se seleccionan de entre nitrógeno, oxígeno y azufre;

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R^{C}, R^{L} y R^{N} son cada uno de ellos independientemente un sistema anular saturado o parcialmente insaturado monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos en el anillo, policíclico que contiene entre 3 y 10 átomos en los anillos, de los que al menos uno es un heteroátomo que se selecciona de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo puede estar condensado a un grupo cicloalquilo C_{5}-C_{7} o cicloalquenilo C_{5}-C_{7} o un anillo aromático monocíclico que se selecciona de entre un anillo de benceno y un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos que se seleccionan de entre nitrógeno, oxígeno y azufre;

R^{D} y R^{M} son cada uno de ellos independientemente un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo se puede además condensar a

(a): un segundo anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos que se seleccionan de entre nitrógeno, oxígeno y azufre;

(b): un anillo cicloalquilo C_{5}-C_{7} o cicloalquenilo C_{5}-C_{7};

(c): un anillo heteroalicíclico de 5, 6, ó 7 miembros que contiene hasta tres heteroátomos que se seleccionan de entre nitrógeno, oxígeno y azufre; o

(d): un anillo de benceno;

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R^{E}, R^{F} y R^{G} son cada uno de ellos independientemente un sistema anular saturado monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos en el anillo, policíclico que contiene entre 3 y 10 átomos en el anillo, de los que al menos uno es un heteroátomo que se selecciona de entre nitrógeno, oxígeno y azufre;

y

R^{H} es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre;

un tautómero del mismo o una sal, solvato o polimorfo de dicho compuesto o tautómero farmacéuticamente aceptable.

Salvo que se indique otra cosa, un grupo alquilo o alcoxi puede ser lineal o ramificado y contener entre 1 y 8 átomos de carbono, preferiblemente entre 1 y 6 y particularmente entre 1 y 4 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo y hexilo. Los ejemplos de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, isopropoxi y n-butoxi.

Salvo que se indique otra cosa, un grupo alquenilo o alquinilo puede ser lineal o ramificado y contener entre 2 y 8 átomos de carbono, preferiblemente entre 2 y 6 y particularmente entre 2 y 4 átomos de carbono y pueden contener hasta 3 enlaces dobles o triples que pueden estar conjugados. Los ejemplos de alquenilo y alquinilo incluyen vinilo, alilo, butadienilo y propargilo.

Salvo que se indique otra cosa, un grupo cicloalquilo o cicloalcoxi puede contener entre 3 y 10 átomos en el anillo, puede ser bien monocíclico o, cuando hay un apropiado número de átomos en el anillo, policíclico. Los ejemplos de grupos cicloalquilo son ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y adamantilo.

Salvo que se indique otra cosa, un grupo cicloalquenilo puede contener entre 3 y 10 átomos en el anillo, puede ser bien monocíclico o, cuando hay un apropiado número de átomos en el anillo, policíclico y puede contener hasta tres dobles enlaces. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo son ciclopentenilo y ciclohexenilo.

Arilo incluye fenilo, naftilo, antracenilo y fenantrenilo.

Salvo que se indique otra cosa, un grupo heteroalicíclico contiene entre 3 y 10 átomos en el anillo hasta 4 de los cuales pueden ser heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno y azufre, y pueden ser saturados o parcialmente insaturados. Los ejemplos de grupos heteroalicíclicos son oxiranilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tiolanilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, sulfolanilo, dioxolanilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, dioxanilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, tiazolinilo y diazapanilo.

Salvo que se indique otra cosa, un grupo heteroarilo contiene entre 3 y 10 átomos en el anillo hasta 4 de los cuales pueden ser heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de grupos heteroarilo son furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tetrazolilo, triazinilo. Además, el término heteroarilo incluye grupos heteroarilo condensados, por ejemplo bencimidazolilo, benzoxazolilo, imidazopiridinilo, benzoxazinilo, benzotiazinilo, oxazolopiridinilo, benzofuranilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, ftalimido, benzofuranilo, benzodiazepinilo, indolilo e isoindolilo.

Para evitar dudas, los sistemas heteroaromáticos oxosustituidos tales como piridinonilo, piranonilo, imidazolonilo y los similares también se consideran que son grupos heteroarilo.

Halo significa fluoro, cloro, bromo o yodo.

Haloalquilo incluye monohaloalquilo, polihaloalquilo y perhaloalquilo, tales como 2-bromoetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, clorodifluorometilo y triclorometilo. Haloalcoxi incluye monohaloalcoxi, polihaloalcoxi y perhaloalcoxi, tales como 2-bromoetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, clorodifluorometoxi y triclorometoxi. Halocicloalquilo incluye monohalocicloalquilo, polihalocicloalquilo y perhalocicloalquilo.

Salvo que se indique otra cosa, el término sustituido significa sustituido con uno o más grupos definidos. En el caso en que los grupos se puedan seleccionar entre un número de grupos alternativos, los grupos seleccionados pueden ser el mismo o diferente.

En una realización preferida, R^{1} es R^{A}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{7}; y

R^{A} es un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{10}, que puede ser bien monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos en el anillo, policíclico, que puede estar condensado a

(a): un anillo aromático monocíclico que se selecciona de entre un anillo de benceno y un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos que se seleccionan de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o

(b): un anillo heteroalicíclico de 5, 6 ó 7 miembros que contiene hasta tres heteroátomos que se seleccionan de entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

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Preferiblemente, R^{A} es un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8} monocíclico.

Más preferiblemente, R^{A} es un grupo cicloalquilo C_{5}-C_{7} monocíclico.

Lo más preferiblemente, R^{A} es ciclopentilo o ciclohexilo.

En otra realización preferida, R^{1} es R^{B}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{7}.

Preferiblemente, R^{B} es fenilo.

En otra realización preferida, R^{1} es R^{C}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{7}.

Preferiblemente, R^{C} es un sistema anular monocíclico saturado o parcialmente insaturado que contiene entre 3 y 8 átomos en el anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo que se selecciona de entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

Más preferiblemente, R^{C} es un sistema anular monocíclico saturado o parcialmente insaturado que contiene entre 5 y 7 átomos en el anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo que se selecciona de entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

Más preferiblemente, R^{C} es un sistema anular monocíclico saturado que contiene entre 5 y 7 átomos en el anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo que se selecciona de entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

Lo más preferiblemente, R^{C} es piperidinilo.

En otra realización preferida, R^{1} es R^{D}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{7}.

Preferiblemente, R^{D} es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

Más preferiblemente, R^{D} es un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene un heteroátomo que se selecciona de entre nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente hasta dos átomos de nitrógeno adicionales en el anillo, o un anillo heteroaromático de 6 miembros que incluye 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno.

Más preferiblemente, R^{D} es furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidilo o pirazinilo.

Lo más preferiblemente, R^{D} es pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidilo o pirazinilo.

Preferiblemente, R^{7} es halo, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, oxo, OR^{12} o CONR^{12}R^{13}.

Más preferiblemente, R^{7} es halo, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, oxo, alcoxi C_{1}-C_{3}, hidroxi o CONH(alquilo C_{1}-C_{3}).

Lo más preferiblemente, R^{7} es fluoro, metilo, etilo, hidroxi, metoxi, propoxi, trifluorometilo, oxo o CONHMe.

Preferiblemente, R^{2} es hidrógeno o metilo.

Más preferiblemente, R^{2} es hidrógeno.

Preferiblemente, R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{8}, o R^{E}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{9}; y en el que R^{E} es un sistema anular saturado monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos en el anillo, policíclico que contiene entre 3 y 7 átomos en el anillo, de los que al menos uno es un heteroátomo que se selecciona de entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

Más preferiblemente, R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{8}, o R^{E}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{9}; y en el que R^{E} es un sistema anular monocíclico saturado que contiene entre 3 y 7 átomos en el anillo, de los que al menos uno es un heteroátomo que se selecciona de entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

En una realización preferida, R^{3} es R^{E}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{9} y en el que R^{E} es un sistema anular monocíclico saturado que contiene entre 3 y 7 átomos en el anillo que contiene un átomo de nitrógeno.

Más preferiblemente, R^{E} es azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo.

En otra realización preferida, R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{8} y en el que R^{8} es halo, fenilo, alcoxi C_{1}-C_{6} fenilo, OR^{12}, NR^{12}R^{13}, NR^{12}CO_{2}R^{14}, CO_{2}R^{12}, CONR^{12}R^{13},R^{G} o R^{H}, los dos últimos de los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R^{9}.

Más preferiblemente, R^{8} es hidroxi, metoxi, metoxifenilo, NH_{2}, NHMe, NMe_{2}, NHCO_{2}^{t}Bu, NMeCO_{2}^{t}Bu, CO_{2}H, CONHMe, R^{G} o R^{H}, los dos últimos de los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R^{9}.

En una realización preferida, R^{8} es R^{G}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{9} y en el que R^{G} es un sistema anular monocíclico saturado que contiene entre 3 y 7 átomos en el anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo que se selecciona de entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

Más preferiblemente, R^{G} es un sistema anular monocíclico saturado que contiene entre 3 y 7 átomos en el anillo que contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente un átomo de oxígeno.

Lo más preferiblemente, R^{G} es pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo.

\newpage

En otra realización preferida, R^{8} es R^{H}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{9} y en el que R^{H} es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta dos átomos de nitrógeno.

Más preferiblemente, R^{H} es pirazolilo.

Preferiblemente, R^{9} es metilo o CO_{2}^{t}Bu.

En otra realización preferida, R^{3} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{8}, o R^{3} es azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{9}, en el que

R^{8} es hidroxi, metoxi, metoxifenilo, NH_{2}, NHMe, NMe_{2}, NHCO_{2}^{t}Bu, NMeCO_{2}^{t}Bu, CO_{2}H, CONHMe, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o pirazolilo, los cuatro últimos de los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R^{9} y en el que

R^{9} es metilo o CO_{2}^{t}Bu.

En una realización preferida R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} o alquinilo C_{2}-C_{6}.

Más preferiblemente, R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o haloalquilo C_{1}-C_{6}.

Lo más preferiblemente, R^{4} es hidrógeno, metilo o etilo.

En otra realización preferida, -NR^{3}R^{4} forma R^{F}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{10} y en la que R^{F} es un sistema anular saturado monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos en el anillo, policíclico que contiene entre 3 y 10 átomos en el anillo que contienen al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente otro átomo que se selecciona de entre oxígeno y azufre.

Más preferiblemente, R^{F} es un sistema anular saturado monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos en el anillo, policíclico que contiene entre 3 y 10 átomos en el anillo que contienen uno o dos átomos de nitrógeno y opcionalmente otro átomo que se selecciona de entre oxígeno y azufre.

Lo más preferiblemente, R^{F} se selecciona entre azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilo, homopiperazinilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[4.3.0]non-2-ilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo, 1,4-diazabiciclo[4.3.0]non-4-ilo y 1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-ilo.

Preferiblemente, R^{10} es halo, OR^{12}, NR^{12}R^{13}, NR^{12}CO_{2}R^{14}, CO_{2}R^{13}, oxo, alquilo C_{1}-C_{6} o haloalquilo C_{1}-C_{6}, los dos últimos de los cuales están opcionalmente sustituidos con R^{11}.

Más preferiblemente, R^{10} es halo, metilo, etilo, isopropilo, hidroxi, metoxi, NH_{2}, NHMe, NMe_{2}, NHCO_{2}^{t}Bu, CO_{2}H, CO_{2}^{t}Bu, oxo, bencilo, -CH_{2}OH, -CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}NHMe, -CH_{2}NMe_{2} o -CH_{2}NMeCO_{2}^{t}Bu.

En una realización particularmente preferida -NR^{3}R^{4} forma un anillo de piperazina que está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo, y/o tienen un puente de un grupo -CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}-. Las piperazinas que tienen puentes adecuadas incluyen sistemas anulares de 2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-ilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo y 3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo.

En otra realización preferida, R^{3} es alquilo C_{1}-C_{6}, que está sustituido con un grupo R^{8}, o R^{E}, que está sustituido con un grupo R^{9}; o -NR^{3}R^{4} forma un grupo cíclico R^{F}, que está sustituido con un grupo R^{10} y R^{8}, R^{9} y R^{10} son todos CO_{2}H.

Preferiblemente, R^{5} es alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, cada uno de los cuales está sustituido con hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4} o haloalcoxi C_{1}-C_{4}.

En una realización más preferida, R^{5} es alquilo C_{1}-C_{4}, hidroximetilo o alcoxi C_{1}-C_{4} metilo.

En otra realización más preferida, R^{5} es metilo, etilo o propilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hidroxi, metoxi o etoxi.

Lo más preferiblemente, R^{5} es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, hidroximetilo, metoximetilo o etoximetilo.

\newpage

Se pueden distinguir dos regioisómeros de los compuestos de fórmula (I). En una realización preferida de la invención, R^{6A} está posicionado en N^{1} proporcionando los compuestos de fórmula (I^{A}):

2

\vskip1.000000\baselineskip

En una realización alternativa, R^{6A} está posicionado en N^{2} proporcionando los compuestos de fórmula (I^{B}):

3

Preferiblemente R^{6A} es alquilo C_{1}-C_{6} o haloalquilo C_{1}-C_{6}, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6} o haloalcoxi C_{1}-C_{6}, (cicloalquil C_{3}-C_{6}) alcoxi C_{1}-C_{6} o un grupo cíclico que se selecciona de entre R^{J}, R^{L} y R^{M}, o R^{6A} es R^{N};

R^{J} es un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7} monocíclico;

R^{L} y R^{N} son cada uno de ellos independientemente un sistema anular monocíclico, saturado o parcialmente insaturado que contiene entre 4 y 7 átomos en el anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo que se selecciona de entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y

R^{M} es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

Más preferiblemente, R^{6A} es alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4}, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, (cicloalquilo C_{3}-C_{6}) alcoxi C_{1}-C_{6} o un grupo cíclico que se selecciona de entre R^{J}, R^{L} y R^{M}, o R^{6A} es R^{N};

R^{J} es ciclopropilo o ciclobutilo;

R^{L} y R^{N} son cada uno de ellos independientemente un sistema anular monocíclico saturado que contiene o bien 5 o bien 6 átomos en el anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo que se selecciona de entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y

R^{M} es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene un heteroátomo que se selecciona de entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

Más preferiblemente, R^{6A} es alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4}, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, (cicloalquil C_{3}-C_{6}) metoxi o un grupo cíclico que se selecciona de entre R^{J}, R^{L} y R^{M}, o R^{6A} es R^{N};

R^{J} es ciclopropilo o ciclobutilo;

R^{L} y R^{N} son cada uno de ellos independientemente un sistema anular monocíclico saturado que contiene o bien 5 o bien 6 átomos en el anillo que contiene un heteroátomo que se selecciona de entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y

R^{M} es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno.

Más preferiblemente, R^{6A} es alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4}, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, (cicloalquil C_{3}-C_{6}) metoxi, ciclopropilo, ciclobutilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o piridinilo, o R^{6A} es tetrahidropiranilo.

Lo más preferiblemente, R^{6A} es metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, metoxietilo, metoxipropilo, etoxietilo, etoxipropilo, n-propoxietilo, isopropoxietilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetoxietilo, tetrahidrofuranilmetilo, tetrahidropiranilmetilo, tetrahidropiranilo o piridinilmetilo.

Una realización particularmente preferida es un compuesto de fórmula (I) en el que R^{6} es R^{6A} unido en la posición N^{1}, y R^{6A} es 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etilo.

Las realizaciones preferidas de los compuestos de fórmula (I) son las que incorporan dos o más de las preferencias anteriores.

Una realización particularmente preferida es un compuesto de fórmula (I) en el que R^{1} es un grupo cíclico que se selecciona de entre R^{A}, R^{B}, R^{C} y R^{D}, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{7};

R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{2};

R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{3}, o R^{E}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{9};

R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o haloalquilo C_{1}-C_{6},

R^{6} es R^{6A};

R^{6A} es alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4}, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4} o un grupo cíclico que se selecciona de entre R^{J}, R^{L} y R^{M}, o R^{6A} es R^{N};

R^{7} es halo, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, halocicloalquilo C_{3}-C_{10}, fenilo, oxo, OR^{12}, OC(O)R^{12}, NO_{2}, NR^{12}R^{13}, NR^{12}C(O)R^{13}, NR^{12}CO_{2}R^{14}, C(O)R^{12}, CO_{2}R^{12}, CONR^{12}R^{13} o CN;

R^{8} es halo, fenilo, alcoxi C_{1}-C_{6} fenilo, OR^{12}, OC(O)R^{12}, NO_{2}, NR^{12}R^{13}, NR^{12}C(O)R^{13}, NR^{12}CO_{2}R^{14}, C(O)R^{12}, CO_{2}R^{12}, CONR^{12}R^{13}, CN, R^{G} o R^{H}, los dos últimos de los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R^{9};

R^{9} es alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6} o CO_{2}R^{12};

R^{11} es OH, fenilo, NR^{12}R^{13} o NR^{12}CO_{2}R^{14};

R^{14} es alquilo C_{1}-C_{6} o haloalquilo C_{1}-C_{6};

R^{A} es un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8} monocíclico;

R^{B} es fenilo;

R^{C} es un sistema anular monocíclico saturado o parcialmente insaturado que contiene entre 3 y 8 átomos en el anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo que se selecciona de entre nitrógeno, oxígeno y azufre;

R^{D} es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre;

R^{E} es un sistema anular monocíclico saturado que contiene entre 3 y 7 átomos en el anillo, de los que al menos uno es un heteroátomo que se selecciona de entre nitrógeno, oxígeno y azufre;

\newpage

R^{F} y R^{G} son cada uno de ellos independientemente un sistema anular saturado monocíclico, o cuando hay un número apropiado de átomos en el anillo, policíclico que contiene entre 3 y 10 átomos en el anillo, de los que al menos uno es un heteroátomo que se selecciona de entre nitrógeno, oxígeno y azufre;

R^{J} es ciclopropilo o ciclobutilo;

R^{L} y R^{N} son cada uno de ellos independientemente un sistema anular saturado monocíclico que contiene o bien 5 o bien 6 átomos en el anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo que se selecciona de entre nitrógeno, oxígeno y azufre;

y

Más preferiblemente, R^{1} es un grupo cíclico que se selecciona de entre R^{A}, R^{B}, R^{C} y R^{D}, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{7};

R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{2};

R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{8}, o R^{E}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{9};

R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o haloalquilo C_{1}-C_{6};

R^{5} es alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4}, cada uno de los cuales está sustituido con hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4} o haloalcoxi C_{1}-C_{4};

R^{6} es R^{6A};

R^{7} es halo, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, oxo, OR^{12} o CONR^{12}R^{13};

R^{8} es halo, fenilo, alcoxi C_{1}-C_{6} fenilo, OR^{12}, NR^{12}R^{13}, NR^{12}CO_{2}R^{14}, CO_{2}R^{12}, CONR^{12}R^{13}, R^{G} o R^{H}, los dos últimos de los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R^{9};

R^{9} es alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6} o CO_{2}R^{12};

R^{11} es OH, fenilo, NR^{12}R^{13} o NR^{12}CO_{2}R^{14};

R^{14} es alquilo C_{1}-C_{6} o haloalquilo C_{1}-C_{6};

R^{A} es un grupo cicloalquilo C_{5}-C_{7} monocíclico;

R^{B} es fenilo;

R^{C} es un sistema anular saturado monocíclico que contiene entre 5 y 7 átomos en el anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo que se selecciona de entre nitrógeno, oxígeno y azufre;

R^{D} es un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene un heteroátomo que se selecciona de entre nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente hasta dos átomos de nitrógeno adicionales en el anillo, o un anillo heteroaromático de 6 miembros que incluyen 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno;

R^{E} es un sistema anular saturado monocíclico que contiene entre 3 y 7 átomos en el anillo que contiene un átomo de nitrógeno;

R^{F} es un sistema anular saturado monocíclico, o cuando hay un número apropiado de átomos en el anillo, policíclico que contiene entre 3 y 10 átomos en el anillo que contienen al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente otro átomo que se selecciona de entre oxígeno y azufre;

R^{G} es un sistema anular saturado monocíclico que contiene entre 3 y 7 átomos en el anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo que se selecciona de entre nitrógeno, oxígeno y azufre;

R^{H} es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta dos átomos de nitrógeno;

y

Los compuestos más preferidos son:

1-(2-etoxietil)-3-metil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-N-pirimidin-4-il-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina,

1-(2-etoxietil)-3-etil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-N-pirimidin-4-il-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina,

1-(2-etoxietil)-3-etil-N^{5}-metil-N^{5}-(1-metilpiperidin-4-il)-N^{7}-pirimidin-4-il-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diamina,

3-metil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-1-(2-n-propoxietil)-N-pirimidin-4-il-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina,

5-[(2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-1-(2-etoxietil)-3-metil-N-pirimidin-4-il-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina,

5-[(2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-1-(2-etoxietil)-3-etil-N-pirimidin-4-il-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina,

1-(2-etoxietil)-N^{5},3-dimetil-N^{7}-(4-metilpiridin-2-il)-N^{5}-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diamina,

1-(2-etoxietil)-3-etil-N^{5}-metil-N^{7}-(4-metilpiridin-2-il)-N^{5}-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diamina,

1-(2-etoxietil)-3-(metoximetil)-5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-N-(4-metilpiridin-2-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina,

1-(2-etoxietil)-3-(metoximetil)-N^{5},N^{5}-dimetil-N^{7}-(4-metilpiridin-2-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diamina,

{1-(2-etoxietil)-5-[N-etil-N-metilamino]-7-[(4-metilpiridin-2-il)-amino]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}metanol,

1-(2-isopropoxietil)-3-metil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-N-pirimidin-4-il-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina,

1-(2-etoxietil)-N^{5},3-dimetil-N^{5}-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]-N^{7}-pirimidin-4-il-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diamina,

1-(2-etoxietil)-3-etil-N^{5}-metil-N^{7}-(5-metilpiridin-2-il)-N^{5}-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diamina,

1-metil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-3-propil-N-pirimidin-4-il-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina,

N-[5-((1R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-(2-etoxietil)-3-etil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]-4-metilpiridin-2-ilamina,

N-[5-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-(2-etoxietil)-3-etil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]-4-metilpiridin-2-ilamina,

N-{1-(2-etoxietil)-3-metoximetil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il}-6-metilpiridin-2-ilamina,

N-{3-metil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il}pirimidin-4-ilamina,

N-{5-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-metil-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il}-6-metilpiridin-2-ilamina,

N-{3-etil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il}pirimidin-4-ilamina,

N-{3-metil-5-(piperazin-1-il)-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il}-6-metilpiridin-2-ilamina,

ácido 1-{3-metil-7-(6-metilpirimidin-4-ilamino)-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il}piperidin-4-carboxílico,

N-{3-etil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il}piridazin-4-ilamina,

N-{3-etil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il}-2-metilpirimidin-4-ilamina,

3-etil-N^{5}-metil-N^{5}-(1-metilpiperidin-4-il)-N^{7}-(6-metilpirimidin-4-il)-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diamina,

N-{3-metoximetil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il}-6-metilpiridin-2-ilamina,

N-{3-etoximetil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il}-6-metilpiridin-2-ilamina,

N-{3-metoximetil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il}-4-metilpiridin-2-ilamina,

ácido 1-{3-metil-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il}piperidin-4-carboxílico,

N-{3-etoximetil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il}-4-metilpiridin-2-ilamina,

ácido 1-{3-etil-7-(6-metilpirimidin-4-ilamino)-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il}piperidin-4-carboxílico, y

3,N^{5}-dimetil-N^{5}-(1-metilpiperidin-4-il)-N^{7}-(6-metilpirimidin-4-il)-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diamina,

y los tautómeros de los mismos y las sales, solvatos y polimorfos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o tautómero.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácidos y bases (incluyendo las disales) de los mismos.

Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, fosfato ácido, isetionato, D- y L-lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, oronato, pamoato, fosfato, sacarato, estearato, succinato, sulfato, D- y L-tartrato, y tosilato.

Las sales de bases adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, de arginina, de benzatina, de calcio, de colina, de dietilamina, de diolamina, de glicina, de lisina, de magnesio, de meglumina, de olamina, de potasio, de sodio, de trometamina y de cinc.

Para una revisión sobre las sales adecuadas, véase Stahl y Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley - VCH, Weinheim, Alemania (2002).

Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) se puede preparar fácilmente mezclando las soluciones del compuesto de fórmula (I) y el ácido o la base deseada, según sea apropiado. La sal puede precipitar a partir de la solución y se puede recoger mediante filtración o se puede recuperar mediante la evaporación del disolvente.

Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen hidratos y solvatos en los que el disolvente de cristalización se puede sustituir isotópicamente, por ejemplo, D_{2}O, acetona-d_{6}, DMSO-d_{6}.

También dentro del ámbito de la invención están los clatratos, complejos de inclusión de fármaco - huésped en los que, al contrario que con los solvatos anteriormente mencionados, el fármaco y el huésped están presentes en cantidades no estequiométricas. Para una revisión de dichos complejos, véase J. Pharm Sci, 64 (8), 1269 - 1288 de Haleblian (agosto de 1975).

En adelante todas las referencias a los compuestos de fórmula (I) incluyen las referencias a las sales de los mismos y los clatratos de los compuestos de fórmula (I) y las sales de los mismos.

La invención incluye todos los polimorfos de los compuestos de fórmula (I) como se ha definido en esta memoria descriptiva anteriormente.

Ciertos derivados de los compuestos de la fórmula (I) que tienen poca o ninguna actividad farmacológica de por sí, cuando se metabolizan al ser administrados al interior o sobre el cuerpo, dan lugar a los compuestos de la fórmula (I) que tienen la actividad deseada. Dichos derivados se denominan "profármacos".

Los profármacos pueden producirse, por ejemplo, reemplazando las funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de fórmula (I) con ciertos restos conocidos por los expertos en la técnica como "pro-restos" como se ha descrito, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" de H Bundgaard (Elsevier, 1985).

Finalmente, ciertos compuestos de fórmula (I) pueden ellos mismos actuar como profármacos de otros compuestos de fórmula (I).

Los compuestos de fórmula (I) que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir en forma de dos o más isómeros ópticos. Cuando un compuesto de fórmula (I) contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles los isómeros geométricos cis/trans (o Z/E), y cuando el compuesto contiene, por ejemplo, un grupo ceto u oxima, se puede producir isomería tautomérica ('tautomería'). Se desprende que un compuesto individual puede exhibir más de un tipo de isomería.

Incluidos dentro del ámbito de la presente invención están todos los isómeros ópticos, isómeros geométricos y formas tautómeras de los compuestos de fórmula (I), incluyendo los compuestos que muestran más de un tipo de isomería, y las mezclas de uno o más de los mismos.

Los isómeros cis/trans se pueden separar mediante técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, cristalización fraccionada y cromatografía.

Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de estereoisómeros individuales incluyen la conversión de un precursor ópticamente puro adecuado, la resolución del racemato (o del racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, HPLC quiral, o cristalización fraccionada o las sales diastereoisóméricas formadas mediante la reacción del racemato con un ácido o base ópticamente activos adecuados, por ejemplo, el ácido
tartárico.

La presente invención también incluye todas las variaciones isotópicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto de fórmula (I). Una variación isotópica se define como una en la que al menos un átomo se reemplaza por un átomo que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica diferente de la masa atómica usualmente encontrada en la naturaleza.

Los ejemplos de los isótopos adecuados para la inclusión en los compuestos de la invención incluyen los isótopos de hidrógeno, tales como ^{2}H y ^{3}H, de carbono, tales como ^{13}C y ^{14}C, de nitrógeno tal como ^{15}N, de oxígeno tales como ^{17}O y ^{18}O, de fósforo tal como ^{32}P, de azufre tal como ^{35}S, de flúor tal como ^{18}F, y de cloro tal como ^{36}Cl.

La sustitución de los compuestos de la invención con los isótopos tales como deuterio, es decir ^{2}H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas debido a la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, aumento de la semivida in vivo o disminución de los requerimientos de dosificación, y por lo tanto se pueden preferir en algunas circunstancias.

Ciertas variaciones isotópicas de los compuestos de fórmula (I), por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en los estudios de distribución de fármacos y/o en tejidos sustrato. Los isótopos radiactivos tritio, es decir ^{3}H, y carbono - 14, es decir ^{14}C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su fácil incorporación y medios fáciles de detección.

Las variaciones isotópicas de los compuestos de fórmula (I) generalmente se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procedimientos análogos a los descritos en los ejemplos y las preparaciones que se acompañan usando las variaciones isotópicas apropiadas de los reactivos adecuados.

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Los compuestos de fórmula (I) se pueden liofilizar, secar por pulverización, o secar por evaporación para proporcionar un tapón sólido, polvo o película de material cristalino o amorfo. Para este fin se puede usar el secado por microondas o la radiofrecuencia.

Los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de la PDE - 5. Por consiguiente, en un aspecto adicional de la presente invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o un tautómero, sal o solvato del mismo, como medicamento, y particularmente como medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección en la que se sabe, o se puede demostrar, que la inhibición de la PDE - 5, produce un efecto beneficioso.

El término "tratamiento" incluye tratamiento paliativo, curativo y profiláctico.

Las enfermedades y afecciones adecuadas para el tratamiento con los compuestos de la invención incluyen hipertensión (incluyendo hipertensión esencial, hipertensión pulmonar, hipertensión secundaria, hipertensión sistólica aislada, hipertensión asociada a diabetes, hipertensión asociada a aterosclerosis e hipertensión renovascular), insuficiencia cardiaca congestiva, angina (incluyendo angina estable, inestable y variantes (Prinzmetal), ictus, enfermedad de las arterias coronarias, insuficiencia cardiaca congestiva, afecciones de la reducción de la luz de los vasos sanguíneos, (tal como la posterior a angioplastia coronaria percutánea), enfermedad vascular periférica, aterosclerosis, tolerancia inducida por nitratos, tolerancia a nitratos, diabetes, tolerancia a la glucosa alterada, síndrome metabólico, obesidad, disfunción sexual (incluyendo trastorno eréctil masculino, impotencia, trastorno de la excitación sexual femenina, disfunción clitoridiana, trastorno de deseo sexual femenino hipoactivo, trastorno de dolor sexual femenino, disfunción orgásmica sexual femenina y disfunción sexual debida a lesión de la médula espinal), parto prematuro, pre-eclampsia, dismenorrea, síndrome de ováricos poliquísticos, hiperplasia prostática benigna, obstrucción de la salida de la vejiga, incontinencia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia respiratoria aguda, bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, trastornos de motilidad del intestino, (incluyendo el síndrome del intestino irritable), síndrome de Kawasaki, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, psosiasis, necrosis cutánea, cicatrización, fibrosis, dolor (particularmente dolor neuropático), cáncer, metástasis, calvicie, esófago de nutcraker (peristaltismo sintomático), fisura anal y hemorroides.

En un aspecto adicional, la, presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o un tautómero, sal o solvato del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección en el que se sabe, o se puede demostrar, que la inhibición de la PDE - 5, produce un efecto beneficioso, y en particular las enfermedades y afecciones enumeradas en el párrafo precedente.

En una realización preferida, la enfermedad o afección es hipertensión. Más preferiblemente es hipertensión esencial, hipertensión pulmonar, hipertensión secundaria, hipertensión sistólica aislada, hipertensión asociada a diabetes, hipertensión asociada a aterosclerosis, o hipertensión renovascular.

En otra realización preferida, la enfermedad o afección es diabetes.

Los compuestos de la presente invención se pueden usar solos o en combinación con otros agentes terapéuticos. Cuando se usan en combinación con otro agente terapéutico la administración de los dos agentes puede ser simultánea o secuencial. La administración simultánea incluye la administración de una única forma farmacéutica que comprende ambos agentes y la administración de los dos agentes en formas farmacéuticas separadas al mismo tiempo sustancialmente. La administración secuencial incluye la administración de los dos agentes según programas diferentes con tal de que haya una superposición en los períodos durante los que se proporciona el tratamiento. Los agentes adecuados con los que los compuestos de fórmula (I) se pueden coadministrar incluyen aspirina, antagonistas de los receptores de la angioptensina II (tales como losartán, candesartán, telmisartán, valsartán, irbesartán y eprosartán), bloqueadores de los canales de calcio (tal como amlodipina), beta bloqueadores (es decir, antagonistas de los receptores beta adrenérgicos tales como sotalol, propanolol, timolol, atenolol, carvedilol y metoprolol), CI1027, antagonistas de los receptores CCR5, imidazolinas, activadores solubles de la guanilatociclasa, diuréticos (tales como hidroclorotiazida, torsemida, clorotiazida, clortalidona y amilorida), antagonistas alfa adrenérgicos (tal como doxazosina), inhibidores de la ACE (enzima conversora de la angiotensina) (tales como quinapril, enalapril, ramipril y lisinopril), antagonistas de los receptores de aldosterona (tales como eplerenona y espironolactona), inhibidores de la endopeptidasa neutra, agentes antidiabéticos (tales como insulina), sulfonilureas (tales como gliburida, glipizida y glimepirida), glitazonas (tales como rosiglitazona y pioglitazona) y metformina), agentes reductores de colesterol (tales como atorvastatina, pravastatina, lovastatina, simvastatina, clofibrato y rosuvastatina), y ligandos de alfa-2-delta (tales como gabapentina, pregabalina, ácido [(1R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético, 3-(1-(aminometil)ciclohexilmetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1-(1H-tetrazol-5-ilmetil)cicloheptil]metilamina, ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetilciclopentil)acético, ácido (1\alpha,3\alpha,5\alpha)-(3-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-3-il)acético, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metiloctanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilheptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilnonanoico y ácido (3S,5R)-3-amino-5-metiloctanoico).

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, y un segundo agente farmacéuticamente activo que se selecciona de entre los enumerados en el párrafo precedente.

Los compuestos de la invención se pueden administrar solos o en combinación con otros fármacos y generalmente se administrarán en forma de una formulación asociados a uno o más excipientes farmacéuticamente aceptable. El término "excipiente" se usa en esta memoria descriptiva para describir cualquier ingrediente distinto del compuesto de la invención. La elección del excipiente dependerá en gran medida del modo particular de administración.

Los compuestos de la invención se pueden administrar oralmente. La administración oral puede implicar deglución, de manera que el compuesto entra en el tracto gastrointestinal, o se puede emplear la administración bucal o sublingual mediante la cual el compuesto entra en la corriente sanguínea directamente desde de la boca.

Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas que contienen partículas, líquidos o polvos, grageas, (incluyendo rellenas de líquidos), masticables, multipartículas y nanopartículas, geles, películas (incluyendo las mucoadhesivas), óvulos, pulverizaciones y formulaciones líquidas.

Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones se pueden emplear como cargas en cápsulas blandas o duras y típicamente comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, propilenglicol, metilcelulosa, o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también se pueden preparar mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, de un sobrecito.

Los compuestos de la invención también se pueden usar en formas farmacéuticas de disolución rápida, disgregación rápida tales como las descritas en Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981 - 986 de Liang y Chen (2001).

La composición de un comprimido típico de acuerdo a la invención puede comprender:

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Un comprimido típico se puede preparar usando los procedimientos habituales conocidos por un químico de formulación, por ejemplo, mediante compresión directa, granulación (seca, húmeda, o de fusión), coagulación por fusión, o extrusión. La formulación de comprimidos puede comprender una o más capas y puede ser recubierta o no.

Los ejemplos de excipientes adecuados para administración oral incluyen vehículos, por ejemplo, celulosa, carbonato de calcio, fosfato cálcico dibásico, manitol y citrato sódico, aglutinantes de granulación, por ejemplo, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y gelatina, disgregantes, por ejemplo, almidónglicolato sódico y silicatos, agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio y ácido esteárico, agentes humectantes, por ejemplo, laurilsulfato sódico, conservantes, antioxidantes, aromas y colorantes.

Las formulaciones sólidas para la administración oral se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, dual controlada, dirigida y programada. Los detalles de las tecnologías adecuadas de liberación modificada tales como las dispersiones de alta energía, partículas osmóticas y recubiertas que encuentran en Verma y col., Pharmaceutical Technology On line, 25 (2), 1 - 14 (2001). Otras formulaciones de liberación modificada se describen en la patente de Estados Unidos nº 6.106.864.

Los compuestos de la invención también se pueden administrar directamente al torrente sanguíneo, en un músculo, o en el interior de un órgano interno. Los medios adecuados para la administración parenteral incluyen intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intrasternal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Los dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microaguja), inyectores sin aguja y técnicas de infusión.

Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes de tamponación (preferiblemente hasta un pH de entre 3 y 9), pero, para algunas aplicaciones, pueden se pueden formular más adecuadamente en forma de una solución no acuosa estéril o en forma de una forma seca para usar junto con un portador adecuado tal como agua estéril, libre de pirógenos.

La preparación de las formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, mediante liofilización, se puede llevar a cabo fácilmente usando las técnicas farmacéuticas habituales bien conocidas por los expertos en la técnica.

La solubilidad de los compuestos de fórmula (I) usados en la preparación de las soluciones parenterales se puede aumentar mediante un procesamiento adecuado, por ejemplo, el uso de dispersiones secadas por pulverización de alta energía (véase el documento WO 01/47495) y/o mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales como el uso de los agentes potenciadores de la solubilidad.

Las formulaciones para la administración parenteral se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, dual controlada, dirigida y programada.

Los compuestos de la invención también se pueden administrar tópicamente a la piel o la mucosa, bien dérmicamente o transdérmicamente. Las formulaciones típicas para este propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos espolvoreables, apósitos, espumas, películas, parches dérmicos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendas y microemulsiones. También se pueden usar liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina y propilenglicol. Se pueden incorporar potenciadores de la penetración - véase, por ejemplo, Finnin y Morgan, J Pharm Sci, 88 (10), 955 - 958 (octubre de 1999).

Otros medios de administración tópica incluyen la administración mediante iontoforesis, electroporación, fonoforesis, sonoforesis e inyección sin aguja o microaguja.

Las formulaciones para la administración tópica se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, dual controlada, dirigida y programada. De este modo los compuestos de la invención se pueden formular en una forma más sólida para administración como un depósito implantado proporcionando liberación a largo plazo del compuesto activo.

Los compuestos de la invención también se pueden administrar intranasalmente o mediante inhalación, típicamente en forma de un polvo seco (bien solos, en forma de mezcla, por ejemplo, en una combinación seca con lactosa, o en forma de una partícula de componentes mezclados, por ejemplo mezclados con fosfolípidos) a partir de un inhalador de polvo seco o en forma de una pulverización en aerosol desde un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador, (preferiblemente un atomizador usando componentes electrohidrodinámicos para producir una neblina fina), o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como diclorofluorometano.

El recipiente presurizado, bomba, pulverización, atomizador, o nebulizador contiene una solución o suspensión del compuesto activo comprendiendo, por ejemplo, etanol (opcionalmente, etanol acuoso) o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar o extender la liberación del compuesto activo, el (los) propelente(s) como disolvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitán o un ácido oligoláctico.

Antes de usar en una formulación de polvo seco o suspensión, el fármaco se microniza hasta un tamaño adecuado para la administración mediante inhalación (típicamente menos de 5 micras). Esto se puede lograr mediante cualquier procedimiento de fragmentación apropiado, tal como la molienda de inyección espiral, molienda de inyección en lecho fluido, tratamiento de fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización de alta presión, o secado por pulverización.

Una formulación en solución adecuada para uso en un atomizador usando agentes electrohidrodinámicos para producir una neblina fina pueden contener entre 1 \mug y 10 mg del compuesto de la invención por actuación y el volumen de actuación puede variar entre 1 \mul y 100 \mul. Una formulación típica puede comprender un compuesto de fórmula (I), propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro sódico. Los disolventes alternativos que se pueden usar en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.

Las cápsulas, los blísteres y los cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina o de HPMC) para uso en un inhalador o un insuflador se pueden formular para que contengan una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador de rendimiento tal como /-leucina, manitol, o estearato de magnesio.

En el caso de inhaladores y aerosoles de polvo seco, la unidad de dosificación se determina mediante una válvula que administra una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con la invención se disponen típicamente para administrar una dosis medida o "puff" que contiene entre 1 \mug y 20 mg del compuesto de fórmula (I). La dosis global diaria típicamente variará en el intervalo entre 1 \mug y 80 mg que se pueden administrar en una sola dosis o, más usualmente, en forma de dosis divididas a lo largo del día.

Las formulaciones para administración inhalada/intranasal se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, dual controlada, dirigida y programada.

Los compuestos de la invención se pueden administrar rectalmente o vaginalmente, por ejemplo, en la forma de un supositorio, pesario, o enema. La manteca de cacao es una base de supositorios tradicional, pero se pueden usar diversas alternativas según sea apropiado.

Las formulaciones para administración rectal/vaginal se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, dual controlada, dirigida y programada.

Los compuestos de la invención también se pueden administrar directamente al ojo u oído, típicamente en la forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina estéril isotónica, de pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para administración ocular y para el oído incluyen pomadas, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de geles absorbibles, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas, lentes y sistemas particulados o vesiculares, tales como niosomas o liposomas. Un polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, polialcohol vinílico, ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, o metilcelulosa, o un polímero heteropolisacárido, por ejemplo, goma gelan, se pueden incorporar junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Dichas formulaciones también se pueden administrar mediante iontoforesis.

Las formulaciones para administración ocular/auricular se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, dual controlada, dirigida y programada.

Los compuestos de la invención se pueden combinar con entidades macromoleculares solubles tales como polímeros que contienen ciclodextrina o polietilenglicol para mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento de sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad.

Por ejemplo, los complejos de fármaco y ciclodextrina, generalmente se encuentra que son útiles para la mayoría de las formas farmacéuticas y vías de administración. Se pueden usar tanto los complejos de inclusión como los de no inclusión. Como alternativa para dirigir la formación de complejos con el fármaco, se puede usar la ciclodextrina como un aditivo auxiliar, es decir como un vehículo, diluyente, o solubilizante. Los más comúnmente usados para estos propósitos son las ciclodextrinas alfa, beta y gamma, los ejemplos de las cuales se pueden en las solicitudes de patentes Internacionales números WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.

Para administración a los pacientes humanos, la dosis diaria total de los compuestos de la invención está típicamente en el intervalo entre 0,1 mg y 500 mg dependiendo, naturalmente, de la forma de administración. Por ejemplo, la administración oral puede requerir una dosis diaria total de entre 0,1 mg y 500 mg, mientras que una dosis intravenosa puede solamente requerir entre 0,1 mg y 50 mg. La dosis diaria total se puede administrar en dosis únicas o divididas.

Estas dosis se basan en un sujeto humano medio que tiene un peso de entre 65 y 70 kg. El médico será capaz de determinar fácilmente las dosis para los sujetos cuyo peso esté fuera de este intervalo, tales como niños y ancianos.

Los compuestos de la invención se pueden preparar, de manera conocida de una diversidad de formas. En los siguientes esquemas de reacción y de aquí en adelante, salvo que se establezca otra cosa R^{1} a R^{6} son como se han definido en el primer aspecto. Estos procedimientos forman aspectos adicionales de la invención.

1. El esquema 1 resume una vía sintética que es aplicable a la síntesis de los compuestos de fórmula (I), y particularmente para los compuestos de fórmula (I) en la que R^{5} es hidrógeno o alquilo o cicloalquilo no sustituido. Los materiales de partida son los ácidos pirazolcarboxílicos de fórmula (II). Algunos compuestos de fórmula (II) son artículos de comercio, y otros se saben en la bibliografía. Cuando no se saben se pueden preparar según uno o más de los procedimientos que están disponibles en la técnica, tales como los descritos en la parte 2 más adelante.

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Esquema 1

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Etapa (a)

El ácido carboxílico de fórmula (II) se convierte en la amida correspondiente de fórmula (III) bien directamente o, preferiblemente, mediante un intermedio de cloruro de ácido. La conversión directa se puede lograr tratando una solución del ácido con exceso de amoníaco en presencia de un agente de acoplamiento tal como una carbodiimida (por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida o 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida) y opcionalmente un hidroxitriazol tal como HOBT o HOAT. Los disolventes adecuados incluyen diclorometano y acetato de etilo. La conversión indirecta se puede lograr mediante la formación de un cloruro de ácido mediante tratamiento con cloruro de oxalilo y N,N-dimetilformamida en un disolvente adecuado tal como diclorometano, o con cloruro de tionilo. Una solución del cloruro de ácido en un disolvente adecuado tal como diclorometano, tetrahidrofurano o dioxano se trata después con amoníaco gaseoso o amoníaco acuoso para proporcionar la amida de fórmula (III).

Preferiblemente, una solución del ácido de fórmula (II) en diclorometano se trata a temperatura ambiente con cloruro de oxalilo y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida durante dos horas. Después la mezcla se enfría hasta -20ºC, se añade exceso de amoníaco, y la mezcla se agita durante 2 horas a una temperatura de entre -20ºC y la temperatura ambiente.

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Etapa (b)

Cuando R^{6} es R^{6A}, este grupo se puede introducir en una fase de N-alquilación. El compuesto de fórmula (III) se puede tratar con una base tal como un carbonato o bicarbonato de metal alcalino, por ejemplo, carbonato potásico o carbonato de cesio, o una amina terciaria, por ejemplo trietilamina, N-etildiisopropilamina o piridina, y el cloruro (R^{6A}-Cl), bromuro (R^{6A}-Br), yoduro apropiado (R^{6A}-I), mesilato (R^{6A}-OSO_{2}CH_{3}) o tosilato (R^{6A}-OSO_{2}Tol) apropiado en un disolvente adecuado a una temperatura de entre -20ºC y 100ºC. Los disolventes adecuados incluyen éteres tales como tetrahidroxifurano y dioxano, alcoholes inferiores tal como metanol, etanol y butanol, cetonas tales como acetona y 2-butanona, N-metilpirrolidinona, N,N-dimetilformamida y acetonitrilo.

Alternativamente, un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido sódico o hidróxido potásico se pueden usar como la base. Entonces los disolventes adecuados pueden incluir agua y mezclas de agua y disolventes orgánicos miscibles en agua.

Alternativamente, se puede usar como base un alcóxido (C_{1}-C_{4}) de metal alcalino tal como metóxido sódico o terc-butóxido potásico. Entonces los disolventes adecuados incluyen los correspondientes alcoholes inferiores (es decir, metanol para metóxido sódico), éteres tales como tetrahidroxifurano y dioxano, N-metilpirrolidinona, N,N-dimetilformamida y acetonitrilo.

También se pueden usar las bases fuertes tales como hidruro sódico y hexametildisilazida sódica o potásica. Entonces los disolventes adecuados incluyen éteres tales como tetrahidroxifurano y dioxano, N-metilpirrolidinona y N,N-dimetilformamida.

La reacción también se puede llevar a cabo en condiciones de transferencia de fase usando hidróxido sódico o potásico acuoso como base, diclorometano o cloroformo como disolvente orgánico, y un cloruro o hidróxido de tetraalquilamonio como catalizador de transferencia de fase.

Alternativamente, la transformación se puede lograr usando la reacción de Mitsunobu (Organic Reactions 1992, 42), en la que una solución del compuesto de fórmula (III) y el alcohol apropiado R^{6A}-OH en un disolvente adecuado se trata con trifenilfosfina y un azodicarboxilato de dialquilo tal como azodicarboxilato de dietilo o azodicarboxilato de diisopropilo. Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano y dioxano. Preferiblemente la reacción se realiza a una temperatura entre -10ºC y temperatura ambiente.

Preferiblemente, los compuestos de fórmula (III) se tratan con bien 1 equivalente de R^{6A}-Br y 1 equivalente de carbonato potásico en N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente durante 18 horas, o con 1,2 equivalentes de R^{6A}-OH, 1,4 equivalentes de azodicarboxilato de diisopropilo y 1,4 equivalentes de trifenilfosfina en tetrahidrofurano a una temperatura entre 0ºC y 25ºC durante 2 horas.

Dependiendo de la elección precisa de reactivos y condiciones elegidas, la reacción puede proporcionar el producto N^{1}-o N^{2}-alquilado, o una mezcla de los dos. Cuando se produce una mezcla entonces los componentes individuales se pueden separar usando procedimientos convencionales tales como cromatografía o cristalización fraccionada.

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Etapa (c)

La reducción del grupo nitro de los compuestos de fórmula (IV) para proporcionar las aminas de fórmula (V) se puede lograr mediante, por ejemplo, hidrogenación por transferencia o catalítica, o mediante una reducción por metales en disolución.

Para la hidrogenación por transferencia, el compuesto nitro se hace reaccionar con un donante de hidrógeno adecuado, tal como formiato de amonio o ciclohexeno, en un disolvente polar, tal como tetrahidrofurano, metanol o etanol, en presencia de un catalizador de metal de transición o de sal de metal de transición, tal como paladio o hidróxido de paladio (II), opcionalmente a presión y temperatura elevadas.

Para hidrogenación catalítica, una solución del compuesto nitro en un disolvente polar, tal como tetrahidrofurano, metanol o etanol, se agita en una atmósfera de hidrógeno en presencia de un catalizador de metal de transición o de sal de metal de transición, tal como paladio o níquel Raney®, opcionalmente a presión elevada. El catalizador puede estar en solución (catálisis homogénea) o en suspensión (catálisis heterogénea).

Para la reducción por metales en disolución, el componente nitro en etanol se trata con un metal reactivo adecuado, tal como cinc o estaño, en presencia de un ácido tal como ácido acético o ácido clorhídrico. También se pueden usar otros agentes reductores, tales como cloruro de estaño (II).

Preferiblemente, una solución del compuesto de fórmula (IV) en metanol o etanol se trata con 10% (en peso) Pd(OH)_{2} al 10% sobre carbono y 5 equivalentes de formiato de amonio, y la mezcla se calienta a reflujo durante entre aproximadamente 2 y 18 horas.

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Etapa (d)

Una solución de la pirazolcarboxamida (V) y fosgeno o un equivalente del mismo, tal como 1,1'carbonildiimidazol, cloroformiato de triclorometilo o carbonato de bis(triclorometilo), en un disolvente adecuado se agita a una temperatura de entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente, opcionalmente a presión elevada, durante entre 2 y 18 horas para proporcionar la pirazolopirimidinadiona correspondiente de fórmula (VI). Los disolventes adecuados incluyen acetonitrilo, diclorometano y N,N-dimetilformamida. Preferiblemente, una solución de la diona y 1 a 2 equivalentes de carbonildiimidazol en acetonitrilo, N,N-dimetilformamida o diclorometano se calienta a una temperatura entre 50ºC y 80ºC durante 18 horas.

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Etapa (e)

La diona de fórmula (VI) se trata con un gran exceso de un reactivo de cloración adecuado tal como oxicloruro de fósforo (POCl_{3}) o dicloruro de fenilfosfonilo (PhP(O)Cl_{2}) en presencia de una amina terciaria tal como N-etildiisopropilamina, N-metilmorfolina, trietilamina o N,N-dimetilanilina a temperatura elevada durante 8 - 48 horas para proporcionar la dicloropirazolopirimidina correspondiente de fórmula (VII). La N,N-dimetilformamida se puede opcionalmente añadir como catalizador. Alternativamente, la diona se trata con POCl_{3} o PhP(O)Cl_{2} en un disolvente adecuado en presencia de un cloruro de tetraalquilamonio, tal como cloruro de tetraetilamonio a elevada temperatura. Los disolventes adecuados incluyen acetonitrilo y propionitrilo.

Preferiblemente, la diona se trata con 10 - 30 equivalentes de POCl_{3} y 3 - 5 equivalentes de cloruro de tetraetilamonio en propionitrilo a reflujo durante 4 - 18 horas.

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Etapa (f)

Una solución del dicloruro de fórmula (VII), la amina HNR^{1}R^{2} y un exceso de una amina terciaria tal como N-etildiisopropilamina, N-metilmorfolina o triatilamina en un disolvente adecuado se agitan a temperatura ambiente o elevada durante entre 1 y 24 horas para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (VIII). Los disolventes adecuados incluyen diclorometano, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano y N-metilpirrolidinona.

Alternativamente, una solución de la amina HNR^{1}R^{2} en un disolvente adecuado se trata con butil-litio o hexametildisilazida de sodio a baja temperatura, y el dicloruro se añade a la solución resultante. Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano, dioxano y N-metilpirrolidinona.

Preferiblemente, bien el dicloruro se trata con 3 - 5 equivalentes de la amina HNR^{1}R^{2} y opcionalmente 3 - 5 equivalentes de N-etildiisopropilamina en diclorometano, dimetilsufóxido o una mezcla de dimetilsufóxido y N-metipirrolidinona a 20 - 90ºC durante 1 - 18 horas, o una solución de 2 - 4 equivalentes de HNR^{1}R^{2} en tetrahidrofurano se trata con una cantidad equimolecular de butil-litio o hexametildisilazida de sodio, se añade 1 equivalente del dicloruro, y se agita la mezcla a temperatura de entre 0ºC y temperatura ambiente durante entre 2 y 3 horas.

Se apreciará que cualquiera de los grupos funcionales que son sustituyentes en R^{1}, y particularmente cualquiera de los grupos amina primaria o secundaria, puede necesitar estar protegido con el fin de permitir que esta reacción se produzca con éxito. Los grupos protectores adecuados se saben bien en la técnica, y se describen en, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis", Green, T. W. y Wutts, P. G. M., 3ª edición, John Wiley and Sons, Ltd, Chichester, 1999. Los ejemplos de los grupos protectores para aminas primarias y secundarias incluyen los grupos terc-butiloxicarbonilo (abreviadamente en inglés BOC), benciloxicarbonilo (abreviadamente en inglés CBZ o Z) y 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (abreviadamente en inglés Fmoc). Los ácidos carboxílicos se pueden proteger en forma de sus
ésteres metílico, etílico, bencílico o terc-butílico. Los alcoholes se pueden proteger en forma de derivados éster o éter.

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Etapa (g)

Una solución del monocloruro (VIII) y la amina HNR^{3}R^{4} en un disolvente aprótico bipolar adecuado se agita a temperatura elevada durante entre 1 y 24 horas para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (I). Los disolventes adecuados incluyen dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida y N-metilpirrolidinona. Se puede incluir opcionalmente un exceso de amina terciaria tal como N-etildiisopropilamina, N-metilmorfolina o trietilamina y/o una fuente de fluoruro tal como fluoruro de cesio o fluoruro de tetraetilamonio. Algunas veces es necesario realizar la reacción
a presión elevada en un recipiente cerrado, particularmente cuando la amina HNR^{3}R^{4} o el disolvente es volátil.

Alternativamente, la reacción se puede llevar a cabo bajo irradiación por microondas.

Las condiciones preferidas son:

el monocloruro se trata con 3 - 5 equivalentes de la amina HNR^{3}R^{4} y opcionalmente con 3 - 5 equivalentes de N-etildiisopropilamina en dimetilsufóxido o N-metilpirrolidinona, opcionalmente en un recipiente cerrado herméticamente, a 80 - 125ºC durante 12 - 18 horas; o

el monocloruro se trata con 3 - 5 equivalentes de la amina HNR^{3}R^{4} y 1 equivalente de fluoruro de cesio en dimetilsulfóxido o N-metilpirrolidinona, opcionalmente en un recipiente cerrado herméticamente, a 100 - 120ºC; o

el monocloruro se trata con 3 - 5 equivalentes de la amina HNR^{3}R^{4} y opcionalmente con 3 - 5 equivalentes de N-etildiisopropilamina y/u opcionalmente en fluoruro de cesio o fluoruro de tetraetilamonio en N-metilpirrolidinona, bajo irradiación por microondas durante 40 minutos.

Se apreciará que, como en la etapa (f) anterior, puede ser necesario proteger cualquiera de los grupos funcionales-NR^{3}R^{4}, y particularmente cualquiera de los grupos amina primaria o secundaria, con el fin de permitir que esta reacción se produzca con éxito.

En algunos casos, es posible realizar las transformaciones de las etapas (f) y (g) como una operación de "un recipiente", es decir, sin aislar el monocloruro de fórmula (VIII). El compuesto de fórmula (VII) se trata con la amina HNR^{1}R^{2}, como se ha descrito en la etapa (f), después la amina HNR^{3}R^{4} se añade a la mezcla y la reacción se lleva a cabo como se ha descrito en la etapa (g).

Cuando se han usado uno o más grupos protectores en el curso de la síntesis, existirá un protocolo de desprotección final para desenmascarar los grupos funcionales del compuesto diana. Este protocolo puede ser una sola operación o se puede realizar en varias etapas. También se puede combinar con la manipulación de síntesis precedente.

Se sabe bien en la técnica la desprotección, como se describe en "Protective Groups in Organic Synthesis", Green, T. W. y Wutts, P. G. M., 3ª edición, John Wiley y Sons, Ltd, Chichester, 1999. Por ejemplo, las aminas protegidas con terc-butoxicarbonilo y los ésteres terc-butílicos de ácidos carboxílicos se pueden desproteger mediante tratamiento con ácidos tales como ácido trifluoroacético o cloruro de hidrógeno anhidro en un disolvente adecuado, aminas protegidas con benciloxicarbonilo y ésteres bencílicos de los ácidos carboxílicos se pueden desproteger mediante hidrogenolisis catalítica. Las aminas protegidas con 9-fluorenilmetiloxicarbonilo se pueden desproteger mediante tratamiento con piperidina, y ésteres metílicos y etílicos de ácidos carboxílicos se pueden desproteger mediante tratamiento con un hidróxido de metal alcalino.

Preferiblemente, los grupos protectores terc-butiloxicarbonilo y terc-butilo se retiran mediante tratamiento con ácido trifluoroacético en diclorometano a temperatura ambiente durante entre 1 y 18 horas, o, para los grupos protectores terc-butiloxicarbonilo, mediante tratamiento con exceso de cloruro de hidrógeno en dioxano a temperatura ambiente durante 18 horas. Los grupos protectores bencilo se retiran preferiblemente mediante hidrogenación a 60 psi (413,79 kPa) en presencia de Pd(OH)_{2} en cloruro de hidrógeno etanólico a temperatura ambiente durante 18 horas.

2. El esquema resume dos procedimientos, las síntesis de Knorr y de Pechmann, disponible para la síntesis de ácidos pirazolcarboxílicos de fórmula (II). También se pueden usar otros procedimientos conocidos en la técnica.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema 2

6

Etapa (h)

Las 1,3-dicetonas de fórmula (X) que son los materiales de partida para la síntesis de pirazoles de Knorr se pueden preparar a partir de las metilcetonas correspondientes de fórmula (IX) usando una condensación de Claisen cruzada. La metilcetona de fórmula (IX) se hace reaccionar con oxalato de dimetilo en un disolvente adecuado en presencia de una base adecuada. Los disolventes adecuados incluyen éteres, tales como tetrahidrofurano. Las bases adecuadas incluyen hidruro sódico, terc-butóxido potásico y diisopropilamida de litio. Alternativamente, se puede usar metóxido sódico como base y metanol como disolvente.

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Etapa (i)

La 1,3-dicetona de fórmula (X) se puede hacer reaccionar con hidrazina para proporcionar un pirazol de fórmula (XI) siguiendo la metodología bien conocida de la síntesis de pirazoles de Knorr.

Se apreciará que las hidracinas sustituidas R^{6A}NHNH_{2} también se pueden usar en la síntesis de pirazoles de Knorr para proporcionar los análogos de los compuestos de fórmula (XI) que están N-alquilados. Se produce normalmente una mezcla del producto N^{1}- y N^{2}-alquilado y los componentes individuales se pueden separar usando los procedimientos convencionales tales como cromatografía o cristalización fraccionada. Después la hidrólisis y nitración según los procedimientos descritos para las etapas (I) y (m) más adelante, seguido de la formación de amidas según el procedimiento descrito en la parte 1, etapa (a), anteriormente, proporciona los compuestos de fórmula (IV) sin la necesidad de la reacción de alquilación de la parte 1, etapa (b).

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Etapa (j)

En esta variante de la síntesis de pirazoles de Pechmann, un compuesto diazo de fórmula (XII) se hace reaccionar con propiolato de metilo para proporcionar un pirazol de fórmula (XI). Los compuestos diazo de fórmula (XII) se pueden preparar mediante procedimientos conocidos, tales como a partir de la amina primaria correspondiente R^{5}CH_{2}NH_{2} mediante un derivado N-arilsulfonil-N-nitroso.

Etapa (k)

En esta variante alternativa de la síntesis de pirazoles de Pechmann, un acetileno de fórmula (XIII) se hace reaccionar con diazoacetato de metilo para proporcionar un pirazol de fórmula (XI).

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Etapa (l)

Después la hidrólisis del éster de los compuestos de fórmula (XI) proporciona los compuestos de fórmula (XIV). La conversión se puede lograr convenientemente tratando el compuesto de fórmula (XI) con un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de litio, hidróxido sódico o hidróxido potásico en un disolvente adecuado a una temperatura de entre aproximadamente 10ºC y la temperatura de ebullición del disolvente. Los disolventes adecuados incluyen agua, metanol, etanol y las mezclas de agua con metanol, etanol, tetrahidrofuano y dioxano.

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Etapa (m)

Se sabe bien la nitración de pirazoles. Los compuestos de fórmula (XIV) se tratan con un agente de nitración tal como ácido nítrico o una mezcla de ácido nítrico y ácido sulfúrico para proporcionar los compuestos de fórmula
(II).

3. El esquema 3 proporciona una variación a la vía de síntesis del esquema 1 que es aplicable a la síntesis de los compuestos de fórmula (I) en los que R^{6} es R^{6A}, en el que se introduce este grupo en la etapa final.

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Esquema 3

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7

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Etapa (n)

Los compuestos de fórmula (I^{C}), es decir, los compuestos de fórmula (I) en los que R^{6} es hidrógeno, se puede convertir en los compuestos N-alquilados de fórmula (I^{A}) e (I^{B}) siguiendo los procedimientos descritos en la parte 1, etapa (b), anterior. Cuando la reacción proporciona una mezcla de los dos productos (I^{A}) e (I^{B}), éstos se pueden separar usando las técnicas habituales. El uso de los agentes de alquilación más reactivos tiende a promover la formación de los compuestos N^{2}-sustituidos de fórmula (I^{B}).

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4. La metodología de los esquemas 1 y 2 se aplica generalmente a la síntesis de los compuestos de fórmula (I) en los que R^{5} es hidrógeno o alquilo o cicloalquilo no sustituido. Se puede también aplicar a la síntesis de otros compuestos de fórmula (I) con tal que cualquier grupo funcional en R^{5} sea compatible con las manipulaciones químicas implicadas. Por ejemplo, los grupos polifluoroalquilo y perfluoroalquilo son probablemente compatibles, ya que son grupos funcionales éter, particularmente si están alejados del núcleo de la pirazolopirimidina. Sin embargo, en algunos casos, puede ser deseable o necesario introducir o elaborar R^{5} en una fase intermedia en la síntesis global. Los procedimientos representativos se describen más adelante en los esquemas 4 a 11. Se apreciará que muchas de las transformaciones se podrían realizar en momentos de la síntesis global distintos de los
ilustrados.

El esquema 4 resume una vía de síntesis para la síntesis de los compuestos de fórmula (I) en los que el grupo R^{5} se introduce en la etapa final mediante una reacción de acoplamiento cruzado. El procedimiento es particularmente adecuado para los casos en los que R^{5} está ramificado o insaturado en el punto de unión al núcleo de la pirazolopirimidina. Los grupos alquilo y cicloalquilo saturados también se pueden obtener siguiendo este procedimiento introduciéndolos como sus análogos alquenilo y cicloalquenilo y después reduciendo el doble enlace no deseado en una etapa de hidrogenación catalítica posterior.

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Esquema 4

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8

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Etapa (o)

El ácido 4-nitro-(2H)-pirazol-3-carboxílico comercialmente disponible se convierte en 4-nitro-(2H)-pirazol-3-carboxamida siguiendo los procedimientos descritos en la parte 1, etapa (a), anterior.

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Etapa (p)

Los compuestos de fórmula (IV^{A}), es decir los compuestos de fórmula (IV) en los que R^{5} es hidrógeno, se obtienen siguiendo los procedimientos descritos en la parte 1, etapa (b), descritos anteriormente.

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Etapa (q)

Los compuestos de fórmula (VI^{A}), es decir, los compuestos de fórmula (VI) en los que R^{5} es hidrógeno, se obtienen en dos etapas siguiendo los procedimientos descritos en la parte 1, etapas (c) y (d), anteriormente.

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Etapa (r)

Los compuestos de fórmula (VI^{A}) se pueden bromar para proporcionar los compuestos correspondientes de fórmula (XV) mediante el tratamiento con N-bromosuccionimida en N,N-dimetilformamida a temperatura elevada, o con bromo y exceso de acetato sódico en ácido acético a reflujo. Preferiblemente el compuesto de fórmula (VI^{A}) se trata con N-bromosuccinimida en N,N-dimetilformamida a 50ºC durante 18 horas.

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Etapa (s)

Los compuestos de fórmula (XVI) se obtienen siguiendo los procedimientos descritos en la parte 1 etapas (e), (f) y (g), anteriormente.

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Etapa (t)

Los compuestos de fórmula (XVI) se pueden acoplar a un reactivo adecuado R^{5}-M, en el que M es un metal, un derivado metálico o un derivado de boro tal como: litio (M = Li); halomagnesio, particularmente cloromagnesio, bromomagnesio y yodomagnesio (M = ClMg, BrMg e IMg); halocinc, particularmente clorocinc, bromocinc y yodocinc (M = ClZn, BrZn e IZn); trialquilestaño, por ejemplo tri-n-butilestaño (M = n-Bu_{3}Sn); dialquilboro, por ejemplo dietilboro (M = Et_{2}B); y dialcoxiboro, por ejemplo, dimetoxiboro (M = H_{3}CO)_{2}B). Generalmente la reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador de metal de transición tal como paladio o níquel, o derivados de los mismos, y adicionalmente puede necesitar el uso de una base tal como carbonato potásico, fluoruro de cesio o trietilamina. Los procedimientos de acoplamiento representativos incluyen los protocolos de "Suzuki" y de "Stille", que se describen en detalle en "Metal - Catalysed Cross - Coupling Reactions", F. Diederich (ed.), Wiley - VCH, 1998 ( y las referencias citadas en ese documento).

5. El esquema 5 resume las vías de síntesis que son particularmente útiles para la preparación de los compuestos de fórmula (I) en la que R^{5} es hidroximetilo, alcoximetilo, haloalcoximetilo o cicloalcoximetilo. En el esquema 5, X representa un grupo saliente tal como un átomo de cloro, bromo o yodo o un grupo alquilo, arilo o perfluoroalquilsulfonato (por ejemplo un metanosulfonato, toluenosulfonato o trifluorometanosulfonato), y R^{a} representa un grupo alquilo, cicloalquilo o haloalquilo.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema 5

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9

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Etapa (u)

La reducción de los ésteres de fórmula (XVII) para proporcionar los alcoholes primarios de fórmula (XVIII) se puede lograr usando un reactivo de hidruro metálico tal como hidruro de litio y aluminio, borohidruro de litio, trietilborohidruro de litio o hidruro de diisobutilaluminio (abreviadamente en inglés DIBAL) en un disolvente adecuado a una temperatura inferior a 0ºC. Los disolventes adecuados incluyen hidrocarburos tales como pentano, hexano y tolueno, éteres tales como tetrahidrofurano, y mezclas de los mismos. Alternativamente, el éster se puede reducir mediante hidrogenación en un catalizador de cromito de cobre a temperatura y presión elevadas. Preferiblemente, el éster se trata con 8 - 10 equivalentes de DIBAL en tetrahidrofurano a una temperatura de entre -78ºC y -5ºC durante 15 minutos a 1 hora.

Los ésteres de fórmula (XVII) se pueden preparar según los procedimientos descritos en la parte 6, más adelante.

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Etapa (v)

Los compuestos de fórmula (I^{D}), es decir los compuestos de fórmula (I) en la que R^{5} es hidroximetilo, se puede obtener a partir de los alcoholes de fórmula (XVIII) siguiendo los procedimientos de la parte 1, etapa (g).

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Etapa (w)

Los compuestos de fórmula (XIX) en la que X es Br se pueden preparar a partir de los alcoholes de fórmula (XVIII) mediante tratamiento con bromuro de hidrógeno o un mezcla de trifenilfosfina y bromo, tetrabromometano o N-bromosuccinimida, opcionalmente en presencia de piridina, en un disolvente adecuado tal como éter dietílico, diclorometano o propionitrilo. Preferiblemente el alcohol se trata con trifenilfosfina y tetrabromometano en diclorometano a temperatura ambiente durante 1 hora.

Los compuestos de fórmula (XIX) en la que X es Cl se pueden preparar a partir de los alcoholes de fórmula (XVIII) mediante tratamiento con cloruro de tionilo, tricloruro de fósforo o una mezcla de trifenilfosfina y N-clorosuccinimida en un disolvente adecuado tal como diclorometano. Preferiblemente el alcohol se trata con un exceso de cloruro de tionilo en diclorometano durante 2 - 18 horas.

Los compuestos de fórmula (XIX) en la que X es I se pueden preparar a partir del bromuro o cloruro correspondiente mediante tratamiento con yoduro sódico.

Los compuestos de fórmula (XIX) en la que X es un alquilsulfonato, arilsulfonato o perfluoroalquilsulfonato se pueden preparar a partir de los alcoholes de fórmula (XVIII) mediante tratamiento con un cloruro o anhídrido de sulfonilo, tal como cloruro de metanosulfonilo (cloruro de mesilo), cloruro de toluenosulfonilo (cloruro de tosilo) o anhídrido trifluorometanosulfónico (anhídrido tríflico), en presencia de una amina terciaria tal como trietilamina, N-etildiisopropilamina o N-metilmorfolina, en un disolvente adecuado, por ejemplo diclorometano. Alternativamente, se puede usar piridina como disolvente, en cuyo caso no hay necesidad de usar una amina terciaria.

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Etapa (x)

Los compuestos de fórmula (XX) se pueden obtener tratando los correspondientes compuestos de fórmula (XIX) con un alcóxido sódico o potásico, NaOR^{a} o KOR^{a}. Alternativamente, los compuestos de fórmula (XIX) se pueden tratar con un exceso del alcohol R^{a}OH y un catalizador tal como tetrafluoroborato de plata (AgBF_{4}). Los disolventes adecuados incluyen acetonitrilo, N-metilpirrolidinona y N,N-dimetilformamida. Alternativamente, el alcohol R^{a}OH se puede usar como disolvente con tal que se pueda retirar fácilmente después de la reacción, por ejemplo mediante evaporación.

Preferiblemente, un compuesto de fórmula (XIX) en la que X es Cl o Br se trata con un exceso de NaOR^{a} en N,N-dimetilformamida o R^{a}OH a temperatura ambiente durante entre 30 minutos y 72 horas.

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Etapa (y)

Los compuestos de fórmulas (XX) también se pueden obtener a partir de alcoholes primarios de fórmula (XVIII) mediante la reacción con un agente alquilante R^{a}-X, usando procedimientos análogos a los descritos en la parte (y) anteriormente. Así una solución del alcohol de fórmula (XVIII) en un disolvente adecuado, por ejemplo N,N-dimetilformamida o acetonitrilo, se puede tratar con una base fuerte tal como hidruro sódico para formar el alcóxido sódico, y después con el agente alquilante R^{a}-X.

Se apreciará que esta transformación también se puede llevar a cabo usando los alcoholes primarios de fórmula (I^{D}) como materiales de partida, cuya transformación conduce a la producción de los compuestos de fórmula (I^{E}).

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Etapa (z)

Los compuestos de fórmula (I^{E}), es decir los compuestos de fórmula (I) en la que R^{5} es R^{a}OCH_{2}-, se pueden obtener a partir de los alcoholes de fórmula (XX) siguiendo los procedimientos de la parte 1, etapa (g).

6. Los ésteres de fórmula (XVII^{A}), es decir los compuestos de fórmula (XVII) en la que R^{A} se une en la posición N^{1}, y de fórmula (XVII^{B}), es decir los compuestos de fórmula (XVII) en la que R^{6} se une en la posición N^{2}, se pueden preparar según los procedimientos resumidos en el esquema 6.

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Esquema 6

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10

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Etapa (aa)

4-Nitropirazol-3,5-dicarboxilato de dimetilo, que se prepara fácilmente según el procedimiento descrito en la solicitud de la patente internacional publicada WO00/24745 (véase la preparación 2, página 48), se puede N-alquilar según los procedimientos descritos en la parte 1, etapa (b), anteriormente. Se apreciará que la sensibilidad de los grupos éster a la hidrólisis y a la trans-esterificación significa que los hidróxidos y alcóxidos de metales alcalinos (distintos de metóxidos) no se pueden usar como bases, y el agua y los alcoholes (distintos de metanol) no se pueden usar como disolventes o codisolventes.

Debido a que los dos átomos de nitrógeno del pirazol son equivalentes, se obtiene un solo producto de alquilación.

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Etapa (bb)

La hidrólisis selectiva de los diésteres de fórmula (XXI) con un equivalente de hidróxido de metal alcalino según el procedimiento de Chambers y col., (J. Org. Chem. 50, 4736 - 4738, 1985) escinde el éster adyacente al nitrógeno sustituido para proporcionar los monoácidos de fórmula (XXII).

Preferiblemente, el diéster se trata con 1 equivalente de hidróxido potásico en metanol a temperatura ambiente durante 18 horas.

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Etapa (cc)

Los compuestos de fórmula (XVII^{A}), es decir los compuestos de fórmula (XVII) en la que R^{6} se une a en la posición N^{1} de la pirazolopirimidina, se pueden obtener a partir de los compuestos de fórmula (XXII) siguiendo los procedimientos de la parte 1, etapas (b) a (f).

La introducción del grupo -NR^{1}R^{2} preferiblemente se logra tratando el dicloruro correspondiente con 3 - 5 equivalentes de HNR^{1}R^{2} en dimetilsulfóxido a 30ºC durante 1 hora.

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Etapa (dd)

Los compuestos de fórmula (XVIII) se pueden preparar tratando los monoácidos de fórmula (XXII) con acetato de terc-butilo o isobuteno en presencia de un ácido mineral.

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Etapa (ee)

La hidrólisis del éster metílico de los compuestos de fórmula (XXIII) según los procedimientos descritos en la parte 2, etapa (I), anteriormente, seguido de la elaboración del monoácido resultante siguiendo los procedimientos de la parte 1, etapas (a) a (d), anteriores, proporciona las pirazolopirimidin-5,7-dionas N^{2} sustituidas de fórmula (XXIV).

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Etapa (ff)

El éster terc-butílico de los compuestos de fórmula (XXIV) se escinde mediante tratamiento con ácido tal como el ácido trifluoroacético o una solución de cloruro de hidrógeno en un disolvente adecuado tal como dioxano. El ácido carboxílico resultante se convierte en el éster metílico usando cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica, tal como la formación del cloruro de ácido usando cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo seguido de tratamiento con metanol, o mediante tratamiento con metanol y una carbodiimida. Después el éster metílico se procesa como se ha descrito en la parte 1, etapas (e) y (f) anteriores, para proporcionar los compuestos de fórmula (XVII^{B}).

7. La vía de síntesis ilustrada en el esquema 6 puede ser de baja producción en los casos en los que la amina HNR^{1}R^{2} es sólo débilmente nucleófila, por ejemplo cunado R^{1} es un anillo pirimidina o pirazina. En estos casos, es necesario reducir el grupo éster antes de la introducción del grupo -NR^{1}R^{2}, como se ilustra en el esquema 7.

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Esquema 7

11

Etapa (gg)

Los compuestos de fórmula (XXV) se pueden obtener a parir de los compuestos de fórmula (XXII) siguiendo los procedimientos de la parte 1, etapas (b) a (e), anteriores.

Etapa (hh)

Los compuestos de fórmula (XXVI) se pueden obtener a parir de los compuestos de fórmula (XXV) siguiendo los procedimientos de la parte 5, etapa (v), anterior.

Etapa (ii)

Después el alcohol primario se protege para proporcionar los compuestos de fórmula (XXVII), en la que PG es un grupo protector de alcohol. Un grupo protector preferido es un grupo trialquilsislilo, particularmente un grupo terc-butildimetilsililo. Preferiblemente, el alcohol se trata con 1,1 equivalentes de cloruro de terc-butildimetilsililo y 1,1 equivalentes de imidazol en diclorometano a temperatura ambiente durante 18 horas.

Etapa (jj)

Los compuestos de fórmula (XXVIII) se pueden obtener a partir de los compuestos de fórmula (XXVII) siguiendo los procedimientos de la parte 1, etapa (f), anterior.

Etapa (kk)

Los compuestos de fórmula (XXVIII) se desprotegen para proporcionar los alcoholes primarios de fórmula (XVIII) usando las condiciones apropiadas. Cuando PG es un grupo trialquilsililo se puede retirar mediante tratamiento con una sal fluoruro, tal como fluoruro de tetrabutilamonio, o con cloruro de hidrógeno en metanol. Preferiblemente, cuando PG es un grupo terc-butildimetilsililo se retira mediante tratamiento con 2 equivalentes de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 18 horas, o con cloruro de hidrógeno en metanol a temperatura ambiente durante 18 horas.

8. Los alcoholes de fórmula (XVIII) e (I^{D}) se pueden oxidar a los aldehídos correspondientes de fórmula (XXIX), que son intermedios particularmente versátiles en la preparación de los compuestos de fórmula (I). Algunas transformaciones representativas se muestran en el esquema 8. Salvo que se indique otra cosa, en los esquemas 8 a 11 Y es o bien Cl o bien -NR^{3}R^{4}, y puede ser preferiblemente Cl.

Esquema 8

12

Etapa (ll)

La oxidación de los alcoholes de fórmula (XIX) se puede lograr usando un reactivo de cromo (VI) tal como clorocromato de piridinio, un reactivo de dimetilsulfóxido activado como en el protocolo de oxidación de Swern, un reactivo de yodo hipervalente tal como el peryodinano de Dess - Martin, o una combinación de N-óxido de N-metilformolina y perrutenato de tetra-n-propilamonio en un disolvente adecuado a una temperatura de entre 0ºC y temperatura ambiente. Los disolventes adecuados incluyen diclorometano.

Un reactivo preferido es el peryodinano de Dess - Martin.

En principio, los aldehídos de fórmula (XXIX) también se pueden preparar a partir de los ésteres correspondientes mediante reducción con DIBAL a baja temperatura, pero en la práctica es muy difícil parar la reducción en la fase de aldehído, y el alcohol primario es generalmente el producto principal.

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Etapa (mm)

La reacción de los aldehídos de fórmula (XXIX) con un reactivo de Grignard R^{b}MgHal, en el que R^{b} es un grupo alquilo o cicloalquilo y Hal es Cl, Br o I, o con un reactivo organolítico R^{b}Li, proporciona los alcoholes secundarios de fórmula (XXX).

Los compuestos de fórmula (XXX) en la que Y es NR^{3}R^{4} son ellos mismos los compuestos de fórmula (I) en la que R^{5} es alquilo sustituido con un grupo hidroxilo.

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Etapa (nn)

Los compuestos de fórmula (XXX) se pueden llevar a cabo como se ha descrito en la parte 5 anterior para los análogos de alcoholes primarios. Por ejemplo, se pueden alquilar para proporcionar los compuestos de fórmula (XXXI) siguiendo los procedimientos descritos en la parte 5, etapas (x) e (y), o la parte 5, etapa (z), anteriores.

Otra posibilidad, no ilustrada en el esquema 8, es oxidar el alcohol secundario usando los procedimientos de la etapa (II) para obtener una cetona, que puede después elaborarse de una manera análoga a la de los aldehídos de fórmula (XXIX).

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Etapa (oo)

Usando la metodología de la reacción de Wittig, los aldehídos de fórmula (XXIX) se pueden tratar con un reactivo fosforano Ph_{3}P:C(R^{c})R^{d}, en el que R^{c} y R^{d} son hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, para proporcionar los compuestos de fórmula (XXXII), en la que hay un doble enlace adyacente al núcleo de la pirazolopirimidina.

También se pueden preparar compuestos análogos a partir de los alcoholes de fórmula (XXX) en la que R^{a} es CH(R^{c})R^{d} mediante deshidratación catalizada por un ácido, o mediante eliminación catalizada por una base a partir del cloruro o mesilato correspondiente.

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Etapa (pp)

Si no se requiere en el producto final, el doble enlace en los compuestos de fórmula (XXXII) se puede reducir mediante hidrogenación catalítica.

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Etapa (qq)

El uso de (metoximetilen)trifenilfosforano en la reacción de Wittig de la etapa (oo) proporciona los éteres enólicos de fórmula (XXXIV).

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Etapa (rr)

Los éteres enólicos de fórmula (XXXIV) se pueden hidrolizar en una solución ácida para proporcionar los aldehídos de fórmula (XXXV). Después éstos se elaboran de la misma forma que se ha descrito anteriormente para los aldehídos de fórmula (XXIX).

9. Los aldehídos de fórmula (XXIX) también se pueden homologar para proporcionar ésteres, como se ilustra en el esquema 9. Después los ésteres así obtenidos se elaboran para proporcionar los compuestos de fórmula (I) siguiendo los procedimientos esbozados en las partes 5 y 8 anteriores.

Esquema 9

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13

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Etapa (ss)

Los aldehídos de fórmula (XXIX) se tratan con metilmercaptometilsulfóxido de metilo (CH_{3}SCH_{2}S(CO)CH_{3}) y en triton B en tetrahidrofurano para proporcionar los intermedios de fórmula (XXXVI).

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Etapa (tt)

Los intermedios de fórmula (XXXVI) se tratan con metanol y cloruro de acetilo para proporcionar el éster de fórmula (XXXVII).

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Etapa (uu)

Los aldehídos de fórmula (XXIX) se pueden convertir en el éster de acrilato de fórmula (XXXVIII) mediante reacción con un reactivo de fósforo siguiendo los protocolos de las reacciones de Wittig, Homer o Wadsworth - Horner - Emmons. El reactivo se prepara tratando una sal de trifenilfosfonio Ph_{3}P^{+}CH_{2}CO_{2}CH_{3}.X^{-} (Wittig), un óxido de fosfina Ph_{2}P(O)CH_{2}CO_{2}CH_{3} (Horner), o un fosfonato (EtO)_{2}P(O)CH_{2}CO_{2}CH_{3} (Wadsworth - Horner - Emmons), con una base tal como butilitio, una dialquilamiduro de litio o un alcóxido de metal alcalino, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano.

El procedimiento no se limita a la preparación de los ésteres de acrilato no sustituidos en \alpha. El uso de un reactivo de fósforo sustituido con alquilo tal como Ph_{3}P^{+}CH(R)CO_{2}CH_{3}.X^{-} o el óxido de fosfina o fosfonato equivalente, en el que R es alquilo, proporciona acceso al correspondiente derivado de \alpha-alquilacrilato.

La conversión de los aldehídos de fórmula (XXIX) en ésteres de acrilato de fórmula (XXXVIII) también se puede lograr mediante la reacción con un derivado de malonato siguiendo el procedimiento de condensación de Knoevenagel.

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Etapa (vv)

La reducción del doble enlace carbono - carbono de (XXXVIII) para proporcionar los compuestos de fórmula (XXXIX) se puede lograr mediante hidrogenación catalítica usando hidrógeno molecular en presencia de un catalizador de metal de transición tal como paladio, platino o níquel.

Los acrilatos de fórmula (XXXVIII) también se pueden tratar con reactivos de alquilcobre para proporcionar los análogos de los compuestos de fórmula (XXXIX) en la que un sustituyente alquilo se introduce sobre el átomo de carbono adyacente al sistema anular de pirazolopirimidina, o con un iluro de sulfonio o un equivalente de carbeno para proporcionar un derivado de 2-(pirazolopirimidinil)ciclopropano-1-carboxilato.

10. Los ésteres homologados de fórmula (XXXVII) también se pueden preparar mediante el procedimiento ilustrado en el esquema 10.

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Esquema 10

14

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Etapa (ww)

Los ésteres metílicos de fórmulas (XVII) y (XXXX) se pueden hidrolizar para proporcionar los ácidos de fórmula (XXXXI) siguiendo los procedimientos de la parte 2, etapa (n), anterior. (Los ésteres de fórmula (XXXX) se pueden obtener a partir de los ésteres de fórmula (XVII) siguiendo los procedimientos de la parte 1, etapa (a) anteriormente.)

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Etapa (xx)

Los ácidos de fórmula (XXXXI) se pueden homologar siguiendo los procedimientos de la reacción de Arndt - Eistert. El ácido carboxílico se convierte en un intermedio reactivo tal como el cloruro de ácido (mediante la reacción con cloruro de oxalilo) o un anhídrido mixto (mediante la reacción con cloroformiato de isobutilo). El intermedio se hace reaccionar con diazometano para proporcionar una \alpha-diazocetona. Ésta se trata con óxido de plata en presencia de metanol para proporcionar el éster homologado de fórmula (XXXVII).

11. Los ésteres homologados de fórmula (XXXIX) también se pueden preparar mediante el procedimiento ilustrado en el esquema 11.

Esquema 11

15

Etapa (yy)

Los cloruros de las fórmulas (XXIX) y (XXXXII) se hacen reaccionar con un malonato de dialquilo (CH_{3}O_{2}C)_{2}
CH_{2} y una base en un disolvente adecuado. Típicamente, la base es un alcóxido de metal alcalino tal como etóxido sódico o terc-butóxido potásico, y el disolvente es un alcohol tal como metanol o etanol, o un éter tal como tetrahidrofurano. Preferiblemente la base y el disolvente se eligen de manera que se minimice la transesterificación con el reactivo de malonato y el intermedio (XXXXIII).

El procedimiento se puede extender a malonatos sustituidos (CH_{3}O_{2}C)_{2}CHR, en los que R es un grupo alquilo. Esto proporciona acceso a los compuestos análogos a (XXXIX) en el que el grupo R es un sustituyente en el átomo de carbono adyacente al grupo R^{A}O_{2}C. Estos compuestos también se pueden preparar alquilando el intermedio (XXXXIII) con R-Br o R-I en presencia de una base de alcóxido de metal alcalino.

Etapa (zz)

Después el intermedio (XXXXIII) se descarboxila para proporcionar el producto (XXXIX). Esto se puede lograr mediante hidrólisis selectiva usando un equivalente de un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido sódico, seguido de acidificación, o mediante cualquier otro procedimiento conocido en la técnica.

Los compuestos siguientes forman aspectos adicionales de la presente invención:

Un compuesto de fórmula (VII)

16

en la que R^{5} y R^{6} son como se han definido anteriormente.

Se prefiere un compuesto de fórmula (VII^{A})

17

en la que R^{5} y R^{6} son como se han definido anteriormente.

Un compuesto de fórmula (VIII)

18

en la que R^{1}, R^{2}, R^{5} y R^{6} son como se han definido anteriormente.

Se prefiere un compuesto de fórmula (VIII^{A})

19

en la que R^{1}, R^{2}, R^{5} y R^{6} son como se han definido anteriormente.

La invención además se ilustra mediante los siguientes ejemplos no limitantes. Los puntos de fusión se determinaron en un aparato de punto de fusión de Gallenkamp usando tubos de capilares de vidrio y están sin corregir. Salvo que se indique otra cosa todas las reacciones se llevaron a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno, usando disolventes anhidros disponibles comercialmente. Las reacciones realizadas bajo irradiación por microondas se llevaron a cabo usando una máquina de Emrys Creator (Personal Chemistry Ltd.) con una potencia de salida de 15 a 300 W a 2,45 GHz. "Amoníaco 0,88" se refiere a solución acuosa de amoníaco comercialmente disponible de 0,88 de peso específico. La cromatografía en capa fina se realizó sobre placas de gel de sílice previamente recubiertas con vidrio por la parte trasera de Merck (60 F254), y la cromatografía en columna sobre gel de sílice se realizó usando gel de sílice de 40 - 63 \mum (gel de sílice 60 de Merck). La cromatografía de intercambio iónico se realizó usando la resina de intercambio iónico especificada que se ha prelavado con agua desionizada. Los espectros de RMN se midieron en un espectrómetro Varian Inova 300, Varian Inova 400, o Varian Mercury 400 en los disolventes especificados. En los espectros de RMN, solamente se indican los protones no intercambiables que aparecen distintos de los picos del disolvente. Los espectros de masas de baja resolución se registraron o bien en un Fisons Trio 1000, usando ionización positiva por termopulverización, o bien en un Finnigan Navigator, usando ionización positiva o negativa por termopulverización. Los espectros de masas de alta resolución se registraron en un Bruker Apex II FT - MS usando ionización positiva por electropulverización. Los análisis de combustión fueron realizados por Exeter Analytical UK Ltd., Uxbridge, Middlesex. Las rotaciones ópticas se determinaron a 25ºC usando un polarímetro Perkin Elmer 341 usando los disolventes y las concentraciones especificadas. Los compuestos de los ejemplos designados como isómeros ópticos (+) o (-) se atribuyen basándose en el signo de la rotación óptica cuando se determina en un disolvente adecuado.

Abreviaturas y definiciones

Arbocel^{TM}: Agente de filtración, de J. Rettenmaier & Sohne, Alemania

Amberlyst®: 15 Resina de intercambio iónico, disponible de Aldrich Chemical Company

IQPA: Ionización química a presión atmosférica

atm: Presión en atmósferas (1 atm = 760 Torr = 101,3 kPa)

Biotage^{TM}: Cromatografía realizada usando cartucho de gel de sílice Flash 75, de Biotage, Reino Unido

BOC: Grupo terc-butoxicarbonilo

a: ancho

c: Concentración usada para mediciones de rotación óptica en g por 100 ml (1 mg/ml es c 0,10)

cat: Catalítico

d: doblete

dd: doblete de dobletes

Degusa® 101 p: aladio sobre carbono activado al 10% en peso, Degussa de tipo E101 disponible de Aldrich Chemical Company

Develosil: suministrado por Phenomenex - fabricado por Nomura Chemical

Combi-RP C_{30}: Un compuesto de partículas de sílice esféricas (tamaño 3 \mum o 5 \mum)

Columna de hplc: que tiene una superficie unida químicamente de cadenas de C30. Estas partículas se envasan en columnas de acero inoxidable de dimensiones de 2 cm de diámetro interno y 25 cm de longitud

Dowex®: resina de intercambio iónico, de Aldrich Chemical Company

ee: exceso enantiomérico

EMAR: espectrometría de masas de alta resolución (barrido positivo de ionización por electropulverización)

Hyflo^{TM}: Hyflo supercel\registrado, de Aldrich Chemical Company

liq: líquido

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EMBR: espectrometría de masas de baja resolución (barrido positivo de ionización por electropulverización o termopulverización)

EMBR (ES^{-}): espectrometría de masas de baja resolución (barrido negativo de ionización por electropulverización)

m: multiplete

m/z: pico de espectro de masas

gel MCI^{TM}: polímero de alta porosidad, CHP20P 75 - 150 \mum, de Mitsubishi Chemical Corporation

Columna de hplc Luna C18 de Phenomenex: Suministrado por Phenomenex. Compuesta de partículas esféricas de sílice (tamaño 5 \mum o 10 \mum) que tienen una superficie unida químicamente de cadenas de C18. Estas partículas se envasan en una columna de acero inoxidable de dimensiones de 2,1 cm de diámetro interno y 25 cm de longitud.

psi: libras por pulgada cuadrada (1 psi = 6,9 kPa)

c: cuartete

R_{f}: factor de retención sobre TLC

s: singlete

Sep-Pak®: cartucho de gel de sílice de C_{18} de fase inversa, Waters Corporation

t: triplete

TLC: Cromatografía en capa fina

\delta: desplazamiento químico

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Salvo que se indique otra cosa en la presente memoria descriptiva:

PyBOP® significa hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio;

PyBrOP® significa hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfonio;

CDI dignifica N,N'-carbonildiimidazol;

WSCDI significa clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida;

Reactivo de Mukaiyama significa yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio;

DCC significa N,N'-diciclohexilcarbodiimida;

HOAT significa 1-hidroxi-7-azabenzotriazol;

HOBT significa hidrato de 1-hidroxibenzotriazol;

Base de Hünig significa N-etildiisopropilamina;

Et_{3}N significa trietilamina;

NMM significa N-metilmorfolina;

NMP significa 1-metil-2-pirrolidinona;

DMAP significa 4-dimetilaminopiridina;

NMO significa N-óxido de 4-metilmorfolina;

KHMDS significa bis(trimetilsilil)amiduro de potasio;

NaHMDS significa bis(trimetilsilil)amiduro de sodio;

DIAD significa azodicarboxilato de diisopropilo;

DEAD significa azodicarboxilato de dietilo;

DIBAL significa hidruro de diisobutilaluminio;

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Peryodinano de Dess - Martin significa 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona;

TBDMS-CI significa terc-butildimetilclorosilano;

TMS-CI significa clorotrimetilsilano;

BOC significa terc-butoxicarbonilo;

CBz significa benciloxicarbonilo;

MeOH significa metanol, ETOH significa etanol, y EtOAc significa acetato de etilo;

THF significa tetrahidrofurano, DMSO significa dimetilsulfóxido, y DCM significa diclorometano; DMF significa N,N-dimetilformamida;

AcOH significa ácido acético, TFA significa ácido trifluoroacético.

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Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la fórmula (I):

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Ejemplos 1 - 28

20

Una solución del monocloruro requerido (véase las preparaciones 68, 70 - 72, 85, 86 y 90) (1 eq), la amina NHR^{3}R^{4} requerida (5 eq) y N-etildiisopropilamina (5 eq) en dimetilsulfóxido (3 - 4 ml.mmol^{-1}) se calentó en un recipiente cerrado herméticamente a 120ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el producto se extrajo con acetato de etilo (x 3). Los compuestos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:acetato de etilo:diclorometano:metanol o pentano:acetato de etilo como disolventes.

Los compuestos siguientes se fabricaron mediante el procedimiento descrito anteriormente:

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Notas para los ejemplos 1 - 28

Ejemplo 3: acetidin-3-ilcarbamato de terc-butilo usado como amina NHR^{3}R^{4}. El producto se trató con 9 eq de ácido trifluoroacético en diclorometano suficiente para lograr la solución, y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío para producir la sal trifluoroacetato del compuesto mostrado.

Ejemplos 13 y 17: (2R)-2-isopropilpiperazina (documento WO 01/32646, pg. 19, descripción 54) usada como amina NHR^{3}R^{4}.

Ejemplos 14 y 18: (2S)-2-isopropilpiperazina (documento US 6432957, pg. 29, descripción 65) usada como amina NHR^{3}R^{4}.

Ejemplos 19: (2R)-2-etilpiperazina (preparación 124) usada como amina NHR^{3}R^{4}.

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Ejemplos 29 - 90

28

Una solución del monocloruro requerido (véanse las preparaciones 60, 66, 67, 69, 83, 84, 86 - 89) (1 eq.), y N-etildiisopropilamina (5 eq) en dimetilsulfóxido (3,5 - 4 ml.mmol^{-1}) se añadió a la solución de la amina (NHR^{3}R^{4}) o amina protegida con BOC apropiadas (2 - 4 eq), lavando con dimetilsulfóxido según se requiera. El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó hasta 120ºC durante 18 horas y la mezcla enfriada se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:acetonitrilo:metanol, o mediante HPLC usando una columna de Develosil Combi-RP C_{30}, y metanol:agua:dietilamina como eluyente, para producir el compuesto del título.

Cuando se requirió la desprotección de la amina, los productos brutos se trataron o bien con una solución de ácido trifluoroacético:diclorometano (20:80 a 50:50 por volumen) y la reacción se agitó durante 6 horas o bien se disolvieron en diclorometano y se trataron con una solución de HCl en éter, a temperatura ambiente durante 18 horas. Después las soluciones se evaporaron a vacío y se purificaron o bien mediante cromatografía en columna sobre del de sílice usando diclorometano:metanol: amoníaco 0,88 como eluyente, o bien mediante HPLC usando una columna Phenomenex Luna C18 2 x 15 cm 5 \mum usando un gradiente de elución de 0,1% de ácido trifluoroacético:acetonitrilo para proporcionar la sal trifluoroacetato del compuesto del título (B).

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Notas para los ejemplos 29-90

Ejemplo 30: el 3-metilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo se usó como amina HNR^{3}R^{4}.

Ejemplo 33: el 3,5-dimetilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (documento WO 93/01181, pág. 30, prep. 76) se usó como amina HNR^{3}R^{4}.

Ejemplo 34, 79, 83, 86, 87 y 88: el piperazin-1-carboxilato de terc-butilo se usó como amina HNR^{3}R^{4}.

Ejemplo 37: el 3-aminoazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (documento WO 01/47901, pág. 136, prep. 78) se usó como amina HNR^{3}R^{4}.

Ejemplo 38: el 3-(metilamino)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo se usó como amina HNR^{3}R^{4}, véase la preparación 6.

Ejemplo 39: la (2S)-2-metilpiperazina se usó como amina HNR^{3}R^{4}.

Ejemplo 45: el (piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo se usó como amina HNR^{3}R^{4}.

Ejemplo 46: el [1,4]diazepano-1-carboxilato de terc-butilo se usó como amina HNR^{3}R^{4}.

Ejemplo 48: el 4-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo se usó como amina HNR^{3}R^{4}.

Ejemplo 49: el (piperidin-3-ilmetil)carbamato de terc-butilo se usó como amina HNR^{3}R^{4}.

Ejemplo 50: el N-(2-aminoetil)-N-ilmetilcarbamato de terc-butilo se usó como amina HNR^{3}R^{4}.

Ejemplo 53: la 3-(aminometil)-1-metilpiperidina (J. Am. Chem. Soc., 94 (26), 1972, 9151 - 9158) se usó como amina HNR^{3}R^{4}.

Ejemplo 54: la 1-metil-3-(metilaminometil)piperidina se usó como amina HNR^{3}R^{4}, véase la preparación 5.

Ejemplo 62: el N-metil-N-(2-(metilamino)etil)carbamato de terc-butilo (documento EP 0296811 ej. 1, etapa A) se usó como amina HNR^{3}R^{4}.

Ejemplo 64: el (3R)-3-aminopirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo se usó como amina HNR^{3}R^{4}.

Ejemplo 65: el (3S)-3-(aminometil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo se usó como amina HNR^{3}R^{4}.

Ejemplo 66: el 8-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (documento US 3951980, pág. 3, ej. 1) se usó como amina HNR^{3}R^{4}.

Ejemplo 67: el 4-(metilamino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo se usó como amina HNR^{3}R^{4}.

Ejemplo 68: el (3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)carbamato de terc-butilo (J. Chem. Perkin 1, 2000, 1615) se usó como amina HNR^{3}R^{4}.

Ejemplo 70: el (pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo se usó como amina HNR^{3}R^{4}.

Ejemplo 73: el 6-metil-3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonano (documento EP 0297858, pág. 8, ej. 4) se usó como amina HNR^{3}R^{4}.

Ejemplo 74: el 4-(aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo se usó como amina HNR^{3}R^{4}.

Ejemplo 75: el (3S)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo se usó como amina HNR^{3}R^{4}.

Ejemplo 76: el N-metil-N-(piperidin-4-ilmetil)carbamato de terc-butilo (documento US 5442044, pág. 37, ej. 108) se usó como amina HNR^{3}R^{4}.

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Ejemplo 91 N-[1-metil-5-((3R)-3-metilpiperazin-1-il)-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]pirimidin-4-ilamina

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43

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La N-etildiisopropilamina (625 \mul, 4,5 mmoles) y (2R)-2-metilpiperazina (450 mg, 4,5 mmoles) se añadieron a una solución del compuesto de monocloro de la preparación 69 (270 mg, 0,89 mmoles) en dimetilsulfóxido (8 ml) y la mezcla de reacción se calentó hasta 120ºC durante 18 horas en nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua (2 x 30 mL) y después con salmuera (30 ml). La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoníaco 100:0:0 a 95:5:0,5 para producir el compuesto del título, 142 mg.

^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 0,97 (t, 3H), 1,17 (d, 3H), 1,78 (m, 2H), 2,62 - 3,20 (m, 7H), 4,15 (s, 3H), 4,51 (m, 2H), 7,99 (s a, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,79 (s, 1H). EMBR m/z ES+ 368 [MH]^{+}.

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Ejemplos 92 - 122

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44

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Una solución de la amina HNR^{3}R^{4} apropiada (50 \mumoles) en 1-metil-2-pirrolidinona (100 \mul) se añadió a una solución del compuesto de dicloro apropiado (véanse las preparaciones 52, 55, 56 y 59) (50 \mul) en 1-metil-2-pirrolidinona (100 \mul) seguido de N-etildiisopropilamina (50 \mul). Se calentó la mezcla de reacción en nitrógeno durante 36 horas a 90ºC. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió una solución de la amina HNR^{3}R^{4} apropiada (150 \mumoles) en dimetilsulfóxido (125 \mul), seguido de más N-etildiisopropilamina (50 \mul). La mezcla de reacción se calentó a 120ºC durante 72 horas y después se dejó enfriar. El producto bruto se purificó usando HPLC sobre una columna de Phenomex Luna C18, 5 \mum, 30 x 4,6 mm di a 40ºC, eluyendo con acetonitrilo: 0,05% de acetato de amonio (ac.) con un gradiente de 90:10 hasta 5:95 durante 2,20 minutos con un caudal de 3 ml/min.

\newpage

Los siguientes compuestos se prepararon mediante el procedimiento descrito anteriormente:

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Notas para los ejemplos 92 - 122

Ejemplo 95: (3S)-3-metoxipirrolidina se usó como amina HNR^{3}R^{4}, véase la preparación 7.

Ejemplo 101: 3-aminopropionato de terc-butilo se usó como HNR^{3}R^{4}.

Ejemplo 107: 3-amino-N-metilpropionamida se usó como amina HNR^{3}R^{4}, véase la preparación 8.

Ejemplo 111: 2-amino-5-propoxipiridina (J. Med. Chem., 1981, 24 (12), 1518 - 1521) se usó como amina HNR^{3}R^{4}.

Ejemplo 114: (S)-(+)-2-amino-1-propanol se usó como amina HNR^{3}R^{4}.

Ejemplo 115: 2-(pirazol-1-il)etilamina (documento WO 02/066481, pág. 60, procedimiento 44) se usó como amina HNR^{3}R^{4}.

Ejemplo 116: piperazin-1-carboxilato de terc-butilo se usó como amina HNR^{3}R^{4}.

Ejemplo 117: (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo se usó como amina HNR^{3}R^{4}.

Ejemplo 118: éster terc-butílico de L-prolina se usó como amina HNR^{3}R^{4}.

Ejemplo 119: N-(2-aminoetil)-N-metilcarbamato de terc-butílico se usó como amina HNR^{3}R^{4}.

Ejemplo 120: (3S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)pirrolidina se usó como amina HNR^{3}R^{4}.

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Ejemplos 123 - 130

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50

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Una solución del dicloruro de la preparación 52 (1 eq) en dimetilsulfóxido (1 ml.mmol^{-1}) se añadió a la solución de la amina apropiada HNR^{1}R^{2} (2 eq) en dimetilsulfóxido (0,75 ml.mmol^{-1}). Se añadió N-etildiisopropilamina (1 eq) y el recipiente de reacción se cerró herméticamente y se agitó a 140 rpm a 80ºC durante 12 horas. Después la mezcla de reacción se dejó que se enfriara. Se añadió después una solución de piperazinacarboxilato de terc-butilo o 33% de metilamina en metanol (5 eq) en dimetilsulfóxido (0,66 ml.mmol^{-1}) seguido de N-etildiisopropilamina (3 eq) a la mezcla de reacción y se cerró herméticamente el recipiente de reacción, se calentó hasta 120ºC y se dejó durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. Cuando se necesitó la desprotección (ej. 123 a 129), se añadieron diclorometano (2,5 ml.mmol^{-1}) y ácido trifluoroacético (2,5 ml.mmol^{-1}) y la mezcla de reacción se cerró herméticamente y se agitó durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío. Los residuos se purificaron usando una columna de Phenomenex Luna C18 2 x 15 cm 5 \mum eluyendo con acetonitrilo:dietilamida para producir los compuestos del título.

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(Tabla pasa a página siguiente)

51

52

53

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Notas para los ejemplos 123-130

Ejemplo 123 - 129: piperazin-1-carboxilato de terc-butilo como amina HNR^{3}R^{4}.

Ejemplo 123: 2-amino-5-etilpiridina se usó como amina HNR^{1}R^{2}, véase la preparación 10.

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Ejemplo 131 Diclorhidrato de N-[1-(2-metoxietil)-5-(piperazin-1-il)-3-propil-1H-pirazolo[4.,3-d]pirimidin-7-il]-4-metilpiridin-2-ilamina

54

4-Metilpiridin-2-ilamina (112 mg, 1,037 mmoles) se añadió a una solución del dicloruro de la preparación 65 (100 mg, 0,346 mmoles) en dimetilsulfóxido (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 18 horas. Se añadieron éster terc-butílico del ácido piperazin-1-carboxílico (322 mg, 1,73 mmoles) y N-etildiisopropilamina (1 ml) y se agitó la mezcla de reacción a 120ºC durante 8 horas. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con etanol y acetato de etilo, se lavó la fase orgánica con agua (2 x 15 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. Se disolvió el residuo en diclorometano (1 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (15 ml) y se añadió carbonato ácido de sodio 2 M hasta que la fase acuosa se hizo básica. La fase orgánica se lavó con agua (10 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo:metanol:dietilamina 98:1:1 para producir una goma que se disolvió en diclorometano (2 ml). Se añadió cloruro de hidrógeno 2 M en éter (1 ml) y la mezcla se secó por soplado y se concentró a vacío para proporcionar un sólido amarillo, 50 mg. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 0,87 (t, 3H), 1,67 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,72 (t, 2H), 3,20 (m, 4H), 3,24 (s, 3H), 3,71 (m, 2H), 3,89 (m, 4H), 4,65 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,13 (m, 1H). EMBR: m/z ES+ 411, [MH]^{+}.

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Ejemplo 132 Diclorhidrato de N-[1-(2-metoxietil)-5-(piperazin-1-il)-3-propil-1H-pirazolo[4.,3-d]pirimidin-7-il]-(5-metilpiridin-2-il)amina

55

Producido mediante el procedimiento del ejemplo 131 usando 2-amino-5-metilpiridina como material de partida. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 0,87 (t, 3H), 1,66 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,73 (t, 2H), 3,16 (m, 4H), 3,26 (s, 3H), 3,71 (m, 2H), 3,84 (m, 4H), 4,63 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 8,12 (s, 1H). EMBR: m/z ES 411 [MH]^{+}.

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Ejemplos 133 - 150

56

Una solución de amina homoquiral apropiada (0,5 mmoles) (2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (documento 02/42292 preparación 51) o la piperazina protegida de la preparación 3) (para la resolución véase el documento WO 02/42292) en dimetilsulfóxido (0,75 ml) se añadió al monocloruro apropiado (preparaciones 72, 74, 117 - 123) (0,2 mmoles). Se añadió N-etildiisopropilamina (1 mmol), los recipientes de reacción se cerraron herméticamente y se calentaron a 130ºC durante 18 horas. Las mezclas de reacción se concentraron a vacío y los residuos se trataron con una solución de ácido trifluoroacético en diclorometano (0,5 ml/1,5 ml), y las soluciones se agitaron a temperatura ambiente durante 18 horas. Las mezclas se evaporaron a vacío. Los residuos se purificaron usando una columna de Phenomenex Luna C18 2 x 15 cm 5 \mum eluyendo con acetonitrilo:dietilamina para producir los compuestos del título.

57

58

59

60

61

62

Ejemplos 151 y 152

63

Los siguientes compuestos se prepararon mediante el procedimiento del ejemplo 131 usando el dicloruro de la preparación 56, piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y la amina HNR^{1}R^{2} apropiada como materiales de partida, excepto que los productos se aislaron en forma de base libre.

64

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Ejemplo 153 3-Etil-1-(2-metoxietil)-N^{7}-(4-metilpìridin-2-il)-N^{5}-(2-(pirazol-1-il)etil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diamina

65

2-Amino-4-metilpiridina (118 mg, 1,09 mmoles) se añadió a una solución del dicloruro de la preparación 56 (10 mg, 0,36 mmoles) en dimetilsulfóxido (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 18 horas. Se añadieron 2-(pirazol-1-il)etilamina (documento 02/066481, pág. 60, procedimiento 44) (202 mg, 1,82 mmoles) y N-etildiisopropilamina (632 \mul, 3,64 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 120ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua, se separaron los compuestos orgánicos, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío para producir el compuesto del título.

^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,34 (t, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,85 (c, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,84 (m, 4H), 4,40 (t, 2H), 4,63 (s a, 2H), 6,23 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,23 (s, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 422, [MH]^{+}.

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Ejemplo 154 (2S)-2-[3-Etil-1-(2-metoxietil)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ilamino]propan-1-ol

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66

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Preparado mediante el procedimiento del ejemplo 153 usando (S)-2-aminopropanol como material de partida.

^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,32 (t, 6H), 2,49 (s, 3H), 2,82 (c, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,65 (dd, 1H), 3,73 (dd, 1H), 3,87 (t, 2H), 4,16 (m, 1H), 4,86 (t, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,75 (s a, 1H), 8,12 (d, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 386, [MH]^{+}.

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Ejemplos 155-162

Los siguientes compuestos de formula general mostrados más adelante se prepararon mediante los procedimientos de los ejemplos 1 - 28 usando los materiales de partida de monocloruro apropiados (preparación 72, 74, 117, 120, 122 y 123) y las aminas HNR^{3}R^{4} (preparaciones 114 y 115), pero se purificaron inicialmente usando una columna Phenomex C_{18} 5 \mum, y acetonitrilo:agua:ácido trifluoroacético (5:95:0,95 a 95:5:0,05) como eluyente, seguido de una columna de Phenomex Luna C_{18} 5 \mum y un gradiente de elución de acetonitrilo:acetato de amonio 50 mM (5:95 a 95:5) para proporcionar los compuestos del título.

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(Tabla pasa a página siguiente)

67

68

69

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Los ejemplos 155 a 160 se prepararon usando la pirrolidina de la preparación 114 como la amina HNR^{3}R^{4}. Los ejemplos 161 y 162 se prepararon usando la pirrolidina de la preparación 115 como la amina HNR^{3}R^{4}.

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Ejemplo 163 Diclorhidrato de N-[3-metil-5-(piperazin-1-il)-1-(tetrahidrofuran-2-il-metil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]-5-metilpiridin-2-ilamina

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70

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Carbonato potásico (57 mg, 0,33 mmoles) y 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano (50 \mul, 0,39 mmoles) se añadieron a una solución de la piperazina protegida de la preparación 94 (150 mg, 0,35 mmoles) en N,N-dimetilformamida (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 90ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml), los compuestos orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando pentano:acetato de etilo 100:0 a 40:60. El producto se disolvió en diclorometano (10 ml), y se burbujeó cloruro de hidrógeno a través de él hasta su saturación, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se concentró a vacío, el producto se trituró con éter, se separó el éter por decantación, y el producto se secó a vacío.

^{1}H RMN (D_{2}O, 400 MHz) \delta: 1,20 - 1,90 (m, 6H), 2,31 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,49 (m, 4H), 3,50 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 4,00 (m, 4H), 4,18 (m, 1H), 4,50 (m, 2H), 7,62 (d, 2H), 8,04 (d, 1H), 8,13 (s, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 423,
[MH]^{+}.

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Ejemplos 164 - 177

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71

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Carbonato potásico (59 mg, 0,42 mmoles) y el bromuro R^{6} apropiado (0,35 mmoles) se añadieron a una solución de la piperazina protegida de la preparación 97 (150 mg, 0,35 mmoles) en N,N-dimetilformamida (3 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 550 rpm a 100ºC durante 36 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío. El producto se puso en diclorometano (2 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y se concentró a vacío. Los residuos se purificaron usando una columna de Phenomex Luna C18 2 x 15 cm 5 \mum, eluyendo con acetonitrilo: dietilamina para producir los compuestos del título.

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(Tabla pasa a página siguiente)

72

73

74

75

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Notas para los ejemplos 164 a 177

Ejemplo 167 y 176: 2-(bromometil)piridina (documento US 6465486, pág. 12, ej. 5) utilizada en forma del bromuro de R^{6}.

Ejemplo 169: 3-(bromometil)tetrahidrofurano (documento WO 99/45006, pág. 117, preparación 9) utilizado en forma del bromuro de R^{6}.

Ejemplo 175: 3-bromotetrahidropirano (preparación 125) utilizado en forma del bromuro de R^{6}.

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Ejemplo 178 Bis(trifluoroacetato) de N-[3-isopropil-1-(2-metoxietil)-5-(piperazin-1-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]-4-metilpiridin-2-ilamina

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76

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Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas una solución del compuesto protegido con BOC de la preparación 92 (150 mg, 0,3 mmol) en diclorometano (5 ml) y ácido trifluoroacético (5 ml). La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno. El producto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando diclorometano:metanol (100:0 a 95:5), proporcionando el compuesto del título en forma de una goma, 30 mg.

^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 1,34 (d, 6H), 2,31 (s, 3H), 2,86 (m, 4H), 3,18 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,62 (m, 4H), 3,74 (m, 2H), 4,58 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,17 (d, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 411 [MH]^{+}.

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Ejemplo 179 N-[3-isopropil-1-(2-metoxietil)-5-(piperazin-1-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]-5-metilpiridin-2-ilamina

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Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas una solución del compuesto protegido con BOC de la preparación 93 (150 mg, 0,3 mmol) en diclorometano (5 ml) y ácido trifluoroacético (5 ml). La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno. El producto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando acetato de etilo:metanol:dietilamina (100:0:0 a 96:2:2), proporcionando el compuesto del título, 14,5 mg.

^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 1,34 (d, 6H), 2,26 (s, 3H), 2,95 (s, 4H), 3,18 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,71 (m, 4H), 3,76 (t, 2H), 4,60 (t, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,16 (s, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 411 [MH]^{+}.

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Ejemplo 180 N-[3-Etil-1-(2-metoxietil)-5-(piperazin-1-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]-5-metil-2H-pirazol-3-ilamina

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78

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Se trituró el compuesto protegido con BOC de la preparación 95 con cloruro de hidrógeno en éter (8 ml, 2 M) durante 30 minutos. La goma resultante se lavó con éter, se disolvió en hidróxido de sodio (1 M) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío, proporcionando el producto.

^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 1,25 (t, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,72 (m, 6H), 3,30 (s, 3H), 3,60 (m, 4H), 3,72 (t, 2H), 4,56 (m, 2H), 6,36 (s, 1H), 9,42 (s, 1H).

EMBR: m/z EP+: 386 [MH]^{+}.

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Ejemplo 181 [1-(2-Etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il]metanol

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79

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Se añadieron N-etildiisopropilamina (1,3 ml, 7,5 mmol) y N-etilmetilamina (642 \mul, 7,5 mmol) a una solución del monocloruro de la preparación 106 (544 mg, 1,5 mmol) en dimetilsulfóxido (4 ml), y la mezcla de reacción se agitó a 120ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre diclorometano (200 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol 100:0 a 94:6, proporcionando el producto del título, 525 mg. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,10 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,60 (c, 2H), 3,78 (c, 2H), 3,89 (m, 2H), 4,76 (t, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,92 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,19 (s, 1H). EMBR IQPA+ m/z 386 [MH]^{+}.

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Ejemplo 182 [5-Dimetilamino-1-(2-etoxietil)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il]metanol

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80

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Se preparó el compuesto del título mediante el procedimiento del ejemplo 181 utilizando dimetilamina como material de partida.

^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,10 (t, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,23 (s, 6H), 3,58 (c, 2H), 3,87 (t, 2H), 4,66 (m, 2H), 4,81 (m, 2H), 6,93 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,41 (s, 1H).

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Ejemplo 183 Diclorhidrato de N-[1-(2-etoxietil)-3-metoximetil-5-(piperazin-1-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]-4-metilpiridin-2-ilamina

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81

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Se añadió el compuesto de la preparación 111 (150 mg, 0,35 mmol) a una solución de 25% de metóxido de sodio en metanol (350 \mul, 1,4 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (3,5 ml) y la mezcla de reacción se dejó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se inactivó con ácido acético (60 \mul), se trató con N-etildiisopropilamina (174 \mul) y la solución se diluyó a un volumen de 9 ml con 1-metil-2-pirrolidinona. Esta solución (3 ml) se trató con piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (93 mg, 0,5 mmol) y la mezcla de reacción se selló y se calentó a 110ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el producto bruto se repartió entre diclorometano (10 ml) y agua (10 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío. El producto se disolvió en una mezcla de diclorometano (2 ml) y ácido trifluoroacético (2 ml), y se dejó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se repartió entre diclorometano y una solución de hidrogenocarbonato de sodio. La fase orgánica se separó y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:metanol:diclorometano 96:2:2. El producto se disolvió en éter, se trató con HCl 2 M en éter y la solución se evaporó a vacío, proporcionando el producto del título, 53 mg.

^{1}H-RMN (D_{2}O, 400 MHz) \delta: 0,95 (t, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,30 (m, 4H), 3,35 (s, 3H), 3,48 (c, 2H), 3,84 (t, 2H), 3,95 (m, 4H), 4,72 (s, 2H), 4,75 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,10 (d, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 427, [MH]^{+}.

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Ejemplo 184 Diclorhidrato de N-[1-(2-etoxietil)-3-metoximetil-5-((3R)-(3-metilpiperazin-1-il))-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]-4-metilpiridin-2-ilamina

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82

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Este compuesto se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 183 utilizando (R)-2-metilpiperazina.

^{1}H-RMN (D_{2}O, 400 MHz) \delta: 0,92 (t, 3H), 1,32 (d, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,17 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,40-3,50 (m, 5H), 3,87 (m, 2H), 4,46 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,73 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,10 (d, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 441 [MH]^{+}.

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Ejemplo 185 1-(2-Etoxietil)-3-metoximetil-N^{5},N^{5}-dimetil-N^{7}-(4-metilpiperidin-2-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diamina

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83

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Se preparó este compuesto mediante el procedimiento del ejemplo 183 utilizando N,N-dimetilamina. Después de calentar la mezcla de reacción, se concentró a vacío y el producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol 98:2, proporcionando el producto del título.

^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MH) \delta: 1,11 (t, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,24 (s, 6H), 3,44 (s, 3H), 3,60 (c, 2H), 3,90 (t, 2H), 4,70 (m, 4H), 6,93 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,41 (s, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 386, [MH]^{+}.

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Ejemplo 186 Diclorhidrato de N-[1-(2-etoxietil)-3-etoximetil-5-(piperazin-1-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]-4-metilpiridin-2-ilamina

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84

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Se preparó este compuesto mediante el procedimiento del ejemplo 183 utilizando 21% de etóxido de sodio en etanol. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol 100:0 a 94:6. Se concentraron a vacío las fracciones combinadas apropiadas, se disolvieron en éter y se trataron con cloruro de hidrógeno 2 M en éter. La mezcla de reacción se concentró a vacío proporcionando el producto del título.

^{1}H-RMN (D_{2}O, 400 MHz) \delta: 0,88 (t, 3H), 1,08 (t, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,26 (m, 4H), 3,42 (c, 2H), 3,58 (c, 2H), 3,83 (t, 2H), 3,90 (m, 4H), 4,70 (m, 4H), 7,14 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,04 (d, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 441, [MH]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 187 Diclorhidrato de N-[1-(2-etoxietil)-3-etoximetil-5-((3R)-(3-metilpiperazin-1-il))-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]-4-metilpiridin-2-ilamina

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85

\vskip1.000000\baselineskip

Este compuesto se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 183 utilizando 21% de etóxido de sodio en etanol y (R)-2-metilpiperazina.

^{1}H-RMN (D_{2}O, 400 MHz) \delta: 0,88 (t, 3H), 1,06 (t, 3H), 1,28 (d, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 3,30-3,50 (m, 5H), 3,55 (c, 2H), 3,82 (t, 2H), 4,42 (m, 2H), 4,73 (m, 4H), 7,14 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,05 (d, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 455, [MH]^{+}.

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\global\parskip0.900000\baselineskip

Ejemplo 188 1-(2-Etoxietil)-3-etoximetil-N^{5},N^{5}-dimetil-N^{7}-(4-metilpiridin-2-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diamina

86

Este compuesto se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 183 utilizando 21% de etóxido de sodio en etanol y dimetilamina.

^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,09 (t, 3H), 1,22 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,22 (s, 6H), 3,57 (c, 2H), 3,64 (c, 2H), 3,87 (t, 2H), 4,68 (t, 2H), 4,72 (s, 2H), 6,93 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,41 (s, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 400, [MH]^{+}.

Ejemplo 189 Diclorhidrato de N-[1-(2-etoxietil)-3-metoximetil-5-((3R)-3-metilpiperazin-1-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]pirimidin-4-ilamina

87

Este compuesto se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 183 utilizando (R)-2-metilpiperazina y el compuesto monoclorado de la preparación 112 como materiales de partida.

^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,22 (m, 6H), 2,64-3,17 (m a, 4H), 3,44 (s, 3H), 3,67 (c, 2H), 3,78, 4,35 (2d, 1H), 3,91 (t, 2H), 4,60 (d, 2H), 4,78 (m, 4H), 8,21 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,83 (s, 1H). EMBR IQPA+ m/z 428 [MH]^{+}.

Ejemplo 190 Diclorhidrato de N-[1-(2-etoxietil)-3-metoximetil-5-(piperazin-1-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]pirimidin-4-ilamina

88

Este compuesto se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 183 utilizando piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y el compuesto monoclorado de la preparación 112 como materiales de partida.

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^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz): \delta 1,21 (t, 3H), 2,97 (m, 4H), 3,43 (s, 3H), 3,66 (c, 2H), 3,81 (m, 4H), 3,94 (t, 2H), 4,83 (m, 4H), 8,20 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,80 (s, 1H). EMBR IQPA+ m/z 414 [MH]^{+}.

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Ejemplo 191 1-(2-Etoxietil)-N^{5}-3-dimetil-N^{5}-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]-N^{7}-pirimidin-4-il-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diamina

89

Se combinó el monocloruro de la preparación 72 (115 mg, 0,35 mmol) con la amina de la preparación 115 (197 mg, 1,73 mmol) y N-etildiisopropilamina (0,3 ml, 1,73 mmol) en dimetilsulfóxido (4 ml), y la mezcla de reacción se agitó a 120ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y agua (10 ml). La fase orgánica se separó y la acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 15 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando diclorometano:metanol 99:1 a 85:15, proporcionando una goma, 21 mg.

^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,20 (t, 3H), 2,01-2,28 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,76 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,64 (c, 2H), 3,87 (t, 2H), 4,63 (t, 2H), 5,32 (m, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,79 (s, 1H). EMBR: m/z EP+: 412 [MH]^{+}.

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Ejemplo 192 1-(2-Etoxietil)-3-etil-N^{5}-metil-N^{7}-(5-metilpiridin-2-il)-N^{5}-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diamina

90

El compuesto del título se preparó a partir del compuesto diclorado de la preparación 54, la amina de la preparación 115 y 2-amino-5-metilpiridina, siguiendo el procedimiento del ejemplo 131.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,20 (t, 3H), 1,39 (t, 3H), 2,1-2,3 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,91 (m, 2H), 2,80-3,25 (m, 4H), 3,20 (s, 3H), 3,61 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,63 (m, 2H), 5,50 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 9,65 (s a, 1H). EMAR: m/z EP+: 439,29 [MH]^{+}.

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Ejemplo 193 1-(2-Etoxietil)-3-etil-N^{5}-metil-N^{5}-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]-N^{7}-pirimidin-4-il-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diamina

91

El compuesto del título se preparó a partir del compuesto diclorado de la preparación 54, la amina de la preparación 115 y 4-aminopiridina, siguiendo el procedimiento del ejemplo 131.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,26 (t, 3H), 1,39 (t, 3H), 2,20-2,40 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,90 (c, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,05-3,40 (m, 4H), 3,67 (c, 2H), 3,92 (m, 2H), 4,64 (m, 2H), 5,46 (m, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,88 (s, 1H). EMAR: m/z, EP+: 426,27 [MH]^{+}.

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Ejemplos 194-215

Se disolvieron los compuestos clorados apropiados (preparaciones 72, 120, 134, 137, 139, 142, 143, 144, 159 y 161) (1 eq.), la amina HNR^{3}R^{4} apropiada (3-5 eq.) y N-etildiisopropilamina (3-5 eq.) en dimetilsulfóxido, (3,5-6,9 ml.mmol^{-1}) y la mezcla de reacción se agitó a 120ºC durante 18 horas en un recipiente sellado. La mezcla de reacción se repartió entre agua y diclorometano, la fase orgánica se separó y la acuosa se lavó con diclorometano (x2). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,880 98:2:0 a 90:10:1, proporcionando el producto del título.

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92

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96

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Ej. 204: Se utilizó bis(trifluoroacetato) de N-metil-3-azetidinamina como se describe en el documento JP 2002 255932, pág. 5.

Ej. 205 y 215: véase la prep. 170.

Ej. 206 y 210: Se utilizó (1S,4S)-2-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano como se describe en Chem. Heterocyclo. Compd. (trad. ing.) 36; 4; 2000; 429-431.

Ej. 209: Se utilizó (3S)-1-metil-3-(metilamino)pirrolidina de la preparación 115.

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Ejemplos 216-228

Se disolvieron el compuesto monoclorado apropiado (preparaciones 72, 110, 135, 136, 138, 140, 159 y 162 (1 eq.) y la amina HNR^{3}R^{4} apropiada (5-6 eq.) en dimetilsulfóxido (5-10 ml.mmol^{-1} y la mezcla de reacción se calentó a 110-120ºC durante 18 horas en un recipiente sellado. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua (x2) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 99:1:0,125 a 95:5:0,5, después se trituró con éter/pentano, proporcionando el producto deseado.

99

100

101

102

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Ejemplo 229 Clorhidrato de N-[5-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-(2-etoxietil)-3-etil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]-4-metilpiridin-2-ilamina

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103

Se disolvieron el compuesto clorado de la preparación 122 (2,3 g, 6,37 mmol), (1S,4S)-(-)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (3,8 g, 19,11 mmol) y fluoruro de cesio (967 mg, 6,37 mmol) en dimetilsulfóxido (15 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 110ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción enfriada se repartió entre una solución de ácido cítrico al 10% y acetato de etilo (400 ml) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (200 ml) y las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (200 ml), salmuera (200 ml) y después se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (40 ml) y ácido trifluoroacético (10 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se repartió entre diclorometano (100 ml) y una solución de carbonato de sodio (100 ml). La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (97,5:2,5:0,25 a 95:5:0,5). El producto se disolvió después en metanol, se añadió ácido clorhídrico 2 N (1 eq.) y la solución se evaporó a vacío. El sólido se recristalizó con acetato de isopropilo/éter, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido. 1,15 g.

^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,10 (t, 3H), 1,34 (t, 3H), 2,17 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,91 (c, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,90 (t, 2H), 3,98 (m, 2H), 4,64 (m, 1H), 4,86 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,22 (m, 1H).

Microanálisis encontrado: C 54,53, H 7,05, N 22,82. C_{22}H_{30}N_{8}O\cdotHCl\cdot1,5 H_{2}O requiere C 54,37, H 7,05, N 23,06%.

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Ejemplo 230 N-[5-((1S,4S)-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)-3-metoximetil-1-(2-propoxietil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]-4-metilpiridin-2-ilamina

104

El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto clorado de la preparación 160 y (1S,4S)-(-)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 229, excepto porque el compuesto se aisló en forma de la base libre.

^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 0,71 (t, 3H), 1,53 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 3,17 (c, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,89 (m, 2H), 4,02 (s, 1H), 4,69 (m, 2H), 4,74 (m, 2H), 4,95 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,33 (m, 1H). EMBR: m/z EP+ 453 [MH]^{+}.

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Ejemplo 231 N-{5-((1S,4S)-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)-3-metil-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il}-4-metilpiridin-2-ilamina

105

El producto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 230 utilizando el compuesto monoclorado de la preparación 141 y (1S,2S)-(-)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo.

^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,84 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,06 (c, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,82 (s, 1H), 4,00 (c, 2H), 4,06 (t, 2H), 4,72 (m, 2H), 4,84 (m, 1H), 6,92 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,25 (m, 1H).

EMBR: m/z EP+ 463 [MH]^{+}.

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Ejemplo 232 N-[5-(3,8-Diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1-(2-etoxietil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]-4-metilpiridin-2-ilamina

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106

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El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma amarilla a partir del compuesto clorado de la preparación 120 y 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo (Tet. Lett. 43 (2002), 899-902) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 231.

^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz): \delta 1,12 (t, 3H), 1,89 (m, 4H), 2,41 (2 x s, 6H), 3,19 (m, 2H), 3,60 (c, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,86 (t, 2H), 4,36 (m, 2H), 4,65 (t, 2H), 6,92 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 8,20 (s a, 1H). EMBR: m/z EP+ 423 [MH]^{+}.

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Ejemplos 233-238

Se disolvieron el precursor monoclorado apropiado (preparaciones 120, 134, 139, 140 y 143) (1 eq.), la amina NHR^{3}R^{4} apropiada (3 eq.) y N-etildiisopropilamina (3 eq.) en dimetilsulfóxido (3,80 ml.mmol^{-1}), y la mezcla de reacción se dispuso en un ReactiVial^{TM} y se calentó a 120ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se suspendió en diclorometano (20-50 ml.mmol^{-1}), se trató con ácido trifluoroacético (4-20 ml.mmol^{-1}) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se concentró después a vacío y el residuo se suspendió en acetato de etilo y se lavó con una solución al 10% de hidrogenocarbonato de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol 99:1 a 98:2, proporcionando el producto deseado.

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(Tabla pasa a página siguiente)

107

108

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Ejemplo 239 N-[5-(3,8-Diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-metil-1-(2-propoxietil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]-6-metilpiridin-2-ilamina

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109

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Se calentó a 110ºC durante 18 horas una mezcla del compuesto clorado de la preparación 171 (150 mg, 0,42 mmol), 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo (Tet. Lett. 43 (2002), 899-902) (446 mg, 2,1 mmol) y fluoruro de cesio (63,8 mg, 0,42 mmol) en dimetilsulfóxido (3 ml) en un recipiente sellado. La reacción se vertió en agua, y el precipitado resultante se separó por filtración. Este sólido se disolvió en diclorometano y la solución se evaporó a vacío. El sólido se redisolvió en diclorometano (6 ml), se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró a vacío, el residuo se repartió entre diclorometano y ácido clorhídrico 2 N y las fases se separaron. La solución acuosa se alcalinizó utilizando carbonato de sodio sólido y después se extrajo con diclorometano (3x). Estos extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (100:0:0 a 98:2:0,25), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. 65 mg.

^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 0,73 (t, 3H), 1,57 (m, 2H), 1,75-1,86 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,11 (m, 2H), 3,48 (t, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,84 (t, 2H), 4,27 (m, 2H), 4,65 (t, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,66 (m, 1H), 8,10 (d a, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 437 [MH]^{+}.

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Ejemplos 240-243

Se añadieron la amina protegida apropiada (1 eq.) y ácido trifluoroacético (7,5-12,5 ml.mmol^{-1}) a diclorometano (15-42 ml.mmol^{-1}), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se repartió entre diclorometano y una solución de hidrogenocarbonato de sodio, las fases se separaron y la acuosa se lavó con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,880 100:0:0 a 90:10:1, proporcionando el producto deseado.

110

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Ejemplo 244 N-[5-((1R,4R)-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-(2-etoxietil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]-4-metilpiridin-2-ilamina

112

Se disolvió el producto protegido de la preparación 168 (62 mg, 0,12 mmol) en etanol (5 ml) y la solución se trató con hidróxido de paladio (10 mg) y ácido clorhídrico 2 M (124 \mul, 0,25 mmol). La mezcla de reacción se dispuso a 414 kPa durante 18 horas y después se trató con catalizador adicional (20 mg) y se dispuso a 414 kPa durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 95:5:0,5 a 90:10:1, proporcionando el producto del título, 16 mg.

^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,11 (t, 3H), 1,92 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 2,41 (2 x s, 6H), 3,21 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,70 (c, 2H), 3,84 (m, 2H), 4,09 (s, 1H), 4,65 (m, 2H), 4,95 (s, 1H), 6,95 (m, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,36 (m, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 409 [MH]^{+}.

Ejemplos 245 a 257

Se disolvieron el compuesto clorado apropiado (preparaciones 191 a 202) (1 eq.) y la amina HNR^{3}R^{4} apropiada (3-5 eq.) en dimetilsulfóxido (2,7-13,6 ml.mmol^{-1}) y la mezcla de reacción se agitó a 120ºC durante 18 horas en un recipiente sellado. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo, y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, proporcionando el producto del título.

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114

115

116

Ejemplo 258 N-{3-Metil-5-piperazin-1-il-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il}-6-metilpiridin-2-ilamina

117

Se agitó a 110ºC durante 18 horas una mezcla del cloruro de la preparación 140 (200 mg, 0,5 mmol), 1-piperazincarboxilato de terc-butilo (165 mg, 0,89 mmol), fluoruro de cesio (76 mg, 0,5 mmol) y N-etildiisopropilamina (0,88 ml, 5,0 mmol) en dimetilsulfóxido (2 ml). La mezcla enfriada se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y agua (25 ml), las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío. El producto se disolvió en diclorometano (9 ml), se añadió ácido trifluoroacético (3 ml) y la reacción se agitó durante 1,5 horas. La reacción se evaporó a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa de bicarbonato de sodio. Las fases se separaron, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío. El residuo se trituró con éter/pentano, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino, 117 mg. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 2,40 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,93 (m, 4H), 3,75 (m, 4H), 4,05 (m, 4H), 4,73 (t, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,68 (dd, H), 8,05 (m, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 451 [MH]^{+}.

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Ejemplo 259 N-{5-(3,8-Diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-metoximetil-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il}-4-metilpiridin-2-ilamina

118

Se calentó a 120ºC durante 18 horas en un Reactivial® una mezcla del compuesto clorado de la preparación 193 (150 mg, 0,35 mmol), 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo (J. Med. Chem. 1998, 41, 674) (160 mg, 0,72 mmol) y N-etildiisopropilamina (244 \mul, 1,4 mmol) en dimetilsulfóxido (3 ml). La mezcla se vertió en agua y se extrajo con diclorometano (2x). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a vacío. El aceite residual se disolvió en diclorometano (6 ml), se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se concentró a vacó, el residuo se repartió entre diclorometano y ácido clorhídrico 2 N y las fases se separaron. La fase acuosa se lavó con diclorometano y después se alcalinizó utilizando bicarbonato de sodio sólido. Esta solución se extrajo con diclorometano (3x), estos extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (98:2:0,25 a 96:4:0,5), proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma amarilla, 80 mg.

^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,76-1,84 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,59 (m, 2H), 4,02 (c, 2H), 4,10 (t, 2H), 4,28 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,77 (t, 2H), 6,92 (m, 1H), 8,13 (m, 2H). EMBR: m/z IQPA+ 507

\hbox{[MH] ^{+} .}

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Ejemplo 260 N-{5-[(1S,4S)-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-1-(2-etoxietil)-3-metoximetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il}-4-metilpiridin-2-ilamina

119

El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo a partir del cloruro de la preparación 159 y (1S,4S)-(-)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 259, excepto porque el producto no se purificó mediante cromatografía en columna.

^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,11 (t, 3H), 2,01 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,60 (c, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,90 (t, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,74 (m, 2H), 5,06 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,32 (s, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 439 [MH]^{+}.

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Ejemplo 261 Ácido 1-{3-metil-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il}pipe- ridin-4-carboxílico

120

Se añadió una solución de hidróxido de sodio (760 \mul, 1 M, 0,76 mmol) a una solución del compuesto de la preparación 203 (200 mg, 0,38 mmol) en dioxano (5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se acidificó utilizando una solución de ácido cítrico 1 M, después se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Estos extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice de fase inversa utilizando un gradiente de elución de agua:metanol (100:0 a 20:80) y las fracciones apropiadas se concentraron a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (10 ml), la solución se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío, proporcionando el compuesto del título, 30 mg.

^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 1,52 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,50 (m, 4H), 3,00 (m, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,06 (c, 2H), 4,47 (m, 2H), 4,64 (m, 2H), 6,78 (d, 1H), 7,94 (m, 1H), 8,14 (d, 1H). EMBR: m/z EP-492 [M-H]^{-}.

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Ejemplo 262 Ácido 1-{3-metil-7-(6-metilpirimidin-4-ilamino)-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il}pi- peridin-4-carboxílico

121

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Se calentó una mezcla del compuesto clorado de la preparación 197 (105 mg, 0,37 mmol) e isonipecotato de etilo (188 \mul, 1,22 mmol) en dimetilsulfóxido (2 ml) a 120ºC durante 3 horas. La mezcla enfriada se repartió entre diclorometano (50 ml) y agua (50 ml) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 25 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en dioxano (2 ml), se añadió hidróxido de sodio (2,0 ml, 1 M, 2,0 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se evaporó a vacío y el residuo se repartió entre diclorometano (20 ml) y agua (20 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se acidificó con ácido cítrico 1 M. Esta solución se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:ácido acético (100:0:0 a 94:6:0,6), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo, 87 mg.

^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,73 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,64 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 4,00-4,06 (m, 4H), 4,64 (m, 2H), 4,72 (t, 2H), 8,17 (m, 1H), 8,64 (s, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 495 [MH]^{+}.

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Ejemplo 263 Ácido 1-{3-etil-7-(6-metilpirimidin-4-ilamino)-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il}pipe- ridin-4-carboxílico

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122

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Se calentó una mezcla del compuesto clorado de la preparación 200 (150 mg, 0,36 mmol) e isonipecotato de etilo (277 \mul, 1,80 mmol) en dimetilsulfóxido (1,5 ml) en un Reactivial® a 120ºC durante 18 horas. La mezcla enfriada se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en dioxano (3 ml), se añadió hidróxido de sodio (2,5 ml, 1 M, 2,5 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La reacción se evaporó a vacío, el residuo se disolvió en agua (2 ml) y la solución se acidificó utilizando una solución de ácido cítrico al 10%. El precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío a 45ºC, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo, 106 mg.

^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz): \delta 1,35 (t, 3H), 1,73 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,89 (c, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,96-4,09 (m, 4H), 4,60 (m, 2H), 4,70 (m, 2H), 8,17 (m, 1H), 8,66 (s, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 509 [MH]^{+}.

Las siguientes preparaciones describen la preparación de ciertos intermedios utilizados en los ejemplos precedentes.

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Preparación 1 5-Isopropil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxamida

123

Se enfrió a -5ºC en hielo/acetona una solución de ácido 5-isopropil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico (Farmaco 46, 11, 1991, 1337-1350) (6 g, 0,03 mol) en N,N-dimetilformamida (69 \mul) y diclorometano (67 ml). Se añadió cloruro de oxalilo (11,48 g, 0,09 mmol) durante 30 minutos y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, la mezcla de reacción se dejó después volver a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el disolvente restante se destiló azeotrópicamente con diclorometano. El sólido resultante se suspendió en tetrahidrofurano (70 ml), se enfrió a 0ºC y se añadió amoniaco 0,880 (25 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y después se concentró a vacío. El sólido resultante se suspendió en agua, se filtró y se secó a 70ºC a vacío, proporcionando el producto.

^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 1,28 (d, 6H), 3,55 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 13,72 (s a, 1H). EMBR: m/z EP+ 199 [MH]^{+}.

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Preparación 2 4-Nitro-2H-pirazol-3-carboxamida

124

Se añadió ácido 4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico (2,72 g, 17,4 mmol) a una solución de cloruro de oxalilo (2,42 ml, 27,7 mmol) y N,N-dimetilformamida (80 \mul) en diclorometano (45 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se destiló azeotrópicamente con diclorometano (3 x 100 ml). El producto bruto se disolvió en tetrahidrofurano, se enfrió en un baño de hielo y se trató con una solución de amoniaco 0,880 (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se concentró a vacío, y el residuo se repartió entre diclorometano (300 ml) y agua (100 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío, proporcionando el producto del título. EMBR EP+ m/z 157 [MH]^{+}.

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Preparación 3 trans-2,5-Dimetilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo

125

Se disolvió trans-2,5-dimetilpiperazina (10 g, 0,087 mol) en una mezcla de dioxano (18 ml) y agua (8 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (19,29 g, 0,089 mmol) y la mezcla de reacción se dejó volver a temperatura ambiente. Se añadieron dioxano (9 ml) y agua (4 ml) adicionales y la mezcla se agitó durante 18 horas. El dioxano se retiró a vacío y la mezcla se alcalinizó a pH 9, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando metanol:diclorometano 20:80. Se disolvió el producto bruto en éter y se añadió ácido clorhídrico (0,5 eq.), proporcionando la sal HCl del compuesto del título (2,73 g).

^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 1,21 (2 x d, 6H), 1,40 (s, 9H), 2,90 (dd, 1H), 3,21 (dd, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,62 (dd, 1H), 4,25 (m, 1H), 9,2 (m a, 2H). EMBR: EP+ m/z 215 [MH]^{+}.

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Preparación 4 (3S)-3-Metilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo

126

Se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas una solución de (2S)-2-metilpiperazina (3,8 g, 38 mmol) y N-(terc-butiloxicarboniloxi)ftalimida (10 g, 38 mmol) en diclorometano (100 ml). La mezcla se lavó con una solución de hidróxido de sodio 2 N, la solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite transparente, 4,31 g. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,12 (m, 3H), 1,45 (s, 9H), 2,74-2,90 (m a, 3H), 3,00 (d, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,88-3,98 (m a, 2H). EMBR EP+ m/z 201 [MH]^{+}.

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Preparación 5 3-(Metilaminometil)-1-metilpiperidina

127

Se calentó en un matraz sellado a 100ºC durante 17 horas una solución de 3-(clorometil)-1-metilpiperidina (9,2 g, 50 mmol) (documento US 6184338, ejemplo 5) y 33% de metilamina en etanol (60 ml). La mezcla de reacción se concentró a vacío y se diluyó con agua antes de extraerse con diclorometano, y se secó sobre sulfato de magnesio. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a vacío, proporcionando el producto del título, 8,2 g.

Microanálisis:	observado: C 44,80%, H 9,37%, N 13,21%.
C_{8}H_{18}N_{2}:	calculado: C 44,65%, H 9,37%, N 13,02%.

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Preparación 6 3-(Metilamino)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo

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128

Se añadió 3-yodoazetidin-1-carboxilato de terc-butilo (documento EP 1176142, pág. 23, ej. 2 (i)) (2,0 g, 7,07 mmol) a 33% de metilamina en etanol (45 ml) y la mezcla de reacción se calentó en un recipiente sellado a 100ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo e hidróxido sodio acuoso 1 M. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,880 96:3,5:0,5, proporcionando el producto del título.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,43 (s, 9H), 1,94 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 3,49 (m, 1H), 3,67 (m, 2H), 4,06 (m, 2H). EMBR IQPA+ m/z 187 [MH]^{+}.

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Preparación 7 Trifluoroacetato de (3R)-3-metoxipirrolidina

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129

Se disolvió (3R)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (25 g, 133,4 mmol) en tetrahidrofurano (668 ml) y la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC en un baño de hielo. La mezcla de reacción se trató con hidruro de sodio (4,40 g, dispersión al 80% en aceite mineral, 146,6 mmol) y se agitó hasta volver a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató después con yoduro de metilo (29,0 g, 200,0 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (200 ml) y se concentró a vacío hasta que permaneció sólo la fase acuosa. La mezcla de reacción se trató con acetato de etilo (1.500 ml), la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío, proporcionando el producto del título en forma de un aceite marrón.

Se disolvió este aceite (24,75 g, 123,0 mmol) en dietiléter (615 ml) y se burbujeó cloruro de hidrógeno a través de la solución durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se redisolvió en éter y se agitó durante 2 horas adicionales. El éter se separó por decantación y la mezcla de reacción se concentró a vacío. El producto bruto se disolvió en etanol y se trató con ácido trifluoroacético (200 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío, proporcionando el producto del título. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,96 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 3,08-3,37 (m, 4H), 4,06 (m, 1H), 4,80 (s, 3H).

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Preparación 8 Clorhidrato de 3-amino-N-metilpropionamida

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130

Se disolvieron (2-(metilcarbamoil)metil)carbamato de bencilo (7,92 g, 33,52 mmol) y 5% de Pd/C (800 mg) en etanol (300 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente a 345 kPa de hidrógeno durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel®, se lavó con etanol y se añadió una solución de ácido clorhídrico 1 M (37 ml) al filtrado. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el producto bruto se destiló azeotrópicamente con diclorometano (x3) y se secó a vacío, proporcionando el producto del título, 4,66 g. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,48 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,97 (m, 2H), 7,89-8,11 (m a, 3H).

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Preparación 9 5-Vinilpiridin-2-amina

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131

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Se añadieron viniltributilestaño (13 ml, 44,65 mmol), acetato de paladio (II) (0,45 g, 2,1 mmol), trietilamina (12,4 ml, 89,1 mmol) y tri-(orto-tolil)fosfina (3,69 g, 12,15 mmol) a una solución de 5-bromopiridin-2-amina (7,0 g, 40,5 mmol) en acetonitrilo (70 ml), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se lavó con una solución de carbonato de sodio 2 M (80 ml), se separaron los extractos orgánicos, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando metanol:diclorometano 3:97, proporcionando 3,6 g de producto. Este residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con soluciones acuosas de fluoruro de potasio y después hidrogenocarbonato de sodio. La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío, proporcionando 1,9 g de producto final.

^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,52 (s a, 2H), 5,13 (d, 1H), 5,58 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,57 (m, 1H), 7,54 (d, 1H), 8,05 (s, 1H). EMBR IQPA+ m/z 121 [MH]^{+}.

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Preparación 10 5-Etilpiridin-2-amina

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Se añadió 10% de paladio sobre carbono (300 mg) a una solución de la amina de la preparación 9 (1,7 g, 14,1 mmol) en etanol (80 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 104 kPa de hidrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel® y el filtrado se concentró a vacío. El aceite resultante se disolvió en diclorometano y se lavó con una solución de fluoruro de potasio (2 x 10 ml), la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío, proporcionando 650 mg de producto.

^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,16 (t, 3H), 2,48 (c, 2H), 4,35 (s a, 2H), 6,46 (d, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,89 (m, 1H).

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Materiales de partida

Se utilizaron los siguientes pirazoles como materiales de partida:

5-Metil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxamida (documento US 4.282.361, ej. 7).

5-Etil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxamida (documento WO 02/10171, pág. 17, prep. 1, síntesis j).

4-Nitro-5-propil-2H-pirazol-3-carboxamida (documento WO 02/10171, pág. 17, prep. 1, síntesis k).

5-Isopropil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxamida, véase la preparación 1.

4-Nitro-2H-pirazol-3-carboxamida- véase la preparación 2.

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Preparaciones 11 a 23

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133

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Se añadieron carbonato de potasio (1 eq.) y el R^{6}Br (1 eq.) apropiado a una solución del pirazol apropiado (véanse los materiales de partida anteriores) (1 eq.) en N,N-dimetilformamida (2-3 ml.mmol^{-1}) y la mezcla de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se repartió entre acetato de etilo y agua, la fase orgánica se lavó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó utilizando cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:pentano 50:50 a 100:0, proporcionando los productos deseados.

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Preparación 18- preparada utilizando 1-(2-bromoetoxi)propano (documento EP 1072595).

Preparación 19- preparada utilizando 1-etoxi-3-yodopropano (documento EP 319479, pág. 21, ej. 23).

Preparación 20- preparada utilizada 2-(2-bromoetoxi)propano (documento FR 2638745, pág. 7, ej. 4.1)

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Preparaciones 24 a 37

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137

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Se añadió en porciones formiato de amonio (5 eq.) a una suspensión de 10% de hidróxido de paladio (II) en carbono (10% p/p) y el 4-nitropirazol requerido (1 eq.) en etanol (4-5 ml.mmol^{-1}), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel® y se lavó con etanol, y los filtrados se concentraron a vacío. Si estaba presente, el etanol restante se destiló azeotrópicamente con tolueno, proporcionando el producto deseado.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Preparaciones 38 a 51

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Se agitó una mezcla de la 4-aminopirazol-5-carboxamida apropiada (véanse las preparaciones 24-37) (1 eq.) y carbonildiimidazol (1 eq.) en N,N-dimetilformamida (3,8 ml.mmol^{-1}) en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se calentó después a 80ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se calentó a vacío y el residuo se trituró con acetona. El sólido resultante se filtró y se secó, proporcionando el producto requerido.

141

142

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Preparaciones 52 a 65

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Procedimiento A (preparaciones 52, 55, 56, 58 y 65): Se añadió N-etildiisopropilamina (2-2,5 eq.) a una solución de la diona apropiada (véanse las preparaciones 38, 41, 42, 44 y 50) (1 eq.) en oxicloruro de fósforo (3 ml.mmol^{-1}), y la solución resultante se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla enfriada se concentró a vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo (3,5 ml.mmol^{-1}) y se lavó cuidadosamente con agua (3,5 ml.mmol^{-1}). La solución orgánica se evaporó a vacío y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando acetato de etilo:pentano (20:80 a 60:40), proporcionando el compuesto deseado.

Procedimiento B (preparaciones 53, 54, 57, 59, 60, 61, 62, y 63): Se añadieron cloruro de tetraetilamonio (3 eq.) y oxicloruro de fósforo (15 eq.) a una solución de la diona apropiada (véanse las preparaciones 39, 40, 43, 45-48 y 51) (1 eq.) en acetonitrilo (5-10 ml.mmol^{-1}) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla enfriada se concentró a vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo (3,5 ml.mmol^{-1}) y se lavó cuidadosamente con agua (3,5 ml.mmol^{-1}). La solución orgánica se evaporó a vacío y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando acetato de etilo:pentano (20:80 a 60:40), proporcionando el compuesto
requerido.

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144

145

Preparación 66 N-(5-Cloro-1-metil-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidinil-7-il)-4-metilpiridin-2-ilamina

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146

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Se agitó una solución del dicloruro de la preparación 52 (8 g, 32,6 mmol) y 2-amino-4-metilpiridina (10,6 g, 97,9 mmol) en dimetilsulfóxido (60 ml) a 70ºC durante 18 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con agua (3 x 100 ml) y salmuera (70 ml). La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando diclorometano:acetonitrilo 100:0 a 90:10, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo, 5 g.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,00 (t, 3H), 1,83 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,91 (t, 2H), 4,41 (s, 3H), 6,77 (s a, 1H), 7,89 (m a, 2H). EMBR: m/z EP+ 317 [MH]^{+}.

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Preparación 67 N-(5-Cloro-1-metil-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-5-metilpiridin-2-ilamina

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147

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Este compuesto se preparó mediante el procedimiento de la preparación 66 utilizando el dicloruro de la preparación 52 y 2-amino-5-metilpiridina como materiales de partida, y se utilizó un disolvente 1-metil-2-pirrolidinona:dimetilsulfóxido 50:50. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando pentano:acetato de etilo 100:0 a 60:40.

^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 0,90 (t, 3H), 1,72 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,75 (t, 2H), 4,20 (s, 3H), 7,70 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,18 (s, 1H). EMBR: EP+ m/z 339 [MNa]^{+}.

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Preparación 68 N-[5-Cloro-3-etil-1-(2-metoxietil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]-4-metilpiridin-2-ilamina

148

Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 66 utilizando el dicloruro de la preparación 56 y 2-amino-4-metilpiridina como materiales de partida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando diclorometano:metanol 98:2.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,38 (t, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,98 (c, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,92 (t, 2H), 4,73 (t, 2H), 7,58 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 10,11 (s a, 1H). EMBR EP- m/z 345 [M-H]^{-}.

Preparación 69 5-Cloro-1-metil-3-propil-N-(4-pirimidinil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina

149

Se añadió n-butil litio (6,53 ml, 2,5 M en hexanos, 16,32 mmol) a una solución de 4-aminopirimidina (1,55 g, 16,32 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml) y se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se añadió a ésta una solución del dicloruro de la preparación 52 (1 g, 4,08 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla se enfrió después en hielo y se añadió una solución acuosa de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se purificaron mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando diclorometano:metanol 99:1, proporcionando el compuesto del título, 500 mg. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 0,93 (t, 3H), 1,74 (m, 2H), 2,81 (t, 2H), 4,19 (s, 3H), 7,99 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,86 (s, 1H). EMBR: m/z IEP-: 302 [M-H]^{-}.

Preparaciones 70 a 77

150

Los siguientes compuestos, de la estructura general siguiente, se prepararon en el modo descrito en la preparación 69 a partir del material de partida dicloruro apropiado (preparaciones 53, 54, 57-60 y 64).

151

152

Preparación 77: Se utilizó bis(trimetilsilil)amiduro de sodio en lugar de butil litio.

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Preparación 78 N-[5-Cloro-3-isopropil-1-(2-metoxietil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]-4-metilpiridin-2-ilamina

153

Este compuesto se preparó mediante el procedimiento de la preparación 69 utilizando el dicloruro de la preparación 61 y 2-amino-4-metilpiridina como materiales de partida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con metanol:diclorometano 0:100 a 5:95.

^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 1,36 (d, 6H), 2,36 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,34 (m, 1H), 3,78 (t, 2H), 4,74 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,38 (m, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 361 [MH]^{+}.

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Preparación 79 N-[5-Cloro-3-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]-4-metilpiridin-2-ilamina

154

Este compuesto se preparó mediante el procedimiento de la preparación 69 utilizando el dicloruro de la preparación 64 y 2-amino-4-metilpiridina como materiales de partida. El producto bruto se trituró con acetato de etilo, se filtró y se concentró a vacío, proporcionando el producto del título.

^{1}H-RMN (DMSO-d_{5}, 400 MHz) \delta: 2,35 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 7,00 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,30 (d, 1H). EMBR: m/z EP+ 273 [M-H]^{-}.

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Preparación 80 N-[5-Cloro-3-metil-1-(2-propoxietil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]-4-metilpiridin-2-ilamina

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Este compuesto se preparó mediante el procedimiento de la preparación 69 utilizando el dicloruro de la preparación 62 y 2-amino-4-metilpiridina como materiales de partida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con metanol:diclorometano 0:100 a 5:95.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,71 (t, 3H), 1,56 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 3,51 (t, 2H), 3,91 (t, 2H), 4,79 (t, 2H), 6,91 (s a, 1H), 8,17 (s a, 1H), 8,42 (s, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 361 [MH]^{+}.

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Preparación 81 N-[5-Cloro-3-isopropil-1-(2-metoxietil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]-5-metilpiridin-2-ilamina

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156

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Este compuesto se preparó mediante el procedimiento de la preparación 69 utilizando el dicloruro de la preparación 61 y 2-amino-5-metilpiridina como materiales de partida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con metanol:diclorometano 0:100 a 5:95.

^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 1,36 (d, 6H), 2,27 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,77 (t, 2H), 4,72 (s a, 2H), 7,72 (d a, 1H), 8,05 (d a, 1H), 8,20 (s 1H). EMBR: m/z IQPA+ 361 [MH]^{+}.

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Preparación 82 N-[5-Cloro-3-metil-1-(2-propoxietil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]-5-metilpiridin-2-ilamina

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Este compuesto se preparó mediante el procedimiento de la preparación 69 utilizando el dicloruro de la preparación 62 y 2-amino-5-metilpiridina como materiales de partida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con metanol:diclorometano 0:100 a 5:95.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,74 (t, 3H), 1,60 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,53 (t, 2H), 3,92 (t, 2H), 4,72 (t, 2H), 7,58 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,38 (d, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 361 [MH]^{+}.

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Preparación 83 N-(5-Cloro-1-metil-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)pirazin-2-ilamina

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Este compuesto se preparó mediante el procedimiento de la preparación 69 utilizando el dicloruro de la preparación 52 y 2-amino-1,4-pirazina como materiales de partida. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 0,99 (t, 3H), 1,80 (m, 2H), 2,89 (t, 2H), 4,23 (s, 3H), 8,33 (d, 1H), 8,42 (d, H), 9,48 (s, 1H). EMBR: m/z EP+ 326 [MNa]^{+}.

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Preparación 84 N-(5-Cloro-1-metil-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)pirimidin-2-ilamina

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Este compuesto se preparó mediante el procedimiento de la preparación 69 utilizando el dicloruro de la preparación 52 y 2-aminopirimidina como materiales de partida. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,94 (t, 3H), 1,77 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 7,16 (m, 1H), 8,59 (m, 2H). EMBR IQPA+ m/z 304 [MH]^{+}.

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Preparación 85 N-[5-Cloro-1-(2-etoxietil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]-6-metilpirimidin-4-ilamina

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Este compuesto se preparó mediante el procedimiento de la preparación 69 utilizando el dicloruro de la preparación 57 y 4-amino-6-metilpirimidina como materiales de partida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con pentano:acetato de etilo 66:34.

^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 1,40 (t, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,51 (c, 2H), 3,80 (t, 2H), 4,73 (t, 2H), 8,03 (s, 1H), 8,76 (s, 1H). EMBR m/z IQPA+ 348 [MH]^{+}.

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Preparación 86 N-(5-Cloro-1-metil-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)piridazin-3-ilamina

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Este compuesto se preparó mediante el procedimiento de la preparación 69 utilizando el dicloruro de la preparación 52 y 3-aminopiridazina como materiales de partida. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 0,90 (t, 3H), 1,72 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 4,27 (s, 3H), 7,77 (m, 2H), 8,22 (m, 1H). EMBR IQPA+ m/z 304 [MH]^{+}.

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Preparación 87 N-(5-Cloro-1-metil-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-5-metil[1.2.4]oxadiazol-3-ilamina

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Este compuesto se preparó mediante el procedimiento de la preparación 69 utilizando el dicloruro de la preparación 52 y 3-amino-5-metil[1.2.4]oxadiazol (Heterocycles, EN; 57; 5; 2002; 811) como materiales de partida.

^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 0,94 (t, 3H), 1,77 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,83 (m, 2H), 4,24 (s, 3H), 11,20 (s a, 1H). EMBR EP+ m/z 330 [MNa]^{+}.

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Preparación 88 N-(5-Cloro-1-metil-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-1H-imidazol-2-ilamina

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Este compuesto se preparó mediante el procedimiento de la preparación 69 utilizando el dicloruro de la preparación 52 y 2-amino-1H-imidazol como materiales de partida. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,01 (t, 3H), 1,72 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 4,33 (s, 3H), 6,95 (s, 2H). EMBR EP- m/z 290 [M-H]^{-}.

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Preparación 89 5-Cloro-N-(6-metoxi-4-pirimidinil)-1-metil-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina

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164

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Este compuesto se preparó mediante el procedimiento de la preparación 69 utilizando el dicloruro de la preparación 52 y 4-amino-6-metoxipirimidina como materiales de partida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:pentano 50:50 a 70:30.

^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 0,92 (t, 3H), 1,74 (m, 2H), 2,81 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,21 (s, 3H), 7,40 (s, 1H), 8,57 (s, 1H). EMBR: m/z EP+ 356 [MNa]^{+}.

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Preparación 90 N-(5-Cloro-1-isopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-5-metilpiridin-2-ilamina

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Este compuesto se preparó mediante el procedimiento de la preparación 69 utilizando el dicloruro de la preparación 53 y 2-amino-5-metilpiridina como materiales de partida.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,58 (d, 6H), 2,55 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 5,41 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 8,14 (m, 1H), 8,41 (m, 1H).

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Preparación 91 N-[5-Cloro-1-(2-etoxietil)-3-etil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]-N-metilpirimidin-4-ilamina

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166

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Este compuesto se preparó mediante el procedimiento de la preparación 69 utilizando el dicloruro de la preparación 54 y N-metilpirimidin-4-ilamina como materiales de partida.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,25 (t, 3H), 1,41 (t, 3H), 3,02 (c, 2H), 3,71 (c, 2H), 3,97 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,75 (t, 2H), 8,49 (d, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,93 (s, 1H).

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Preparaciones 92 a 98

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Se añadieron N-etildiisopropilamina (3 eq.) y la amina HNR^{1}R^{2} apropiada (3 eq.) a una solución del dicloruro apropiado (véanse las preparaciones 56, 61 y 64) (1 eq.) en dimetilsulfóxido (2-3 ml.mmol^{-1}) y se agitó a 70ºC durante una noche. Se añadieron piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (5 eq.) y N-etildiisopropilamina (10 eq.) adicionales a la mezcla de reacción enfriada y la reacción se agitó a 120ºC durante una noche. La mezcla de reacción enfriada se repartió entre éter y agua (3:1 en volumen) y los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío, proporcionando el producto.

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Preparación 99 1-(2-Etoxietil)-4-nitro-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dimetilo

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171

Se añadió éster dimetílico del ácido 4-nitro-1H-pirazol-3,5-dicarboxílico (2,0 g, 8,83 mmol) a una solución de bromuro de 2-etoxietilo (1,18 ml, 10,45 mmol) y carbonato de potasio (1,32 g, 9,56 mmol) en N,N-dimetilformamida (35 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (100 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con pentano:acetato de etilo 100:0 a 70:30, proporcionando el producto del título, 1,63 g.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,07 (t, 3H), 3,41 (c, 2H), 3,73 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,76 (t, 2H). EMBR: m/z IQPA+ 302 [MH]^{+}.

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Preparación 100 Éster 3-metílico del ácido 1-(2-etoxietil)-4-nitro-1H-pirazol-3,5-dicarboxílico

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172

Se añadió el diéster de la preparación 99 (1,63 g, 5,4 mmol) a una solución de hidróxido de potasio (330 mg, 5,9 mmol) en metanol (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el producto bruto se disolvió en agua y se lavó con éter. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 2 M y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío, proporcionando el producto del título, 1,34 g. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,07 (t, 3H), 3,47 (c, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,77 (t, 2H). EMBR: m/z IQPA+ 288 [MH]^{+}.

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Preparación 101 5-Carbamoil-1-(2-etoxietil)-4-nitro-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo

173

Se añadieron cloruro de oxalilo (1,2 ml, 13,76 mmol) y N,N-dimetilformamida (39 \mul) a una solución del ácido carboxílico de la preparación 100 (1,34 g, 4,63 mmol) en diclorometano (20 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se destiló azeotrópicamente con diclorometano (3 x 50 ml). La mezcla de reacción se disolvió en tetrahidrofurano (50 ml), se enfrió en un baño de hielo y se trató con una solución de amoniaco 0,880 (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a vacío y la solución restante se repartió entre diclorometano (200 ml) y agua (50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío, proporcionando el producto del título, 0,98 g.

^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 1,03 (t, 3H), 3,38 (c, 2H), 3,70 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,36 (t, 2H), 8,30 (s a, 1H), 8,46 (s a, 1H). EMBR IQPA+ m/z 287 [MH]^{+}.

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Preparación 102 4-Amino-5-carbamoil-1-(2-etoxietil)-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo

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174

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Se añadió Pd(OH)_{2} (100 mg) a una solución del compuesto nitro de la preparación 101 (970 mg, 3,39 mmol) en metanol (20 ml), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo. Se añadió formiato de amonio (1,07 g, 16,97 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 2 horas. El catalizador se retiró por filtración y la mezcla de reacción se concentró a vacío, proporcionando el producto del título, 870 mg. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 1,04 (t, 3H), 3,32 (c, 2H), 3,66 (t, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,49 (t, 2H), 5,12 (s a, 2H), 7,50 (s a, 2H). EMBR IQPA+ m/z 257 [MH]^{+}.

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Preparación 103 1-(2-Etoxietil)-5,7-dioxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-carboxilato de metilo

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175

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Se trató una solución de la amina de la preparación 102 (570 mg, 3,38 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 ml) con carbonildiimidazol (658 mg, 4,06 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después a 90ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío, el producto bruto se suspendió en acetona y se sometió a sonicación durante 30 minutos. El producto sólido se separó por filtración y se secó a vacío.

^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 1,03 (t, 3H), 3,40 (c, 2H), 3,87 (t, 2H), 4,06 (s, 3H), 4,98 (t, 2H). EMBR EP- m/z 281 [M-H]^{-}.

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Preparación 104 5,7-Dicloro-1-(2-etoxietil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-carboxilato de metilo

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176

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Se añadieron oxicloruro de fósforo (934 \mul, 10,0 mmol) y cloruro de tetraetilamonio (195 mg, 1,50 mmol) a una solución de la diona de la preparación 103 (140 mg, 0,50 mmol) en propionitrilo (5 ml), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el producto bruto se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con pentano:acetato de etilo 100:0 a 75:25, proporcionando el producto del título.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,03 (t, 3H), 3,40 (c, 2H), 3,87 (t, 2H), 4,06 (s, 3H), 4,98 (t, 2H). EMBR IQPA+ m/z 319 [MH]^{+}.

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Preparación 105 5-Cloro-1-(2-etoxietil)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-carboxilato de metilo

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177

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Se disolvió el compuesto diclorado de la preparación 104 (1,98 g, 6,20 mmol) en dimetilsulfóxido (10 ml) y la mezcla de reacción se trató con 2-amino-4-metilpiridina (1,34 g, 12,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 75ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano (300 ml) y agua (500 ml), y se separó la fase de diclorometano. Los extractos orgánicos se lavaron con agua (3 x 100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con diclorometano:acetonitrilo 100:0 a 98:2. El producto bruto se trituró con éter (50 ml), se filtró y se concentró a vacío, proporcionando el producto del título, 1,2 g.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,06 (t, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,62 (c, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,06 (s, 3H), 5,05 (a, 2H), 6,98 (s a, 1H), 8,16 (s a, 1H), 8,50 (s a, 1H). EMBR IQPA+ m/z 391 [MH]^{+}.

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Preparación 106 [5-Cloro-1-(2-etoxietil)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il]metanol

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178

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Se suspendió el compuesto clorado de la preparación 105 (1,89 g, 4,84 mmol) en tetrahidrofurano (450 ml) y la mezcla de reacción se enfrió a -78ºC. Se añadió DIBAL (39 ml, solución 1 M en tolueno, 39 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta -5ºC. La mezcla de reacción se agitó a -5ºC durante 15 minutos antes de volver a enfriar a -78ºC e inactivarse con una solución acuosa de cloruro de amonio (10 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se repartió entre diclorometano (200 ml) y agua (200 ml). La mezcla se filtró a través de Arbocel® y se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto bruto se trituró con acetato de etilo y el sólido se retiró por filtración, proporcionando el producto del título.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,11 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,61 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 4,86 (m, 2H), 5,07 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,48 (m, 1H). EMBR IQPA+ m/z 363 [MH]^{+}.

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Preparación 107 [5,7-Dicloro-1-(2-etoxietil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il]metanol

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179

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Se añadió gota a gota DIBAL (62,5 ml, 1 M en tetrahidrofurano, 62,5 mmol) a una solución enfriada (-78ºC) del éster de la preparación 104 (4 g, 12,5 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) y, una vez se completó la adición, la reacción se agitó durante 10 minutos. La mezcla se dejó calentar después hasta -10ºC durante 1 hora, y después se volvió a enfriar hasta -78ºC. Se añadió cuidadosamente una solución saturada de cloruro de amonio (45 ml), se calentó la mezcla a temperatura ambiente y se repartió entre agua (175 ml) y diclorometano (350 ml). La mezcla se filtró a través de Arbocel®, lavando con diclorometano (3 x 100 ml), las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando metanol:diclorometano (1:99) como eluyente, proporcionando el compuesto del título, 2,56 g.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,07 (t, 3H), 3,44 (c, 2H), 3,84 (m, 2H), 4,86 (t, 2H), 5,09 (s, 2H).

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Preparación 108 3-(terc-Butildimetilsilanoximetil)-5,7-dicloro-1-(2-etoxietil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina

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180

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Se añadieron imidazol (637 mg, 9,35 mmol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (1,41 g, 9,35 mmol) a una solución del alcohol de la preparación 107 (2,47 g, 8,5 mmol) en diclorometano (50 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano (250 ml) y se lavó con una solución acuosa al 10% de carbonato de potasio (175 ml). La solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando metanol:diclorometano (1:99) como eluyente, proporcionando el compuesto del título, 2,9 g. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,00 (s, 6H), 0,78 (s, 9H), 0,93 (t, 3H), 3,29 (c, 2H), 3,71 (m, 2H), 4,72 (m, 2H), 4,94 (s, 2H). EMBR: m/z IQPA+ 405 [MH]^{+}.

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Preparación 109 N-[3-(terc-Butildimetilsilaniloximetil)-5-cloro-1-(2-etoxietil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]pirimidin-4-ilamina

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181

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Se añadió bis(trimetilsilil)amiduro de sodio (1,12 g, 6,12 mmol) a una solución de 4-aminopirimidina (580 mg, 6,12 mmol) en tetrahidrofurano (17 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió el cloruro de la preparación 108 (825 mg, 2,04 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. La reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml) y se extrajo con diclorometano (100 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando metanol:diclorometano (3:97), proporcionando el compuesto del título, 812 mg.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,00 (s, 6H), 0,78 (s, 9H), 1,08 (t, 3H), 3,54 (c, 2H), 3,82 (m, 2H), 4,63 (m, 2H), 4,91 (s, 2H), 8,29 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,76 (s, 1H).

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Preparación 110 [5-Cloro-1-(2-etoxietil)-7-(pirimidin-4-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il]metanol

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182

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Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (3,1 ml, 1 M en tetrahidrofurano, 3,1 mmol) a una solución del compuesto de la preparación 109 (715 mg, 1,54 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se diluyó con agua (40 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (70 ml). La solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando metanol:diclorometano (5:95) como eluyente, proporcionando el compuesto del título, 450 mg.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,22 (t, 3H), 3,69 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 4,77 (m, 2H), 5,08 (s, 2H), 8,58 (m, 1H), 8,64 (m, 1H), 8,97 (m, 1H). EMBR IQPA+ m/z 350 [MH]^{+}.

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Preparación 111 N-[3-Bromometil-5-cloro-1-(2-etoxietil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]-4-metilpiridin-2-ilamina

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183

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Se añadieron tetrabromometano (912 mg, 2,75 mmol) y trifenilfosfina (720 mg, 2,75 mmol) a una solución del alcohol de la preparación 106 (830 mg, 2,29 mmol) en diclorometano (35 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se purificó directamente mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol 100:0 a 99:1, proporcionando el producto del título.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,92 (m, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,91 (m, 2H), 4,81 (s, 2H), 5,20 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,97 (m, 1H).

EMBR IQPA+ m/z 427 [MH]^{+}.

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Preparación 112 N-[3-Bromometil-5-cloro-1-(2-etoxietil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]pirimidin-4-ilamina

184

Este compuesto se preparó mediante el procedimiento de la preparación 111 utilizando el alcohol de la preparación 110 como material de partida.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,24 (t, 3H), 3,74 (m, 2H), 3,99 (m, 2H), 4,84 (m, 4H), 8,61 (m, 1H), 8,69 (m, 1H), 9,02 (m, 1H).

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Preparación 113 (3S)-3-(terc-Butiloxicarbonilamino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

185

Se disolvieron (3S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)pirrolidina (1 g, 5,37 mmol) y trietilamina (1,38 ml, 10,00 mmol) en diclorometano (15 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se trató después con dicarbonato de di-terc-butilo (1,75 g, 8,00 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con pentano:acetato de etilo 80:20, proporcionando el producto del título en forma de un sólido blanco, 1,25 g.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,39 (s, 18H), 1,81 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,62 (m, 1H). EMBR EP+ m/z 309 [MNa]^{+}.

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Preparación 114 (3R)-3-(terc-Butiloxicarbonilamino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

186

Este compuesto se preparó mediante el procedimiento de la preparación 113 utilizando (3R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)pirrolidina.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,37 (s, 18H), 1,79 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,62 (m, 1H). EMBR EP+ m/z 309 [MNa]^{+}.

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Preparación 115 (3S)-1-Metil-3-(metilamino)pirrolidina

187

Se añadió gota a gota una solución de hidruro de litio y aluminio (17 ml, 1 M en tetrahidrofurano, 17 mmol) a una solución agitada de la pirrolidina de la preparación 113 (600 mg, 2,09 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y después se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC con un baño de hielo y después se inactivó mediante la adición de una solución de sulfato de sodio. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), el acetato de etilo se separó por decantación y se utilizó acetato de etilo adicional para lavar los residuos. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío, proporcionando el producto del título, 60 mg.

^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 2,25-2,46 (m, 4H), 2,75 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,73-4,08 (m, 3H). EMBR IQPA+ m/z 115 [MH]^{+}.

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Preparación 116 (3R)-1-Metil-3-(metilamino)pirrolidina

188

Este compuesto se preparó mediante el procedimiento de la preparación 115 utilizando la pirrolidina de la preparación 114.

^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 2,23-2,47 (m, 4H), 2,75 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 3,74-4,06 (m, 3H). EMBR IQPA+ m/z 115 [MH]^{+}.

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Preparaciones 117-123

Se disolvió la amina HNR^{1}R^{2} apropiada (6,20 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) y la mezcla de reacción se trató con hexametildisilazida de sodio (1,36 g, 7,2 mmol) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente antes de tratarse con el compuesto diclorado apropiado (3,1 mmol) de las preparaciones 54, 55 ó 57, y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de metanol (10 ml) y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol 100:0 a 95:5, proporcionando el producto deseado.

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189

190

191

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Preparación 124 Diclorhidrato de (2R)-2-etilpiperazina

192

Se disolvió ácido (2R)-2-aminobutanoico (1,57 g, 15,22 mmol) en etanol (40 ml) y la solución se trató con cloruro de tionilo (5 ml, 63,8 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 70 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró a vacío. El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (50 ml), proporcionando un aceite transparente. El aceite (2,78 g, 16,58 mmol) se disolvió en diclorometano (50 ml) y la solución se trató con carbobenciloxigilcina (3,47 g, 16,58 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (2,55 g, 16,65 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (3,18 g, 16,59 mmol) y trietilamina (6,9 ml, 49,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con agua, ácido cítrico, salmuera y una solución de hidrogenocarbonato de sodio y después se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:pentano 50:50. El producto bruto (4,22 g, 13,08 mmol) se disolvió en metanol (100 ml) y la solución se trató con 10% de Pd/C (405 mg) y se agitó a 414 kPa de hidrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel® y el filtrado se concentró a vacío. El residuo (1,6 g, 11,25 mmol) se disolvió en 1,2-dimetoxietano (25 ml) y la solución se trató con una solución 1 M de borano en tetrahidrofurano (45 ml, 45 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas, después se inactivó con metanol y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se disolvió en metanol (50 ml) y se trató con una solución saturada de cloruro de hidrógeno en dioxano (15 ml). La solución se calentó a reflujo durante 2 horas, después se concentró a vacío y el residuo se disolvió en éter (50 ml). La solución se concentró a vacío, proporcionando el producto del título en forma de un aceite amarillo que solidificó tras reposo.

^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 0,84 (t, 3H), 1,30 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 3,00-4,10 (m a, 7H).

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Preparación 125 3-Bromotetrahidropirano

193

Se disolvió tetrahidropiran-3-ol (J. Org. Chem. 1985, 50, 1582) (4,66 ml, 49 mmol) en diclorometano (137 ml) y la solución se trató con tetrabromometano (19,48 g, 58 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se trató gota a gota con una solución de trifenilfosfina (17,98 g, 69 mmol) en diclorometano. La mezcla de reacción se dejó volver a la temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol 98:2, proporcionando el producto del título en forma de un aceite amarillo, 6,3 g.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,02 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 3,54 (t, 2H), 3,96 (m, 2H), 4,31 (m, 1H).

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Preparación 126 2-(2,2,2-Trifluoroetoxi)etanol

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194

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Se combinaron trifluoroetanol (36 ml, 494 mmol), carbonato de etileno (66,0 g, 741 mmol), trietilamina (70 ml, 494 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (3,20 g, 9,90 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se destiló a presión atmosférica, proporcionando el producto del título en el intervalo 132ºC a 142ºC.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 3,69-3,77 (m, 4H), 3,88 (m, 2H).

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Preparación 127 5-Metil-4-nitro-2-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-2H-pirazol-3-carboxamida

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195

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Se disolvieron 5-metil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxamida (documento US 4282361, ej. 7) (2,0 g, 11,80 mmol), el alcohol de la preparación 126 (2,03 g, 14,16 mmol) y trifenilfosfina (4,29 g, 16,52 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml), y la mezcla se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota una solución de azodicarboxilato de diisopropilo (3,20 ml, 16,52 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se trituró con diclorometano:éter 80:20, proporcionando un sólido blanco, 884 mg. Las aguas madre se concentraron a vacío y el residuo se trituró de nuevo con diclorometano y el sólido se filtró, proporcionando otra carga de sólido blanco, 584 mg. La solución de diclorometano se purificó después mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con diclorometano:éter 70:30, proporcionando producto adicinal, 1,49 g.

^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 2,46 (s, 3H), 3,91 (c, 2H), 4,02 (t, 2H), 4,35 (t, 2H).

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Preparación 128 4-Amino-5-metil-2-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-2H-pirazol-3-carboxamida

196

Se calentó a reflujo una mezcla del pirazol de la preparación 127 (1,46 g, 4,93 mmol) e hidróxido de paladio (150 mg) en metanol (50 ml), y se añadió en porciones formiato de amonio (1,55 g, 24,6 mmol). Una vez se completó la adición, la reacción se agitó durante una hora adicional a reflujo. La mezcla enfriada se filtró a través de Arbocel® y el filtrado se evaporó a vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido naranja, 1,30 g.

^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 2,16 (s, 3H), 3,84 (c, 2H), 3,91 (t, 2H), 4,53 (t, 2H). EMBR: m/z EP+ 289
[MNa]^{+}.

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Preparación 129 3-Metil-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1,4-dihidropirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diona

197

Se calentó a reflujo una solución de 1,1'-carbonildiimidazol (1,2 g, 7,4 mmol) en acetonitrilo (15 ml), y se añadió gota a gota una solución del pirazol de la preparación 128 (1,3 g, 4,93 mmol) en acetonitrilo (15 ml) durante 25 minutos. La reacción se calentó a reflujo durante 1,5 horas adicionales, después se añadieron 1,1'-carbonildiimidazol (400 mg, 2,5 mmol), y la reacción se calentó a reflujo durante 18 horas adicionales. La mezcla enfriada se evaporó a vacío y el residuo se trituró con éter, el sólido resultante se separó por filtración y se secó, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 864 mg.

^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 2,20 (s, 3H), 3,92 (t, 2H), 4,00 (c, 2H), 4,51 (t, 2H), 11,08 (s, 2H).

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Preparación 130 5,7-Dicloro-3-metil-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina

198

Se calentó a 100ºC una mezcla del compuesto de la preparación 129 (2,1 g, 7,18 mmol), oxicloruro de fósforo (10,02 ml) y cloruro de tetraetilamonio (3,57 g, 21,5 mmol) en propionitrilo (30 ml) y se agitó durante 18 horas. La mezcla enfriada se evaporó a vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, y se separaron las fases. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró a vacío y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, utilizando diclorometano:acetato de etilo (50:50), proporcionando el compuesto del título en forma de una goma, 776 mg.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,62 (s, 3H), 3,72 (c, 2H), 4,03 (t, 2H), 4,89 (t, 2H).

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Preparación 131 5-Amino-1-metil-1H-piridin-2-ona

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199

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Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (10 ml) a una solución enfriada en hielo de (1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)carbamato de terc-butilo (Heterocycles 1995; 40; 2; 831-836) (2,87 g, 12,8 mmol) en diclorometano (80 ml), y la reacción se agitó después a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (90:10:1) como eluyente, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido rojo/marrón, 1,90 g.

^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 3,50 (s, 3H), 6,47 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,26 (dd, 1H).

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Preparación 132 Clorhidrato de 5-amino-2,3-dimetilpiridina

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200

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Se añadió amoniaco 0,88 frío (344 ml, 6,2 mmol) a 5-bromo-2,3-dimetilpiridina (Zeitschrift für Chemie 28; 2; 1988; 59-60) (35,1 g, 188,6 mmol) y óxido de cobre (330 mg, 2,3 mmol), y la mezcla se agitó vigorosamente, después se transfirió a un recipiente sellado y se dejó reposar a 100ºC durante 18 horas. La mezcla se enfrió a 10ºC, el pH se ajustó a 10 utilizando ácido sulfúrico 2 M y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío. El producto se disolvió en éter, la solución se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota ácido clorhídrico 1 M. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos, el precipitado se separó por filtración, se lavó con éter y se secó a vacío, proporcionando el compuesto del título, 32,9 g.

^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 2,23 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 7,10-7,80 (m, 5H). EMBR: m/z EP+ 123,6 [MH]^{+}.

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Preparación 133 4-Amino-6-metilpirimidina

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201

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Se calentó en un recipiente sellado a 100ºC duante 18 horas una mezcla de 4-cloro-6-metilpirimidina (Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 84; 1965; 1101-1106) (1 g, 781 mmol) y amoniaco 0,88 (25 ml). La mezcla enfriada se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (95:5:0,5) como eluyente, proporcionando el compuesto del título, 560 mg.

^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 2,30 (s, 3H), 6,40 (s, 1H), 8,23 (s, 1H).

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Preparación 134 [5-cloro-1-(2-etoxietil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]-6-metilpiridin-2-ilamina

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202

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Se añadió en porciones bis(trimetilsilil)amiduro de sodio (1,99 g, 10,85 mmol) a una solución enfriada de 2-amino-6-metilpiridina (1,17 g, 10,85 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml), de modo que se mantuviese la temperatura por debajo de 25ºC. Una vez completada la adición, la solución se agitó durante 20 minutos adicionales y después se añadió gota a gota una solución del compuesto clorado de la preparación 57 (1 g, 3,63 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) de modo que se mantuviese la temperatura por debajo de 25ºC. La reacción se agitó después durante 2 horas adicionales y se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y una solución de ácido cítrico al 10% (100 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío. El residuo se trituró con éter, el sólido se filtró y se secó, proporcionando el compuesto del título, 595 mg.

^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 0,93 (t, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,61 (c, 2H), 3,92 (t, 2H), 4,88 (t, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,21 (s a, 1H). EMBR: m/z EP+ m/z 369 [MNa]^{+}.

\newpage

Preparaciones 135 a 141

Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 134.

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203

204

Prep. 135: 2-amino-4-trifluorometilpiridina preparada como en J. Med. Chem. 41 (1); 1998; 96-101.

Prep. 136: se preparó 4-amino-2-metilpirimidina como se describe en J. Het. Chem. 14; 1413; 1977.

Prep. 137: se utilizó la amina de la preparación 133.

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Preparación 142 5-[5-Cloro-1-(2-etoxietil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ilamino]-1-metil-1H-piridin-2-ona

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205

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Se agitó una mezcla del compuesto clorado de la preparación 57 (100 mg, 0,36 mmol) y la amina de la preparación 131 (230 mg, 1,85 mmol) en dimetilsulfóxido (3 ml) a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (200 ml), y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a vacío. El residuo se trituró con éter, el sólido se separó por filtración y se secó, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido gris, 80 mg.

^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,08 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,54 (c, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,87 (t, 2H), 4,76 (t, 2H), 6,63 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 363 [MH]^{+}.

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Preparación 143 [5-Cloro-1-(2-etoxietil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]-5,6-dimetilpiridin-3-ilamina

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206

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Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas una mezcla del compuesto clorado de la preparación 57 (230 mg, 0,84 mmol), N-etildiisopropilamina (437 \mul, 2,52 mmol) y la amina de la preparación 132 (398 mg, 2,52 mmol) en dimetilsulfóxido (3 ml). La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo.

Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se evaporaron a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando diclorometano:metanol (100:0 a 98:2) como eluyente, proporcionando el compuesto del título, 160 mg.

^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,09 (t, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,59 (c, 2H), 3,91 (t, 2H), 4,79 (t, 2H), 8,01 (d, 1H), 8,67 (d, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 361 [MH]^{+}.

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Preparación 144 [5-Cloro-1-(2-etoxietil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]-6-metoxipiridin-3-ilamina

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207

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Se añadió gota a gota una solución de 5-amino-2-metoxipiridina (1,13 g, 9,1 mmol) en diclorometano (2 ml) a una solución del compuesto clorado de la preparación 57 (500 mg, 1,82 mmol) en diclorometano (8 ml), y después la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con una solución al 10% de ácido cítrico (3 x 10 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido rosa pálido.

^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 0,95 (t, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,40 (c, 2H), 3,72 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,80 (t, 2H), 6,91 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 8,38 (m, 1H), 9,13 (s, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 363 [MH]^{+}.

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Preparación 145 4-Nitro-1-(2-propoxietil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dimetilo

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208

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Se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (14,2 ml, 70 mmol) a una solución enfriada con hielo de éster dimetílico de ácido 4-nitro-1H-pirazol-3,5-dicarboxílico (documento EP 1241170, prep. 10) (15 g, 60 mmol), 2-propoxietanol (8,2 ml, 70 mmol) y trifenilfosfina (18,9 g, 70 mmol) en tetrahidrofurano (150 ml), y la reacción se agitó a 0ºC durante 2,5 horas, después se dejó agitar hasta temperatura ambiente durante 18 horas adicionales. La reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando acetato de etilo:pentano como eluyente, y después se volvió a pasar por la columna utilizando diclorometano como eluyente, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido, 14 g.

^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 0,82 (t, 3H), 1,47 (m, 2H), 3,34 (t, 2H), 3,78 (t, 2H), 3,91 (s, 6H), 4,76 (t, 2H). EMBR: m/z IQPA+ 316 [MH]^{+}.

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Preparación 146 Ácido 3-(metoxicarbonil)-4-nitro-1-(2-propoxietil)-1H-pirazol-5-carboxílico

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209

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Se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas una mezcla del diéster de la preparación 145 (14 g, 44 mmol) e hidróxido de potasio (2,74 g, 48 mmol) en metanol (200 ml). La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se suspendió en agua. La solución acuosa se lavó con éter (3x), después se acidificó a pH 2-3 utilizando ácido clorhídrico, y la solución se extrajo con diclorometano (9x). Estos extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 13,2 g.

^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 0,83 (t, 3H), 1,49 (m, 2H), 3,36 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,78 (t, 2H). EMBR: m/z IQPA+ 302 [MH]^{+}.

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Preparación 147 5-Carbamoil-4-nitro-1-(2-propoxietil)-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo

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210

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Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (11,48 ml, 132 mmol) durante 30 minutos a una solución enfriada (-5ºC) del ácido de la preparación 146 (13,2 g, 44 mmol) y N,N-dimetilformamida (150 \mul) en diclorometano (140 ml), y la solución se agitó durante 1 hora, después se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 horas adicionales. La solución se evaporó a vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente con diclorometano. El producto se disolvió en tetrahidrofurano (150 ml), la solución se enfrió en un baño de hielo y se añadió gota a gota amoniaco 0,88 (60 ml) durante 10 minutos. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante una hora, después se evaporó a vacío. El residuo se trituró con agua, el sólido resultante se separó por filtración y se secó a 70ºC, proporcionando el compuesto del título, 10,22 g.

^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 0,81 (t, 3H), 1,45 (m, 2H), 3,32 (t, 2H), 3,74 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,40 (t, 2H), 8,33 (s a, 1H), 8,48 (s a,1H). EMBR: m/z IQPA+ 301 [MH]^{+}.

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Preparación 148 4-Amino-5-carbamoil-1-(2-propoxietil)-1H-pirazolo-3-carboxilato de metilo

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211

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Se calentó a 75ºC una solución del compuesto nitro de la preparación 147 (10 g, 33 mmol) e hidróxido de paladio sobre carbono (933 mg) en etanol (180 ml), después se añadió formiato de amonio (2,1 g, 33,3 mmol) y la reacción se agitó durante 3 horas adicionales. La mezcla se filtró a través de Arbocel® lavando con etanol y el filtrado combinado se evaporó a vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido rosa pálido, 9,1 g.

^{1}H-RMN(CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 0,84 (t, 3H), 1,51 (m, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,83 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,56 (t, 2H). EMBR: m/z IQPA+ 271 [MH]^{+}.

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Preparación 149 5,7-Dioxo-1-(2-propoxietil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-carboxilato de metilo

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212

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Se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente una mezcla del compuesto de la preparación 148 (9 g, 33 mmol), 1,1'-carbonildiimidazol (5,4 g, 33 mmol) y N,N-dimetilformamida (400 ml) y después se calentó a 75ºC durante 18 horas. El análisis por tlc mostró que permanecían materiales de partida, de modo que se añadió 1,1'-carbonildiimidazol adicional (400 mg, 2,5 mmol) y la mezcla se agitó durante 1,5 horas adicionales. La mezcla se concentró a vacío, el residuo se suspendió en agua y se agitó durante 30 minutos. El precipitado resultante se separó por filtración y se secó, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido rosa pálido, 6,05 g.

^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 0,72 (t, 3H), 1,37 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,76 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,64 (t, 2H), 10,77 (s, 1H), 11,37 (s, 1H).

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Preparación 150 5,7-Dicloro-1-(2-propoxietil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-carboxilato de metilo

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213

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Se calentó a 115ºC durante 18 horas una mezcla del compuesto de la preparación 149 (3 g, 10 mmol), oxicloruro de fósforo (14,2 ml, 152 mmol) y cloruro de tetraetilamonio (3,95 g, 30 mmol) en propionitrilo (80 ml). La mezcla se evaporó a vacío y el residuo se resuspendió en oxicloruro de fósforo (15 ml, 160 mmol) y propionitrilo (80 ml), y la reacción se agitó a 115ºC durante 18 horas adicionales. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno. El residuo se repartió cuidadosamente entre agua y acetato de etilo, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional. Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando pentano:acetato de etilo (75:25) como eluyente, proporcionando el compuesto del título, 3,1 g.

^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 0,65 (t, 3H), 1,33 (m, 2H), 3,26 (t, 2H), 3,82 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,94 (t, 2H).

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Preparación 151 5-Cloro-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1-(2-propoxietil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-carboxilato de metilo

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214

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Se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas una mezcla del compuesto clorado de la preparación 150 (1 g, 3 mmol) y 2-amino-4-metilpiridina (389 mg, 3,6 mmol) en dimetilsulfóxido (4,1 ml). La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x) y las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (3x) y salmuera, después se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando un gradiente de elución de acetato de etilo:pentano (20:80 a 50:50), proporcionando el compuesto del título, 452 mg.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,72 (m, 3H), 1,25 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 3,52 (t, 2H), 3,99 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,98 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 8,18 (s, 1H).

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Preparación 152 N-[5-Cloro-3-hidroximetil-1-(2-propoxietil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]-4-metilpiridin-2-ilamina

215

Se añadió hidruro de diisobutilaluminio (4,95 ml, 1 M en tetrahidrofurano, 4,95 mmol) durante 10 minutos a una solución enfriada (-78ºC) del compuesto de la preparación 151 (250 mg, 0,62 mmol) en tetrahidrofurano (6,5 ml), y una vez completada la adición, la reacción se dejó calentar hasta -10ºC y se agitó durante 10 minutos. La solución se volvió a enfriar a -78ºC, se añadió hidruro de diisobutilaluminio adicional (2 ml, 1 M en tetrahidrofurano, 2 mmol) y la mezcla se calentó a -5ºC y se agitó durante 30 minutos. La reacción se volvió a enfriar a -78ºC y se inactivó con una solución de cloruro de amonio (5 ml). La mezcla se repartió entre agua (50 ml) y diclorometano (50 ml), y se filtró a través de Arbocel® lavando con diclorometano. El filtrado se separó, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando metanol:diclorometano (1:99), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo,
112 mg.

^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 0,70 (t, 3H), 1,50 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,82 (m, 4H), 7,00 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,38 (s, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 377 [MH]^{+}.

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Preparación 153 N-[3-(terc-Butildimetilsilaniloximetil)-5-cloro-1-(2-etoxietil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]-6-metilpiridin-2-ilamina

216

Se añadió en porciones bis(trimetilsilil)amiduro de sodio (677,1 mg, 3,7 mmol) a una solución enfriada de 2-amino-6-metilpiridina (400 mg, 3,7 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) de modo que se mantuviera la temperatura a 25ºC y, una vez completada la adición, la solución se agitó durante 20 minutos. Se añadió gota a gota una solución del compuesto clorado de la preparación 108 (500 mg, 1,23 mmol) y después la reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se inactivó mediante la adición de una solución de cloruro de amonio y la mezcla se repartió entre diclorometano y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando diclorometano:metanol (100:0 a 90:10), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo, 450 mg.

^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 0,12 (s, 6H), 0,90 (s, 9H), 1,13 (t, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,61 (c, 2H), 3,93 (t, 2H), 4,84 (t, 2H), 4,98 (s, 2H), 6,98 (m, 1H), 7,73 (t, 1H), 8,25 (m, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 477 [MH]^{+}.

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Preparación 154 [5-Cloro-1-(2-etoxietil)-7-(6-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il]metanol

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217

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Se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas una mezcla del alcohol protegido de la preparación 153 (450 mg, 0,94 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (1,89 ml, 1 M en tetrahidrofurano, 1,89 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). La mezcla se concentró a vacío y el residuo se repartió entre diclorometano y agua. Las fases se separaron, la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío. El producto se trituró con éter, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido, 260 mg.

^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 0,92 (t, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,56 (c, 2H), 3,83 (t, 2H), 4,67 (d, 2H), 4,77 (t, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,78 (m, 1H), 8,03 (d, 1H), 10,08 (s, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 363 [MH]^{+}.

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Preparación 155 N-[5-Cloro-3-clorometil-1-(2-etoxietil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]-4-metilpiridin-2-ilamina

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218

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Se disolvió el alcohol de la preparación 106 (1,80 g, 5,00 mmol) en diclorometano (15 ml) y la solución se trató con cloruro de tionilo (1,50 ml, 17 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se concentró a vacío. El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno y después se secó a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol (100:0 a 95:5), proporcionando el producto del título, 980 mg.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,92 (t, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,91 (m, 2H), 4,81 (s, 2H), 5,20 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,97 (m, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 381 [MH]^{+}.

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Preparación 156 N-[5-Cloro-3-clorometil-1-(2-propoxietil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]-4-metilpiridin-2-ilamina

219

Se añadió cloruro de tionilo (170 \mul, 23,4 mmol) a una solución del compuesto hidroxi de la preparación 152 (220 mg, 0,58 mmol) en diclorometano (2 ml), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se evaporó a vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma amarillo pálido.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,60 (t, 3H), 1,30 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 3,41 (t, 2H), 3,91 (m, 2H), 4,96 (s, 2H), 5,24 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 8,16 (d, 1H), 9,06 (s, 1H). EMBR: m/z EP+ 395 [MH]^{+}.

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Preparación 157 N-[5-Cloro-3-clorometil-1-(2-etoxietil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]pirimidin-4-ilamina

220

El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo a partir del alcohol de la preparación 110, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 156.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,20 (t, 3H), 3,68 (c, 2H), 3,96 (t, 2H), 4,75 (t, 2H), 4,88 (s, 2H), 8,62 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 9,00 (s, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 368 [MH]^{+}.

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Preparación 158 N-[5-Cloro-3-clorometil-1-(2-etoxietil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]-6-metilpiridin-2-ilamina

221

El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma blanca a partir del alcohol de la preparación 154, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 156.

^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 0,87 (t, 3H), 2,90 (s, 3H), 3,47 (c, 2H), 3,89 (t, 2H), 4,96 (s, 2H), 5,30 (t, 2H), 7,19 (d, 1H), 8,19 (t, 1H), 9,04 (d, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 381 [MH]^{+}.

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Preparación 159 N-[5-Cloro-1-(2-etoxietil)-3-metoximetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]-4-metilpiridin-2-ilamina

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222

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Se añadió metóxido de sodio (25% en metanol, 8,4 ml, 39,5 mmol) a una solución del compuesto clorado de la preparación 155 (3 g, 7,9 mmol) en metanol (30 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla se evaporó a vacío y el residuo se repartió entre diclorometano y agua. Las fases se separaron, la fase orgánica se lavó con agua y se evaporó a vacío. El producto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.

^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,10 (t, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,60 (c, 2H), 3,93 (t, 2H), 4,72 (s, 2H), 6,99 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,33 (s, 1H).

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Preparación 160 N-[5-Cloro-3-metoximetil-1-(2-propoxietil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]-4-metilpiridin-2-ilamina

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223

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El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo con 80% de rendimiento a partir del compuesto clorado de la preparación 156, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 159.

^{1}H-RMN (CD_{3}OD+TFA-d, 400 MHz) \delta: 0,61 (t, 3H), 1,40 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,36 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,84 (t, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,25 (d, 1H).

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Preparación 161 N-[5-Cloro-1-(2-etoxietil)-3-metoximetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]-6-metilpiridin-2-ilamina

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224

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Se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas una mezcla del compuesto clorado de la preparación 158 (280 mg, 0,73 mmol) y metóxido de sodio (198 mg, 3,67 mmol) en metanol (4 ml). El análisis por TLC mostró que permanecía material de partida, de modo que se añadió metóxido de sodio adicional (79,2 mg, 1,46 mmol) y la reacción se agitó durante una hora adicional. La reacción se inactivó mediante la adición de una solución al 10% de ácido cítrico, y la mezcla se evaporó a vacío. El residuo se repartió entre diclorometano y agua, y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con una solución al 10% de ácido cítrico y agua, después se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 98:2), proporcionadno el compuesto del título en forma de un sólido amarillo, 190 mg.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,22 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,65 (c, 2H), 3,94 (t, 2H), 4,78 (m, 4H), 6,87 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 8,22 (d, 1H), 10,05 (s a, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 377 [MH]^{+}.

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Preparación 162 N-[5-Cloro-1-(2-etoxietil)-3-metoximetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]pirimidin-4-ilamina

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225

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El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo pálido a partir del compuesto clorado de la preparación 157, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 161.

^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,19 (t, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,67 (c, 2H), 3,96 (t, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,85 (t, 2H), 8,44 (d, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,87 (s, 1H).

EMBR: m/z IQPA+ 364 [MH]^{+}.

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Preparación 163 N-[5-Cloro-1-(2-etoxietil)-3-etoximetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]-4-metilpiridin-2-ilamina

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226

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El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanquecino con 70% de rendimiento a partir del compuesto clorado de la preparación 155 y etóxido de sodio en etanol, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 159 excepto porque el eluyente de la columna fue acetato de etilo:pentano.

^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,10 (t, 3H), 1,21 (t, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,55-3,68 (m, 4H), 3,92 (t, 2H), 4,76 (s, 2H), 4,84 (t, 2H), 6,99 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,34 (s, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 391 [MH]^{+}.

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Preparación 164 3-[1-(2-Etoxietil)-3-metoximetil-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]piridimin-5-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo

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227

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Se disolvieron el compuesto monoclorado de la preparación 159 (100 mg, 0,27 mmol), 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo (Tet. Lett. 43 (2002), 899-902) (229 mg, 1,08 mmol) y N-etildiisopropilamina (232 \mul, 1,33 mmol) en dimetilsulfóxido (3 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 120ºC durante 18 horas en un recipiente sellado. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua (x2), una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol (100:0 a 95:5), proporcionando el producto del título.

^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,11 (t, 3H), 1,50 (s, 9H), 1,79 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 3,14 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,58 (c, 2H), 3,87 (t, 2H), 4,33 (m, 2H), 4,39 (m, 2H), 4,67 (m, 4H), 6,91 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,18 (s, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 553 [MH]^{+}.

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Preparación 165 (1S,4S)-5-[1-(2-Etoxietil)-3-metil-7-(5-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo

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228

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El producto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 164 utilizando el compuesto monoclorado de la preparación 121 y (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo.

^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,11 (t, 3H), 1,39-1,46 (s, 9H), 2,00 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,54-3,67 (m, 4H), 3,85 (t, 2H), 4,55 (m, 1H), 4,62 (t, 2H), 4,92 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,26 (m, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 509 [MH]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 166 (1S,4S)-5-[1-(2-Etoxietil)-3-metil-7-(pirimidin-4-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo

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229

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El producto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 164 utilizando el compuesto monoclorado de la preparación 72 y (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo.

^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,22 (t, 3H), 1,33 (2 x s, 9H), 2,01 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 3,47 (m, 3H), 3,65 (m, 4H), 3,91 (m, 2H), 4,63 (t, 2H), 5,01 (m, 1H), 8,35 (s a, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,80 (s, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 496
[MH]^{+}.

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Preparación 167 (1S,4S)-5-[1-(2-Etoxietil)-3-etoximetil-7-(pirimidin-4-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo

230

Se calentó a 120ºC durante 18 horas una mezcla del compuesto clorado de la preparación 163 (100 mg, 0,26 mmol), (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (202,3 mg, 1,02 mmol) y N-etildiisopropilamina (226 \mul, 1,3 mmol) en dimetilsulfóxido (3 ml) en un recipiente sellado. La reacción enfriada se repartió entre diclorometano y agua, las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua, después salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío. El producto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite naranja.

^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,10 (t, 3H), 1,19 (t, 3H), 1,40-1,48 (2 x s, 9H), 2,00 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 3,49 (m, 2H), 3,56-3,71 (m, 6H), 3,89 (t, 2H), 4,57 (m, 1H), 4,69-4,75 (m, 4H), 4,95 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,34 (s, 1H). EMBR: m/z EP+ 553 [MH]^{+}.

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Preparación 168 N-[5-((1R,4R)-5-Bencil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-(2-etoxietil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]-4-metilpiridin-2-ilamina

231

Se disolvieron el compuesto monoclorado de la preparación 120 (180 mg, 0,52 mmol) dibromhidrato de (1R,4R)-2-bencil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (documento EP 400661, ej. 8) (545 mg, 2,90 mmol) y N-etildiisopropilamina (723 \mul, 4,16 mmol) en dimetilsulfóxido (3 ml), y la mezcla de reacción se calentó a 120ºC durante 18 horas en un recipiente sellado. La mezcla de reacción se repartió entre agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml), y la fase acuosa se separó y se lavó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:metanol (100:0 a 95:5), proporcionando el producto del título, 62 mg.

^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 0,12 (t, 3H), 1,96 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,88 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 3,59 (m, 3H), 3,80-3,95 (m, 7H), 4,62 (m, 2H), 6,92 (d, 1H), 7,35 (m, 5H), 8,12 (d, 1H), 8,35 (m, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 499 [MH]^{+}.

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Preparación 169 3-Dimetilaminoazetidin-1-carboxilato de terc-butilo

232

Se calentó a 80ºC durante 28 horas una mezcla de 3-yodoazetidin-1-carboxilato de terc-butilo (documento EP 1176147, prep. 18) (5 g, 17,6 mmol) y dimetilamina (27 ml, 33% en etanol, 176 mmol) en un recipiente sellado. La mezcla enfriada se evaporó a vacío y el residuo se preadsorbió sobre gel de sílice. Éste se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando acetato de etilo:hexano (50:50) como eluyente, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo, 1,07 g.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,38 (s, 9H), 2,08 (s, 6H), 2,94 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,84 (m, 2H).

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Preparación 170 Bis(trifluoroacetato) de 3-dimetilaminoazetidina

233

Se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora una mezcla del compuesto de la preparación 169 (760 mg, 3,79 mmol) y ácido trifluoroacético (4 ml) en diclorometano (12 ml). La solución se concentró a vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno y diclorometano. El producto se trituró con acetato de etilo y el sólido resultante se separó por filtración y se secó, proporcionando el compuesto del título, 600 mg.

^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 2,80 (s, 6H), 4,23 (m, 1H), 4,34 (m, 2H), 4,45 (m, 2H).

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Preparación 171 N-[5-Cloro-3-metil-1-(2-propoxietil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]-6-metilpiridin-2-ilamina

234

Se añadió en porciones bis(trimetilsilil)amiduro de sodio (1,43 g, 7,8 mmol) a una solución de 2-amino-6-metilpiridina (421,7 mg, 3,9 mmol) en tetrahidrofurano (7 ml), y la solución se agitó después durante 10 minutos. Se añadió gota a gota una solución del compuesto clorado de la preparación 62 (750 mg, 2,6 mmol) en tetrahidrofurano (7 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió gota a gota una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo después con diclorometano. La solución orgánica se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío. El producto se recristalizó con acetato de isopropilo, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,79 (t, 3H), 1,69 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,56 (t, 2H), 3,93 (t, 2H), 4,72 (t, 2H), 6,88 (d, 1H), 7,64 (m, 1H), 8,23 (d, 1H), 9,94 (s, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 361 [MH]^{+}.

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Preparación 172 N-{5-Cloro-3-metil-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il}pirimidin-4-ilamina

235

Se añadió en porciones bis(trimetilsilil)amiduro de sodio (1,46 g, 7,99 mmol) a una solución de 4-aminopirimidina (864 mg, 8,0 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml), y la solución se agitó después durante 15 minutos. Se añadió gota a gota la solución del compuesto clorado de la preparación 130 (1,17 g, 4,0 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (100 ml) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml) y las soluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente, y el sólido resultante se trituró con éter, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo, 1,02 g.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,50 (s, 3H), 4,00-4,10 (m, 2H), 4,12 (t, 2H), 4,85 (t, 2H), 8,40 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,85 (s, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 410 [MNa]^{+}.

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Preparación 173 Ácido 3-(metoxicarbonil)-4-nitro-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazol-5-carboxílico

236

Se añadió gota a gota una solución de azodicarboxilato de diisopropilo (71,9 ml, 366 mmol) en tetrahidrofurano (80 ml) a una solución de 4-nitropirazol-3,5-dicarboxilato de dimetilo (60 g, 260 mmol) y trifenilfosfina (96,15 g, 366 mmol) en tetrahidrofurano (650 ml) con agitación en atmósfera de nitrógeno, manteniendo la temperatura de reacción a entre 0ºC y 10ºC enfriando en un baño de hielo. Después de completar la adición, la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 días. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en metanol (800 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió una solución de hidróxido de potasio (16,16 g, 288 mmol) en metanol (200 ml) a 0ºC, la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se repartió entre agua (600 ml) y acetato de etilo (600 ml). La fase acuosa se lavó con acetato de etilo (2 x 200 ml) y la fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico a pH 1. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 400 ml), y estos extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro, 52,86 g, 59%.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 3,77 (c, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,00 (t, 2H), 4,84 (t, 2H).

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Preparación 174 3-Etil-4-nitro-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)etilpirazol-5-carboxamida

237

Se añadió gota a gota una solución de azodicarboxilato de diisopropilo (53,74 g, 266 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) a una solución de 3-etil-4-nitropirazol-5-carboxamida (documento EP 1176142, pág. 18) (35,0 g, 190 mmol) y trifenilfosfina (69,79 g, 266 mmol) en tetrahidrofurano (450 ml) con agitación en atmósfera de nitrógeno, manteniendo la temperatura de reacción a entre 0ºC y 10ºC enfriando en un baño de hielo. Después de completar la adición, la mezcla se dejó agitar durante 2 horas, después se calentó a temperatura ambiente. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se recristalizó dos veces con isopropanol caliente, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro, 49,06 g.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,25 (t, 3H), 2,92 (c, 2H), 3,78 (c, 2H), 3,98 (t, 2H), 4,56 (t, 2H), 5,95 (s a, 1H), 7,11 (s a, 1H).

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Preparación 175 5-(Carbamoil)-4-nitro-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo

238

Se disolvió el ácido de la preparación 173 (70,0 g, 204 mmol) en una mezcla de diclorometano (1.000 ml) y N,N-dimetilformamida (1 ml) en atmósfera de nitrógeno a 20ºC. Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (25 ml, 366 mmol) con agitación. La mezcla se agitó durante 16 horas, después se concentró a vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente con diclorometano (3 x 200 ml). El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (1000 ml), se enfrió a -78ºC y se añadió gota a gota amoniaco 0,88 (70 ml) manteniendo la mezcla a -78ºC. Después de completar la adición, la mezcla se agitó durante 1 hora, y después se añadió un exceso de ácido clorhídrico a -78ºC (para dar pH 1). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y el disolvente se retiró a vacío. El sólido de color crema resultante se recogió por filtración y se lavó con agua (3 x 100 ml). El sólido se trituró con una mezcla de dietiléter y metanol (20:1, 20 ml/g), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro, 40,0 g.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 3,78 (c, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,98 (t, 2H), 4,76 (t, 2H), 5,91 (s a, 1H), 7,03 (s a, 1H).

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Preparación 176 4-Amino-3-etil-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)etilpirazol-5-carboxamida

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239

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Se hidrogenó una solución del compuesto de la preparación 174 (23,34 g, 75 mmol) en metanol (400 ml) sobre 10% de paladio sobre carbono (6,0 g) a 300 kPa y 50ºC durante 2 horas. Se añadieron otros 2,0 g de catalizador y la hidrogenación continuó durante otras 14 horas. La solución caliente se filtró a través de Arbocel® y la torta de filtrado se lavó con metanol (4 x 100 ml). El filtrado se concentró a vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (100 ml), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite rojo, 19,06 g.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,21 (t, 3H), 2,55 (c, 2H), 3,16 (s a, 2H), 3,79 (c, 2H), 3,99 (t, 2H), 4,61 (t, 2H).

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Preparación 177 4-Amino-5-carbamoil-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo

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240

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Se hidrogenó una solución del compuesto de la preparación 175 (40,0 g, 118 mmol) en metanol (640 ml) sobre 10% de paladio sobre carbono (10,0 g) a 300 kPa y 50ºC durante 3 horas. La solución caliente se filtró a través de Arbocel® y la torta de filtrado se lavó con diclorometano. El filtrado se concentró a vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino, 34,2 g.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 3,80 (c, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,07 (t, 2H), 4,63 (t, 2H), 6,29 (s a, 2H).

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Preparación 178 3-Etil-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1,4-dihidropirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diona

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241

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Se añadió gota a gota una solución del compuesto de la preparación 176 (19,06 g, 68,0 mmol) en acetonitrilo (150 ml) durante 2 horas a una solución agitada de N,N-carbonildiimidazol (16,55 g, 100 mmol) en acetonitrilo a reflujo (850 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió y el disolvente se retiró a vacío. El residuo se trituró con agua (150 ml), el sólido incoloro resultante se separó por filtración, se lavó con agua (100 ml) y se secó a vacío a 80ºC, proporcionando el compuesto del título, 17,53 g.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,26 (t, 3H), 2,67 (c, 2H), 3,78 (c, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,63 (t, 2H), 7,94 (s a, 1H), 8,43 (s a, 1H). EMBR: m/z EP- 305 [M-H]^{-}.

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Preparación 179 5,7-Dioxo-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-carboxilato de metilo

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242

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Se añadió gota a gota una solución del compuesto de la preparación 177 (21,7 g, 70,0 mmol) en acetonitrilo (150 ml) durante 2 horas a una solución agitada de N,N-carbonildiimidazol (17,02 g, 105 mmol) en acetonitrilo a reflujo (850 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió y el disolvente se retiró a vacío. El residuo se trituró con agua (150 ml) y el sólido gris pálido resultante se separó por filtración, se lavó con agua (3 x 100 ml) y se secó a vacío a 80ºC, proporcionando el compuesto del título, 21,26 g.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 3,79 (c, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,07 (t, 2H), 4,77 (t, 2H), 7,87 (s a, 1H), 8,41 (s a, 1H). EMBR: m/z EP- 335 [M-H]^{-}.

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Preparación 180 5,7-Dicloro-3-etil-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina

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243

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Se añadió oxicloruro de fósforo (22,8 ml, 0,24 mmol) a una suspensión de la diona de la preparación 178 (5 g, 16 mmol) y cloruro de tetraetilamonio (8,11 g, 48 mmol) en propionitrilo (75 ml), y la mezcla se agitó a 106ºC durante 18 horas. La mezcla enfriada se concentró a vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (2 x 50 ml). El aceite residual se disolvió en acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua (200 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío, proporcionando el compuesto del título, 4,98 g.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,40 (t, 3H), 3,05 (c, 2H), 3,70 (c, 2H), 4,05 (t, 2H), 4,90 (t, 2H).

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Preparación 181 5,7-Dicloro-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-carboxilato de metilo

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244

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Se añadió oxicloruro de fósforo (56 ml, 0,60 mmol) a una suspensión de la diona de la preparación 179 (13,5 g, 40 mmol) y cloruro de tetraetilamonio (20,0 g, 120 mmol) en propionitrilo (150 ml), y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 18 horas. La mezcla enfriada se concentró a vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (2 x 50 ml). El residuo se repartió entre diclorometano (500 ml) y agua (500 ml), las fases se separaron y la acuosa se extrajo con diclorometano adicional (500 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (200 ml), salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando un gradiente de elución de acetato de etilo:pentano (34:66 a 50:50), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 9,4 g.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 3,75 (c, 2H), 4,10 (m, 5H), 5,05 (t, 2H).

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Preparación 182 {5,7-Dicloro-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}metanol

245

Se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (33,2 ml, 1 M en tetrahidrofurano, 33,2 mmol) a una solución enfriada (-78ºC) del éster de la preparación 181 (3,1 g, 8,31 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) de modo que se mantuviera la temperatura por debajo de -70ºC. Una vez completada la adición, la reacción se dejó calentar hasta -10ºC y se agitó durante 1 hora. El análisis por tlc mostró que permanecía material de partida, de modo que la reacción se volvió a enfriar a -78ºC, se añadió hidruro de diisobutilaluminio adicional (8,3 ml, 1 M en tetrahidrofurano, 8,3 mmol), la reacción se calentó de nuevo a -10ºC y la reacción se agitó durante 20 minutos adicionales. La reacción se enfrió de nuevo a -78ºC, se añadió ácido clorhídrico (2 M, 30 m) y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 97:3), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite naranja, 2,22 g.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,69 (s, 1H), 3,75 (c, 2H), 4,08 (t, 2H), 4,91 (t, 2H), 5,09 (s, 2H). EMBR: m/z IQPA+ 345 [MH]^{+}.

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Preparación 183 5-{5-Cloro-3-hidroximetil-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ilamino}-1-metil-1H-piridin-2-ona

246

Se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas una mezcla del compuesto diclorado de la preparación 182 (500 mg, 1,45 mmol), la amina de la preparación 131 (198 mg, 1,6 mmol) y N-etildiisopropilamina (530 \mul, 3,0 mmol) en dimetilsulfóxido (5 ml). La reacción se vertió en agua y la mezcla se acidificó mediante la adición de ácido clorhídrico. Esta mezcla se extrajo con diclorometano (2x), los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2x), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a vacío. El sólido verde residual se preadsorbió sobre gel de sílice, y después se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (98:2 a 90:10), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco crema, 160 mg.

^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 3,45 (s, 3H), 3,92 (t, 2H), 4,01 (c, 2H), 4,13 (d, 2H), 4,87 (t, 2H), 5,24 (m, 1H), 6,46 (d, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,81 (s, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 433 [MH]^{+}.

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Preparación 184 5-Cloro-7-(6-metilpiridin-2-ilamino)-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-carboxilato de metilo

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247

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Se calentó a reflujo durante 5 horas una mezcla del compuesto diclorado de la preparación 181 (2 g, 5,36 mmol) y 2-amino-6-metilpiridina (1,74 g, 16,1 mmol) en acetonitrilo (15 ml). La mezcla se enfrió en un baño de hielo, y se diluyó con una solución de ácido cítrico al 10% (12 ml), y esta mezcla se agitó durante 15 minutos. El precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con una solución de acetonitrilo:agua (50:50, 10 ml) y se secó, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido rosa pálido, 1,8 g. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}+TFA-d, 400 MHz) \delta; 2,59 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,10 (m, 4H), 5,15 (t, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,90 (m, 1H), 8,02 (d, 1H).

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Preparación 185 5-Cloro-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-carboxilato de metilo

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248

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Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido a partir del compuesto diclorado de la preparación 181 siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 184.

^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}+TFAd, 400 MHz) \delta: 2,50 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,00-4,10 (m, 4H), 5,05 (t, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,25 (d, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 445 [MH]^{+}.

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Preparación 186 {5-Cloro-7-(6-metilpiridin-2-ilamino)-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}metanol

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249

Se añadió hidruro de diisobutilaluminio (7 ml, 1 M en tetrahidrofurano, 7 mmol) a una solución enfriada (-10ºC) del éster de la preparación 184 (1,2 g, 2,7 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml), y la reacción se agitó durante una hora a -10ºC, seguido de 1 hora a 0ºC. El análisis por TLC mostró que permanecía material de partida, de modo que se añadió hidruro de diisobutilaluminio adicional (5,4 ml, 1 M en tetrahidrofurano, 5,4 mmol) y la reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos. La reacción se enfrió a -5ºC, se añadió ácido clorhídrico (1 N, 50 ml) y la mezcla se vertió en ácido clorhídrico adicional (2 N, 50 ml). Esta mezcla se agitó durante 30 minutos, después se extrajo con diclorometano (300 ml en total) y diclorometano:metanol (95:5 en volumen, 3 x 200 ml), y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a vacío. El producto se trituró y se sometió a sonicación con éter, y el sólido resultante se secó a vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un polvo amarillo, 760 mg.

^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 2,70 (s, 3H), 3,95 (c, 2H), 4,10 (t, 2H), 4,85 (s, 2H), 5,05 (t, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,30 (m, 1H).

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Preparación 187 {5-Cloro-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}metanol

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250

El compuesto del título se preparó con 92% de rendimiento en forma de un sólido rosa a partir del compuesto de la preparación 185, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 186.

^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 2,52 (s, 3H), 3,98 (c, 2H), 4,10 (t, 2H), 4,85 (s, 2H), 5,00 (t, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,21 (d, 1H).

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Preparación 188 N-{5-Cloro-3-clorometil-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il}-6-metilpiridin-2-ilamina

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251

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Se añadió cloruro de tionilo (0,3 ml, 3,84 mmol) a una suspensión del alcohol de la preparación 186 (400 mg, 0,96 mmol) en diclorometano (6 ml), y la reacción se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente con diclorometano (3 x 10 ml), proporcionando el compuesto del
título.

EMBR: m/z IQPA+ 435 [MH]^{+}.

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Preparación 189 N-{5-Cloro-3-clorometil-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il}-4-metilpiridin-2-ilamina

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252

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El compuesto del título se obtuvo a partir del alcohol de la preparación 187, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 188.

EMBR: m/z IQPA+ 435 [MH]^{+}.

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Preparación 190 5-{5-Cloro-3-clorometil-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ilamino}-1-metil-1H-piridin-2-ona

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253

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El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanquecino a partir del alcohol de la preparación 183, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 188. EMBR: m/z IQPA+ 451 [MH]^{+}.

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Preparación 191 N-{5-Cloro-3-metoximetil-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il}-6-metilpiridin-2-ilamina

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254

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Se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos una mezcla del cloruro de la preparación 188 (100 mg, 0,23 mmol), metóxido de sodio (solución al 25-30% en metanol, 0,2 ml, 0,91 mmol) y yoduro de sodio (10 mg) en tetrahidrofurano (10 ml). La mezcla se diluyó con una solución al 10% de ácido cítrico y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a vacío. El producto bruto se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando diclorometano:metanol (99:1) como eluyene, proporcionando el compuesto del título.

EMBR: m/z IQPA+ 431 [MH]^{+}.

\newpage

Preparaciones 192 a 195

Los siguientes compuestos se prepararon a partir de los compuestos diclorados apropiados de las preparaciones 188-190, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 191.

255

Preparación 196 N-[5-Cloro-1-(2-etoxietil)-3-etoximetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]-6-metilpiridin-2-ilamina

256

Se añadió etóxido de sodio (1,15 ml, 21% p/v en etanol, 5,25 mmol) a una solución del compuesto de la preparación 158 (5,00 mg, 1,31 mmol) en etanol (50 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió cloruro de amonio saturado (50 ml) y el etanol se retiró a vacío. El residuo acuoso se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (70 ml). La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío, proporcionando el compuesto del título, 420 mg.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,16 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,65 (c, 4H), 3,95 (t, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,85 (m, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,29 (d, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 391 [MH]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 197 N-{5-Cloro-3-metil-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il}-6-metilpirimidin-4-ilamina

257

Se añadió bis(trimetilsilil)amiduro de sodio (917 mg, 15 mmol) a una suspensión de la amina de la preparación 133 (300 mg, 2,25 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) con enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó durante 10 minutos, después se añadió el compuesto de la preparación 130 (822 mg, 2,5 mmol) y la reacción se agitó durante 1 hora a 0ºC. Se añadió una solución al 10% de ácido cítrico (5 ml) y la mezcla se concentró a vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo (150 ml) y agua (100 ml), las fases se separaron, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido, 968 mg.

^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}+TFA-d, 400 MHz) \delta: 2,48 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,84-3,94 (m, 4H), 4,73 (t, 2H), 7,85 (s, 1H), 9,08 (s, 1H).

EMBR: m/z IQPA+ 402 [MH]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 198 N-{5-Cloro-3-metil-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il}-2-metilpirimidin-4-ilamina

\vskip1.000000\baselineskip

258

\vskip1.000000\baselineskip

El compuesto del título se obtuvo con 98% de rendimiento en forma de un sólido blanquecino a partir del compuesto de la preparación 130 y 4-amino-2-metilpirimidina (J. Het. Chem. 14; 1413, 197), siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 197. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}+TFA-d, 400 MHz) \delta: 2,50 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 3,85-3,90 (m, 4H), 4,78 (t, 2H), 7,90 (d, 1H), 8,78 (d, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 402 [MH]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 199 N-{5-Cloro-3-etil-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il}-2-metilpirimidin-4-ilamina

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259

\vskip1.000000\baselineskip

Se añadió gota a gota una solución de bis(trimetilsilil)amiduro de sodio (740 mg, 4,06 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a una suspensión de 4-amino-2-metilpirimidina (J. Het. Chem., 14; 1413; 197) (445 mg, 4,06 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) con enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó durante 15 minutos, después se añadió una solución del compuesto de la preparación 180 (700 mg, 2,04 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml), y la solución se agitó durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre una solución de ácido cítrico al 10% (100 ml) y acetato de etilo (100 ml), y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), después se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo, 880 mg.

^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,37 (t, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,96 (c, 2H), 4,06 (c, 2H), 4,13 (t, 2H), 4,86 (m, 2H), 8,20 (m, 1H), 8,55 (m, 1H). EMBR: m/z IQPA- 414 [M-H]^{-}.

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 200 N-{5-Cloro-3-etil-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il}-6-metilpirimidin-4-ilamina

\vskip1.000000\baselineskip

260

\vskip1.000000\baselineskip

El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo pálido a partir de los compuestos de la preparación 133 a 180, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 199.

^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,27 (t, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,85 (c, 2H), 3,94 (c, 2H), 4,01 (t, 2H), 4,86 (m, 2H), 8,18 (m, 1H), 8,61 (m, 1H). EMBR:m/z IQPA 414 [M-H]^{-}.

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 201 N-{5-Cloro-3-etil-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il}piridazin-4-ilamina

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261

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El compuesto del título se obtuvo con 64% de rendimiento a partir del compuesto de la preparación 180 y 4-aminopiridazina (J. Het. Chem. 19, 1285; 1982), siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 199 excepto porque el compuesto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando diclorometano:metanol (90:10 como eluyente).

^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,37 (t, 3H), 2,96 (c, 2H), 3,96 (c, 2H), 4,06 (t, 2H), 4,95 (t, 2H), 8,31 (m, 1H), 9,01 (m, 1H), 9,42 (m, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 403 [MH]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 202 N-{5-Cloro-3-etil-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il}pirimidin-4-ilamina

262

Se añadió una solución de bis(trimetilsilil)amiduro de sodio (1,07 g, 5,82 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a una solución de 4-aminopirimidina (550 mg, 5,82 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) con enfriamiento con hielo. La solución se agitó durante 15 minutos, después se añadió una solución del compuesto de la preparación 180 (1 g, 2,91 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo, 770 mg.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,40 (t, 3H), 3,00 (c, 2H), 4,05 (c, 2H), 4,20 (t, 2H), 4,80 (t, 2H), 8,40 (m, 1H), 8,70 (dd, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,55 (s a, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 403 [MH]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 203 1-{3-Metil-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il}piperidin-4-carboxilato de etilo

263

Se añadió 2-amino-4-metilpiridina (162 mg, 1,5 mmol) a una solución del compuesto diclorado de la preparación 130 (165 mg, 0,5 mmol) en dimetilsulfóxido (2 ml) y la reacción se agitó a 80ºC durante 5 horas. Se añadió isonipecotato de etilo (308 \mul, 2 mml) y la reacción se agitó durante 8 horas adicionales a 120ºC. La mezcla enfriada se repartió entre diclorometano (100 ml) y una solución de ácido cítrico 0,5 M (100 ml), y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con agua (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 98:2), proporcionando el compuesto del título en forma de una goma amarilla, 200 mg.

^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,25 (t, 3H), 1,70 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,62 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 4,00 (c, 2H), 4,06 (t, 2H), 4,12 (c, 2H), 4,60 (m, 2H), 4,71 (m, 2H), 6,93 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,20 (m, 1H).

EMBR: m/z IQPA+ 522 [MH]^{+}.

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Ensayo

Los compuestos de la invención son inhibidores de la fosfodiesterasa de tipo 5 específica de monofosfato de guanilato cíclico (GMPc) (inhibidores de PDE-5). Los compuestos preferidos adecuados para uso según la presente invención son inhibidores de PDE-5 potentes y selectivos. Las actividades inhibidoras de PDE in vitro frente a fosfodiesterasas de 3',5'-monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) y 3',5'-monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) pueden determinarse mediante la medida de sus valores de CI_{50} (la concentración de compuesto necesaria para un 50% de inhibición de la actividad enzimática).

Las enzimas PDE necesarias pueden aislarse de una variedad de fuentes, incluyendo cuerpo cavernoso humano, plaquetas humanas y de conejo, ventrículo cardiaco humano, músculo esquelético humano y retina bovina, esencialmente mediante una modificación del procedimiento de Thompson, W.J., et al. Biochemistry 18(23), 5228-5237, 1979, como se describe por Ballard S.A. et al., J. Urology 159(6), 2164-2171, 1998. En particular, la PDE-5 específica de GMPc y PDE-3 de AMPc inhibida por GMPc pueden obtenerse a partir de tejido de cuerpo cavernoso humano, plaquetas humanas o plaquetas de conejo; la PDE-2 estimulada por GMPc se obtuvo a partir de cuerpo cavernoso humano; la PDE-1 dependiente de calcio/calmodulina (Ca/CAM) de ventrículo cardiaco humano; la PDE-4 específica de AMPc de músculo esquelético humano y la PDE-6 de fotorreceptor de retina bovina. Las fosfodiesterasas 7-11 pueden generarse a partir de clones recombinantes humanos completos transfectados en células SF9.

Los ensayos pueden realizarse utilizando una modificación del procedimiento "por lotes" de Thompson, W.J. y Appleman, M.M.; Biochemistry 10(2), 311-316, 1971, esencialmente como se describe por Ballard S.A. et al., J. Urology 159(6), 2164-2171, 1998 o utilizando un ensayo de centelleo de proximidad para la detección directa de AMP/GMP marcados con [^{3}H] utilizando una modificación del protocolo descrito por Amerhsam plc con el código de producto TRKQ7090/7100. En resumen, para el ensayo de centelleo de proximidad, se investigó el efecto de los inhibidores de PDE ensayando una cantidad fija de enzima en presenca de concentraciones variables de inhibidor y baja de sustrato (GMPc o AMPc en una relación 3:1 de no marcado a marcado con [^{3}H] a una concentración de \sim1/3 K_{m} o menor) tal que CI_{50}\cong K_{i}. El volumen de ensayo final se completó a 100 \mul con tampón de ensayo [Tris-HCl 20 mM, pH 7,4, MgCl_{2} 5 mM, seroalbúmina bovina 1 mg/ml]. Las reacciones se iniciaron con enzima, se incubaron durante 30-60 min a 30ºC, proporcionado un recambio de sustrato <30% y se terminaron con 50 \mul de perlas de silicato de itrio SPA (que contienen 3 mM de los nucleótidos cíclicos no marcados respectivos para PDE9 y 11). Las placas se volvieron a sellar y se agitaron durante 20 min, después de lo cual las perlas se dejaron asentar durante 30 min en la oscuridad y después se contaron en un lector de placas TopCount (Packard, Meriden, CT). Las unidades de radiactividad se convirtieron en % de actividad de un control no inhibido (100%), representado frente a la concentración de inhibidor, y los valores de CI_{50} se obtuvieron utilizando la extensión de Microsoft Excel "ajuste de curva".

Todos los compuestos de la invención tienen una actividad frente a PDE-5 de menos de 10.000 nM. Los valores de CI_{50} para los compuestos preferidos representativos se enumeran en la tabla siguiente.

264

Claims

1. Un compuesto de fórmula (I)

265

en la que

R^{1} es un grupo cíclico que se selecciona de entre R^{A}, R^{B}, R^{C} y R^{D}, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{7};

R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{2};

R^{6}A, que puede estar unido a N^{1} o N^{2}, es R^{6A};

R^{6}A es alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} o alquinilo C_{2}-C_{6}, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}, (cicloalquil C_{3}-C_{6}) alcoxi C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6} o un grupo cíclico que se selecciona de entre R^{J}, R^{K}, R^{L} y R^{M}, o R^{6A} es R^{N}, cicloalquilo C_{3}-C_{7} o halocicloalquilo C_{3}-C_{7}, cada uno los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6} o haloalcoxi C_{1}-C_{6}.

R^{9} es alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6} o CO_{2}R^{12};

R^{11} es OH, fenilo, NR^{12}R^{13} o NR^{12}CO_{2}R^{14};

R^{14} es alquilo C_{1}-C_{6} o haloalquilo C_{1}-C_{6};

R^{A} y R^{J} son cada uno de ellos independientemente un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{10} o cicloalquenilo C_{3}-C_{10}, cada uno de los cuales puede ser bien monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos en el anillo, policíclico y que puede estar condensado a

(a): un anillo cicloalquilo C_{5}-C_{7} o cicloalquenilo C_{5}-C_{7},

R^{C}, R^{L} y R^{N} son cada uno de ellos independientemente un sistema anular monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos en el anillo, policíclico saturado o parcialmente insaturado que contiene entre 3 y 10 átomos en el anillo, de los que al menos uno es un heteroátomo que se selecciona de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo se puede condensar a un grupo cicloalquilo C_{5}-C_{7} o cicloalquenilo C_{5}-C_{7} o un anillo aromático monocíclico que se selecciona de entre un anillo de benceno y un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos que se seleccionan de entre nitrógeno, oxígeno y azufre;

(b): un anillo cicloalquilo C_{5}-C_{7} o cicloalquenilo C_{5}-C_{7};

(d): un anillo de benceno;

R^{E}, R^{F} y R^{G} son cada uno de ellos independientemente un sistema anular monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos en el anillo, policíclico saturado que contiene entre 3 y 10 átomos en el anillo, de los que al menos uno es un heteroátomo que se selecciona de entre nitrógeno, oxígeno y azufre;

y

2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R^{1} es R^{D}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{7}.

3. Un compuesto según la reivindicación 2 en el que R^{D} es un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene un heteroátomo que se selecciona de entre nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente hasta dos átomos de nitrógeno adicionales en el anillo, o un anillo heteroaromático de 6 miembros que incluye 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno.

4. Un compuesto según la reivindicación 3 en el que R^{D} es pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidilo o pirazinilo.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que R^{7} es fluoro, metilo, etilo, hidroxi, metoxi, propoxi, trifluorometilo, oxo o CONHMe.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que R^{2} es hidrógeno.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{8}, o R^{E}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{9}; y en el que R^{E} es un sistema anular saturado monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos en el anillo, policíclico que contiene entre 3 y 7 átomos en el anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo que se selecciona de entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que R^{4} es hidrógeno, metilo o etilo.

9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en el que -NR^{3}R^{4} forma R^{F}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{10} y R^{F} es un sistema anular saturado monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos en el anillo, policíclico que contiene entre 3 y 10 átomos en el anillo que contienen uno o dos átomos de nitrógeno y opcionalmente otro átomo que se selecciona de entre oxígeno y azufre.

10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en el que R^{5} es metilo, etilo o propilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hidroxi, metoxi o etoxi.

11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en el que R^{6} está unido en N^{1} del sistema anular de pirazolo[4,3-d]pirimidina.

12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en el que R^{6A} es alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4}, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, (cicloalquil C_{3}-C_{6})metoxi, ciclopropilo, ciclobutilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o piridinilo, o R^{6A} es tetrahidropiranilo.

13. Un compuesto según la reivindicación 1 que se selecciona de entre:

{1-(2-etoxietil)-5-[N-etil-N-metilamino]-7-[(4-metilpiridin-2-il)amino]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}metanol,

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y los tautómeros del mismos y las sales, solvatos y polimorfos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto o tautómero.

14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

15. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como medicamento.

16. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento de un trastorno o afección en la que se sabe, o se puede mostrar, que la inhibición de la PDE - 5 produce un efecto beneficioso, en un mamífero.

17. Uso de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o afección en la que se sabe, o se puede mostrar, que la inhibición de la PDE - 5 produce un efecto beneficioso.

18. Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 16 ó el uso según se reivindica en la reivindicación 17, en el que el trastorno o afección es hipertensión pulmonar.

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19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, y un segundo agente farmacéuticamente activo que se selecciona de entre aspirina, antagonistas de los receptores de la angioptensina II (tales como losartán, candesartán, telmisartán, valsartán, irbesartán y eprosartán), bloqueadores de los canales de calcio (tal como amlodipina), beta bloqueadores (es decir, antagonistas de los receptores beta adrenérgicos tales como sotalol, propanolol, timolol, atenolol, carvedilol y metoprolol), CI1027, antagonistas de los receptores CCR5, imidazolinas, activadores solubles de la guanilatociclasa, diuréticos (tales como hidroclorotiazida, torsemida, clorotiazida, clortalidona y amilorida), antagonistas alfa adrenérgicos (tal como doxazosina), inhibidores de la ACE (enzima conversora de la angiotensina) (tales como quinapril, enalapril, ramipril y lisinopril), antagonistas de los receptores de aldosterona (tales como eplerenona y espironolactona), inhibidores de la endopeptidasa neutra, agentes antidiabéticos (tales como insulina), sulfonilureas (tales como gliburida, glipizida y glimepirida), glitazonas (tales como rosiglitazona y pioglitazona) y metformina), agentes reductores de colesterol (tales como atorvastatina, pravastatina, lovastatina, simvastatina, clofibrato y rosuvastatina), y ligandos de alfa-2-delta (tales como gabapentina, pregabalina, ácido [(1R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético, 3-(1-(aminometil)ciclohexilmetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1-(1H-tetrazol-5-ilmetil)cicloheptil]metilamina, ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetilciclopentil)acético, ácido (1\alpha,3\alpha,5\alpha)-(3-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-3-il)acético, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metiloctanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilheptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilnonanoico y ácido (3S,5R)-3-amino-5-metiloctanoico).

20. Uso de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, y un segundo agente farmacéuticamente activo que se selecciona de entre aspirina, antagonistas de los receptores de la angioptensina II (tales como losartán, candesartán, telmisartán, valsartán, irbesartán y eprosartán), bloqueadores de los canales de calcio (tal como amlodipina), beta bloqueadores (es decir, antagonistas de los receptores beta adrenérgicos tales como sotalol, propanolol, timolol, atenolol, carvedilol y metoprolol), CI1027, antagonistas de los receptores CCR5, imidazolinas, activadores solubles de la guanilatociclasa, diuréticos (tales como hidroclorotiazida, torsemida, clorotiazida, clortalidona y amilorida), antagonistas alfa adrenérgicos (tal como doxazosina), inhibidores de la ACE (enzima conversora de la angiotensina) (tales como quinapril, enalapril, ramipril y lisinopril), antagonistas de los receptores de aldosterona (tales como eplerenona y espironolactona), inhibidores de la endopeptidasa neutra, agentes antidiabéticos (tales como insulina), sulfonilureas (tales como gliburida, glipizida y glimepirida), glitazonas (tales como rosiglitazona y pioglitazona) y metformina), agentes reductores de colesterol (tales como atorvastatina, pravastatina, lovastatina, simvastatina, clofibrato y rosuvastatina), y ligandos de alfa-2-delta (tales como gabapentina, pregabalina, ácido [(1R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético, 3-(1-(aminometil)ciclohexilmetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1-(1H-tetrazol-5-ilmetil)cicloheptil]metilamina, ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetilciclopentil)acético, ácido (1\alpha,3\alpha,5\alpha)-(3-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-3-il)acético, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metiloctanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilheptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilnonanoico y ácido (3S,5R)-3-amino-5-metiloctanoico), para el tratamiento de un trastorno o afección en la que se sabe, o se puede mostrar, que la inhibición de la PDE - 5 produce un efecto beneficioso.

21. Un compuesto de fórmula (VII)

266

en la que R^{5} y R^{6} son como se definen en la reivindicación 1.

22. Un compuesto de fórmula (VIII)

267

en la que R^{1}, R^{2}, R^{5} y R^{6} son como se definen en la reivindicación 1.

23. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, que comprende la etapa de tratar un compuesto de fórmula (VII), como se define en la reivindicación 22, con un compuesto HNR^{3}R^{4}, en el que R^{3} y R^{4} son como se define en la reivindicación 1.