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JP2023534259A - Ｒｏｃｋ阻害剤及びその製造方法と用途 - Google Patents

Ｒｏｃｋ阻害剤及びその製造方法と用途 Download PDF

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JP2023534259A
JP2023534259A JP2023502738A JP2023502738A JP2023534259A JP 2023534259 A JP2023534259 A JP 2023534259A JP 2023502738 A JP2023502738 A JP 2023502738A JP 2023502738 A JP2023502738 A JP 2023502738A JP 2023534259 A JP2023534259 A JP 2023534259A
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compound
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李金平
曽晶
郭暁丹
彭微
婁軍
柳力
陳暁亜
張軼涵
陳永凱
王朝東
呉偉
袁意
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武漢朗来科技発展有限公司
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Abstract

式（I）に示されるROCK阻害剤及びその製造方法と用途に関する。それは優れたROCK阻害活性を有し、特にROCK2キナーゼに対して比較的良い選択的阻害を有することを示し、比較的良い安全性と代謝安定性を有し、バイオアベイラビリティが高い。その製造方法が簡単で、精製されやすいので、良い応用の見通しを有する。【化１】JPEG2023534259000170.jpg25169

Description

発明の詳細な説明
本願は、それぞれ2020年7月14日及び2021年1月11日に中国国家知識産権局に提出された、出願番号がそれぞれ202010676711.6及び202110040185.9で、発明名称が「ROCK阻害剤及びその製造方法と用途」である2件の先行出願の優先権を主張する。前記2件の先行出願の全体は、引用により本願に組み込まれている。
〔技術分野〕
本発明は、薬物技術分野に関し、具体的には、ROCK阻害剤及びその製造方法と用途に関する。
〔背景技術〕
特発性肺線維症（Idiopathic interstitial pulmonary fibrosis，IPF）は、通常型間質性肺炎により変化した原因不明な慢性・びまん性間質性肺疾患であり、その組織病理学と画像学的所見には、通常型間質性肺炎を示すことが多い。その発症機序が複雑で、病状が不可逆的に進行するため、早期診断が難しく、確診されると、患者の生存率は経時的に顕著に低減され、その3年生存率が50%、5年生存率が僅か20%で、多くの癌（例えば、白血病、乳癌、結腸癌、子宮腫瘍、腎癌等）の生存率よりも低く、「癌ではない癌」と言われている。現在、IPFは、確実に著しい効果のある治療薬がまだ存在していない。近年のランダム化比較臨床試験の結果によって、中国臨床の実情に合わせて、ピルフェニドン、ニンテダニブ等の医薬品が好適に使用可能であるが、ニンテダニブによる治療は、軽度から中等度の肺機能不全のIPF患者へしか薦めておらず、重度の肺機能不全のIPF患者にニンテダニブを投与して治療すれば、効き目があるか否か、及び医薬品投与の治療コースについては、更に検討する必要がある。
Rho GTP酵素（Rho GTPase）は1985年に発見されたが、Rasスーパーファミリーに属し、Rasと25%の相同性を有する。現在発見された哺乳類動物組織球に分布したRho GTP酵素のメンバーは、主にRho（A、B、C）、Rac（1、2、3）、Cdc42（Cdc42Hs/G25K、TC10、Tcl）、Rho D、Rho G、Chp（1、2）、Rnd（Rho E/Rnd3、Rnd1/Rho6、Rnd2/Rho7）、Rho H/TTF、Rif、Wrch1とRho BTB（1、2）があり、そのうち、Rho（A、B、C）はRho GTP酵素の最も主要なメンバーの1つである。ROCK（Rho-associated protein kinase）は、Rhoキナーゼ（Rho-associated kinase）とも呼ばれ、セリン/トレオニンタンパク質キナーゼに属し、分子量が約160 kDであり、今機能が最も詳しく検討されているRho下流標的エフェクター分子である。ROCKは、ROCK1（ROKβ、p160-ROCK）とROCK2（ROKα）の亜型を含む。2種の亜型はアミノ酸配列の同一性が65%で、キナーゼドメインにおいて高い類似性がある（92%同一である）。ROCKは全身の組織に分布しており、ROCK1は非神経組織（血液、小腸、胸腺等）においてより高く発現されるのに対し、ROCK2は脳、心臓及び結腸においてより高く発現される。
ROCKは、高血圧、粥状動脈硬化症、虚血性脳卒中、心臓病、糖尿病性腎症、眼疾患、腫瘍、神経損傷疾患、放射線傷害及び自己免疫疾患等を含む多種の心・脳血管疾患の発生に関与する。例えば、Rho/ROCKシグナル経路は、NAD（P）H酸化酵素の活性化に関与し、酸化ストレスを誘導し、心臓微小血管損傷、及びC反応性タンパク質により誘導された粥腫性血栓症を誘発する；高グルコースによりRho/ROCK経路を活性化し、ビスファチンとI型プロコラーゲンの心臓線維芽細胞における発現を誘導し、心臓線維芽細胞を過剰増殖させて糖尿病性心筋症を誘発することができる；Rho/ROCKシグナル経路の活性化により、NF-κBシグナル経路を調節し、炎症遺伝子を上方調節して糖尿病性腎症の発生を誘導することができる；Rho/ROCKシグナル経路は、生体膜の透過性を変更することで癌細胞の転移に影響を与える；脊髓が損傷された時に、Rhoが活性化することで、成長円錐の萎縮を誘発して軸索再生障害を引き起こすと共に、コンドロイチン硫酸プロテオグリカンのニューロン成長への阻害作用を誘発する。
また、Rho/ROCKシグナル経路は更に、線維症の発生と発展に関与する。Rho/ROCKシグナル経路の活性化は、虚血性心筋線維症の程度を向上させることができ、且つ急性心筋線維症ラットの心臓組織のRhoとROCK発現は明らかに高くなる。Rho/ROCKシグナル経路の活性化は、アクチンのリン酸化を誘導し、細胞線維症を引き起こすことができる。インビボとインビトロの実験結果の何れによっても、しばらくの放射線被ばくによる心肺の生理学と病理学的損傷は、Rho/ROCK経路により誘導に関与される線維症に繋がっていることが証明される。電離放射線による内皮接着フィブロネクチン及び焦点接着の形成、内皮細胞遊走の低減、内皮機能不全は、Rho/ROCKシグナル経路の活性化により誘導されたアクチン骨格の組換えとストレス線維の形成に繋がっている。
IPFの肺損傷は、主に肺胞上皮細胞（ACEs）を標的とするが、ACEsの死亡により、先天免疫の活性化、血管漏出と血管外血液凝固、線維芽細胞の漸増、増殖と活性化、細胞外マトリックスの合成と架橋、肺胞虚脱と上皮細胞再生を含む創傷治癒反応がトリガーされる。ROCKシグナルは、治癒反応に関与するこれらの細胞、特に上皮細胞、内皮細胞と線維芽細胞の動きを根本的に調節することができる。これらの反応におけるROCKの極めて重要な役割は更に、ROCK阻害剤による肺線維症の治療の可能性を示唆している。
現在、ROCK阻害経路を介して線維症を含む多くの病症を治療する医薬品は、まだ市販されていない。新たな薬剤の発展は、リード化合物の化学と生物学的特性をよく最適化する必要がある。更に、前記化合物は、所望の薬物動態学と薬力学的特徴を有しなければならない。当該骨の折れる開発過程は通常、幅広い試験が必要である。前記最適化合物の決定過程は常に、幾千もの構造上で類似する化合物を製造しなければならない場合が多い。従って、ROCKキナーゼ阻害剤を改善し、ROCK1及び/又はROCK2キナーゼ阻害作用を有する新たな骨格化合物を開発することは、上記疾患の治療に対して積極的な意義を持っている。
〔発明の概要〕
従来技術における問題を改善するために、本発明は、下記の式（I）に示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、溶媒和物、結晶多形物、代謝物、エステル、薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグを提供する：
そのうち、
環Aは、非置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRcで置換された下記の基：3-20員ヘテロシクリル基、又は5-20員ヘテロアリール基である；
環Bは、非置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRdで置換された下記の基：C3-20シクロアルキル基、3-20員ヘテロシクリル基、C6-20アリール基、又は5-20員ヘテロアリール基である；
前記環Aと環Bは、WとVを接続部位とする並列環を構成する；
Rc、Rdは、相同又は相異し、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシル基、ホルミル基、非置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRsで置換された下記の基：C1-20アルキル基、C1-20アルコキシ基から互いに独立的に選ばれる；
WとVは、それぞれ独立的にC又はNであり、且つWとVは同時にNであることはない；
Xは、-C（=O）-である；
Yは、OH、化学結合、C1-20アルコキシ基、C1-20アルキル基、-NH-又は-N（C1-20アルキル基）-、-NH（C1-20アルキル基）、-NH（C1-20アルコキシ基）である；前記C1-20アルコキシ基、C1-20アルキル基及び「-N（C1-20アルキル基）-、-NH（C1-20アルキル基）、-NH（C1-20アルコキシ基）」におけるC1-20アルコキシ基、C1-20アルキル基は、非置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRsで置換されたものであってもよい；
は、存在するか又は存在しなくてもよい；
但し、YがOH、C1-20アルコキシ基、C1-20アルキル基、-NH（C1-20アルキル基）、-NH（C1-20アルコキシ基）である場合、
が存在しない；
Yが化学結合である場合、
が非置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRaで置換された下記の基：3-20員ヘテロシクリル基、5-20員ヘテロアリール基、C3-20シクロアルキル基、又はC6-20アリール基から選ばれる；
Yが-NH-又は-N（C1-20アルキル基）-である場合、
が非置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRbで置換された下記の基：C1-20アルキル基、3-20員ヘテロシクリル基、5-20員ヘテロアリール基、C3-20シクロアルキル基、又はC6-20アリール基から選ばれる；
前記Ra、Rbは、相同又は相異し、ハロゲン、CN、非置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRsで置換されたC1-20アルキル基、OH、5-20員ヘテロアリール基、ハロゲン化5-20員ヘテロアリール基から互いに独立的に選ばれる；
環Dは、非置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のReで置換された下記の基：C3-20シクロアルキル基、3-20員ヘテロシクリル基、C6-20アリール基、又は5-20員ヘテロアリール基であり、且つ、前記環Aは、N原子を介して環Dに接続される；
前記Reは、ハロゲン、CN、OH、非置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRsで置換された下記の基：C1-20アルキル基、C3-20シクロアルキル基、C1-20アルコキシ基、C6-20アリール基、3-20員ヘテロシクリル基又は5-20員ヘテロアリール基から選ばれる；
又は環Dに少なくとも2つのRe置換がある場合、隣接する2つのReは、その結合鎖のD環原子と共にC3-20シクロアルキル基又は3-20員ヘテロシクリル基又は3-20員ヘテロアリール基を形成する；
前記Rsは、ハロゲン、CN、OH、C1-20アルキル基、C1-20アルコキシ基、C6-20アリール基又は5-20員ヘテロアリール基から選ばれる。
Zは、-NH-である；
環Eは、非置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRfで置換された下記の基：C6-20アリール基、又は5-20員ヘテロアリール基である；
Rfは、ハロゲン、CN、OH、非置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRgで置換された下記の基：C1-C20アルキル基、C6-20アリール基、又は5-20員ヘテロアリール基から選ばれる；
Rgは、ハロゲン、CN、OH、任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のハロゲンで置換されたC1-C20アルキル基、-O-5-20員ヘテロアリール基から選ばれ、前記-O-5-20員ヘテロアリール基は、任意選択的に-C（O）-NH2で置換される。
本発明の実施形態によれば、Wは、N又はCから選ばれる；
Vは、Cから選ばれる；
Xは、-C（=O）-である；
Yは、OH、化学結合、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基、-NH-又は-N（C1-6アルキル基）-、-NH（C1-6アルキル基）、-NH（C1-6アルコキシ基）である；前記C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基及び「-N（C1-6アルキル基）-、-NH（C1-6アルキル基）、-NH（C1-6アルコキシ基）」におけるC1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基は、非置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRsで置換されたものであってもよい；
前記Rsは、ハロゲン、CN、OH、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C6-12アリール基又は5-12員ヘテロアリール基から選ばれる。
本発明の実施形態によれば、
Yが化学結合である場合、
は、非置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRaで置換された下記の基：3-6員ヘテロシクリル基又は5-12員ヘテロアリール基から選ばれる；
前記Raは、F、Cl、CN、OH又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のハロゲンで置換されたC1-6アルキル基から選ばれる；
Yが-NH-又は-N（C1-6アルキル基）-である場合、
は、非置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRbで置換された下記の基：C3-6シクロアルキル基、C1-6アルキル基、3-6員ヘテロシクリル基、又は5-12員ヘテロアリール基から選ばれる；
前記Rbは、F、Cl、CN、OH、F又はCl置換5-12員ヘテロアリール基から選ばれる；
一実施形態において、Yが化学結合である場合、前記Xは、
で代表される3－6員ヘテロシクリル基のヘテロ原子に接続される；
環Aは、非置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRcで置換された下記の基：3-6員ヘテロシクリル基、又は5-12員ヘテロアリール基である；
環Bは、非置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRdで置換された下記の基：3-6員ヘテロシクリル基、C6-12アリール基又は5-12員ヘテロアリール基である；
前記環Aと環Bは、前記WとVを接続部位とする並列環を構成する；
Rc、Rdは、相同又は相異し、F、Cl、アミノ基、ヒドロキシル基、ホルミル基、C1-6アルキル基から互いに独立的に選ばれ、前記C1-6アルキル基は、非置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のハロゲンで置換される；
前記環Dは、非置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のReで置換された下記の基：C6-12アリール基、又は5-12員ヘテロアリール基であり、且つ、前記環Aは、N原子を介して環Dに接続される；
前記Reは、ハロゲン、CN、OH、非置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRsで置換された下記の基：C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C1-6アルコキシ基、C6-12アリール基、3-6員ヘテロシクリル基又は5-12員ヘテロアリール基から選ばれる；
又は環Dに少なくとも2つのRe置換がある場合、隣接する2つのReは、その結合鎖のD環原子と共にC3-6シクロアルキル基又は3-6員ヘテロシクリル基又は5-12員ヘテロアリール基を形成する；
前記Rsは、ハロゲン、CN、OH、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C6-12アリール基又は5-12員ヘテロアリール基から選ばれる；
Zは、-NH-である；
前記環Eは、非置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRfで置換されたC6-12アリール基、又は5-12員ヘテロアリール基である；
Rfは、F、Cl、非置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRgで置換された下記の基：C6-12アリール基、又は5-12員ヘテロアリール基から選ばれる；
Rgは、F、Cl、-O-5-12員ヘテロアリール基から選ばれ、前記-O-5-12員ヘテロアリール基は、任意選択的に-C（O）-NH2で置換される。
本発明の好ましい実施形態によれば、Wは、N又はCから選ばれる；
Vは、Cから選ばれる；
Xは、-C（=O）-である；
Yは、OH、化学結合、-NH-又は-N（メチル）-であり、但し、YがOHである場合、
が存在しない；
Yが化学結合である場合、
が下記の基：非置換、又は、1つ、2つ又はそれ以上のFで置換されたアゼチジン；非置換、又は、1つ、2つ又はそれ以上のCNで置換されたアゼチジン；非置換、又は、1つ、2つ又はそれ以上のCF2で置換されたアゼチジン；非置換、又は、1つ、2つ又はそれ以上のCF3で置換されたアゼチジン；非置換、又は、F及び/又はOHで置換されたアザシクロペンタンから選ばれる；
Yが-NH-又は-N（メチル）-である場合、
が下記の基：非置換、又は、1つ、2つ又はそれ以上のFで置換されたシクロブタン；イソプロピル基；ピリダジニル基；非置換、又は、1つ、2つ又はそれ以上のCNで置換されたアゼチジン；F及び/又はOHで置換されたアザシクロペンタン；非置換、又は、1つ、2つ又はそれ以上のFで置換されたエチル基；-N-クロロピリジン-ピペリジニル基；非置換、又は、1つ、2つ又はそれ以上のFで置換されたピリジニル基から選ばれる；
一実施形態において、Yが化学結合である場合、前記Xは、
で代表されるヘテロシクリル基のヘテロ原子に接続される；
一実施形態において、
が存在しない場合、Yは、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、-CH2CF3、-NH-CH2CF3、-NHCH2（CH2）2、-OCH2CF3、-OCH2CH3である；
本発明の実施形態によれば、前記環Aと環Bは、下記の並列環を構成する：
本発明の実施形態によれば、前記環Dは、非置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のReで置換された下記の基：
である；
ここで、前記Reは、前文で定義された通りである。
前記環Dは、更に、
から選ばれることができる；
本発明の実施形態によれば、前記Zは、-NH-である；
本発明の実施形態によれば、
前記環Eは、
である；
本発明の実施態様によれば、
は、下記の構造から選ばれる：
本発明の実施形態によれば、前記Reは、ハロゲン、CF3、CN、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、CHF2、CNCH2-、プロピレンオキサイド、オキセタン、オキソランから選ばれる；又は、環Dに少なくとも2つのRe置換がある場合、隣接する2つのReは、その結合鎖のD環原子と共にC5-6シクロアルキル基又は5-6員ヘテロシクリル基又は5-6員ヘテロアリール基を形成し、例えばシクロペンタン基、オキソラン基、オキサシクロヘキサン基、ピロリル基を形成する；
幾つかの実施形態において、本発明は、下記の式（II）に示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、溶媒和物、結晶多形物、代謝物、エステル、薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグを提供する：
そのうち、Wは、N又はCから選ばれる；
実線及び破線を含む二重線は、単結合又は二重結合を表す；
X1、X3、X5は、それぞれN又はCから独立的に選ばれ、且つX1、X3、X5の三者は同時にNであることはない；
X2、X4は、C又は化学結合から選ばれる；
X3は、N又はCから選ばれる；
Y1は、N、O又はSから選ばれる；
Y2は、C、N又は化学結合から選ばれる；
Y3は、N又はCから選ばれる；
Y2とY3は同時にNであることはない；
mは、0、1、2、3又は4である；
nは、0、1、2又は3である；
pは、0、1、2、3又は4である；
qは、0、1、2、3又は4である；
残りの各基は、前文で定義された通りである。
幾つかの実施形態において、本発明は、下記の（III）式に示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、溶媒和物、結晶多形物、代謝物、エステル、薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグを提供する：
そのうち、Wは、N又はCから選ばれる；
実線及び破線を含む二重線は、単結合又は二重結合を表す；
Y2、Y3は、それぞれ独立的にC又はNであり、且つY2とY3は同時にNであることはない；
mは、0、1、2、3又は4である；
nは、0、1、2又は3である；
pは、0、1、2、3又は4である；
qは、0、1、2、3又は4である；
残りの各基は、前文で定義された通りである。
幾つかの実施形態において、本発明は、下記の式（IV）に示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、溶媒和物、結晶多形物、代謝物、エステル、薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグを提供する：
そのうち、Wは、N又はCから選ばれる；
Y2は、N又はCから選ばれる；
実線及び破線を含む二重線は、単結合又は二重結合を表す；
Yは、化学結合、-NH-又は-N（C1-6アルキル基）-、-NH（C1-6アルキル基）である；
前記「-N（C1-6アルキル基）-、-NH（C1-6アルキル基）」におけるC1-6アルコキシ基は、非置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のハロゲンで置換されたものである；
Yが化学結合である場合、
は、下記の基：
から選ばれる；
Yが-NH-又は-N（C1-6アルキル基）-である場合、
は、下記の基：
から選ばれる；
Yが-N（C1-6アルキル基）である場合、
は、存在しない；
前記Rc、Rdは、相同又は相異し、C1-6アルキル基から互いに独立的に選ばれる；
前記Reは、ハロゲン、CN、OH、非置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRsで置換された下記の基：C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C1-6アルコキシ基、C6-12アリール基、3-6員ヘテロシクリル基又は5-12員ヘテロアリール基から選ばれる；
又は、少なくとも2つのReがある場合、隣接する2つのReは、その結合鎖の環原子と共にC3-6シクロアルキル基又は3-6員ヘテロシクリル基又は5-12員ヘテロアリール基を形成する；
前記Rsは、ハロゲン、CN、OH、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C6-12アリール基又は5-12員ヘテロアリール基から選ばれる。
Rf1、Rf2は、相同又は相異し、前文で定義された通りのRfから互いに独立的に選ばれ、好ましくは、ハロゲン、CN、OHから互いに独立的に選ばれる；
mは0、1又は2である；
nは0、1又は2である；
pは0、1又は2である；
q'は、毎回出現する時にそれぞれ独立的に0、1又は2である。
幾つかの実施形態において、本発明は、化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、溶媒和物、結晶多形物、代謝物、エステル、薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグを提供し、そのうち
は、好ましくは、下記の基：
である。
幾つかの実施形態において、本発明は、下記の式（V）に示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、溶媒和物、結晶多形物、代謝物、エステル、薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグを提供する：
そのうち、
は、下記の基：
から選ばれる；
Rc、Rdは、相同又は相異し、C1-6アルキル基から互いに独立的に選ばれる；
前記Reは、ハロゲン、CN、OH、非置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRsで置換された下記の基：C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C1-6アルコキシ基、C6-12アリール基、3-6員ヘテロシクリル基又は5-12員ヘテロアリール基から選ばれる；
又は少なくとも2つのReがある場合、隣接する2つのReは、その結合鎖の環原子と共にC3-6シクロアルキル基又は3-6員ヘテロシクリル基又は5-12員ヘテロアリール基を形成する；
前記Rsは、ハロゲン、CN、OH、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C6-12アリール基又は5-12員ヘテロアリール基から選ばれる。
Rf1、Rf2は、相同又は相異し、前文で定義された通りのRfから互いに独立的に選ばれ、好ましくは、ハロゲン、CN、OHから互いに独立的に選ばれる；
mは0、1又は2である；
nは0、1又は2である；
pは0、1又は2である；
q'は、毎回出現する時にそれぞれ独立的に0、1又は2である。
本発明の好ましい実施形態によれば、
式（I）中、前記
は、下記の構造から選ばれる：
Xは、-C（=O）-である；
Yが化学結合である場合、
は、下記の基：
から選ばれる；
Yが-NH-又は-N（C1-20アルキル基）-である場合、
は、下記の基から選ばれる：
又は
が存在しない場合、Yは、-NH-CH2CF3である；
環Dは、下記の構造から選ばれる：
Zは、-NH-である；
環Eは、下記の構造から選ばれる：
本発明の好ましい実施形態によれば、
式（I）中、前記
は、下記の構造から選ばれる：
Xは、-C（=O）-である；
Yが化学結合である場合、
は、下記の基：
から選ばれ、
Yが-NH-又は-N（C1-20アルキル基）-である場合、
は、下記の基から選ばれる：
又は
が存在しない場合、Yは、-OCH2CF3である；
環Dは、下記の構造から選ばれる：
Zは、-NH-である；
環Eは、下記の構造から選ばれる：
実例として、前記式（I）に示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、溶媒和物、結晶多形物、代謝物、エステル、薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグにおいて、式（I）の化合物は、下記の構造から選ばれてもよい：
本発明は、式（I）に示される化合物の製造方法を更に提供し、下記の態様のうちの少なくとも1つを含む：
式（I-1）に示される化合物と式（I-2）に示される化合物とを反応させて式（I）に示される化合物を得る；
そのうち、環A、環B、環D、
環E、W、V、X、Y、Zは、上記の定義を有する；
Lは、脱離基、例えばハロゲンから選ばれる。
本発明は、更に本発明の式（I）に示される化合物を製造する中間体化合物を提供し、式（I-1）、式（I-2）等を含む。
好ましい実施形態において、式（I-1）は、下記の構造から選ばれる：
式（I-2）は、下記の構造から選ばれる：
そのうち、各基は、前文で定義された通りである。
更に好ましくは、前記式（I-1）は、下記の構造から選ばれる：
更に好ましくは、前記式（I-2）は、下記の構造から選ばれることができる：
幾つかの実施形態において、本発明は、更に本発明の式（I）に示される化合物を製造する中間体化合物を提供し、前記中間体は、
から選ばれることができる。
当業者は、式（I）に示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、窒素酸化物、同位体標識が、原料又は中間体として、式（I）に示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、窒素酸化物、同位体標識のプロドラッグ又は薬学的に許容可能な塩を製造できることを理解すべきである。これにより、本発明は、式（I）に示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、窒素酸化物、同位体標識の、式（I）に示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、窒素酸化物、同位体標識のプロドラッグ又は薬学的に許容可能な塩の製造における用途を更に提供する。
本発明は、下記の化合物を更に提供する：
本発明は、式（I）に示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、窒素酸化物、同位体標識、溶媒和物、結晶多形物、代謝物、エステル、薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグのうちの少なくとも1種の、タンパク質キナーゼの阻害剤である医薬品の製造における用途を更に提供する。
特に、前記医薬品は、Rho-キナーゼを調節する機能を有する。
前記医薬品は、粥状動脈硬化症、急性冠症候群、高血圧、脳血管攣縮、脳虚血、虚血性脳卒中、再狭窄、心臓病、心不全、心筋肥大、心筋虚血再灌流傷害、糖尿病、糖尿病性腎症、癌、ニューロン変性（末梢又は中枢の）、神経損傷疾患、脊髄損傷、勃起機能障害、血小板凝集、白血球集積、緑内障、高眼圧症、ぜんそく、骨粗しょう症、肺線維症（例えば、特発性肺線維症）、肝線維症、腎線維症、COPD、腎臓透析（上皮安定性）、糸球体硬化症やニューロン変性炎症等を含む、心・脳血管疾患、神経系疾患、線維症、眼疾患、腫瘍、動脈血栓症、放射線傷害、呼吸系疾患や自己免疫疾患のような、ROCKの高発現又はROCKの過剰活性化による1種又は複数種の疾患の予防又は治療に用いることができる。
本発明は、治療有効量の式（I）に示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、窒素酸化物、同位体標識、溶媒和物、結晶多形物、代謝物、エステル、薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグのうちの少なくとも1種を含む医薬組成物を更に提供する。
好ましくは、前記医薬組成物は、任意選択的にキャリヤー、賦形剤等の薬学的に許容可能な補助材料を含むことができる。実例として、前記補助材料は、崩解剤、流動促進剤、潤滑剤、希釈剤又は充填剤、接着剤、着色剤から選ばれる少なくとも1種であってもよい。
本発明の医薬組成物は、Rho-キナーゼを調節する機能を有する。前記医薬組成物は、粥状動脈硬化症、急性冠症候群、高血圧、脳血管攣縮、脳虚血、虚血性脳卒中、再狭窄、心臓病、心不全、心筋肥大、心筋虚血再灌流傷害、糖尿病、糖尿病性腎症、癌、ニューロン変性（末梢又は中枢の）、神経損傷疾患、脊髄損傷、勃起機能障害、血小板凝集、白血球集積、緑内障、高眼圧症、ぜんそく、骨粗しょう症、肺線維症（例えば、特発性肺線維症）、肝線維症、腎線維症、COPD、腎臓透析（上皮安定性）、糸球体硬化症やニューロン変性炎症等を含む、心・脳血管疾患、神経系疾患、線維症、眼疾患、腫瘍、動脈血栓症、放射線傷害、呼吸系疾患や自身免疫性等の疾患のような、ROCKの高発現又はROCKの過剰活性化による1種又は複数種の疾患の予防又は治療に用いることができる。
本発明は、Rho-キナーゼ機能を調節する方法を更に提供し、これを必要とする個体へ有効量の前記式（I）に示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、窒素酸化物、同位体標識、溶媒和物、結晶多形物、代謝物、エステル、薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグ又は前記医薬組成物を投与することを含む。前記方法は、ROCKの高発現又はROCKの過剰活性化による1種又は複数種の疾患の予防又は治療に用いることができる。
本発明は、ROCKの高発現又はROCKの過剰活性化による1種又は複数種の疾患を予防又は治療する方法を更に提供し、これを必要とする個体へ有効量の前記式（I）に示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、窒素酸化物、同位体標識、溶媒和物、結晶多形物、代謝物、エステル、薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグ又は前記医薬組成物を投与することを含む。前記疾患は、例えば、粥状動脈硬化症、急性冠症候群、高血圧、脳血管攣縮、脳虚血、虚血性脳卒中、再狭窄、心臓病、心不全、心筋肥大、心筋虚血再灌流傷害、糖尿病、糖尿病性腎症、癌、ニューロン変性（末梢又は中枢の）、神経損傷疾患、脊髄損傷、勃起機能障害、血小板凝集、白血球集積、緑内障、高眼圧症、ぜんそく、骨粗しょう症、肺線維症（例えば、特発性肺線維症）、肝線維症、腎線維症、COPD、腎臓透析（上皮安定性）、糸球体硬化症やニューロン変性炎症等を含む、心・脳血管疾患、神経系疾患、線維症、眼疾患、腫瘍、動脈血栓症、放射線傷害、呼吸系疾患や自身免疫性等の疾患である。
別の態様において、本願は、式（I）の化合物を提供し、Rho-キナーゼ機能の調節に用いられ、これを必要とする個体へ有効量の1種又は複数種の本発明の化合物、又は前記化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。
更に別の態様において、本願は、式（I）の化合物を提供し、ROCKの高発現又はROCKの過剰活性化による1種又は複数種の疾患の予防又は治療に用いられ、これを必要とする個体へ有効量の前記式（I）に示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、窒素酸化物、同位体標識、溶媒和物、結晶多形物、代謝物、エステル、薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグ又は前記医薬組成物を投与することを含む。前記疾患は、例えば、粥状動脈硬化症、急性冠症候群、高血圧、脳血管攣縮、脳虚血、虚血性脳卒中、再狭窄、心臓病、心不全、心筋肥大、心筋虚血再灌流傷害、糖尿病、糖尿病性腎症、癌、ニューロン変性（末梢又は中枢の）、神経損傷疾患、脊髄損傷、勃起機能障害、血小板凝集、白血球集積、緑内障、高眼圧症、ぜんそく、骨粗しょう症、肺線維症（例えば、特発性肺線維症）、肝線維症、腎線維症、COPD、腎臓透析（上皮安定性）、糸球体硬化症やニューロン変性炎症等を含む、心・脳血管疾患、神経系疾患、線維症、眼疾患、腫瘍、動脈血栓症、放射線傷害、呼吸系疾患や自身免疫性等の疾患である。
〔用語の定義及び説明〕
特に明記しない限り、本願の明細書及び特許請求の範囲に記載される基と用語の定義には、実例としての定義、例示的な定義、好ましい定義、表に記載される定義、実施例における具体的な化合物の定義等が含まれており、互いに任意に組み合わせたり、結合したりしてもよい。このように組み合わせた後及び結合した後の基の定義及び化合物の構造は、本願の明細書に記載される範囲に属すべきである。
本願の明細書及び特許請求の範囲において
と標識すると、その箇所は接続部位を表す。
本願の明細書及び特許請求の範囲において「それ以上」は、3つ又は3つ以上であることを表す。用語「ハロゲン」は、F、Cl、Br及びIを指す。言い換えれば、F、Cl、Br及びIは、本明細書において、「ハロゲン」と記述されることができる。
用語「C1-20アルキル基」は、1～20個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和一価炭化水素基を表し、好ましくはC1-6アルキル基であると理解すべきである。用語「C1-12アルキル基」は、好ましくは1、2、3、4、5、6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和一価炭化水素基を表すと理解すべきである。前記アルキル基は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、イソペンチル基、2-メチルブチル基、1-メチルブチル基、1-エチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、ネオペンチル基、1,1-ジメチルプロピル基、4-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、1-メチルペンチル基、2-エチルブチル基、1-エチルブチル基、3,3-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,1-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基又は1,2-ジメチルブチル基等又はそれらの異性体である。
用語「C1-20アルコキシ基」は、-O-C1-20アルキル基を表し、そのうち、C1-20アルキル基は、上記の定義を有する。好ましくは「C1-6アルコキシ基」である。
用語「C3-20シクロアルキル基」は、3～20個の炭素原子を有する飽和の一価単環式又は二環式炭化水素環を表し、好ましくは「C3-6シクロアルキル基」であると理解すべきである。用語「C3-6シクロアルキル基」は、3、4、5、6個の炭素原子を有する飽和の一価単環式又は二環式炭化水素環を表すと理解すべきである。前記C3-6シクロアルキル基は、単環式炭化水素基、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基であってもよい。
用語「3-20員ヘテロシクリル基」は、N、O及びSから独立的に選ばれる1～5個のヘテロ原子を含む飽和の一価単環式又は二環式炭化水素環を意味し、好ましくは「3-6員ヘテロシクリル基」である。用語「3-6員ヘテロシクリル基」は、N、O及びSから選ばれる1～5個、好ましくは1～3個のヘテロ原子を含む飽和の一価単環式又は二環式炭化水素環を意味する。前記ヘテロシクリル基は、前記炭素原子の何れか1つ又は窒素原子（存在する場合）で分子の残りの部分と接続してもよい。特に、前記ヘテロシクリル基は、アゼチジニル基、オキセタニル基等の4員環；テトラヒドロフラニル基、ジオキソリル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピロリニル基等の5員環；又はテトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ジチアニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基又はトリチアニル基等の6員環を含んでもよいが、これらに限定されない。本発明によれば、前記ヘテロシクリル基は非芳香族性のものである。
用語「C6-20アリール基」は、6～20個の炭素原子を有する一価芳香性又は一部芳香族性の単環式、二環式又は三環式炭化水素環を表し、好ましくは「C6-12アリール基」であると理解すべきである。用語「C6-12アリール基」は、好ましくは、6、7、8、9、10、11、12個の炭素原子を有する一価芳香性又は部分的に芳香族性の単環式、二環式又は三環式炭化水素環（「C6-12アリール基」）、特に、6個の炭素原子を有する環（「C6アリール基」）、例えば、フェニル、又はビフェニル、又は9個の炭素原子を有する環（「C9アリール基」）、例えば、インダニル又はインデニル、又は10個の炭素原子を有する環（「C10アリール基」）、例えば、テトラヒドロナフチル基、ジヒドロナフチル基又はナフチル基を表すと理解すべきである。
用語「5-20員ヘテロアリール基」は、このような一価単環式、二環式又は三環式芳香族環系を含むと理解すべきである：5～20個の環原子を有すると共に、N、O及びSから独立的に選ばれる1～5個のヘテロ原子を含み、例えば「5-12員ヘテロアリール基」である。用語「5-12員ヘテロアリール基」は、このような一価単環式、二環式又は三環式芳香族環系を含むと理解すべきである：5、6、7、8、9、10、11、12個の環原子、特に、5又は6又は9又は10個の炭素原子を有すると共に、N、O及びSから独立的に選ばれる1～5個、好ましくは1～3個のヘテロ原子を含み、また、それぞれの場合にベンゾ縮合式のものであってもよい。特に、ヘテロアリール基は、チエニル基、フラニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、チアジアゾリル基、チア-4H-ピラゾリル基等及びそれらのベンゾ誘導物、例えば、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、インダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基等；又は、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基等及びそれらのベンゾ誘導物、例えば、キノリル基、キナゾリニル基、イソキノリル基等；又は、アゾシニル基、インドリジニル基、プリニル基等及びそれらのベンゾ誘導物；又は、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ナフチリジニル基、プテリジニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基等から選ばれる。
特に明記しない限り、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリレン基は、その全ての可能な異性体形態、例えば、その位置異性体を含む。従って、幾つかの説明的且つ非限定的な実例として、ピリジニル基又はピリジリデン基は、ピリジニル-2-イル、ピリジリデン-2-イル、ピリジニル-3-イル、ピリジリデン-3-イル、ピリジニル-4-イル及びピリジリデン-4-イルを含み、チエニル基又はテニリデン基は、チエニル-2-イル、テニリデン-2-イル、チエニル-3-イル及びテニリデン-3-イルを含む。
なお、上記の基の定義において数値範囲に係る、例えばC1-20、3-20、C6-20又は5-20等における数値範囲は、当該数値範囲の端点及び両端点における任意の整数を表す。但し、両端点のみを含むものに限定されない。
特に明記しない限り、本願で用いられる用語「脱離基」は、置換又は置換反応過程中に脱離される電荷を帯びた又は帯びていない原子や基を指すべきである。好適例として、H、F、Br、Cl、I、メタンスルホン酸エステル基、トルエンスルホン酸エステル基等を含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物を製造するための方法の何れにおいても、任意の関連する分子における感受性又は反応性基を保護することを要するか及び/又は望み得る。これは、通常の保護基、例えば、この分野の教科書や参考書に記載されている保護基によって達成することができる。この分野で知られている方法により、都合のよい後続段階で保護基を除去することができる。当業者は、具体的な保護基によっては、他の試薬をこの脱保護ステップに用いることができると分かり、Pd/C、Pd（OH）2、PdCl2、Pd（OAc）2/Et3SiH、ラネーニッケル、適切に選択される酸、適切に選択される塩基、フッ化物等を含むが、これらに限定されない。
既知の方法により、例えば、抽出、ろ過又はカラムクロマトグラフィーにより、目標化合物を分離することができる。
その分子構造によって、本発明の化合物は、キラルであってもよいため、様々な鏡像異性体の形態があり得る。従って、これらの化合物は、ラセミ形態又は光学活性形態で存在する可能性がある。本発明の化合物又はその中間体は、当業者によく知られている化学的又は物理的方法によって、鏡像異性体化合物に分離することができ、又はこの形態で合成に使用可能である。ラセミアミンの場合には、光学活性の分割試薬との反応により、混合物から非鏡像異性体が製造される。好適な分割試薬の例としては、光学活性の酸であり、例えば、RとS形の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適なN-保護されたアミノ酸（例えば、N-ベンゾイルプロリンやN-ベンゼンスルホニルプロリン）又は様々な光学活性のカンファースルホン酸である。光学活性の分割試薬（例えば、シリカゲルに固定されたジニトロベンゾイルフェニルグリシン、セルローストリアセテートやその他の炭水化物の誘導体又はキラル誘導体化されたメタクリレートポリマー）によって、クロマトグラフィーによる鏡像体の分割をよく行うこともできる。そのための好適な溶離剤は、水又はアルコールを含有する溶媒混合物、例えば、ヘキサン/イソプロパノール/アセトニトリルである。
当業者は、窒素が、酸化物に酸化されるために利用可能な孤立電子対を有する必要があるため、何れの窒素含有複素環もN-オキシドを形成できるわけではないと理解するが、当業者には、N-オキシドを形成可能な窒素含有複素環が識別される。当業者には、第三級アミンがN-オキシドを形成できることも認識される。複素環及び第三級アミンのN-オキシドを製造するための合成方法は、当業者によりよく知られ、前記合成方法は、ペルオキシ酢酸とm-クロロペルオキシ安息香酸（MCPBA）等のペルオキシ酸、過酸化水素、tert-ブチルヒドロペルオキシド等のアルキルヒドロペルオキシド、過ホウ酸ナトリウム、及びジメチルジオキシラン等のジオキシラン（dioxirane）を用いることを含む。これらのN-オキシドの製造方法は、文献に広く記載されてまとめられている。
薬学的に許容可能な塩は、例えば、鎖又は環において窒素原子を有し、十分な塩基性がある本発明の化合物の酸付加塩であってもよく、例えば、塩酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、ピロ硫酸、リン酸や硝酸等の無機酸と形成された酸付加塩、又は硫酸水素塩、又は、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、カプロン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、2-（4-ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、カンファー酸、桂皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、パモイン酸、ペクチン酸、過硫酸、3-フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、D-グルコース酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸やチオシアン酸等の有機酸と形成された酸付加塩である。
更に、十分な酸性がある本発明の化合物の別の適切な薬学的に許容可能な塩は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩）、アンモニウム塩、又は、生理学的に許容可能なカチオンを提供する有機塩基と形成された塩、例えば、ナトリウムイオン、カリウムイオン、N-メチルグルカミン、ジメチルグルカミン、エチルグルカミン、リジン、ジシクロヘキシルアミン、1,6-ヘキサンジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、メグルミン、サルコシン、セリノール、トリヒドロキシメチルアミノメタン、アミノプロパンジオール、1-アミノ-2,3,4-ブタントリオールと形成された塩である。例として、前記薬学的に許容可能な塩は、-COOH基と、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、N-メチルグルカミン、ジメチルグルカミン、エチルグルカミン、リジン、ジシクロヘキシルアミン、1,6-ヘキサンジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、メグルミン、サルコシン、セリノール、トリヒドロキシメチルアミノメタン、アミノプロパンジオール、1-アミノ-2,3,4-ブタントリオールとから形成された塩を含む。
又、塩基性窒素含有基は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基の塩化物、臭化物やヨウ化物等の低級ハロゲン化アルキル、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルや硫酸ジペンチル等の硫酸ジアルキル、デシル基、ラウリル基、ミリスチル基、ステアリル基の塩化物、臭化物やヨウ化物等の長鎖ハロゲン化物、ベンジル基やフェネチル基の臭化物等のハロゲン化アラルキルという試薬により、第四級アンモニウム化することができる。例として、薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、硫酸水素塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ギ酸塩やメグルミン塩等を含む。
本発明の化合物は、複数の塩形成部位があり得るため、前記「薬学的に許容可能な塩」は、本発明の化合物中の1つの塩形成部位で形成された塩のみならず、その中の2つ、3つ又は全ての塩形成部位で形成された塩も含む。そのため、前記「薬学的に許容可能な塩」において、式（Ｉ）の化合物と、塩の形成に必要な酸のイオン（アニオン）又は塩基のカチオンとのモル比は、広い範囲内で変化することができ、例えば、3：1、2：1、1：1、1：2、1：3等のように、4：1～1：4であってもよい。
本発明によれば、薬学的に許容可能なアニオンは、無機酸又は有機酸をイオン化して生成されたアニオンから選ばれるものを含む。前記「無機酸」は、塩酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、ピロ硫酸、リン酸又は硝酸を含むが、これらに限らない。前記「有機酸」は、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、カプロン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、2-（4-ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、カンファー酸、桂皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、パモイン酸、ペクチン酸、過硫酸、3-フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、D-グルコース酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸又はチオシアン酸を含むが、これらに限らない。
用語「互変異性体」は、分子内のある原子が2つの位置で急速に移動することによって生じられた官能基異性体を指す。本発明の化合物は、互変異性を示すことができる。互変異性化合物は、2種又は複数種の相互変換可能な種類があり得る。プロトンシフト互変異性体は、2つの原子間で共有結合した水素原子の移動によるものである。互変異性体は一般的に平衡状態で存在し、単一の互変異性体を分離してみる場合に、通常、物理化学的特性が化合物の混合物に一致する混合物が生成される。平衡の位置は、分子内の化学的特性によって決められる。例えば、多くの脂肪族アルデヒド及びケトン、例えばアセトアルデヒドでは、ケト型が優勢であるが、フェノールでは、エノール型が優勢である。本発明は、化合物の全ての互変異性形態を含む。
用語「有効量」又は「治療有効量」は、期待される応用（以下に定義される疾患の治療を含むが、これに限らない）を達成するのに本発明に記載される化合物の十分な量を指す。治療有効量は、期待される応用（インビトロ又はインビボ）、又は治療される被験者と疾患の病症、例えば、被験者の体重と年齢、病症の重症度や投与方法等によって変えることができ、これは、当業者によって容易に決定されてよい。具体的な投与量は、選択された特定の化合物、準じられる投与方法、他の化合物との併用投与の有無、投与のタイムスケジュール、投与される組織及び担持する物理的送達システムによって変えられる。
用語「補助材料」は、薬学的に許容可能な不活性成分を指す。賦形剤の種類の例としては、接着剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、安定剤、充填剤や希釈剤等を含むが、これらに限らない。賦形剤は、医薬製剤の取扱性を向上させることができ、即ち、流動性及び/又は接着性を高めることにより、製剤を直接圧縮に更に適するようにする。上記製剤に適した典型的な薬学的に許容可能な担体の例としては、ラクトース、スクロース、マンニトール及びソルビトール等の糖類、コーンスターチ、タピオカスターチやポテトスターチ等のデンプン類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースやメチルセルロース等のセルロース及びその誘導体、リン酸二カルシウムやリン酸三カルシウム等のリン酸カルシウム系、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムやステアリン酸カルシウム等のアルカリ土類金属ステアリン酸塩、ステアリン酸、ピーナッツオイル、綿実油、ゴマ油、オリーブ油やトウモロコシ油等の植物油系、非イオン性、カチオン性及びアニオン性の界面活性剤、グリコールポリマー、脂肪アルコール系、穀物加水分解固形物及び他の無毒で相溶性のある充填剤、接着剤、崩壊剤、緩衝剤、防腐剤、酸化防止剤、潤滑剤、着色剤等、医薬製剤に一般的に使用される補助材料である。
本発明の有益な効果は下記を含む：
本発明により提供される化合物は、優れたROCK阻害活性を有する。特にROCK2キナーゼに対して比較的良い選択的阻害を有することを示し、また、本発明の化合物は、比較的良い安全性と代謝安定性を有し、バイオアベイラビリティが高い。最後に、本発明の化合物は、製造方法が簡単で、精製されやすいので、良い応用の見通しを有する。
〔発明を実施するための形態〕
以下、具体的な実施例に合わせて、本発明の一般式の化合物及びその製造方法と応用を更に詳しく説明する。下記の実施例は、本発明を例示的に説明して解釈するためのものに過ぎず、本発明の請求範囲を限定するものとして解釈すべきではない。本発明の上記内容に基づいて実現される技術は、何れも本発明により請求される請求範囲内に含まれる。
特に明記しない限り、下記の実施例で使用される原料及び試薬は何れも市販品であり、又は既知の方法によって製造することができる。
名詞及び代表的な試薬
以下の具体的な実験説明において使用される名詞はそれぞれ以下の試薬を代表する（特に説明しない限り）：
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド；DCM：ジクロロメタン；TEA：トリエチルアミン；DMAP：4-ジメチルアミノピリジン；DIEA：N,N-ジイソプロピルエチルアミン；THF：テトラヒドロフラン；DME：エチレングリコールジメチルエーテル；CDI：N,N'-カルボニルジイミダゾール；MsCl：メチルスルホニルクロリド；DIPEA：N,N-ジイソプロピルエチルアミン；HATU：2-（7-アゾベンゾトリアゾール）-N,N,N',N'-テトラメチルウレアヘキサフルオロホスフェート；DMSO：ジメチルスルホキシド；EA：酢酸エチル；MeOH：メタノール；EtOH：エタノール；MeCN：アセトニトリル；NCS：N-クロロスクシンイミド；n-BuOH：n-ブタノール；DCE：1,2-ジクロロエタン；NMAC：N,N-ジメチルアセトアミド；EDCI：1-エチル-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボニルジイミド塩酸塩；IPA：イソプロピルアルコール；mCPBA：m-クロロ過安息香酸；nBuLi：n-ブチルリチウム；NMP：N-メチルピロリドン；TFA：トリフルオロ酢酸；t-BuOK：tert-ブトキシカリウム；t-BuOMe：メチルtert-ブチルエーテル；xantphos：5-ビス（ジフェニルホスフィノ）-9,9-ジメチルオキサアントラセン；DHP：3,4-ジヒドロ-2H-ピラン。
＜製造実施例＞
中間体1 3,3-ジフルオロ-N-メチルシクロブタン-1-アミン塩酸塩（M001）の製造
（1）化合物 （3,3-ジフルオロシクロブタン）アミノギ酸tert-ブチル（M001-1）の製造
3,3-ジフルオロシクロブタン-1-アミン（1.00 g，9.34 mmol）をメタノール（10 mL）と飽和炭酸ナトリウム水溶液（10 mL）との混合溶媒に溶解させ、室温で系に二炭酸ジ－tert－ブチル（2.45 g，11.20 mmol）を加えた。反応系を室温で一晩撹拌した。生成物を系から析出させた。ろ過し、ろ過ケーキを回転乾燥させ、粗製品白色固体生成物（3,3-ジフルオロシクロブタン）アミノギ酸tert-ブチル1.35 gを得て、収率が70.2%であった。
1H NMR (301 MHz, CD3OD) δ 3.89 (m, 1H), 2.93 - 2.74 (m, 2H), 2.58 - 2.38 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
（2）化合物 （3,3-ジフルオロシクロブタン）（メチル）アミノギ酸tert-ブチル（M001-2）の製造
窒素ガス保護下、（3,3-ジフルオロシクロブタン）アミノギ酸tert-ブチル（900 mg，4.34 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）に溶解させ、0℃まで降温し、水素化ナトリウム（60%，208 mg，5.21 mmol）を数回に分けて加えた後、温度で0.5時間撹拌し、氷水浴にて、ヨウ化メチル（1.23 g，8.69 mmol）を滴下し、室温で一晩反応撹拌した。ゆっくり水（30 mL）を加えてクエンチし、酢酸エチル（30 mL*3）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過濃縮し、淡黄色固体生成物（3,3-ジフルオロシクロブタン）（メチル）アミノギ酸tert-ブチル1.10 g、粗製品を得た。
1H NMR (301 MHz, CD3OD) δ 4.35 - 4.27 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.75 (dt, J = 15.5, 8.5 Hz, 4H), 1.45 (s, 9H)。
（3,3-ジフルオロシクロブタン）（メチル）アミノギ酸tert-ブチル（1.10 g，粗製品）をジクロロメタン（10 mL）に溶解させ、塩化水素のエタノール溶液（33%，3 mL）を加入し、室温で一晩撹拌した。減圧濃縮し、800 mgの黄褐色固体を得て、生成物は3,3-ジフルオロ-N-メチルシクロブタン-1-アミン塩酸塩であり、粗製品は重量超過であった。LC-MS [M+H]+: 122.1。
中間体2 4-（4-アミノフェニル）-1H-ピラゾリル-1-ギ酸tert-ブチル（M002）の製造
1) 4-（4-ニトロフェニル）-1H-ピラゾリル-1-ギ酸tert-ブチル（M002-1）の製造
（4-（4,4,5-トリメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ピラゾリル-1-イル）ギ酸tert-ブチル（58.8 g，0.2 mol）、1-ブロモ-4-ニトロベンゼン（20 g，0.1 mol）、無水炭酸カリウム（41.5 g，0.3 mol）及び（1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム二塩化物（7.3 g，10 mmol）を1,4-ジオキサン：水=30：1（207 mL）に加え、窒素ガスで3回置換した。油浴にて100℃で5 h撹拌した。TLCが反応の完了を検出し、反応を停止し、減圧ろ過し、ろ液を濃縮してカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル=4：1）により黄色固体16 gを得て、収率が46%であり、MS(M+1-100)+=190.05、水素スペクトルは生成物M002-1を示した。
2） 4-（4-アミノフェニル）-1H-ピラゾリル-1-ギ酸tert-ブチル（M002）の製造
4-（4-ニトロフェニル））-1H-ピラゾリル-1-ギ酸tert-ブチル（16 g，55.3 mol）を、メタノール（160 mL）に溶解させ、パラジウム炭素（3.2 g）を加え、水素バルーンを付け、水素ガスを置換し、45℃で16 h反応させ、TLCが反応の完了を検出した後、珪藻土を加えて減圧吸引ろ過し、ろ液を濃縮し、黄色粗生成物を得てカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル=3：1）により淡白色固体9.6 gを得て、収率が60%であり、MS(M+1)+=260.15。
中間体3 4-（1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル）-1H-ピラゾリル-4-イル）アニリン（M003）
1) 4-ブロモ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル）-1H-ピラゾリル（M003-1）の製造
3-ブロモピラゾリル（5 g，34.02 mmol）を25 mlの3,4-ジヒドロ-2H-ピランに溶解させ、トリフルオロ酢酸387.9 mg（3.4 mmol）をゆっくり滴下し、滴下完了後、80℃に昇温して一晩反応させた。サンプリングし、LCMSモニターに送り、原料は大量の生成物を生成した。後処理：飽和NaHCO3水溶液を加えてpHを8程度に調整した後、20 mlのEAを加えて3回抽出し、有機相を合併した後に飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮して黄色油状物を得て直接次の反応に投入した。LC-MS [M+H]+=233.00。
2） 4-（1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル）-1H-ピラゾリル-4-イル）アニリン（M003）の製造
4-ブロモ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル）-1H-ピラゾリル（7.86 g，34.01 mmol）、4-ニトロボレート（8.94 g，40.81 mmol）、炭酸カリウム（9.4 g，68.02 mmol）、Pd（dppf）Cl2（2.49 g，3.4 mmol）をジオキサン/水（70 mL/10 mL）に溶解させ、80℃で一晩窒素ガス保護した。サンプリングし、LCMSに送り、原料の反応が完了した。反応が終了した後、塩化アンモニウム溶液（50 mL）を加え、酢酸エチル（50 mL*3）で抽出し、飽和食塩水（30 mL*2）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過濃縮した後、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、墨緑色固体5 gを得て、収率が60 %であった。LC-MS [M +H] +=244.15。
中間体4 tert-ブチル4-（4-（（2-クロロピリミジン-4-イル）アミノ）フェニル）-1H-ピラゾリル-1-カルボン酸エステル（M004）、N-（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）-2-クロロピリミジン-4-アミン（M004'）の製造
1) 化合物tert-ブチル4-（4-（（2-クロロピリミジン-4-イル）アミノ）フェニル）-1H-ピラゾリル-1-カルボン酸エステル（M004）の製造：
tert-ブチル4-（4-アミノフェニル）-1H-ピラゾリル-1-カルボン酸エステル（5.64 g，21.69 mmol）及び2,4-ジクロロピリミジン（4.85 g，1.44 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（90 mL）に溶解させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（8.39 g，65.07 mmol）を加え、窒素ガス保護下、80℃で8時間反応させた。反応液を水（200 mL）に入れ、酢酸エチル（100 mL*2）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（80 mL*3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し（ジクロロメタン/酢酸エチル=50：1～5：1）、淡黄色固体4.40 gを得て、収率が54 %であった。LC-MS [M+H]+：371.7。
2) N-（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）-2-クロロピリミジン-4-アミン（M004'）の製造
tert-ブチル4-（4-（（2-クロロピリミジン-4-イル）アミノ）フェニル）-1H-ピラゾリル-1-カルボン酸エステルを無水ジクロロメタンに溶解させ、塩化水素のエタノール溶液（33%）を加え、室温で2 h撹拌した。減圧濃縮し、N-（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）-2-クロロピリミジン-4-アミンを得て、MS (M +1)+= 272.4。
実施例1、化合物1 6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸（L001）の製造
1.1 化合物3-（3-ニトロピリジン-4-イル）-2-カルボニルプロピオン酸エチル（L001-1）の製造
窒素ガス保護下、4-メチル-3-ニトロピリジン（10.0 g，72.0 mmol）をシュウ酸ジエチル（50 mL）に溶解させ、反応液にDBU（12.7 g，83.0 mmol）を加え、室温で一晩撹拌した。反応系に氷水（30.0 g）を加えてクエンチし、1Nの希塩酸でpHを4～5に調整し、ろ過し、ろ過ケークを酢酸エチル（100 ml*2）で洗浄し、オーブンで乾燥した後18.0 gの赤色固体を得て、粗製品を直接次のステップに投入した。LC-MS [M+H]+：239.1。
1.2 化合物 1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル（L001-2）の製造
窒素ガス保護下、3-（3-ニトロピリジン-4-イル）-2-カルボニルプロピオン酸エチル（17.0 g，70.0 mmol）を無水ジクロロメタン（200 mL）に溶解させ、反応液にパラジウム炭素（3.4 g）を加え、室温で一晩放置した。ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し（PE/EA=1/1）、6.0 gの黄色油状液体を得て、2ステップの収率が43.8%であった。LC-MS [M +H]+: 191.1。
1.3 化合物1-tert-ブトキシカルボニル--ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル（L001-3）の製造
窒素ガス保護下、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル（6.0 g，31.5 mmol）を無水ジクロロメタン（50 mL）に溶解させ、反応液にBoc酸無水物（7.6 g，34.7 mmol）及びDMAP（384 mg，3.2 mmol）を加え、室温で一晩撹拌した。減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し（PE/EA=3/1）、7.5 gの黄色油状液体を得た。収率が82.4%であり、LC-MS [M+H]+: 291.0。
1.4 化合物6-ベンジル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル（L001-4）の製造
窒素ガス保護下、1-tert-ブトキシカルボニル-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル（7.2 g，24.7 mmol）を無水DMF（50 mL）に溶解させ、臭化ベンジル（4.2 g，24.7 mmol）を加え、80℃で4時間反応させ、減圧濃縮し、濃縮して得られた固体をエタノール（50 mL）に溶解させ、反応液に水素化ホウ素ナトリウム（934 mg，24.7 mmol）を加え、室温で3時間反応させた。水（100 mL）でクエンチし、酢酸エチルで抽出し（100mL x3）、飽和食塩水（100 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し（PE/EA=3/1）、3.5 gの黄色油状液体を得て、収率が49.8%であった。LC-MS [M+H]+: 285.1。
1.5 化合物6-tert-ブトキシカルボニル-4,5,7-トリヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル（L001-5）の製造
6-ベンジル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル（3.5 g，12.3 mmol）をメタノール（40 mL）に溶解させ、Boc酸無水物（4.0 g，18.5 mmol）とパラジウム炭素（700 mg）を加え、水素ガス雰囲気下室温で一晩放置した。ろ過濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し（PE/EA=5/1）、1.8 gの黄色油状液体を得て、収率が50.0%であった。MS [M/2 +H]+=295.1。
1.6 化合物6-tert-ブトキシカルボニル-1-メチル-4,5,7-トリヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル（L001-6）の製造
窒素ガス保護下、6-tert-ブトキシカルボニル-4,5,7-トリヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル（1.8 g，6.1 mmol）をテトラヒドロフラン（20 mL）に溶解させ、0℃に降温し、反応系に水素化ナトリウム（364 mg，9.1 mmol，60%）を加え、この温度で30分間撹拌し、ヨウ化メチル（1.7 g，12.2 mmol）を滴下した後、室温で2時間反応させた。飽和塩化アンモニウム（20 mL）でクエンチし、酢酸エチル（30 mL*3）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過濃縮し、1.8 gの黄色油状液体（粗製品）を得って、LC-MS [M+H]+: 308.9。
1.7 化合物1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル（L001-7）の製造
6-tert-ブトキシカルボニル-4,5,7-トリヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル（1.8 g，5.8 mmol）を無水ジクロロメタン（20 mL）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（5 mL）を加え、室温で3時間反応させた。減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液をゆっくり滴下してpHを8～9に調整し、ジクロロメタン（20 mL*3）で抽出し、飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM/MeOH=15/1）により、900 mgの黄色油状液体を得た。2ステップの収率が71%であり、LC-MS [M +H]+: 209.1。
1.8 化合物6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル（L001-8）の製造
tert-ブチル4-（4-（（2-クロロピリミジン-4-イル）アミノ）フェニル）-1H-ピラゾリル-1-カルボン酸エステル（1342 mg，3.6 mmol）をn-ブタノール（10 mL）に溶解させ、反応液にエチル-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エステル（500 mg，2.4 mmol）及びDIEA （930 mg，7.2 mmol）を加え、120℃に昇温し、一晩反応させた。水（40 mL）でクエンチし、酢酸エチルで抽出し（30 mL*3）、有機相を合併し、飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し（PE/EA=1/1）、900 mgの黄色油状液体を得て、収率が84.5%であった。LC-MS[M+H]+: 444.1。
1.9 化合物 6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸（L001）の製造
6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル（800 mg，1.5 mmol）をテトラヒドロフラン/メタノール/水（3/1/1、合計10 mL）に溶解させ、水酸化ナトリウム（292 mg，7.3 mmol）を加え、50℃に昇温し1時間反応させた。減圧濃縮した後、1 N希塩酸でpHを5～6に調整し、減圧濃縮して1.0 gの白色固体を得て、粗製品であり、塩化ナトリウムを含む。LC-MS [M+H]+: 416.0。
実施例2、化合物7-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸（L002）の製造
2.1 化合物イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸エチル（L002-1）の製造
ピラジン-2-アミン（3.5 g，36.82 mmol）及び3-ブロモ-2-カルボニルプロピオン酸エチル（7.0 g，44.18 mmol）をエチレングリコールジメチルエーテル（60 mL）に溶解させ、60℃で一晩加熱した。室温まで冷却し、ろ過してろ過ケーキを収集し、エタノール（40 mL）を加え、80℃で3時間加熱した。減圧濃縮した後に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（30 mL）を加え、酢酸エチル（30 mL*3）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン：酢酸エチル=1：1）、1.15 gの黄色油状生成物を得て、収率が16.4%であった。LC-MS [M+H]+: 192.0。
2.2 化合物5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸エチル（L002-2）の製造
イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸エチル（1.1 g，5.75 mmol）を無水メタノール（30 mL）に溶解させ、パラジウム炭素触媒（10%，600 mg）を加え、水素ガスを流し、室温で一晩撹拌した。ろ過した後にろ液を回転乾燥させ、黄褐色油状生成物エチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸エステル800 mgを得て、収率が71.2%であった。LC-MS [M+H]+: 196.0。
2.3 化合物7-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸エチル（L002-3）の製造
5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸エチル（310 mg，1.59 mmol）、4-（4-（（2-クロロピリミジン-4-イル）アミノ）フェニル）-1H-ピラゾリル-1-カルボン酸t-ブチル（589 mg，1.59 mmol）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（570 mg，4.42 mmol）をn-ブタノール（5 mL）に溶解させ、120℃で5時間反応撹拌した。水（20 mL）を加えて希釈し、酢酸エチル（15 mL*3）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムにより精製し（ジクロロメタン：メタノール=5：1）、430 mgの褐色油状粗製品生成物7-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸エチルを得た。収率が62.9%であった。LC-MS [M+H]+: 431.1。
2.4 化合物7-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸（L002）の製造
7-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸エチル（430 mg，1.00 mmol）をテトラヒドロフラン（3 mL）、メタノール（1 mL）及び水（1 mL）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（126 mg，3.00 mmol）を加え、室温で反応させて一晩撹拌した。1 N塩酸で酸をpH=2に調整し、酢酸エチル（15 mL*3）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過濃縮した。灰色固体生成物7-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸350 mgを得て、収率が87.1%であり、粗製品であった。LC-MS [M+H]+: 403.0。
実施例3、化合物（5-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メタノン（L003）の製造
3.1 化合物1-（2-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）-1H-ピラゾリル-3,5-ジカルボン酸ジメチル（L003-1）の製造
1H-ピラゾリル-3,5-ジカルボン酸ジメチル（5.00 g，27.10 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（60 mL）に加え、炭酸カリウム（5.61 g，40.60 mmol）を加え、氷水浴、窒素ガス保護下、更に（2-ブロモエチル）カルバミン酸t-ブチル（6.64 g，29.80 mmol）を加え、室温で3 h撹拌した。水（100 mL）を加えて希釈し、大量の固体が析出し、吸引ろ過し、ろ過ケークを水（50 mL）で洗浄した。固体を収集し、乾燥した後に8.70 gの粗製品を得て、純度が70%であり、白色固体であり、収率が68%であった。MS [M +H]+=350.2。
3.2 化合物1-（2-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）-3-（メトキシカルボニル）-1H-ピラゾリル-5-カルボン酸（L003-2）の製造
1-（2-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）-1H-ピラゾリル-3,5-ジカルボン酸ジメチル（5.60 g，17.10 mmol）をジクロロメタン（30 mL）とメタノール（30 mL）に溶解させ、水酸化カリウムメタノール溶液（2.2 M，5.4 mL，11.9 mmol）を滴下し、室温で1 h反応させた。水（60 mL）を加えて希釈し、ジクロロメタン（50 mL*2）で逆抽出し、水相を希塩酸（1 N）でpH=3に調整し、ジクロロメタン（50 mL*3）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過濃縮した後に生成物4.20 gを得て、白色固体であり、収率が78%であり、粗製品であった。MS [M +H]+= 336.2。
3.3 化合物1-（2-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）-5-（ヒドロキシメチル）-1H-ピラゾリル-3-カルボン酸メチル（L003-3）の製造
1-（2-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）-3-（メトキシカルボニル）-1H-ピラゾリル-5-カルボン酸（2.00 g，6.30 mmol）を無水テトラヒドロフラン（30 mL）に溶解させ、N,N'-カルボニルジイミダゾール（2.04 g，12.6 mmol）（CDI）を加えて45 ℃で1 h撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（957 mg，25.20 mmol）を加え、室温で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（20 mL）でクエンチし、水（20 mL）を加えて希釈し、酢酸エチル（20 mL*3）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過濃縮し、粗製品をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル=3：1）により精製して400 mgの無色透明油状液体を得て、収率が21%であり、MS [M +H]+= 322.1。
3.4 化合物1-（2-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）-5-（（（メタンスルホニル）オキソ）メチル）-1H-ピラゾリル-3-カルボン酸メチル（L003-4）の製造
1-（2-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）-5-（ヒドロキシメチル）-1H-ピラゾリル-3-カルボン酸メチル（400 mg，1.33 mmol）を無水ジクロロメタン（5 mL）に溶解させ、トリエチルアミン（201 mg，2.00 mmol）を加え、且つ0℃でメチルスルホニルクロリド（182 mg，1.59 mmol）を滴下し、室温で1.5 h撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（5 mL）を加えてクエンチし、水（10 mL）を加えて希釈し、酢酸エチル（10 mL*3）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過濃縮し、420 mgの無色透明油状液体を得て、粗製品であり、収率が83%であり、MS (M -99)+= 278.1。
3.5 化合物5-tert-ブトキシカルボニル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2,5（4H）-2-カルボン酸メチル（L003-5）の製造
1-（2-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）-5-（（（メタンスルホニル）オキソ）メチル）-1H-ピラゾリル-3-カルボン酸メチル（420 mg，1.11 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）に溶解させ、窒素ガス保護下、0℃で水素化ナトリウム（76 mg，1.89 mmol，60%）を加え、室温で1.5 h撹拌した。反応が終了した後、飽和塩化アンモニウム（10 mL）を加えてクエンチし、水（10 mL）を加えて希釈し、酢酸エチル（10 mL*3）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（30 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過濃縮した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=1：1）により精製し、200 mgの無色透明油状液体を得て、収率が64%であり、MS [M +H]+= 282.2。
3.6 化合物5-（tert-ブトキシカルボニル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボン酸（L003-6）の製造
5-tert-ブトキシカルボニル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2,5（4H）-2-カルボン酸メチル（200 mg，0.71 mmol）をテトラヒドロフラン（3 mL）と水（1 mL）に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液（2 N，1.4 mL，2.80 mmol）を滴下し、室温で1 h反応させた。水（5 mL）を加えて希釈し、酢酸エチル（5 mL*2）で逆抽出し、水相を希塩酸（1 N）でpH=3に調整し、酢酸エチル（5 mL*3）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過濃縮した後に生成物130 mg粗製品を得て、白色固体であり、収率が68%であった。MS (M +1)+= 268.2。
3.7 化合物2-（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル）-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5（4H）-カルボン酸tert-ブチル（L003-7）の製造
5-（tert-ブトキシカルボニル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボン酸（130 mg，0.49 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（3 mL）に溶解させ、2-（7-ベンゾトリアゾール）-N,N,N',N'-テトラメチルウレアヘキサフルオロリン酸エステル（205 mg，0.54 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（255 mg，1.96 mmol）及び3,3-ジフルオロトリメチルリデンイミド塩酸塩（70 mg，0.54 mmol）を加え、室温で2 h撹拌した。水（10 mL）を加えて希釈し、酢酸エチル（10 mL*3）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過濃縮し、粗製品をシリカゲルカラム精製（石油エーテル：酢酸エチル=3：1）により精製して110 mgの白色固体を得て、収率が65%であり、MS (M +1)+= 343.2。
3.8 化合物（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）（4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル）メチルケトン（L003-8）の製造
2-（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル）-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5（4H）-カルボン酸tert-ブチル（110 mg，0.32 mmol）を無水ジクロロメタン（3 mL）に溶解させ、塩化水素のエタノール溶液（33%，1 mL）を加え、室温で2 h撹拌した。減圧濃縮し、粗製品90 mgを得て、白色固体であり、MS (M +1)+= 242.9。
3.9 化合物（5-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（L003）の製造
（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）（4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル）メチルケトン塩酸塩（90 mg，0.32 mmol）をn－ブタノール（3 mL）に溶解させ、4-（4-（（2-クロロピリミジン-4-イル）アミノ）フェニル）-1H-ピラゾリル-1-カルボン酸tert-ブチル（119 mg，0.32 mmol）とN,N-ジイソプロピルエチルアミン（255 mg，1.96 mmol）を加え、一晩還流撹拌し、水（10 mL）を加えて希釈し、酢酸エチル（10 mL*3）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過濃縮し、製造精製して19.6 mgの白色固体を得て、2ステップ収率が12%であり、MS (M +1)+= 478.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.91 (brs, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.08-7.96 (m, 3H), 7.63-7.58(m, 4H), 6.68 (s, 1H), 6.15 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.85 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 4.44 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 4.25 (s, 4H)。
実施例4、化合物6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-N-（3,3-ジフルオロシクロブチル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド（L004）の製造
4.1 化合物6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-N-（3,3-ジフルオロシクロブチル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド（L004）の製造
6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸（L001）（150 mg，0.36 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）に溶解させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（185 mg，1.44 mmol）、3,3-ジフルオロシクロブタン-1-アミン塩酸塩（57 mg，0.40 mmol）及び2-（7-ベンゾトリアゾール）-N,N,N',N'-テトラメチルウレアヘキサフルオロリン酸エステル（150 mg，0.40 mmol）を加え、窒素ガス保護下、室温で4時間反応させた。反応が終了した後、水（15 mL）を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し（10 mL*3）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（20 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムにより精製し、溶離剤がジクロロメタン：メタノール（20：1）であり、40.8 mgの白色固体を得て、収率が22%であった。MS [M +H]+=504.9。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.93 (brs, 2H), 7.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.09 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.28 -4.22 (m, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 3.80(s, 3H), 2.95-2.87 (m, 2H), 2.65-2.62 (m ,4H)。
実施例5、化合物（6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（L005）の製造
3,3-ジフルオロアゼチジン（67 mg，0.7 mmol）をDMF（10 mL）に溶解させ、6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸（L001）（200 mg，0.5 mmol）、HATU（547 mg，1.4 mmol）、DIEA（186 mg，1.4 mmol）を加え、室温で2時間反応させた。水（30 mL）でクエンチし、酢酸エチルで抽出し（30 mL x3）、飽和食塩水（30 mL）で有機相を洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後に製造分離して60 mgの白色固体を得た。LC-MS [M+H]+: 490.7。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.96 (s, 2H), 7.90 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.15 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.64-4.52 (m, 4H), 4.03 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.69 (t, J = 5.5 Hz, 2H)。
実施例6、化合物（6-（4-（（1H-インダゾール-5-イル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（L006）の製造
6.1 化合物N-（2-クロロピリミジン-4-イル）-1H-インダゾール-5-アミン（L006-1）の製造
窒素ガス保護下、2,4-ジクロロピリミジン（1.48 g，10.0 mmol）と1H-インダゾール-5-アミン（1.33 g，10.0 mmol）を無水エタノール（10 mL）に溶解させ、トリエチルアミン（1.01 g，10.0 mmol）を加え、加熱還流し、16時間反応させた。反応終了後に減圧濃縮し、20 mLの水を加えて希釈し、酢酸エチル（20 mL*3）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相をろ過して回転乾燥させ、ピンク色固体であるN-（2-クロロピリミジン-4-イル）-1H-インダゾール-5-アミン1.30 g（収率53%）を得た。MS [M+H]+=246.0。
6.2 化合物6-（tert-ブトキシカルボニル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸（L006-2）の製造
6-tert-ブトキシカルボニル-1-メチル-4,5,7-トリヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル（4.0 g，12.9 mmol）をメタノール（40 mL）に溶解させ、水酸化ナトリウム溶液（38.7 mL，1 N）を加え、50℃で2時間反応させた。希塩酸（1 N）でpHを5-6に調整し、酢酸エチル（50 mL*3）で抽出し、飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧回転蒸留させ、3.2 gの紫色油状液体を得た。LC-MS [M+H]+: 281.1。
6.3 化合物tert-ブチル2-（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル）-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6（7H）-カルボン酸エステル（L006-3）の製造：
6-（tert-ブトキシカルボニル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸（2.4 g，8.5 mmol）を無水DMF（20 mL）に溶解させ、3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸（1.2 g，12.8 mmol）、HATU（4.9 g，12.8 mmol）、DIEA（3.3 g，25.6 mmol）を加え、室温で1時間反応させた。水（30 mL）でクエンチし、酢酸エチル（30 mL*3）で抽出し、飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧回転蒸留させ、濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（PE/EA=3/1）により2.5 gの黄色油状液体を得た。収率が83.3%であり、LC-MS [M+H]+: 355.8。
6.4 化合物（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）（1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）メチルケトン（L006-4）の製造：
tert-ブチル2-（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル）-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6（7H）-カルボン酸エステル（1.8 g，5.8 mmol）を無水エタノール（20 mL）に溶解させ、塩酸エタノール（5 mL，質量分率33%）を加え、室温で3時間反応させた。減圧回転蒸留させ、濃縮した後に2.0 gの黄色固体を得た。LC-MS [M+H]+: 256.0。
6.5 化合物（6-（4-（（1H-インダゾール-5-イル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（L006）の製造
（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）（1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）メチルケトン（50 mg，0.20 mmol）とN-（2-クロロピリミジン-4-イル）-1H-インダゾール-5-アミン（73.7 mg，0.30 mmol）をn－ブタノール（1.0 mL）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（53 mg，0.41 mmol）を加え、120℃で15時間反応させた。反応終了後に室温まで降温し、減圧回転乾燥させ、薄層クロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル=1：5）により、20 mgの白色固体を得て、収率が22%であった。MS [M +H]+=485.0。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.97 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.06 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.62-4.48 (m, 4H), 3.97 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H) , 2.56 (t, J = 5.5 Hz, 2H)。
実施例7、化合物2-（4-（（2-（2-（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル）-1-メチル-1,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-イル）ピリミジン-4-イル）アミノ）-2-フルオロフェノキシ）ニコチンアミド（L007）の製造
7.1 化合物2-（4-アミノ-2-フルオロフェノキシ）ニコチンアミド（L007-1）の製造：
2-クロロニコチンアミド（3.00 g，19.16 mmol）及び4-アミノ-2-フルオロフェノール（2.43 g，19.16 mmol）を無水ジメチルスルホキシド（50 mL）に溶解させ、炭酸セシウム（18.68 g，57.48 mmol）を加え、100℃で12 h撹拌した。反応完了後に水（100 mL）を加え、酢酸エチル（100 mL*8）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し回転乾燥させた。粗製品をシリカゲルカラムにより精製し（ジクロロメタン：メタノール=10：1）、褐色固体生成物2-（4-アミノ-2-フルオロフェノキシ）ニコチンアミド1.60 gを得て、収率が34%であった。LC-MS [M+H]+: 248.1。
7.2 化合物2-（4-（（2-クロロピリミジン-4-イル）アミノ）-2-フルオロフェノキシ）ニコチンアミド（L007-2）の製造：
2-（4-アミノ-2-フルオロフェノキシ）ニコチンアミド（300 mg，1.21 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）に溶解させ、2,4-ジクロロピリミジン（180 mg，1.21 mmol）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（470 mg，3.63 mmol）を加えた。系を80℃まで昇温して3時間反応させた。水（30 mL）を加えてクエンチし、酢酸エチル（30 mL*3）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（30 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し回転乾燥させた。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン：酢酸エチル=1：1）、淡黄色固体生成物2-（4-（（2-クロロピリミジン-4-イル）アミノ）-2-フルオロフェノキシ）ニコチンアミド150 mgを得て、収率が31%であった。
7.3 化合物2-（4-（（2-（2-（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル）-1-メチル-1,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-イル）ピリミジン-4-イル）アミノ）-2-フルオロフェノキシ）ニコチンアミド（L007）の製造：
2-（4-（（2-クロロピリミジン-4-イル）アミノ）-2-フルオロフェノキシ）ニコチンアミド（85 mg，0.24 mmol）をn－ブタノール（3 mL）に溶解させ、系に（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）（1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）メチルケトン塩酸塩（60 mg，0.24 mmol）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（155 mg，1.20 mmol）を加え、系を120℃に昇温して4 h撹拌した。反応の完了を検出した後に水（10 mL）を加えてクエンチし、酢酸エチル（10 mL*3）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（10 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し回転乾燥させ、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン：メタノール=10：1）、白色固体生成物2-（4-（（2-（2-（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル）-1-メチル-1,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-イル）ピリミジン-4-イル）アミノ）-2-フルオロフェノキシ）ニコチンアミド12.1 mgを得て、収率が8.8%であった。LC-MS [M+H]+: 579.0。
1H NMR (301 MHz, DMSO) δ 9.58 (s, 1H), 8.23 - 8.13 (m, 2H), 8.05 - 7.98 (m, 1H), 7.92 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.09 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.53 (t, J=7.1 Hz, 4H), 3.99-3.92 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.58-2.50 (m, 2H)。
実施例8、化合物7-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-N-（3,3-ジフルオロシクロブチル）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド（L008）の製造
7-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸（L002）（100 mg，0.25 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）に溶解させ、HATU（140 mg，0.37 mmol）、3,3-ジフルオロシクロブタン-1-アミン塩酸塩（53 mg，0.37 mmol）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（160 mg，1.25 mmol）を加え、窒素ガス保護下、室温で一晩撹拌した。水（15 mL）を加えてクエンチし、酢酸エチル（15 mL*3）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（15 mL*3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムにより精製し（ジクロロメタン：メタノール=10：1）、生成物を収集し、濃縮後に凍結乾燥し、24.7 mgの白色固体生成物7-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-N-（3,3-ジフルオロシクロブチル）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミドを得て、収率が20.1%であった。LC-MS [M+H]+: 492.0。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.87 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.20 - 7.85 (m, 3H), 7.66 - 7.56 (m, 5H), 6.14 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.30 - 4.25 (m, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 4H), 2.87 - 2.77 (m, 4H)。
実施例9、化合物6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-N-イソプロピル-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド（L009）の製造
6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸（L001）（150 mg，0.36 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）に溶解させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（185 mg，1.44 mmol）、イソプロピルアミン（57 mg，0.40 mmol）及び2-（7-ベンゾトリアゾール）-N,N,N',N'-テトラメチルウレアヘキサフルオロリン酸エステル（24 mg，0.40 mmol）を加え、窒素ガス保護下、室温で4時間反応させた。反応が終了した後、水（15 mL）を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し（10 mL*3）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（20 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過濃縮し、粗製品を精製して30.7 mgの白色固体を得て、収率が18%であった。MS [M+H]+= 457.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.82 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.96 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58 - 7.55 (m, 3H), 6.62 (s, 1H), 6.07 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.05 - 3.98 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.54 - 2.52 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
実施例10、化合物1-（6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボニル）アゼチジン-3-カルボニトリル（L010）の製造
6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸（L001）（150 mg，0.36 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）に溶解させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（185 mg，1.44 mmol）、3-シアノ-アゼチジン塩酸塩（47 mg，0.40 mmol）及び2-（7-ベンゾトリアゾール）-N,N,N',N'-テトラメチルウレアヘキサフルオロリン酸エステル（150 mg，0.40 mmol）を加え、窒素ガス保護下、室温で4時間反応させた。反応が終了した後、水（15 mL）を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し（10 mL*3）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（20 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムにより精製し、溶離剤がジクロロメタン：メタノール（20：1）であり、58.6 mgの白色固体を得て、収率が34%であった。MS [M+H]+=479.9。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.92 (brs, 2H), 7.87 (d, J = 6.0, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.09 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.60 - 4.28 (m, 4H), 4.00 - 3.96 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 2.66 - 2.60 (m, 2H)。
実施例11、化合物（2-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-2H-インダゾール-5-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（L011）の製造
11.1 化合物（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）（1H-インダゾール-5-イル）メチルケトン（L011-1）の製造
1H-インダゾール-5-カルボン酸（1.50 g，9.26 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（30 mL）に溶解させ、3,3-ジフルオロトリメチルリデンイミド塩酸塩（1.31 g，10.18 mmol）、2-（7-ベンゾトリアゾール）-N,N,N',N'-テトラメチルウレアヘキサフルオロリン酸エステル（3.86 g，10.18 mmol）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（4.78 g，37.04 mmol）を加え、室温で4 h撹拌した。水（50 mL）を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し（30 mL*2）、有機相を合併し、飽和食塩水（30 mL*3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過濃縮した後、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（EA）、1.40 gの白色固体を得て、収率が63%であった。LC-MS [M+H]+: 237.9。
11.2 化合物N-（4-ブロモフェニル）-2-クロロピリミジン-4-アミン（L011-2）の製造
2,4-ジクロロピリミジン（500 mg，3.38 mmol）をアセトニトリル（5 mL）に溶解させ、4-ブロモアニリン（577 mg，3.38 mmol）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（872 mg，6.76 mmol）を加え、加熱還流して24時間反応させた。減圧濃縮後に粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し（PE/EA=2/1）、800 mgの白色固体を得て、収率が83%であった。LC-MS [M +H]+: 283.9。
11.3 化合物（2-（4-（（4-ブロモフェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-2H-インダゾール-5-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（L011-3）の製造
N-（4-ブロモフェニル）-2-クロロピリミジン-4-アミン（800 mg，2.82 mmol）をアセトニトリル（5 mL）に溶解させ、（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）（1H-インダゾール-5-イル）メチルケトン（735 mg，3.10 mmol）及び酢酸（0.1 mL）を加え、マイクロ波で140 ℃、1 h撹拌した。水（20 mL）でクエンチし、酢酸エチルで抽出し（20 mL*3）、有機相を合併し、飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し（EA）、250 mgの無色油状液体を化合物L011-3として得て、収率が18%であった。LC-MS [M+H]+: 484.8。
11.4 化合物（2-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-2H-インダゾール-5-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（L011）の製造
窒素ガス保護下、（2-（4-（（4-ブロモフェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-2H-インダゾール-5-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（250 mg，0.51 mmol）をジオキサン（6 mL）及び水（1 mL）に溶解させ、tert-ブチル4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）-1H-ピラゾリル-1-カルボン酸エステル（180 mg，0.61 mmol）、炭酸カリウム（140 mg，10.2 mmol）及び1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（II）（37 mg，0.051 mmol）を加え、80 ℃で3 h撹拌した。室温に戻し、水（20 mL）でクエンチし、酢酸エチルで抽出し（10 mL*3）、有機相を合併し、飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、製造分離して23 mgの白色固体を得た。収率が10%であった。LC-MS [M+H]+: =472.8。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.93 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.19 (s,1H), 7.94 (s,1H),7.83-7.76 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 9.2, 1.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.72 (brs, 4H)。
実施例12、化合物6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-1-メチル-N-（ピリダジン-4-イル）-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド（L012）の製造
ピリダジン-4-アミン（34 mg，0.36 mmol）をDMF（4 mL）に溶解させ、6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸（L001）（100 mg，0.24 mmol）、HATU（137 mg，0.36 mmol）、DIEA（93 mg，0.72 mmol）を加え、窒素ガス保護下、室温で2時間反応させた。水（15 mL）でクエンチし、酢酸エチルで抽出し（10 mL*3）、有機相を合併し、飽和食塩水（15 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過濃縮した。粗製品を製造分離精製し、2 mgの白色固体を得た。
LC-MS [M+H]+:492.7 。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.98 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.99 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.08 - 7.94 (m, 3H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.09 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.54 - 3.46 (m, 2H)。
実施例13、化合物2-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸（L013）の製造
13.1 化合物1H-ピロロ-2,4-ジカルボン酸ジエチル（L013-1）の製造
窒素ガス保護下、エチル2-イソシアナトアセテート（5.0 g，44.2 mmol）をメチルtert-ブチルエーテル（50 mL）に溶解させ、反応液にプロピオール酸エチル（4.3 g，44.2 mmol）を加え、氷塩浴下で反応系にカリウムtert-ブトキシド（6.9 g，61.9 mmol）を加え、その後室温まで昇温し、2時間撹拌した。水（50 mL）でクエンチし、メチルtert-ブチルエーテル（50 mL*2）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後に減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（PE/EA=3/1）、2.5 gの黄色油状液体を得て、収率が26.9%であった。LC-MS [M+H]+: 212.0。
13.2 化合物1-（2-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）-1H-ピロロ-2,4-ジカルボン酸ジエチル（L013-2）の製造
水素ガス保護下、1H-ピロロ-2,4-ジカルボン酸ジエチル（2.5 g，11.8 mmol）を無水DMSO（20 mL）に溶解させ、（2-ブロモエチル）カルバミン酸tert-ブチル（7.9 g，35.4 mmol）、炭酸カリウム（4.9 g，35.4 mmol）を加え、80 ℃で一晩撹拌した。水（50 mL）でクエンチし、酢酸エチル（30 mL）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後に減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し（PE/EA=5/1）、2.0 gの黄色油状液体を得て、収率が47.9%であった。LC-MS [M +Na]+: 376.9。
13.3 化合物1-（2-アミノエチル）-1H-ピロロ-2,4-ジカルボン酸ジエチル（L013-3）の製造
窒素ガス保護下、1-（2-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）-1H-ピロロ-2,4-ジカルボン酸ジエチル（2.0 g，5.6 mmol）を無水エタノール（10 mL）に溶解させ、33%の塩化水素エタノール溶液（5 mL）を加え、室温で2時間撹拌した。濃縮した後に2.2 gの黄色油状液体を得て、粗製品を次の反応に直接使用した。LC-MS [M+H]+:255.1。
13.4 化合物1-カルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸エチル（L013-4）の製造
窒素ガス保護下、1-（2-アミノエチル）-1H-ピロロ-2,4-ジカルボン酸ジエチル（1.5 g，5.9 mmol）を無水エタノール（15 mL）に溶解させ、炭酸カリウム（4.1 g，29.5 mmol）を加え、12時間還流反応させた。水（50 mL）でクエンチし、酢酸エチルで抽出し（20 mL*3）、有機相を合併し、飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し（PE/EA=1/1）、600 mgの無色油状液体を得て、収率が48.9%であった。LC-MS [M+H]+: 209.1。
13.5 化合物1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸エチル（L013-5）の製造
水素ガス保護下、1-カルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸エチル（600 mg，3.1 mmol）を無水テトラヒドロフラン（10 mL）に溶解させ、ボラン（12.4 mL，12.4 mmol）を加え、80 ℃で3時間撹拌した。室温に戻し、メタノール（2 mL）をゆっくり滴下してクエンチし、20分間撹拌した後、1 Nの希塩酸（20 mL）をゆっくり滴下し、20分間を撹拌し、水（10 mL）を加え、酢酸エチル（20 mL）で抽出した後、水相を1 NのNaOH溶液でpHを9に調整し、酢酸エチルで抽出し（20 mL*3）、有機相を合併し、飽和食塩水（15 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後に減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し（DCM/MeOH=10/1）、200 mgの無色油状物を得た。収率が33.1%であり、MS [M/2 +H]+=195.1。
13.6 化合物2-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸エチル（L013-6）の製造
窒素ガス保護下、1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸エチル（200 mg，1.0 mmol）をn－ブタノール（5 mL）に溶解させ、4-（4-（（2-クロロピリミジン-4-イル）アミノ）フェニル）-1H-ピラゾリル-1-カルボン酸tert-ブチル（408 mg，1.1 mmol）、DIEA（400 mg，3.1 mmol）を加え、120 ℃で12時間撹拌した。水（20 mL）でクエンチし、酢酸エチル（20 mL*3）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（30 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後に減圧回転蒸留させ、粗製品をシリカゲルカラムにより精製し（DCM/MeOH=20/1）、200 mgの浅黄色固体を得て、収率が46.5%であり、LC-MS [M+H]+: 430.1。
13.7 化合物2-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸（L013）の製造
2-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸エチル（200 mg，0.5 mmol）をメタノール/水/テトラヒドロフラン（1/1/3=10 mL）に溶解させ、水酸化リチウム（100 mg，2.5 mmol）を加え、室温で一晩反応させた。減圧濃縮した後、1 Nの希塩酸でpHを5-6に調整し、減圧濃縮して400 mgの黄色固体を得て、粗製品であった。LC-MS [M +H]+: 402.0。
実施例14、化合物6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-N-（3,3-ジフルオロシクロブチル）-N,1-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド（L014）の製造
6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸（L001）（200 mg，0.71 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（6 mL）に溶解させ、HATU（274 mg，0.72 mmol）、3,3-ジフルオロ-N-メチルシクロブタン-1-アミン塩酸塩（M001）（87 mg，0.72 mmol）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（248 mg，1.92 mmol）を加え、室温で一晩撹拌した。水（20 mL）を加えてクエンチし、酢酸エチル（10 mL*3）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（10 mL*3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムにより精製し（ジクロロメタン：酢酸エチル=1：1）、製品を収集して凍結乾燥させ、白色固体生成物6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-N-（3,3-ジフルオロシクロブチル）-N,1-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド24.4 mgを得て、収率が9.8%であった。LC-MS [M+H]+: 519.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.85 (brs, 1H), 10.20 (brs, 1H）8.05 (s, 2H), 7.94 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 4H), 6.28 - 6.24 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.70 - 4.60 (m, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.95 - 2.80 (m, 4H), 2.66 - 2.60 (m, 2H)。
実施例16、化合物（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）（6-（4-（（3-フルオロ-4-（3-フルオロ-1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）メチルケトンの製造
16.1 化合物N-（4-ブロモ-3-フルオロフェニル）-2-クロロピリミジン-4-アミン（L016-1）の製造：
窒素ガス保護下、2,4-ジクロロピリミジン（1000 mg，6.7 mmol）をn－ブタノール（5 mL）に溶解させ、4-ブロモ-3-フルオロアニリン（1274 mg，6.7 mmol）、DIEA（2601 mg，20.1 mmol）を加え、120 ℃に昇温し、8時間反応させた。水（20 mL）でクエンチし、酢酸エチル（20 mL*3）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（20 mL*2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=5/1）により分離し、600 mgの黄色固体を得て、収率が29.6%であり、LC-MS [M+H]+: 301.9/303.9。
16.2 化合物（6-（4-（（4-ブロモ-3-フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（L016-2）の製造：
N-（4-ブロモ-3-フルオロフェニル）-2-クロロピリミジン-4-アミン（500 mg，1.6 mmol）をn－ブタノール（5 mL）に溶解させ、（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）（1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）メチルケトン（421 mg，1.6 mmol）、DIEA（639 mg，4.9 mmol）を加え、120 ℃に昇温し、8時間反応させた。水（20 mL）でクエンチし、酢酸エチル（20 mL*3）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（20 mL*2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=2/1）により分離し、450 mgの黄色固体を得た。LC-MS [M +H]+: 520.7。
16.3 化合物（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）（6-（4-（（3-フルオロ-4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）メチルケトン（L016-3）の製造：
（6-（4-（（4-ブロモ-3-フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（500 mg，0.9 mmol）を1,4-ジオキサン（10 mL）に溶解させ、tert-ブチル4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）-1H-ピラゾリル-1-カルボン酸エステル（366 mg，1.4 mmol）、Pd（dppf）Cl2（70 mg，0.09 mmol）及び酢酸カリウム（282 mg，2.9 mmol）を加え、窒素ガス保護下、80 ℃で12時間反応させた。水（10 mL）で希釈し、酢酸エチル（20 mL*3）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過濃縮し、粗製品を湿式シリカゲルカラムクロマトグラフィー（PE/EA=5/1）により分離、500 mgの褐色油状液体を得た。MS [M +H]+=569.2。
16.4 化合物（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）（6-（4-（（3-フルオロ-4-（3-フルオロ-1-（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）メチルケトン（L016-4）の製造：
（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）（6-（4-（（3-フルオロ-4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）メチルケトン（500 mg，0.9 mmol）を1,4-ジオキサン（8 mL）及び水（2 mL）に溶解させ、4-ブロモ-5-フルオロ-1-（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-1H-ピラゾリル（426 mg，1.4 mmol）、Pd（PPh3）4（111 mg，0.09 mmol）及び炭酸カリウム（398 mg，2.9 mmol）を加え、窒素ガス保護下、90 ℃で4時間反応させた。水（20 mL）で希釈し、酢酸エチル（20 mL*3）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（PE/EA=1/1）により分離し、100 mgの黄色油状液体を得た。MS [M +H]+=657.0。
16.5 化合物（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）（6-（4-（（3-フルオロ-4-（3-フルオロ-1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）メチルケトン（L016-5）の製造：
（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）（6-（4-（（3-フルオロ-4-（3-フルオロ-1-（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）メチルケトン（150 mg，0.2 mmol）をエタノール（5 mL）に溶解させ、塩酸エタノール溶液（2 mL，質量分率33%）を加え、窒素ガス保護下、室温で2時間反応させた。減圧濃縮し、濃縮した後に製造分離して7.6 mgの白色固体を得た。MS [M +H]+=527.0。
MS [M +H]+=527.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.68 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 2H), 7.51 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.12 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.65-4.65 (m, 4H), 3.99 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.61-2.55 (m, 2H)。
実施例17、化合物6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-1-メチル-N-（2,2,2-トリフルオロエチル）-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド（L017）の製造
6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸（70 mg，0.17 mmol）を窒素,窒素-ジメチルホルムアミド（5 mL）に溶解させ、2,2,2-トリフルオロエタン-1-アミン（25 mg，0.25 mmol）、2-（7-ベンゾトリアゾール）-N,N,N',N'-テトラメチルウレアヘキサフルオロリン酸エステル（96 mg，0.25 mmol）及び窒素,窒素-ジイソプロピルエチルアミン（110 mg，0.84 mmol）を順次加え、室温で一晩撹拌反応させた。反応完了後に水（20 mL）を加えてクエンチし、酢酸エチル（15 mL*3）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（30 mL*3）で洗浄し、有機相を合併して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し回転乾燥させ、粗製品をシリカゲルカラムにより精製した（4 g，ジクロロメタン：メタノール=20：1）後に凍結乾燥させて白色固体生成物7-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-N-（3,3-ジフルオロシクロブチル）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド6.7 mgを得て、収率が5.39%であった。LC-MS [M+H]+: 497.0。
1H NMR (301 MHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 2H), 7.92 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.74 - 7.56 (m, 4H), 6.72 (s, 1H), 6.20 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 18.8, 9.1 Hz, 4H), 3.88 (s, 3H), 2.72 (s, 2H)。
実施例19、化合物（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）（6-（4-（4-（3-フルオロ-1H-ピラゾリル-4-イル）ベンジル）ピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）メチルケトン（L019）の製造
19.1 化合物（6-（4-（（4-ブロモフェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（L019-1）の製造：
N-（4-ブロモフェニル）-2-クロロピリミジン-4-アミン（150 mg，0.5 mmol）をn－ブタノール（5 mL）に溶解させ、（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）（1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）メチルケトン（127 mg，0.5 mmol）、DIEA（129 mg，1 mmol）を加え、120 ℃に昇温し、8時間反応させた。水（20 mL）でクエンチし、酢酸エチル（20 mL*3）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（20 mL*2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=5/1）により分離し、500 mgの黄色固体を得た。LC-MS [M +H]+: 503.0。
19.2 化合物（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）（1-メチル-6-（4-（（4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）メチルケトン（L019-2）の製造：
（6-（4-（（4-ブロモフェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（200 mg，0.4 mmol）を1,4-ジオキサン（10 mL）に溶解させ、tert-ブチル4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）-1H-ピラゾリル-1-カルボン酸エステル（152 mg，0.6 mmol）、Pd（dppf）Cl2（29 mg，0.04 mmol）及び酢酸カリウム（78 mg，0.8 mmol）を加え、窒素ガス保護下、80 ℃で12時間反応させた。水（10 mL）で希釈し、酢酸エチル（20 mL*3）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過濃縮し、粗製品を湿式シリカゲルカラムクロマトグラフィー（PE/EA=5/1）により分離し、200 mgの褐色油状液体を得た。MS [M +H]+=551.2。
19.3 化合物（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）（6-（4-（（4-（3-フルオロ-1-（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）メチルケトン（L019-3）の製造：
（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）（1-メチル-6-（4-（（4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）メチルケトン（200 mg，0.4 mmol）を1,4-ジオキサン（8 mL）及び水（2 mL）に溶解させ、4-ブロモ-5-フルオロ-1-（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-1H-ピラゾリル（177 mg，0.6 mmol）、Pd（PPh3）4（46 mg，0.04 mmol）及び炭酸カリウム（110 mg，0.8 mmol）を加え、窒素ガス保護下、90 ℃で4時間反応させた。水（20 mL）で希釈し、酢酸エチル（20 mL*3）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（PE/EA=5/1）により分離し、100 mgの黄色油状液体を得た。MS [M +H]+=639.0.
19.4 化合物（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）（6-（4-（4-（3-フルオロ-1H-ピラゾリル-4-イル）ベンジル）ピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）メチルケトン（L019）の製造：
（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）（6-（4-（（4-（3-フルオロ-1-（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）メチルケトン（100 mg，0.2 mmol）をエタノール（5 mL）に溶解させ、塩酸エタノール溶液（2 mL，質量分率33%）を加え、窒素ガス保護下、室温で2時間反応させた。減圧濃縮し、濃縮した後に製造分離して3.5 mgの白色固体を得た。MS [M +H]+=509.0。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.64 (s, 4H), 6.49 (s, 1H), 6.34 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.65-4.48 (m, 4H), 4.06-3.98 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.75 (t, J = 5.5 Hz, 2H)。
実施例20、化合物（6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-1,4,4-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（L020）の製造
20.1 化合物エチル4-ホルミル-1H-ピロロ-2-カルボン酸エステル（L020-1）の製造：
ピロール-2-カルボン酸エチル（6.9 g，49.6 mmol）及び三塩化アルミニウム（13.2 g，99.2 mmol）を1,2-ジクロロエタン-ニトロメタン（1:1，100 mL）に加え、温度を-20 ℃に下げ、ジクロロ（メトキシ）メタン（11.4 g，99.2 mmol）を滴下し、1時間撹拌し続け、-20 ℃で一晩静置した。反応液を100 mL氷水に注ぎ、有機相を分離し、水層をDCM（3x100 mL）で抽出し、アンモニア水（200 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムによりクロマトグラフィーし（石油エーテル：酢酸エチル=1：1）、5.0 gの黄色固体エチル4-ホルミル-1H-ピロロ-2-カルボン酸エステルを得て、収率が54%であった。MS:[M+H]+=168.0。
20.2 化合物4-（（ジメチルアミノ）メチル）-1H-ピロロ-2-カルボン酸エチル（L020-2）の製造：
室温で、4-ホルミル-1H-ピロロ-2-カルボン酸エステル（5.0 g，29.9 mmol）及びジメチルアミン（2 N，THF中，0.45 mL）をMeOH（3 mL）に加え、数回に分けてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（381.5 mg，1.8 mmol）を添加して16時間撹拌し、減圧濃縮し、水（100 mL）を加えて洗浄し、DCM（3x50 mL）で抽出し、Na2CO3でpH=12に調整し、DCM（3x50 mL）で抽出し、4.3 gの無色油状液体4-（（ジメチルアミノ）メチル）-1H-ピロロ-2-カルボン酸エチルを得た。MS:[M+H]+=197.1。
20.3 化合物1-（5-（エトキシカルボニル）-1H-ピロロ-3-イル）-N,N,N-トリメチルカルボキサミド（L020-3）の製造：
室温で、エチル4-（（ジメチルアミノ）メチル）-1H-ピロロ-2-カルボン酸エステル（4.3 g，21.9 mmol）を80 mL（THF：DCM=1：1）溶媒に溶解させ、ヨウ化メチル（15.5 g，11.0 mmol）を加え、15時間撹拌し、減圧濃縮し、更に酢酸エチルを加えて1時間撹拌し、吸引ろ過して4.7 gの白色固体である1-（5-（エトキシカルボニル）-1H-ピロロ-3-イル）-N,N,N-トリメチルカルボキサミドを得て、収率が63%であった。MS:[M+H]+=211.0。
20.4 化合物4-（シアノメチル）-1H-ピロロ-2-カルボン酸エチル（L020-4）の製造：
1-（5-（エトキシカルボニル）-1H-ピロロ-3-イル）-N,N,N-トリメチルカルボキサミド（4.67 g，13.8 mmol）をエタノール（30 mL）に加え、NaCN（2.6 g，53.1 mmol）を加え、混合物を78 ℃に加熱し、15 h還流し、減圧濃縮し、水（20 mL）で洗浄し、酢酸エチル（3x20 mL）で抽出し、有機相を濃縮し、粗製品をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーし（ジクロロメタン：メタノール=20：1）、2.0 gの4-（シアノメチル）-1H-ピロロ-2-カルボン酸エチルを得て、無色油状液体であり、収率が81%であった。MS:[M+H]+=179.0。
20.5 化合物4-（2-シアノプロパン-2-イル）-1-メチル-1H-ピロロ-2-カルボン酸エチル（L020-5）の製造：
窒素ガス保護下、4-（シアノメチル）-1H-ピロロ-2-カルボン酸エチル（300 mg，1.68 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）に加え、-50 ℃に降温し、水素化ナトリウム（336.0 g，8.4 mmol）を加え、ヨウ化メチル（1.19 g，8.4 mmol）を滴下し、0.5時間撹拌した後、反応を-5 ℃に昇温し、3時間撹拌した。飽和NH4Cl（20 mL）を加え、酢酸エチル（3×20 mL）で抽出し、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラム（PE：EtOAc=10：1）によりクロマトグラフィーし、250 mgの無色油状液体4-（2-シアノプロパン-2-イル）-1-メチル-1H-ピロロ-2-カルボン酸エチルを得て、収率が67%であった。MS:[M+H]+=221.0。
20.6 化合物4-（1-アミノ-2-メチルプロパン-2-イル）-1-メチル-1H-ピロロ-2-カルボン酸エチル（L020-6）の製造：
4-（1-シアノ-1-メチルエチル）-1-メチルピロール-2-カルボン酸エチル（50 mg，0.23 mmol）をギ酸（2 mL）に加え、Ni（0.3 mL）を加え、100 ℃に加熱し、2 h撹拌した。室温に戻ると、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、50 mgの無色油状液体である4-（1-アミノ-2-メチルプロパン-2-イル）-1-メチル-1H-ピロロ-2-カルボン酸エチルを得た。MS:[M+H]+=225.0。
20.7 化合物1,4,4-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル（L020-7）の製造：
室温で、4-（1-アミノ-2-メチルプロパン-2-イル）-1-メチル-1H-ピロロ-2-カルボン酸エチル（50 mg，0.22 mmol）及びトリフルオロ酢酸（50.17 mg，0.44 mmol）をジクロロメタン（1 mL）に加え、ホルムアルデヒド水溶液（13 mg，0.45 mmol）を加え、4 h撹拌し、減圧濃縮し、50 mgの無色油状液体1,4,4-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルを得た。MS:[M+H]+=237.0。
20.8 化合物6-（tert-ブトキシカルボニル）-1,4,4-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸（L020-8）の製造：
室温で、1,4,4-トリメチル-5H，6H，7Hピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル（50 mg，0.21 mmol）をメタノール（2 mL）に溶解させ、5 mL水酸化リチウム（1 N，水中に溶解）を加え、20時間撹拌した。減圧濃縮し、Boc2O（137.5 mg，0.63 mmol）を加えて12時間撹拌し、酢酸エチル（2x2 mL）で抽出し、混合物を塩酸でpH=5に調整し、DCM（3×5 mL）で抽出し、減圧濃縮し、70 mgの6-（tert-ブトキシカルボニル）-1,4,4-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸を得て、無色油状液体であった。MS:[M+Na]+=331.0。
20.9 化合物2-（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル）-1,4,4-トリメチル-1,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボン酸tert-ブチル（L020-9）の製造：
室温で、6-（tert-ブチル-1'{3}-オキシ）-1,4,4-トリメチル-5H，7H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸（70 mg，0.23 mmol）、3,3-ジフルオロアゼチジン（44.50 mg，0.345 mmol）及びHATU（131.2）を1，2ジクロロエタン（3 mL）に加え、DIEA（89.2 mg，0.7 mmol）を加え、15時間撹拌し、反応が完了すると、水（5 mL）を加えて洗浄し、酢酸エチル（3x5 mL）で抽出し、減圧濃縮し、薄層クロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）=（1：1）により精製し、35 mgの2-（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル）-1,4,4-トリメチル-1,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボン酸tert-ブチルを得て、無色油状液体であり、収率が49%であった。MS:[M+H]+=384.0。
20.10 化合物（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）（1,4,4-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）メチルケトン（L020-10）の製造：
室温で、2-（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル）-1,4,4-トリメチル-1,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボン酸tert-ブチル（35 mg，0.09 mmol）をジクロロメタン（3 mL）に溶解させ、1 mLのHCl（4 N，1，4ジオキサンに溶解）を加え、1時間撹拌し、減圧濃縮し、30 mgの（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）（1,4,4-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）メチルケトンを得て、白色固体であった。MS:[M+H]+=284.0。
20.11 （6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-1,4,4-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（L020）の製造：
窒素ガス保護下、（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）（1,4,4-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）メチルケトン（30 mg，0.11 mmol）及びN-（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）-2-クロロピリミジン-4-アミン（61.52 mg，0.165 mmol）をn－ブタノール（0.5 mL）に溶解させ、DIEA（71.08 mg，0.55 mmol）を加え、120 ℃に加熱し、5時間撹拌し、減圧濃縮し、高速液体クロマトグラフィーにより精製し、生成物である6.5 mgの（6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-1,4,4-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトンを得て、白色固体であり、収率が12%であった。MS：[ M+H]+=519.31。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.32 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.07 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.58 (s, 4H), 3.76 (d, J = 3.4 Hz, 5H), 1.18 (s, 6H)。
化合物L015、化合物L022の製造は、上記実施例2及び実施例8に記載の方法を参考にした。
化合物L018の製造は、上記実施例20に記載の方法を参考にした。
化合物L021、化合物L023、化合物L024の製造は、上記実施例1、実施例4、実施例5、実施例9、実施例10、実施例12、実施例14に記載の方法を参考にした。
各化合物の特徴データは下記の表に示される通りである：
実施例25、化合物（2-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（L025）の製造
窒素ガス保護下、粗製品2-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸（L013）（200 mg）をDMF（10 mL）に溶解させ、3,3-ジフルオロトリメチルリデンイミド塩酸塩（39 mg，0.3 mmol）、HATU（114 mg，0.3 mmol）、DIEA（129 mg，1.0 mmol）を加え、室温で2時間反応させた。水（20 mL）でクエンチし、酢酸エチルで抽出し（20 mL*3）、有機相を合併し、飽和食塩水（30 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後に濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにより分離し（DCM/MeOH=10/1）、15 mgの白色固体を得た。
LC-MS [M +H]+: 476.9。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.86 (s, 1H), 8.04 (brs, 2H), 7.96 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.75-7.57 (m, 4H), 7.32 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.71-4.41 (m, 4H), 4.17-4.05 (m, 4H)。
実施例26、化合物（6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）-5-メトキシピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（L026）の製造
26.1 化合物N-（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）-2-クロロ-5-メトキシピリミジン-4-アミン（L026-1）の製造
2,4-ジクロロ-5-メトキシピリミジン（300 mg，1.68 mmol）をイソプロパノール（5 mL）に溶解させ、tert-ブチル4-（4-アミノフェニル）-1H-ピラゾリル-1-カルボン酸エステル（436 mg，1.68 mmol）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（1.30 g，10.08 mmol）を加え、窒素ガス保護下、120 ℃で16 h撹拌した。反応が終了した後、水（10 mL）を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し（10 mL*2）、有機相を合併し、飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後にシリカゲルカラムでクロマトグラフィー分離し（DCM/MeOH=20/1）、450 mgの白色固体を得て、収率が88%であった。LC-MS [M +H]+: 301.9。
26.2 化合物（6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）-5-メトキシピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトンの製造
N-（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）-2-クロロ-5-メトキシピリミジン-4-アミン（100 mg，0.33 mmol）をイソプロパノール（0.5 mL）に溶解させ、（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）（1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）メチルケトン塩酸塩（116 mg，0.40 mmol）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（155 mg，1.20 mmol）を加え、窒素ガス保護下、マイクロ波で140 ℃に昇温して2時間反応させた。反応が終了した後、水（5 mL）を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し（5 mL*3）、有機相を合併し、飽和食塩水（10 mL*2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過濃縮し、製造して26.2 mgの白色固体を得て、収率が15%であった。LC-MS [M +H]+: 520.9。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.88 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83-7.78 (m, 3H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.65-4.48 (m, 4H), 3.89 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.58-2.52 (m, 2H)。
実施例27、化合物（6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）-5-フルオロピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（L027）の製造
27.1 化合物tert-ブチル4-（4-（（2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル）アミノ）フェニル）-1H-ピラゾリル-1-カルボン酸エステル（L027-1）の製造：
tert-ブチル4-（4-アミノフェニル）-1H-ピラゾリル-1-カルボン酸エステル（M002）（1.8 g，6.9 mmol）をエタノール（20 mL）に溶解させ、2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン（2.3 g，13.8 mmol）、DIEA（3.6 g，27.6 mmol）を順次加え、40 ℃で2時間撹拌反応させた。反応完了後に室温に冷却し、水（20 mL）を加えてクエンチし、酢酸エチル（15 mL*3）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（30 mL*2）で洗浄し、有機相を合併して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し回転乾燥させ、粗製品をシリカゲルカラムで精製した（PE/EA=3/1）後に褐色固体生成物2.3 gを得て、収率が85.2%であった。LC-MS [M+H]+: 389.9。
27.2 化合物（6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）-5-フルオロピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（L027）の製造：
tert-ブチル4-（4-（（2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル）アミノ）フェニル）-1H-ピラゾリル-1-カルボン酸エステル（1.6 g，12.3 mmol）をn－ブタノール（16 mL）に溶解させ、系に（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）（1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）メチルケトン塩酸塩（784 mg，3.1 mmol）、DIEA（1.2 g，3.1 mmol）を加え、120 ℃で一晩撹拌した。反応が完了すると室温に冷却した後に水（20 mL）を加えてクエンチし、酢酸エチル（20 mL*3）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（20 mL*3）で洗浄し、有機相を合併して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し回転乾燥させ、粗製品をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーした（DCM/MeOH=20/1）後に凍結乾燥させて白色固体600 mgを得た。LC-MS [M+H]+: 508.7。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.90 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.06 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.56 (s, 4H), 3.92 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.55 (t, J = 5.2 Hz, 2H)。
実施例28、化合物（2-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（L028）の製造
28.1 化合物tert-ブチル7-（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-カルボン酸エステル（L028-1）の製造
2-（tert-ブトキシカルボニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボン酸（300 mg，1.08 mmol）を窒素,窒素-ジメチルホルムアミド（10 mL）に溶解させ、3,3-ジフルオロアゼチジン（210 mg，1.62 mmol）、2-（7-ベンゾトリアゾール）-N,N,N',N'-テトラメチルウレアヘキサフルオロリン酸エステル（615 mg，1.62 mmol）及び窒素,窒素-ジイソプロピルエチルアミン（557 mg，4.32 mmol）を順次加え、室温で一晩撹拌反応させた。反応完了後に水（20 mL）を加えてクエンチし、酢酸エチル（15 mL*3）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（30 mL*3）で洗浄し、有機相を合併して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し回転乾燥させ、粗製品をシリカゲルカラムで精製した（4 g，石油エーテル：酢酸エチル=3：1）後に白色固体生成物tert-ブチル7-（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-カルボン酸エステル350 mgを得て、収率が91.80%であった。LC-MS [M+H]+: 375.0。
28.2 化合物（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）（1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル）メチルケトン塩酸塩（L028-2）の製造
tert-ブチル7-（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-カルボン酸エステル（300 mg，0.85 mmol）をジクロロメタン（3 mL）に溶解させ、系に塩酸/ジオキサン溶液（33%，1 mL）を加え、室温で3時間撹拌した。反応の完了を検出した後に回転乾燥させて粗製品褐色固体生成物（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）（1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル）メチルケトン塩酸塩270 mgを得て、粗製品を次の反応に直接使用した。LC-MS [M+H]+: 253.0。
28.3 化合物（2-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（L028）の製造
（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）（1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル）メチルケトン塩酸塩（100 mg，0.27 mmol）をn－ブタノール（5 mL）に溶解させ、tert-ブチル4-（4-（（2-クロロピリミジン-4-イル）アミノ）フェニル）-1H-ピラゾリル-1-カルボン酸エステル（81 mg，0.32 mmol）及び窒素,窒素-ジイソプロピルエチルアミン（105 mg，0.81 mmol）を加え、室温120 ℃で一晩反応させた。反応完了後に水（20 mL）を加えてクエンチし、酢酸エチル（15 mL*3）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（30 mL*3）で洗浄し、有機相を合併して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し回転乾燥させ、粗製品をシリカゲルカラムで精製した（4 g，ジクロロメタン：メタノール=20：1）後に凍結乾燥させて白色固体生成物（2-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン32.6 mgを得て、収率が24.74%であった。LC-MS [M+H]+: 488.0。
1H NMR (301 MHz, DMSO) δ 12.84 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.16 - 7.91 (m, 3H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.62 - 7.52 (m, 3H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.98 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 5.4 Hz, 2H)。
実施例30、化合物（6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）-6-フルオロピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（L030）の製造
30.1 化合物tert-ブチル4-（4-（（2,6-二フルオロピリミジン-4-イル）アミノ）フェニル）-1H-ピラゾリル-1-カルボン酸エステル（L030-1）の製造
tert-ブチル4-（4-アミノフェニル）-1H-ピラゾリル-1-カルボン酸エステル（500 mg，1.93 mmol）を無水テトラヒドロフラン（10 mL）に溶解させ、2,4,6-トリフルオロピリミジン（258 mg，1.93 mmol）、窒素,窒素-ジイソプロピルエチルアミン（747 mg，5.79 mmol）を順次加え、0 ℃で一晩撹拌反応させた。反応完了後に水（20 mL）を加えてクエンチし、酢酸エチル（15 mL*3）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（30 mL*3）で洗浄し、有機相を合併して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し回転乾燥させ、粗製品をシリカゲルカラムで精製した（4 g，石油エーテル：酢酸エチル=3：1）後に白色固体生成物tert-ブチル7-（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-カルボン酸エステル200 mgを得て、収率が27.70%であった。LC-MS [M+H]+: 374.0。
30.2 化合物tert-ブチル4-（4-（（2-（2-（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル）-1-メチル-1,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-イル）-6-フルオロピリミジン-4-イル）アミノ）フェニル）-1H-ピラゾリル-1-カルボン酸エステル（L030-2）の製造
tert-ブチル4-（4-（（2,6-二フルオロピリミジン-4-イル）アミノ）フェニル）-1H-ピラゾリル-1-カルボン酸エステル（120 mg，0.32 mmol）をアセトニトリル（5 mL）に溶解させ、系に（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）（1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）メチルケトン塩酸塩（140 mg，0.48 mmol）、窒素,窒素-ジイソプロピルエチルアミン（156 mg，1.21 mmol）を加え、50 ℃で一晩撹拌した。反応完了後に水（10 mL）を加えてクエンチし、酢酸エチル（10 mL*3）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（20 mL*3）で洗浄し、有機相を合併して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し回転乾燥させ、粗製品をシリカゲルカラムで精製した（4 g，ジクロロメタン：メタノール=20：1）後に凍結乾燥させて白色固体生成物tert-ブチル4-（4-（（2-（2-（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル）-1-メチル-1,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-イル）-6-フルオロピリミジン-4-イル）アミノ）フェニル）-1H-ピラゾリル-1-カルボン酸エステル130 mgを得て、収率が66.71%であった。LC-MS [M+H]+: 609.0。
30.3 化合物（6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）-6-フルオロピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（L030）の製造
tert-ブチル4-（4-（（2-（2-（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル）-1-メチル-1,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-イル）-6-フルオロピリミジン-4-イル）アミノ）フェニル）-1H-ピラゾリル-1-カルボン酸エステル（130 mg，0.21 mmol）をジクロロメタン（3 mL）に溶解させ、系にトリフルオロ酢酸（1 mL）を加え、室温で一晩撹拌した。反応完了後に系を回転乾燥させ、粗製品を製造（カラム：-Gemini-C18 150 x 21.2 mm，5 μmフローエントリ：ACN--H2O（0.1%FA），勾配：20-35）精製した後に凍結乾燥させて白色固体生成物（6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）-6-フルオロピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン81.9 mgを得て、収率が76.19%であった。LC-MS [M+H]+: 509.0。
1H NMR (301 MHz, DMSO) δ 9.58 (s, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.57 (s, 4H), 6.46 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.55 (t, J = 11.6 Hz, 4H), 3.94 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.56 (s, 2H)。
実施例31、化合物（6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）-7,8-ジヒドロ-5H-ピロロ[4,3-d]ピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-yl）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（L031）の製造
31.1 化合物2-クロロ-N-（4-（1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル）-1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）-7,8-ジヒドロ-5H-ピラン[4,3-d]ピリミジン-4-アミン（L031-1）の製造：
順次に2,4-ジクロロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-D]ピリミジン（150 mg，0.732 mmol）、4-（1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル）-1H-ピラゾリル-4-イル）アニリン（178 mg，0.732 mmol）をn－ブタノール（10 mL）に溶解させ、DIPEA（189 mg，1.464 mmol）を加え、N2を3回置換し、反応を110 ℃条件下で48 h撹拌反応させた。LCMSが反応の完了を示すと、反応液を室温に冷却し、減圧濃縮して粗製品を得て、カラムクロマトグラフィー分離精製（PE/EA=3：1～1：3）して140 mgの黄褐色固体を得た。LC-MS: [M+H]+=412.15。
31.2 化合物（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）（1-メチル-6-（4-（（4-（1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル）-1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-d]ピリミジン-2-イル）-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）メチルケトン（L031-2）の製造：
L031-1（140 mg，0.341 mmol）、（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）（1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）メチルケトン（104 mg，0.409 mmol）、Pd2（dba）3（31 mg，0.034 mmol）、Xantsphos（39 mg，0.068 mmol）、Cs2CO3（222 mg，0.682 mmol）をそれぞれ秤量し、1,4-ジオキサンを加え、N2を置換し、反応を90 ℃条件下で一晩反応させた。LCMSが反応の完了を示すと、反応液を室温に冷却し、1,4-ジオキサンを回転乾燥させた。H2O（30 mL）で希釈した後、EA（50 mL）で3回抽出した。EA相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラム（DCM/MeOH=20：1）により分離精製し、44 mgの黄色固体生成物を得た。LC-MS: [M+H]+=631.25。
31.3 化合物（6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）-7,8-ジヒドロ-5H-ピロロ[4,3-d]ピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-yl）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（L031）の製造：
L031-2（39 mg，0.063 mmol）、酸性樹脂（40 mg）を25 mLの丸底フラスコに秤量し、メタノール（8 mL）、4 M HCl/dioxane（0.4 mL）を加え、室温条件下で1 h反応させた。LCMSが反応の完了を示すと、トリエチルアミンでpHを8に調整し、減圧濃縮して粗製品を得て、粗製品をprep-HPLCにより製造分離し、凍結乾燥させた後に白色固体生成物（2.0 mg ，純度95.573%）を得た。LC-MS: [M+H]+=547.25。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.05 (s, 1H), 7.60 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.56 (d, J = 10.3 Hz, 3H), 3.91 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.70 (s, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.57 (s, 1H)。
実施例32、化合物2,2,2-トリフルオロエチル6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エステル（L032）の製造
32.1 化合物6-tert-ブチル2-（2,2,2-トリフルオロエチル）1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2,6（7H）-ジカルボン酸エステル（L032-1）の製造
6-（tert-ブトキシカルボニル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸（90 mg，0.32 mmol）を無水ジクロロメタン（5 mL）に溶解させ、2,2,2-トリフルオロエタノール（38 mg，0.38 mmol）、1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（73 mg，0.38 mmol）及び4-ジメチルアミノピリジン（47 mg，0.38 mmol）を加え、窒素ガス保護下、室温で4 h撹拌し、水（10 mL）を加えて希釈し、ジクロロメタンで抽出し（5 mL*2）、有機相を合併し、希塩酸（1 N）で洗浄し（5 mL*2）、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し（5 mL*2）、更に飽和食塩水（10 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後にシリカゲルカラムでクロマトグラフィー分離し（PE/EA=20/1）、90 mgの無色油状液体を得て、収率が77%であった。LC-MS [M+H]+: 362.9。
32.2 化合物2,2,2-トリフルオロエチル1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エステル（L032-2）の製造
6-tert-ブチル2-（2,2,2-トリフルオロエチル）1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2,6（7H）-ジカルボン酸エステル（90 mg，0.25 mmol）を無水ジクロロメタン（3 mL）に溶解させ、塩酸ジオキサン（1 mL）を加え、窒素ガス保護下、室温で2時間反応させた。反応が終了した後、濃縮して粗製品80 mgの淡黄色固体を得た。LC-MS [M+H]+: 262.8。
32.3 化合物2,2,2-トリフルオロエチル6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エステル（L032）の製造
粗製品2,2,2-トリフルオロエチル1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エステル塩酸塩（80 mg，0.25 mmol）をn－ブタノール（2 mL）に溶解させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（97 mg，0.75 mmol）及びN-（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）-2-クロロピリミジン-4-アミン（94 mg，0.33 mmol）を加え、窒素ガス保護下、120 ℃に昇温して4時間反応させた。反応が終了した後、水（5 mL）を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し（5 mL*2）、有機相を合併し、飽和食塩水（10 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後に製造し、47.9 mgの白色固体を得て、2ステップ収率が38%であった。LC-MS [M+H]+: 497.8。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.54 (s, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.96 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.72-7.60 (m, 4H), 6.85 (s, 1H), 6.34 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.95-4.82 (m, 4H), 4.03-3.93 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.72-2.63 (m, 2H)。
実施例34、化合物4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）-2-（2-（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル）-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6（7H）-イル）ピリミジン-5-カルボニトリル（L034）の製造
34.1 化合物2-（メチルチオ）-4-（（4-（1-（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-5-カルボニトリル（L034-1）の製造
4-クロロ-2-（メチルチオ）ピリミジン-5-カルボニトリル（300 mg，1.62 mmol）をn－ブタノール（4 mL）に溶解させ、4-（1-（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-1H-ピラゾリル-4-イル）アニリン（468 mg，1.62 mmol）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（418 mg，3.24 mmol）を加え、窒素ガス保護下、90 ℃で4 h反応させた。反応が終了した後、水（10 mL）を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し（10 mL*2）、有機相を合併し、飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後にシリカゲルカラムでクロマトグラフィー分離し（PE/EA=5/1）、540 mgの白色固体を得て、収率が76%であった。LC-MS [M+H]+: 438.9。
そのうち、4-（1-（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-1H-ピラゾリル-4-イル）アニリン（M005）の製造は下記実施例38に記載のL038-1の製造方法を参考にした。
34.2 化合物2-（メチルスルホニル）-4-（（4-（1-（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-5-カルボニトリル（L034-2）の製造
2-（メチルチオ）-4-（（4-（1-（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-5-カルボニトリル（200 mg，0.46 mmol）を無水ジクロロメタン（5 mL）に溶解させ、m-クロロペルオキシ安息香酸（280 mg，1.38 mmol）を加え、窒素ガス保護下、室温で2時間反応させた。反応が終了した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（10 mL）を加えて水相のpH値が10程度になるまでクエンチし、ジクロロメタンで抽出し（10 mL*2）、有機相を合併し、飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後にシリカゲルカラムでクロマトグラフィー分離し（PE/EA=3/1）、110 mgの白色固体を得て、収率が51%であった。LC-MS [M+H]+: 471.2。
34.3 化合物2-（2-（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル）-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6（7H）-イル）-4-（（4-（1-（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-5-カルボニトリル（L034-3）の製造
2-（メチルスルホニル）-4-（（4-（1-（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-5-カルボニトリル（110 mg，0.23 mmol）をn－ブタノール（3 mL）に溶解させて（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）（1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）メチルケトン塩酸塩（80 mg，0.28 mmol）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（89 mg，0.69 mmol）を加え、窒素ガス保護下、120 ℃で4時間反応させ、反応が終了した後、水（10 mL）で希釈し、酢酸エチル（10 mL*2）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後にシリカゲルカラムでクロマトグラフィー分離し（PE/EA=5/1）、100 mgの黄色固体を得て、収率が65%であった。LC-MS [M+H]+: 645.8。
34.4 化合物4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）-2-（2-（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル）-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6（7H）-イル）ピリミジン-5-カルボニトリル（L034）の製造
2-（2-（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル）-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6（7H）-イル）-4-（（4-（1-（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-5-カルボニトリル（100 mg，0.15 mmol）をジクロロメタン（3 mL）に溶解させて塩酸1,4-ジオキサン溶液（1 mL）を加え、窒素ガス保護下、室温で2時間反応させ、反応が終了した後、水（5 mL）で希釈し、ジクロロメタン（5 mL*2）で抽出し、水相を水酸化ナトリウム（2 N）でpH値が10程度になるまで調整し、ジクロロメタン（5 mL*2）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後に製造し、43 mgの白色固体を得て、収率が55%であった。LC-MS [M+H]+: 515.8。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.01 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.60 - 7.49 (m, 4H), 6.39 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.50 (t, J = 12.5 Hz, 4H), 3.99 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.56 (t, J = 5.6 Hz, 2H)。
実施例35、化合物（6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）-5-（トリフルオロメチル）ピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（L035）の製造
35.1 化合物tert-ブチル4-（4-（（2-クロロ-5-（トリフルオロメチル）ピリミジン-4-イル）アミノ）フェニル）-1H-ピラゾリル-1-カルボン酸エステル（L035-1）の製造
2,4-ジクロロ-5-（トリフルオロメチル）ピリミジン（100 mg，0.46 mmol）をn－ブタノール（2 mL）に溶解させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（118 mg，0.92 mmol）を加え、窒素ガス保護下、温度を-20 ℃に下げ、反応液にtert-ブチル4-（4-アミノフェニル）-1H-ピラゾリル-1-カルボン酸エステル（143 mg，0.55 mmol）をゆっくり加え、1 h撹拌し、室温に昇温して5 h撹拌した。反応が終了した後、水（5 mL）を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し（5 mL*2）、有機相を合併し、飽和食塩水（10 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後にシリカゲルカラムでクロマトグラフィー分離し（PE/EA=8/1）、120 mgの白色固体（異性体を含む）を得た。LC-MS [M+H]+: 439.8。
35.2 化合物（6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）-5-（トリフルオロメチル）ピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（L035）の製造
tert-ブチル4-（4-（（2-クロロ-5-（トリフルオロメチル）ピリミジン-4-イル）アミノ）フェニル）-1H-ピラゾリル-1-カルボン酸エステル（異性体を含む）（120 mg，0.27 mmol）をn－ブタノール（2 mL）に溶解させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（106 mg，0.82 mmol）及び（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）（1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）メチルケトン炭酸塩（94 mg，0.33 mmol）を加え、窒素ガス保護下、120 ℃に昇温して4時間反応させた。反応が終了した後、水（5 mL）を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し（5 mL*2）、有機相を合併し、飽和食塩水（10 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後に製造し、30.2 mgの白色固体を得て、2ステップ収率が20%であった。LC-MS [M+H]+: 558.9。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.93 (s, 1H), 8.61 (d, J = 29.9 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.51 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.90-4.65 (m, 2H), 4.60-4.42 (m, 4H), 4.12-3.80 (m, 2H), 3.76 - 3.50 (m, 3H), 2.56-2.52 (m, 2H)。
実施例36、化合物（6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）-1,3,5-トリアジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ（2,3-c）ピリジン-2-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（L036）の製造
36.1 化合物4-（4-（（（4-クロロ-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ）フェニル）-1H-ピラゾリル-1-ギ酸tert-ブチル（L036-1）の製造：
2,4-ジクロロ-1,3,5-トリアジン（120 mg，0.80 mmol）及び4-（4-アミノフェニル）-1H-ピラゾリル-1-ギ酸tert-ブチル（219 mg，0.84 mmol）をエタノール（3 mL）に加えた後にジイソプロピルエチルアミン（517 mg，4.0 mmol）を加え、70 ℃で5 h撹拌した。質量検出器が反応の完了を検出すると吸引ろ過し、4-（4-（（（4-クロロ-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ）フェニル）-1H-ピラゾリル-1-ギ酸tert-ブチル白色固体100 mgを得て、収率が31.43%であった。MS(M+H)+=372.7。
36.2 化合物（6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）-1,3,5-トリアジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ（2,3-c）ピリジン-2-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（L036）の製造：
4-（4-（（（4-クロロ-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ）フェニル）-1H-ピラゾリル-1-ギ酸tert-ブチル（50 mg，0.13 mmol）及び3,3-ジフルオロ-1-（（1-メチル-4H，5H，6H，7H-ピロロ（2,3-c）ピリジン-2-イル）カルボニル）アゼチジン（34 mg，0.13 mmol）をn－ブタノール（2 mL）に加えた後にジイソプロピルエチルアミン（86 mg，0.7 mmol）を加え、120 ℃で5 h撹拌した。質量検出器が反応の完了を検出すると製造し、（6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）-1,3,5-トリアジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ（2,3-c）ピリジン-2-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン白色固体24.2 mgを得て、収率が36.55%であった。MS(M+H)+=492.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.89 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.76 - 7.67 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.57 (s, 4H), 4.03 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.82 - 3.71 (m, J = 14.8 Hz, 3H), 2.63 - 2.56 (m, 2H)。
実施例37、化合物（6-（5-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）-1,2,4-トリアジン-3-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ（2,3-c）ピリジン-2-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（L037）の製造
37.1 化合物4-（4-（（（3,6-ジクロロ-1,2,4-トリアジン-5-イル）アミノ）フェニル）-1H-ピラゾリル-1-ギ酸tert-ブチル（L037-1）の製造：
3,5,6-トリクロロ-1,2,4-トリアジン（205 mg，1.4 mmol）及び4-（4-アミノフェニル）-1H-ピラゾリル-1-ギ酸tert-ブチル（353 mg，1.4 mmol）をエタノール（5 mL）に加えた後にジイソプロピルエチルアミン（350 mg，2.7 mmol）を加え、室温で1 h撹拌した。質量検出器が反応の完了を検出すると濃縮し、4-（4-（（（3,6-ジクロロ-1,2,4-トリアジン-5-イル）アミノ）フェニル）-1H-ピラゾリル-1-ギ酸tert-ブチル600 mgを得て、粗製品であった。MS(M+H)+=406.8。
37.2 化合物（6-（5-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）-6-クロロ-1,2,4-トリアジン-3-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ（2,3-c）ピリジン-2-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（L037-2）の製造：
4-（4-（（（3,6-ジクロロ-1,2,4-トリアジン-5-イル）アミノ）フェニル）-1H-ピラゾリル-1-ギ酸tert-ブチル（400 mg，0.98 mmol）及び3,3-ジフルオロ-1-（（1-メチル-4H，5H，6H，7H-ピロロ（2,3-c）ピリジン-2-イル）カルボニル）アゼチジン（286 mg，0.98 mmol）をn－ブタノール（10 mL）に加えた後にジイソプロピルエチルアミン（633 mg，4.9 mmol）を加え、120 ℃で2 h撹拌した。質量検出器が反応の完了を検出すると一部を取って製造し、（6-（5-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）-6-クロロ-1,2,4-トリアジン-3-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ（2,3-c）ピリジン-2-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン白色固体127.7 mgを得た。MS(M+H)+=526.0。
37.3 化合物（6-（5-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）-1,2,4-トリアジン-3-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ（2,3-c）ピリジン-2-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（L037）の製造：
（6-（5-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）-6-クロロ-1,2,4-トリアジン-3-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ（2,3-c）ピリジン-2-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（前ステップの生成物）をメタノール（10 mL）に溶解させ、パラジウム炭素（50 mg）を加えて均一に撹拌した後にトリエチルアミン（1 mL）を加え、水素バルーンを付け、水素ガスを置換し、室温で10時間撹拌し、反応の完了を検出すると、吸引ろ過し、ろ液を濃縮し、製造して白色固体（6-（5-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）-1,2,4-トリアジン-3-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ（2,3-c）ピリジン-2-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン36.6 mgを得て、MS(M+H)+=491.8。
1HNMR (400 MHz, ) δ 12.88 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.22 - 7.87 (m, 3H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.57 (s, 4H), 4.01 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.60 (t, J = 5.4 Hz, 2H)。
実施例38、化合物（6-（5-クロロ-4-（（4-（3-フルオロ-1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（L038）の製造
38.1 化合物4-（5-フルオロ-1-（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-1H-ピラゾリル-4-イル）アニリン（L038-1）の製造：
4-ブロモ-5-フルオロ-1-（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-1H-ピラゾリル（500 mg，1.70 mmol）をジオキサン（5 mL）及び水（1 mL）に溶解させ、4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）アニリン（446 mg，2.04 mmol）、炭酸カリウム（73 mg，0.38 mmol）及び：[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（124 mg，0.17 mmol）を加え、窒素ガス保護下、90 ℃に昇温して4 h撹拌し、ろ過し、水（10 mL）を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し（10 mL*2）、有機相を合併し、更に飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後にシリカゲルカラムでクロマトグラフィー分離し（PE/EA=5/1）、300 mgの白色固体を得て、収率が57%であった。LC-MS [M+H]+: 307.8。
38.2 化合物2,5-ジクロロ-N-（4-（5-フルオロ-1-（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）ピリミジン-4-アミン（L038-2）の製造：
4-（5-フルオロ-1-（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-1H-ピラゾリル-4-イル）アニリン（70 mg，0.23 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（3 mL）に溶解させ、2,4,5-トリクロロピリミジン（63 mg，0.34 mmol）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（89 mg，0.69 mmol）を加え、窒素ガス保護下、室温で5時間反応させた。水（10 mL）を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し（10 mL*2）、有機相を合併し、飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後にシリカゲルカラムでクロマトグラフィー分離し（PE/EA=4/1）、90 mgの黄色固体を得て、収率が86%であった。LC-MS [M+H]+: 453.8。
38.3 化合物（6-（5-クロロ-4-（（4-（5-フルオロ-1-（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（L038-3）の製造：
2,5-ジクロロ-N-（4-（5-フルオロ-1-（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）ピリミジン-4-アミン（90 mg，0.19 mmol）をn－ブタノール（2 mL）に溶解させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（73 mg，0.57 mmol）及び（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）（1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）メチルケトン塩酸塩（66 mg，0.23 mmol）を加え、窒素ガス保護下、120 ℃に昇温して4時間反応させた。反応が終了した後、水（5 mL）を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し（5 mL*2）、有機相を合併し、飽和食塩水（10 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後にシリカゲルカラムでクロマトグラフィー分離し（PE/EA=2/1）、110 mgの白色固体を得て、収率が86%であった。LC-MS [M+H]+: 672.8。
38.4 化合物（6-（5-クロロ-4-（（4-（3-フルオロ-1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（L038）の製造：
（6-（5-クロロ-4-（（4-（5-フルオロ-1-（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（110 mg，0.16 mmol）を無水ジクロロメタン（3 mL）に溶解させ、反応液にトリフルオロ酢酸（1 mL）を加え、窒素ガス保護下、室温で2時間反応させた。反応が終了した後、水（5 mL）を加えて希釈し、ジクロロメタンで抽出し（5 mL*2）、水相を水酸化ナトリウム水溶液（2 N）でpH値が10程度になるまで調整し、ジクロロメタンで抽出し（5 mL*2）、有機相を合併し、飽和食塩水（10 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して製造して45.3 mgの白色固体を得て、収率が52%であった。LC-MS [M+H]+: 542.8。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.65 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.68-4.48 (s, 4H), 3.98-3.90 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.55-2.53 (m, 2H)。
実施例39、化合物（3-（ジフルオロメチル）アゼチジン-1-イル）（6-（5-フルオロ-4-（（4-（3-フルオロ-1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）メチルケトン（L039）の製造
39.1 化合物tert-ブチル2-（3-（ジフルオロメチル）アゼチジン-1-カルボニル）-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6（7H）-カルボン酸エステル（L039-1）の製造：
6-（tert-ブトキシカルボニル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸（300 mg，1.07 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）に溶解させ、3-（ジフルオロメチル）アゼチジン塩酸塩（183 mg，1.28 mmol）、2-（7-ベンゾトリアゾール）-N,N,N',N'-テトラメチルウレアヘキサフルオロリン酸エステル（487 mg，1.28 mmol）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（414 mg，3.21 mmol）を加え、窒素ガス保護下、室温で4 h撹拌し、水（10 mL）を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し（10 mL*2）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後にシリカゲルカラムでクロマトグラフィー分離し（PE/EA=3/1）、280 mgの無色油状液体を得て、収率が71%であった。LC-MS [M+H]+: 369.9。
39.2 化合物（3-（ジフルオロメチル）アゼチジン-1-イル）（1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）メチルケトン（L039-2）の製造：
tert-ブチル2-（3-（ジフルオロメチル）アゼチジン-1-カルボニル）-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6（7H）-カルボン酸エステル（280 mg，0.75 mmol）を無水ジクロロメタン（6 mL）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（2 mL）を加え、窒素ガス保護下、室温で2時間反応させた。反応が終了した後、水を加えて希釈し（10 mL）、ジクロロメタンで抽出し（10 mL*2）、水相を水酸化ナトリウム水溶液（2 N）でpH値が10程度になるまで調整し、ジクロロメタンで抽出し（10 mL*2）、有機相を合併し、濃縮した後に粗製品160 mgの黄色固体を得た。LC-MS [M+H]+: 269.8。
39.3 化合物2-クロロ-5-フルオロ-N-（4-（5-フルオロ-1-（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）ピリミジン-4-アミン（L039-3）の製造：
4-（5-フルオロ-1-（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-1H-ピラゾリル-4-イル）アニリン（80 mg，0.26 mmol）を無水エタノール（3 mL）に溶解させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（100 mg，0.78 mmol）及び2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン（86 mg，0.52 mmol）を加え、窒素ガス保護下、40 ℃に昇温して2時間反応させた。反応が終了した後、水（10 mL）を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し（10 mL*2）、有機相を合併し、飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後にシリカゲルカラムでクロマトグラフィー分離し（PE/EA=3/1）、100 mgの白色固体を得て、収率が88%であった。LC-MS [M+H]+: 438.2。
39.4 化合物（3-（ジフルオロメチル）アゼチジン-1-イル）（6-（5-フルオロ-4-（（4-（3-フルオロ-1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）メチルケトン（L039）の製造：
2-クロロ-5-フルオロ-N-（4-（5-フルオロ-1-（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）ピリミジン-4-アミン（100 mg，0.22 mmol）をn－ブタノール中（3 mL）に溶解させ、反応液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン（85 mg，0.66 mmol）及び（3-（ジフルオロメチル）アゼチジン-1-イル）（1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）メチルケトン（71 mg，0.26 mmol）を加え、窒素ガス保護下、120 ℃に昇温して12時間反応させた。反応が終了した後、水（10 mL）を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し（10 mL*2）、有機相を合併し、飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後に製造し、10.9 mgの白色固体を得て、収率が10%であった。LC-MS [M+H]+: 541.2。
NMR (400 MHz, ) DMSO δ 12.51 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.10 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 4.4 Hz, 0.25H), 6.33 (s, 1H), 6.29 (d, J = 4.3 Hz, 0.5H), 6.15 (d, J = 4.4 Hz, 0.25H), 4.68 (s, 2H), 4.35 - 4.00 (m, 4H), 3.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.15 - 3.04 (m, 1H), 2.53 - 2.46 (m, 2H)。
実施例40、化合物（6-（5-フルオロ-4-（（2-フルオロ-4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）（3-フルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（L040）の製造
40.1 化合物4-（3-フルオロ-4-ニトロフェニル）-1H-ピラゾリル（L040-1）の製造：
4-ブロモ-2-フルオロ-1-ニトロベンゼン（4.0 g，18.18 mmol）、（4-（4,4,5-トリメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ピラゾリル-1-イル）ギ酸tert-ブチル（8.02 g，27.27 mmol）、Pd(dppf)Cl2 （1.99 g，2.732 mmol）、K2CO3（7.54 g，54.55 mol）をそれぞれ秤量して1,4-ジオキサン（90 mL）及び水（9 mL）に加え、窒素ガス置換を行い、100 ℃に加熱して3時間反応させた。TLCが反応の完了を検出すると、反応液を冷却してろ過し、溶媒を回転乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（PE/EA=20/1～3/1）を行った。黄色固体粉末2.3 gを得た。
40.2 化合物4-（4-アミノ-3-フルオロフェニル）-1H-ピラゾリル-1-カルボン酸tert-ブチル（L040-2）の製造：
L040-1（500 mg，2.41 mmol）、Pd/C（150 mg）をそれぞれ秤量し、5 mLのメタノールに加え、水素ガス置換を行い、40 ℃に加熱して2時間反応させ、LCMSが反応の完了を示した。ろ過し、溶媒を回転乾燥させ、黄色油状液体320 mgを得た。LC-MS: [M+H]+=278.30。
40.3 化合物tert-ブチル4-（4-（（2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル）アミノ）-3-フルオロフェニル）-1H-ピラゾリル-1-カルボン酸エステル（L040-3）の製造：
2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン（390 mg，2.37 mmol）、L040-2（540 mg，1.95 mmol）を50 mLのナス型フラスコに秤量し、n－ブタノールを加えて溶解させた後にDIEA（1.01 g，7.8 mmol）を加え、120 ℃に加熱して3時間反応させた。LCMSが反応の完了を示した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（PE/EA=20/1～5/1）を行い、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（純DCM）を行い、70 mgの黄色固体生成物を得た。LC-MS: [M+H]+=308.04。
40.4 化合物（6-（5-フルオロ-4-（（2-フルオロ-4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）（3-フルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（L040）の製造：
L040-3（70 mg，0.23 mmol）、（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）（1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）メチルケトン（70 mg，0.27 mmol）を35 mLの封管に秤量し、n－ブタノール（2 mL）を加えて溶解させ、DIEA（119 mg，0.92 mmol）を加えて、120 ℃で一晩反応させた。LCMSが反応の完了を示した。減圧濃縮して粗製品を得た。粗製品をH2O/ACN系でprep-HPLCにより製造分離し、凍結乾燥させた後に白色固体生成物（7.2 mg，純度95.736%）を得た。LC-MS: [M+H]+=527.10。
1H-NMR (400 MHz, dmso) δ 8.97 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 12.8, 1.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 9.5, 8.3 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.54 (t, J = 11.8 Hz, 4H), 4.06 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.60 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.05 (s, 1H)。
実施例41、化合物（6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）-6-（トリフルオロメチル）ピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（L041）の製造
41.1 化合物tert-ブチル4-（4-（（2-クロロ-6-（トリフルオロメチル）ピリミジン-4-イル）アミノ）フェニル）-1H-ピラゾリル-1-カルボン酸エステル（L041-1）の製造：
2,4-ジクロロ-6-トリフルオロメチルピリミジン（100 mg，0.46 mmol）、4-（4-アミノフェニル）-1H-ピラゾリル-1-ギ酸tert-ブチル（119.52 mg，0.46 mmol）を5 mLのサンプルフラスコにそれぞれ秤量し、1mLのn－ブタノールを加えて溶解させた後にDIEA（297.8 mg，1.15 mmol）を加え、70 ℃条件下で2時間撹拌した。LCMSが反応の完了を示した。反応液を濃縮し、EA/H2Oで2回抽出し、分離し有機相、乾燥し、濃縮して233 mgの粗製品を得て、淡黄色固体生成物であった。LC-MS: [M+H]+=440.10。
41.2 化合物（6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）-6-（トリフルオロメチル）ピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（L041）の製造：
L041-1（200 mg，0.454 mmol）、（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）（1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）メチルケトン（116 mg，0.454 mmol）を25 mLのナス型フラスコにそれぞれ秤量し、5 mLのn－ブタノールを加えて溶解させた後にDIEA（294 mg，2.27 mmol）を加え、120 ℃条件下で2時間撹拌した。LCMSが反応の完了を示した。反応液を濃縮し、EA/H2Oで2回抽出し、有機相を分離し、乾燥し、濃縮して粗製品を得て、粗製品を製造し、凍結乾燥させた後に白色固体生成物（56.1 mg，純度96.192%）を得た。LC-MS: [M+H]+=559.15。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.33 - 7.81 (m, 1H), 7.64 (dd, J = 28.2, 8.0 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.01 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.59 (s, 1H)。
実施例43、化合物（6-（5-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）-6-メトキシ-1,2,4-トリアジン-3-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（L043）の製造
（6-（5-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）-6-クロロ-1,2,4-トリアジン-3-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ（2,3-c）ピリジン-2-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（300 mg，0.570 mmol）を35 mLの封管に秤量し、メタノール（10 mL）を加えて溶解させ、ナトリウムメトキシド（308 mg，5.703 mmol）を加え、100 ℃で11 h反応させた。LCMSが反応の完了を示した。減圧濃縮して粗製品を得た。粗製品をH2O/ACN系でprep-HPLCにより製造分離し、凍結乾燥させた後に白色固体生成物（15.0 mg，純度97.816%）を得た。LC-MS: [M+H]+=522.20。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ 9.46 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.56 (t, J = 11.8 Hz, 4H), 4.01 (s, 3H), 3.89 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.58 (s, 2H)。
実施例45、化合物（6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）-1,3,5-トリアジン-2-イル）-1-（ジフルオロメチル）-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（L045）の製造
45.1 化合物6-（tert-ブチル）2-エチル1-（ジフルオロメチル）-1,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2,6-ジカルボン酸（L045-1）の製造：
6-（tert-ブチル）2-エチル1,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2,6-ジカルボン酸（2.0 g，6.8 mmol）、ジエチルブロモフルオロメチルホスホネート（2.7 g，10.2 mmol）を100 mLのナス型フラスコに秤量し、アセトニトリル（20 mL）を加えて溶解させた後、KF（1.2 g，20.4 mmol）を加え、室温で16 h反応させた。TLCが反応の完了を検出すると、反応を停止し、減圧ろ過し、ろ液を濃縮して粗製品を得てシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離し（PE：EA=10：1-4：1）800 mgの近似白色固体生成物を得た。LC-MS: [2M+H]+=689.30。
45.2 化合物2-（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル）-1-（ジフルオロメチル）-1,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボン酸tert-ブチル（L045-2）の製造：
L045-1（720 mg，2.0 mmol）を50 mLのナス型フラスコに秤量し、THF（20 mL）及び水（4 mL）を加えて溶解させ、NaOH固体（0.4 g，10 mmol）を加え、加えた後に室温条件下で4 h反応させた。LCMSが反応の完了を示すと、氷浴下に酢酸でpHを5-6に調整し、固体をろ過し、ろ液を回転乾燥させて生成物を得た。生成物にDCM（20 mL）を加えて溶解させ、DIEA（1 mL，6.0 mmol）、HATU（1.5 g，4.0 mmol）及び3,3-ジフルオロトリメチリデンイミド（389 mg，3.0 mmol）を加え、室温で3 h反応させ、LCMSが原料の反応の完了を検出すると、反応を停止でき、減圧ろ過し、ろ液を濃縮して粗製品を得てシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離し（PE：EA=4：1）900 mgの浅黄色固体生成物を得た。LC-MS: [M+H-56]+=336.05。
45.3 化合物（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）（1-（ジフルオロメチル）-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）メチルケトン（L045-3）の製造：
L045-2（900 mg，2.3 mmol）を50 mLのナス型フラスコに秤量し、メタノール（20 mL）を加えて溶解させ、そして20 mL 4M HClの1,4-ジオキサン溶液を加え、室温で5 h反応させ、LCMSが反応の完了を示すと、溶媒を回転乾燥させ、DCMバンドでHClを除去し、700 mgのL045-3の塩酸塩を得て、黄色固体生成物であった。LC-MS: [M+H]+=292.05。
45.4 化合物6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）-1,3,5-トリアジン-2-イル）-1-（ジフルオロメチル）-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（L045）の製造：
4-（4-（（（4-クロロ-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ）フェニル）-1H-ピラゾリル-1-ギ酸tert-ブチル（100 mg，0.268 mmol）、L045-03（78 mg，0.268 mmol）を25 mLのナス型フラスコにそれぞれ秤量し、2 mLのn－ブタノールを加えて溶解させた後にDIEA（173 mg，1.34 mmol）を加え、120 ℃条件下で2時間撹拌した。LCMSが反応の完了を示した。反応液を濃縮し、EA/H2Oで2回抽出し、有機相を分離し、乾燥し、濃縮して粗製品を得て、粗製品を製造し、凍結乾燥させた後に白色固体生成物（70.4 mg，純度98.524%）を得た。LC-MS: [M+H]+=528.15。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.40 - 7.74 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 31.2, 7.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.06 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.60 (s, 1H)。
実施例46、化合物（6-（5-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（L046）の製造
46.1 化合物4-（4-イソチオシアナトフェニル）-1H-ピラゾリル-1-カルボン酸tert-ブチル（L046-1）の製造
4-（4-アミノフェニル）-1H-ピラゾリル-1-ギ酸tert-ブチル（M002）（520 mg，2.005 mmol）を秤量し、テトラヒドロフラン（10 mL）を加えて溶解させた後、更にそれぞれCS2（1.522 g，20.050 mmol）及びNaH（200 mg，5.013 mmol）を加えて50 ℃条件下で一晩反応させた。LCMSが原料の反応完了を示すと、反応系にBoc2O（437 mg，2.005 mmol）及びDMAP（25 mg，0.205 mmol）を加え、室温条件で5時間反応させた。LCMSが反応の完了を示すと、適量の水を加えて希釈し、EAで抽出し（50 mL x 3）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に減圧濃縮して粗製品を得て、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離し（PE：EA=8：1）650 mgの4-（4-イソチオシアナトフェニル）-1H-ピラゾリル-1-カルボン酸tert-ブチルを得て、淡黄色固体生成物であった。LC-MS: [M+H]+=302.05。
46.2 化合物2-（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル）-1-メチル-1,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボニルクロリド（L046-2）の製造
（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）（1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）メチルケトン（500 mg，1.961 mmol）、DIEA（2.529 g，19.610 mmol）を50 mLのナス型フラスコに秤量し、DCM（10 mL）を加えて溶解させた後、室温で10分間撹拌し、氷浴条件下で固体トリホスゲン（1.741 g，5.883 mmol）のDCM溶液を滴下し、滴下完了後に室温条件下で5時間反応させた。LCMSが反応の完了を示すと、水を加えて希釈した後にDCM（50 mL x 3）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して1 gの粗製品を得て、黄褐色油状生成物であった。LC-MS: [M+H]+=318.00。
46.3 化合物2-（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル）-1-メチル-1,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボヒドラジド（L046-3）のDMSO溶液製造
L046-2（1.0 g，3.147 mmol）を50 mLのナス型フラスコに秤量し、DMSO（10 mL）を加えて溶解させ、氷浴条件下でヒドラジンー水和物（1.6 g，31.474 mmol）をゆっくり滴下し、滴下完了後に室温条件下で一晩反応させた。LCMSが反応の完了を示した。10 mLのL046-3 DMSO溶液を得て、溶液が淡黄色であった。LC-MS: [M+H]+=314.10。
46.4 化合物tert-ブチル2-（2-（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボニル）ヒドラジン-1-カルボン酸エステル（L046-4）の製造
前のステップで得られた10 mLのDMSO溶液に10 mLの水、THF（10 mL）、K2CO3（2 g）、Boc2O（5 mL）を加え、室温条件下で一晩反応させた。LCMSが反応の完了を示した。適量の水を加えて希釈し、EAで抽出し（50 mL x 3）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に減圧濃縮して粗製品を得て、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離し（PE：EA=1：2）380 mgの近似白色固体生成物を得た。LC-MS: [M+H]+=414.20。
46.5 化合物2-（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル）-1-メチル-1,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボヒドラジド（L046-3）の製造
L046-4（380 mg，0.921 mmol）を50 mLのナス型フラスコに秤量し、DCM（4 mL）を加えて溶解させ、トリフルオロ酢酸（2 mL）を加え、室温条件下で1時間反応させた。LCMSが反応の完了を示した。減圧濃縮して380 mgの粗製品を得て、淡黄色油状生成物であった。LC-MS: [M+H]+=314.15。
46.6 化合物tert-ブチル4-（4-（2-（2-（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボニル）ヒドラジン-1-チアアミノ）フェニル）-1H-ピラゾリル-1-カルボン酸塩（L046-5）の製造
L046-3粗製品（300 mg，0.958 mmol）を50 mLのナス型フラスコに秤量し、DIEA（248 mg，1.916 mmol）を加え、ジクロロメタン（10 mL）を加えて溶解させた後に室温条件下で10分間撹拌し、L046-1（288 mg，0.958 mmol）のジクロロメタン溶液を滴下し、滴下完了後に室温条件下で一晩反応させた。LCMSが反応の完了を示した。反応液を減圧濃縮して粗製品を得て、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離し（DCM：MeOH=1：1-1：3）360 mgの淡黄色固体生成物を得た。LC-MS: [M+H]+=615.15。
46.7 化合物tert-ブチル4-（4-（（5-（2-（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル）-1-メチル-1,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-イル）-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル）アミノ）フェニル）-1H-ピラゾリル-1-カルボン酸エステル（L046-6）の製造
L046-5（360 mg，0.586 mmol）を50 mLのナス型フラスコに秤量し、EDCI（1.122 g，5.856 mmol）を加え、NMP（20 mL）を加えて溶解させた後に60 ℃条件下で5時間撹拌反応させた。LCMSが反応の完了を示した。適量の水を加えて希釈し、EAで抽出し（50 mL x 3）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に減圧濃縮して粗製品を得て、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離し（DCM：MeOH=20：1-10：1）280 mgの淡黄色固体生成物を得た。
46.8 化合物（6-（5-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（L046）の製造
L046-6（260 mg，0.448 mmol）を50 mLのナス型フラスコに秤量し、DCM（16 mL）を加えて溶解させた後、トリフルオロ酢酸（4 mL）を加え、室温条件下で2 h反応させた。LCMSが反応の完了を示した。溶媒を減圧濃縮し、水を加えて残留物を希釈し、飽和NaHCO3でpH=9に調整し、EAで抽出し（50 mL x 3）、有機相を収集して粗製品を得て、粗製品をprep-HPLCにより製造分離し、凍結乾燥させた後に白色固体（28.0 mg，純度98.641%）を得た。LC-MS: [M+H]+=481.15。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d) δ 10.07 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.59 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.62 (t, J = 5.5 Hz, 1H)。
実施例47、化合物（6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）-5-フルオロピリミジン-2-イル）-1-（ジフルオロメチル）-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（L047）の製造
tert-ブチル4-（4-（（2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル）アミノ）フェニル）-1H-ピラゾリル-1-カルボン酸エステル（190 mg，0.49 mmol）を50 mLのナス型フラスコに秤量し、n-BuOH（10 mL）を加えて溶解させた後、DIEA（0.40 mL，2.45 mmol）及びL045-3の塩酸塩（192 mg，0.59 mmol）を加えて120 ℃条件下で16 h反応させた。TLCが反応の完了を検出すると、反応を停止させた。溶媒を減圧濃縮し、水（50 mL x 3）を加えて洗浄した後、EAで抽出し（50 mL x 3）、有機相を収集して粗製品を得て、粗製品をprep-HPLCにより製造分離し、凍結乾燥させた後に白色固体生成物（38.0 mg，純度98.251%）を得た。LC-MS: [M+H]+=545.15。
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 12.83 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.36 (s, 0H), 8.21 (s, 1H), 8.04 (t, J = 13.2 Hz, 3H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.62 (s, 4H), 3.94 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 5.1 Hz, 2H)。
実施例48、化合物（6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）-6-エチル-1,3,5-トリアジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-yl）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（L048）の製造
48.1 化合物2,4-ジクロロ-6-エチル-1,3,5-トリアジン（L048-1）の製造：
2,4,6-トリクロロ-1,3,5-トリアジン（1.84 g，10.0 mmol）を20 mL DCMに溶解させ、ドライアイス/アセトニトリル浴で-10 ℃に降温し、11.0 mmolのエチルマグネシウムブロミド溶液を滴下し、滴下完了後に0.5 h低温反応させ、室温に自然に昇温した後に塩化アンモニウムで反応をクエンチし、EA/水体系で抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、回転乾燥させて生成物1.4 gを得て、黄色固体であり、次の反応に直接使用した。LC-MS: [M+H]+=178.00。
48.2 化合物tert-ブチル4-（4-（（4-クロロ-6-エチル-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ）フェニル）-1H-ピラゾリル-1-カルボン酸エステル（L048-2）の製造：
2,4-ジクロロ-6-エチル-1,3,5-トリアジン（534 mg，3.0 mmol）、4-（4-アミノフェニル）-1H-ピラゾリル-1-ギ酸tert-ブチル（932 mg，3.6 mmol）を50 mLのナス型フラスコにそれぞれ秤量し、30 mLのエタノールを加えて溶解させた後にDIEA（1.5 mL，9.0 mmol）を加え、60 ℃条件下で一晩撹拌し、TLCが反応の完了を示すと、反応を停止できる。反応液減圧濃縮した後、EA/水系で抽出し、粗製品を得てシリカゲルカラムクロマトグラフィー（PE：EA=4：1）により1.4 gを得て、黄色固体生成物であった。LC-MS: [M+H]+=401.10。
48.3 化合物（6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）-6-エチル-1,3,5-トリアジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-yl）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（L048）の製造：
L048-2（400.87 mg，1 mmol）、3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）（1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）メチルケトン（255.27 mg，1 mmol）を25 mLの一口フラスコにそれぞれ秤量し、5 mLのn－ブタノールを加えて溶解させた後にDIEA（646.2 mg，5 mmol）を加え、120 ℃条件下で3時間撹拌した。LCMSが反応の完了を示した。反応液を濃縮し、EA/H2Oで2回抽出し、有機相を分離し、乾燥し、濃縮して粗製品を得て、粗製品を製造し、凍結乾燥させた後に白色固体生成物を得た（135 mg，純度97.309%）。LC-MS: [M+H]+=520.20。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d) δ 12.87 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.86 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.77 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.64 - 2.52 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H)。
実施例50、化合物1-（6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）-6-メチル-1,3,5-トリアジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボニル）アゼチジン-3-カルボニトリル（L050）の製造
50.1 化合物tert-ブチル4-（4-（（4-クロロ-6-メチル-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ）フェニル）-1H-ピラゾリル-1-カルボン酸エステル（L050-1）の製造
2,4-ジクロロ-6-メチル-1,3,5-トリアジン（150 mg，0.915 mmol）、4-（4-アミノフェニル）-1H-ピラゾリル-1-ギ酸tert-ブチル（237 mg，0.915 mmol）を25 mLの一口フラスコにそれぞれ秤量し、5 mLのn－ブタノールを加えて溶解させた後にDIEA（591 mg，4.573 mmol）を加え、70 ℃条件下で3時間撹拌した。LCMSが反応の完了を示した。反応液を濃縮し、EA/H2Oで2回抽出し、有機相を分離し、乾燥し、濃縮して350 mgの粗製品を得て、淡黄色固体であった。LC-MS: [M+H]+=387.10。
50.2 化合物エチル6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）-6-メチル-1,3,5-トリアジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸塩（L050-2）の製造
L050-1（300 mg，0.776 mmol）、1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル（162 mg，0.776 mmol）を25 mLの一口フラスコにそれぞれ秤量し、5 mLのn－ブタノールを加えて溶解させた後にDIEA（502 mg，3.88 mmol）を加え、130 ℃条件下で6時間撹拌し、LCMSが反応の完了を示した。反応液を濃縮し、EA/H2Oで2回抽出し、有機相を分離し、乾燥し、濃縮して1.46 gの粗製品を得て、淡黄色固体であった。LC-MS: [M+H]+=459.20。
50.3 化合物6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）-6-メチル-1,3,5-トリアジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸（L050-3）の製造
L050-2（1.36 g，2.966 mmol）、NaOH（356 mg，8.898 mmol）、MeOH/H2O（12 mL/3 mL）を50 mLのナス型フラスコにそれぞれ秤量し、55 ℃条件下で12時間撹拌した。LCMSが反応の完了を示した。反応液を濃縮し、EA/H2Oで2回抽出し、有機相を分離し、乾燥し、濃縮して600 gの粗製品を得て、淡黄色固体であった。LC-MS: [M+H]+=387.15。
50.4 化合物1-（6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）-6-メチル-1,3,5-トリアジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボニル）アゼチジン-3-カルボニトリル（L050）の製造
L050-3（200 mg，0.465 mmol）、3-アセトニトリルシクロブチルアミン塩酸塩（83 mg，0.697 mmol）、HATU（354 mg，0.93 mmol）を25 mLのナス型フラスコにそれぞれ秤量し、3 mL DCMを加えて溶解させた後にDIEA（181 mg，1.395 mmol）を加え、室温条件下で12時間撹拌した。LCMSが反応の完了を示した。反応液をDCM/H2Oで2回抽出し、有機相を分離し、乾燥し、濃縮して粗製品を得て、粗製品を製造し、凍結乾燥させた後に白色固体（15.8 mg，純度98.055%）を得た。LC-MS: [M+H]+=495.15。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ 12.81 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.35 (d, J = 40.3 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 3.75 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.27 (s, 1H)。
実施例51、化合物2-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）-6-（2-（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル）-1-メチル-1,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-イル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アセトニトリル（L051）の製造
51.1 化合物（6-（4,6-ジクロロ-1,3,5-トリアジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（L051-1）の製造：
2,4,6-トリクロロ-1,3,5-トリアジン（184 mg，1.0 mmol）を4 mLのアセトニトリルに入れ、炭酸水素ナトリウム248 mg（3.0 mmol）を加え、数回に分けて（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）（1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）メチルケトン塩酸塩292 mg（1.0 mmol））を加え、加えた後に室温で3 h反応させた。LCMSが主要ピークとしての生成物を示した。反応液をEA/水系で抽出し、乾燥して回転乾燥させた後に400 mgの黄色固体を得て、直接次のステップに進んだ。LC-MS: [M+H]+=403.05。
51.2 化合物tert-ブチル2-（4-クロロ-6-（2-（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル）-1-メチル-1,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c）]ピリジン-6-イル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）-2-シアノ酢酸エステル（L051-2）の製造：
25 mLの反応フラスコにL051-1（320 mg，0.8 mmol）、3 mLのテトラヒドロフランを加え、室温で撹拌した。別の25 mLの反応フラスコにシアノ酢酸tert-ブチル（128 mg，0.88 mmol）、3 mLのテトラヒドロフランを加え、氷浴、数回に分けてNaH 40 mgを加え、加えた後に室温で30 min反応させた。当該混合液をL051-1のテトラヒドロフラン溶液に滴下した。滴下完了後に室温で4.0 h反応させた。LCMSが反応の完了を示した。塩化アンモニウムで反応をクエンチし、EA/水系で抽出し、乾燥して回転乾燥させ、400 mgの粗製品を得て、黄色固体生成物であり、直接次のステップに進んだ。LC-MS: [M+H]+=508.15。
51.3 化合物2-（4-クロロ-6-（2-（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル）-1-メチル-1,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-イル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アセトニトリル（L051-3）の製造：
L051-2（400 mg，0.79 mmol）を秤量し、4 mLのジクロロメタンを加えて溶解させた後に1 mLのトリフルオロ酢酸を加え、加えた後に室温で2 h反応させ、LCMSが反応の完了を示した。処理：20 mLのジクロロメタンを加えて反応を希釈し、炭酸水素ナトリウムで中和した後、ジクロロメタン/水系で抽出し、乾燥濃縮した後にカラムで精製し、200 mgの白色固体生成物を得た。LC-MS: [M+H]+=408.10。
51.4 化合物2-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）-6-（2-（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル）-1-メチル-1,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-イル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アセトニトリル（L051）の製造：
L051-3（180 mg，0.44 mmol）、4-（4-アミノフェニル）-1H-ピラゾリル-1-ギ酸tert-ブチル（148 mg，0.57 mmol）、KF（38 mg，0.66 mmol）、DIEA（170 mg，1.32 mmol）を反応フラスコに秤量し、n－ブタノール（3 mL）を加えて溶解させ、90 ℃で一晩反応させた。LCMSが反応の完了を示した。減圧濃縮した後にEA/水系で抽出し、回転乾燥させて濃縮して粗製品を得た。粗製品を製造して凍結乾燥させた後に白色固体生成物（68.0 mg，純度98.924%）を得た。LC-MS: [M+H]+=531.25。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 7.98 (d, J = 88.1 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (s, 2H), 6.46 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 4.53 (s, 4H), 4.02 (s, 4H), 3.73 (d, J = 19.2 Hz, 3H), 2.55 (s, 2H)。
実施例52、化合物（6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）-6-（オキセタン-3-イル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[ 2,3-c]ピリジン-2-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（L052）の製造
52.1 化合物2,4-ジクロロ-6-（オキセタン-3-イル）-1,3,5-トリアジン（L052-1）の製造：
3-ブロモオキセタン（411 mg，3.0 mmol）を4 mLのテトラヒドロフランに入れ、ドライアイス/酢酸エチル浴で-78 ℃に降温し、3.0 mmolのn-ブチルリチウム溶液を滴下し、滴下完了後に30分間低温反応させた。
別の反応フラスコに2,4,6-トリクロロ-1,3,5-トリアジン（607 mg，3.3 mmol）を秤量し、6.0 mLのテトラヒドロフランを加え、ドライアイス/酢酸エチル浴で-78 ℃に降温し、上記3-ブロモオキセタン溶液を滴下し、滴下完了後に30分間低温反応させ、室温条件下に自然に昇温して1時間撹拌した。LCMSが50%程度の生成物を示した。反応液を塩化アンモニウムでクエンチした後にEA/水系で抽出し、乾燥して回転乾燥させた後に500 mgの黄色固体を得て、直接次のステップに進んだ。LC-MS: [M+H]+=206.00。
52.2 化合物tert-ブチル4-（4-（（4-クロロ-6-（オキセタン-3-イル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ）フェニル）-1H-ピラゾリル-1-カルボン酸エステル（L052-2）の製造：
2,4-ジクロロ-6-（オキセタン-3-イル）-1,3,5-トリアジン（206 mg，1.0 mmol）、M002（260 mg，1.0 mmol）を50 mLのナス型フラスコにそれぞれ秤量し、エタノールを加えて溶解させた後にDIEA（390 mg，3.0 mmol）を加え、50 ℃条件下で一晩撹拌した。LCMSが反応の完了を示した。反応液減圧濃縮した後、EA/水系で抽出し、400 mgの粗製品を得て、黄色固体生成物であり、直接次のステップに進んだ。LC-MS: [M+H]+=429.15。
52.3 化合物（6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）-6-（オキセタン-3-イル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（L052）の製造：
tert-ブチル4-（4-（（4-クロロ-6-（オキセタン-3-イル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ）フェニル）-1H-ピラゾリル-1-カルボン酸エステル（400 mg，0.93 mmol）、L006-4塩酸塩（298 mg，1.02 mmol）、DIEA（360 mg，2.79 mmol）を反応フラスコに秤量し、n－ブタノール（5 mL）を加えて溶解させ、100 ℃で一晩反応させた。LCMSが反応の完了を示した。減圧濃縮した後にEA/水系で抽出し、回転乾燥させて濃縮して粗製品を得た。粗製品を製造して凍結乾燥させた後に白色固体生成物（68.0 mg，純度96.727%）を得た。LC-MS: [M+H]+=548.20。
実施例53、化合物（6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタジエン[d]ピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（L053）の製造
53.1 化合物2-クロロ-N-（4-（1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル）-1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-アミン（L053-1）の製造：
2,4-ジクロロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタジ[d]ピリミジン（189.04 mg，1 mmol）、4-（1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル）-1H-ピラゾリル-4-イル）アニリン（243.31 mg，1 mmol）を25 mLのナス型フラスコにそれぞれ秤量し、5 mLのn－ブタノールを加えて溶解させた後にDIEA（646.2 mg，5 mmol）を加え、100 ℃条件下で12時間撹拌した。LCMSが反応の完了を示した。反応液を濃縮し、EA/H2Oで2回抽出し、有機相を分離し、乾燥し、濃縮し、濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離し（PE/EA=4/1）、176 mgの淡黄色固体を得た。LC-MS: [M+H]+=396.15。
53.2 化合物（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）（1-メチル-6-（4-（（4-（1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル）-1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンチル[d]ピリミジン-2-イル）-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）メチルケトン（L053-2）の製造：
L053-1（150 mg，0.379 mmol）、（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）（1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）メチルケトン（110 mg，0.379 mmol）、Pd2dba3（69.4 mg，0.0758 mmol）、xantphos（43.8 mg，0.0758 mmol）、Cs2CO3（246 mg，0.758 mmol）を25 mLの一口フラスコにそれぞれ秤量し、5 mLのジオキサンを加えて溶解させ、窒素ガスを3回置換した後に100 ℃で12時間撹拌した。LCMSが反応の完了を示した。反応液を濃縮し、EA/H2Oで2回抽出し、有機相を分離し、乾燥し、濃縮し、濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離し（PE/EA=3/1）、100 mgの淡黄色固体生成物を得た。LC-MS: [M+H]+=615.25。
53.3 化合物（6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタジエン[d]ピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（L053）の製造：
L053-2（100 mg，0.163 mmol）、酸性樹脂（20 mg）、HCl/Dioxane溶液（0.4 mL）を25 mLのナス型フラスコにそれぞれ秤量し、3 mLのメタノールを加えて溶解させた後に室温条件下で2時間撹拌した。LCMSが反応の完了を示した。反応液をろ過し、濃縮して粗製品を得て、粗製品を製造し、凍結乾燥させた後に白色固体生成物（5 mg，純度98.148%）を得た。LC-MS: [M+H]+=531.20。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ 12.85 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.55 (t, J = 11.8 Hz, 4H), 3.94 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.75 - 2.67 (m, 4H), 2.54 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.01 - 1.96 (m, 2H)。
実施例56、化合物1-（6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）-5-フルオロピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボニル）アゼチジン-3-カルボニトリル（L056）の製造
56.1 化合物エチル6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）-5-フルオロピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エステル（L056-1）の製造：
tert-ブチル4-（4-（（2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル）アミノ）フェニル）-1H-ピラゾリル-1-カルボン酸エステル（450 mg，1.154 mmol）、1-メチル-1,4,5,7-テトラヒドロ-6l2-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル（240 mg，1.154 mmol）を50 mLの一口フラスコにそれぞれ秤量し、6 mLのn－ブタノールを加えて溶解させた後にDIEA（746 mg，5.770 mmol）を加え、140 ℃条件下で4時間撹拌した。LCMSが反応の完了を示した。反応液を濃縮し、EA/H2Oで2回抽出し、有機相を分離し、乾燥し、濃縮し、濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離し（PE/EA=5/1）、406 mg淡黄色固体を得た。LC-MS: [M+H]+=462.15。
56.2 化合物6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）-5-フルオロピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸（L056-2）の製造：
L056-1（406 mg，0.880 mmol）、NaOH（352 mg，8.80 mmol）、MeOH/H2O（5 mL/5 mL）を50 mLの一口フラスコにそれぞれ秤量し、155 ℃で12時間撹拌した。LCMSが反応の完了を示した。反応液を濃縮し、EA/H2Oで2回抽出し、有機相を分離し、乾燥し、濃縮して140 mgの粗製品を得て、淡黄色固体であった。LC-MS: [M+H]+=434.15。
56.3 化合物1-（6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）-5-フルオロピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボニル）アゼチジン-3-カルボニトリル（L056）の製造：
L056-2（140 mg，0.323 mmol）、3-アセトニトリルシクロブチルアミン塩酸塩（58 mg，0.484 mmol）、HATU（246 mg，0.646 mmol）を25 mLのナス型フラスコにそれぞれ秤量し、3 mLのDCMを加えて溶解させた後にDIEA（126 mg，0.969 mmol）を加え、室温条件下で12時間撹拌した。LCMSが反応の完了を示した。反応液をDCM/H2Oで2回抽出し、有機相を分離し、乾燥し、濃縮して粗製品を得て、粗製品を製造し、凍結乾燥させた後に白色固体生成物（22.4 mg，純度99.220%）を得た。LC-MS: [M+H]+=498.25。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ 12.83 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.05 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.34 (d, J = 41.2 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.80 (tt, J = 9.2, 6.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 1H), 2.55 (t, J = 5.3 Hz, 1H)。
実施例57、化合物（6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（L057）の製造
57.1 化合物2-クロロ-N-（4-（1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル）-1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン（L057-1）の製造：
2,4-ジクロロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン（400 mg，2.128 mmol）、4-（1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル）-1H-ピラゾリル-4-イル）アニリン（518 mg，2.128 mmol）を50 mLのナス型フラスコにそれぞれ秤量し、10 mLのn－ブタノールを加えて溶解させた後にDIEA（1375 mg，10.64 mmol）を加え、40 ℃の条件下で12時間撹拌した。LCMSが反応の完了を示した。反応液を濃縮し、EA/H2Oで2回抽出し、有機相を分離し、乾燥し、濃縮し、濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離し（PE/EA=4/1）、579 mgの淡黄色固体を得た。LC-MS: [M+H]+=395.15。
57.2 化合物（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）（1-メチル-6-（4-（（4-（1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル）-1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル）-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）メチルケトン（L057-2）の製造：
L057-1（360 mg，0.912 mmol）、（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）（1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）メチルケトン（265 mg，0.912 mmol）、Pd2dba3（168 mg，0.1824 mmol）、dit-Bu-xphos（78 mg，0.1824 mmol）、t-BuONa（176 mg，1.824 mmol）を50 mLの一口フラスコにそれぞれ秤量し、10 mLのジオキサンを加えて溶解させ、窒素ガスを3回置換した後に100 ℃で18時間撹拌した。LCMSが反応の完了を示した。反応液を濃縮し、EA/H2Oで2回抽出し、有機相を分離し、乾燥し、濃縮し、濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離し（PE/EA=3/1）、淡黄色固体83.6 mgを得た。LC-MS: [M+H]+=614.25。
57.3 化合物（6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（L057）の製造：
L057-2（80 mg，0.130 mmol）、酸性樹脂（100 mg）、HCl/Dioxane溶液（0.1 mL）を25 mLのナス型フラスコにそれぞれ秤量し、3 mLのメタノールを加えて溶解させた後に室温条件下で2時間撹拌した。LCMSが反応の完了を示した。反応液をろ過し、濃縮して粗製品を得て、粗製品を製造し、凍結乾燥させた後に白色固体（3 mg，純度98.796%）を得た。LC-MS: [M+H]+=530.15。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d) δ 12.91 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 2.3, 1.7 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 4.4, 1.5 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 4.4, 2.5 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.63 - 4.45 (m, 2H), 3.88 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 1H), 2.59 (t, J = 5.4 Hz, 1H)。
実施例58、化合物（6-（5-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）-1,3,4-チアジアゾール-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（L058）の製造
58.1 化合物2-（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル）-1-メチル-1,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボチオヒドラジド（L058-1）の製造
（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）（1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）メチルケトン（400 mg，1.568 mmol）、KOH（176 mg，3.137 mmol）を100 mLのナス型フラスコにそれぞれ秤量し、エタノールを加えて溶解させた後、氷浴条件下でCS2（238 mg，3.137 mmol）のエタノール溶液を滴下し、滴下完了後に10 ℃以下で5時間反応させた。クロロ酢酸（298 mg，3.137 mmol）及びKOH（176 mg，3.137 mmol）のエタノール混合溶液を加え、加えた後に室温条件下で一晩反応させた。LCMSが原料の反応完了をモニターすると、反応液にヒドラジンー水和物（784 mg，15.683 mmol）を加え、65 ℃条件下で4 時間反応させた。LCMSが反応の完了を示した。反応液を減圧濃縮し、水を加えて希釈した後に酢酸エチル（50 mL x 3）で抽出し、有機相を収集して粗製品を得て、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離し（DCM/MeOH=50：1-20：1）350 mgの近似白色固体生成物を得た。LC-MS: [M+H]+=330.05。
58.2 化合物tert-ブチル4-（4-（2-（2-（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボチオアシル）ヒドラジン-1-カルボチオアミド）フェニル）-1H-ピラゾリル-1-カルボン酸塩（L058-2）の製造
L058-1（330 mg，1.001 mmol）を100 mLのナス型フラスコに秤量し、DIEA（258 mg，2.002 mmol）を加え、ジクロロメタン（10 mL）を加えて溶解させた後に室温条件下で10分間撹拌し、L046-1（241 mg，0.801 mmol）のジクロロメタン溶液を滴下し、滴下完了後に室温条件下で一晩反応させた。LCMSが反応の完了を示した。反応液を減圧濃縮して粗製品を得て、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離し（DCM：MeOH=20：1）150 mgの黄色固体生成物を得た。LC-MS: [M+H]+=631.15。
58.3 化合物tert-ブチル4-（4-（（5-（2-（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル）-1-メチル-1,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-イル）-1,3,4-チアジアゾール-2-イル）アミノ）フェニル）-1H-ピラゾリル-1-カルボン酸エステル（L058-3）の製造
L058-2（100 mg，0.156 mmol）を50 mLのナス型フラスコに秤量し、EDCI（303 mg，1.561 mmol）を加え、NMP（10 mL）を加えて溶解させた後に50 ℃条件下で5時間撹拌反応させた。LCMSが反応の完了を示した。適量の水を加えて希釈し、EAで抽出し（30 mL x 3）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に減圧濃縮して粗製品を得て、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離し（DCM：MeOH=50：1-20：1）80 mgの黄色油状生成物を得た。LC-MS: [M+H]+=597.20。
58.4 化合物（6-（5-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）-1,3,4-チアジアゾール-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（L058）の製造
L058-3（80 mg，0.134 mmol）を25 mLのナス型フラスコに秤量し、DCM（6 mL）を加えて溶解させた後、トリフルオロ酢酸（2 mL）を加え、室温条件下で1 h反応させた。LCMSが反応の完了を示した。溶媒を減圧濃縮し、水を加えて残留物を希釈し、飽和NaHCO3でpH=9に調整し、EAで抽出し（20 mL x 3）、有機相を収集して粗製品を得て、粗製品をprep-HPLCにより製造分離し、凍結乾燥させた後に白色固体（11.0 mg，純度98.435%）を得た。LC-MS: [M+H]+=497.10。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ 12.83 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.50 (td, J = 8.9, 2.2 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 4.54 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 1H), 3.61 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 2.65 (dt, J = 11.1, 3.7 Hz, 1H)。
実施例59、化合物（6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）-5-フルオロピリミジン-2-イル）-3-クロロ-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）（3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル）メチルケトン（L059）の製造
59.1 化合物3-クロロ-2-（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル）-1-メチル-1,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボン酸tert-ブチル（L059-1）の製造：
tert-ブチル2-（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル）-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6（7H）-カルボン酸エステル（810 mg，2.279 mmol）、NCS（304 mg，2.279 mmol）を50 mLの一口フラスコにそれぞれ秤量し、10 mLのMeCNを加えて室温で2時間撹拌した。LCMSが反応の完了を示すと、生成物の割合が20%であった。反応液を濃縮し、EA/H2Oで2回抽出し、有機相を分離し、乾燥し、濃縮し、濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離し（PE/EA=4/1）、200 mgの淡黄色固体を得た。LC-MS: [M+H]+=390.10。
59.2 化合物（3-クロロ-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）（3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）メチルケトン（L059-2）の製造：
L059-1（200 mg，0.513 mmol）、HCl/dioxane溶液（5 mL）、DCM（2 mL）を50 mLの一口フラスコにそれぞれ秤量し、室温で2時間撹拌した。LCMSが反応の完了を示すと、生成物の割合が20%であった。反応液を濃縮し、EA/H2Oで2回抽出し、有機相を分離し、乾燥し、濃縮して177.6 mgの粗製品を得て、淡黄色固体であった。LC-MS: [M+H]+=290.05。
59.3 化合物（6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）-5-フルオロピリミジン-2-イル）-3-クロロ-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）（3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル）メチルケトン（L059）の製造：
L059-2（145 mg，0.445 mmol）、tert-ブチル4-（4-（（2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル）アミノ）フェニル）-1H-ピラゾリル-1-カルボン酸エステル（174 mg，0.445 mmol）を25 mLのナス型フラスコにそれぞれ秤量し、3 mLのn－ブタノールを加えて溶解させた後にDIEA（288 mg，2.225 mmol）を加え、120 ℃条件下で2時間撹拌した。LCMSが反応の完了を示した。反応液を濃縮し、EA/H2Oで2回抽出し、有機相を分離し、乾燥し、濃縮して粗製品を得て、粗製品を製造し、凍結乾燥させた後に白色固体（33 mg，純度97.663%）を得た。LC-MS: [M+H]+=543.15。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ 12.89 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.06 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.52 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H)。
実施例60、化合物（6-（4-（（4-（1H-ピラゾリル-4-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-2-イル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）（3-（ジフルオロメチル）アゼチジン-1-イル）メチルケトン（L060）の製造
（3-（ジフルオロメチル）アゼチジン-1-イル）（1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル）メチルケトン（55 mg，0.20 mmol）をn－ブタノール（2 mL）に溶解させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（77 mg，0.60 mmol）及びtert-ブチル4-（4-（（2-クロロピリミジン-4-イル）アミノ）フェニル）-1H-ピラゾリル-1-カルボン酸エステル（89 mg，0.24 mmol）を加え、窒素ガス保護下、120 ℃に昇温して4時間反応させた。反応が終了した後、水（5 mL）を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し（5 mL*2）、有機相を合併し、飽和食塩水（10 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後に製造し、44.5 mgの白色固体を得て、2ステップ収率が36%であった。LC-MS [M+H]+: 504.9。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.84 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.96 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 4.3 Hz, 0.25H), 6.38 (s, 1H), 6.34 (d, J = 4.3 Hz, 0.5H), 6.20 (d, J = 4.4 Hz, 0.25H), 6.07 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.65-4.05(m ,4H),3.98 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 2.55 (t, J = 6.6 Hz, 2H)。
化合物L029の製造は、上記実施例28に記載の方法を参考にした。
化合物L033の製造は、上記実施例39に記載の方法を参考にした。
化合物L042の製造は、上記実施例41に記載の方法を参考にした。
化合物L044の製造は、上記実施例36に記載の方法を参考にした。
化合物L049の製造は、上記実施例48に記載の方法を参考にした。
化合物L054の製造は、上記実施例53に記載の方法を参考にした。
化合物L055の製造は、上記実施例11に記載の方法を参考にした。
上記実施例の相応する合成方法を参照し、合成された各化合物の特徴データは下記の表に示される通りである：
＜生物学的活性テスト試験＞
幾つかの実施態様では、この分野での通常の方法により試験を行ったところ、本発明の化合物がインビトロ及び/又はインビボでキナーゼの阻害、特にROCK1及び/又はROCK2キナーゼの阻害を引き起こすことを発見した。また更に、本発明の化合物が比較的に低い細胞毒性と比較的良い薬物動態特性を持つことが発見された上に、実験により、本発明の化合物がより適当な代謝安定性を有し、創薬可能性があることが明らかになる。
1.インビトロROCK2キナーゼ活性の評価
ROCK2活性をスクリーニングする。96ウェル（Cisbio）時間分解蛍光測定法によりROCK2活性を検出する。ROCK2測定は下記の測定緩衝液において行われる：5 mM MgCl2（Sigma）、1 mM DTT（Sigma）及び1X キナーゼ緩衝液。キナーゼ緩衝液で希釈し、まず、最終濃度が0.4 ng/μLになるように、7.5 μLのROCK2キナーゼ（Invitrogen、PV3759）を96マイクロウェルプレートに加え、そして0.25 μLの測定待ちの化合物を加入し、DMSOの含有量を1%（体積分率）にして、室温で0.5 hインキュベートする。反応を開始させるために、キナーゼ緩衝液により、ATP（アラジン）と基質STK-基質2-ビオチンを一緒に混合した後、最終濃度がそれぞれ6.739 μMと1 μMになるように、7.5 μLの混合液をマイクロウェルプレートに加え、室温で2 hインキュベートし続ける。5 mLの検出緩衝液を用いてSTK抗体-Cryptateと混合した後、適当な体積を取ってストレプトアビジン-XL665と等体積で混合し、マイクロウェルプレートに10 μLの当該混合物を加えることにより反応を止める。約1 hインキュベートし続けた後、Molecular Devices Spectra Max i3x多機能マイクロプレートリーダーでプレートを読み取る。そのうち、キナーゼ緩衝液、STK-基質2-ビオチン、検出緩衝液、STK抗体-Cryptate、ストレプトアビジン-XL665は何れもHTRF KinEASE-STK kit（Cisbio、1000 tests、61GSTXLA）から得る。
2.インビトロROCK1キナーゼ選択性の評価
96ウェル（Cisbio）時間分解蛍光測定法によりROCK1活性を検出する。ROCK1測定は下記の測定緩衝液において行われる：5 mM MgCl2（Sigma）、1 mM DTT（Sigma）及び1X キナーゼ緩衝液。キナーゼ緩衝液で希釈し、まず、最終濃度が0.4 ng/μLになるように7.5 μLのROCK1キナーゼ（Invitrogen）を96マイクロウェルプレートに加え、そして0.25 μLの測定待ちの化合物を加入し、DMSOの含有量を1%にして、室温で0.5 hインキュベートする。反応を開始させるためにも、キナーゼ緩衝液により、ATP（アラジン）と基質STK-基質2-ビオチンを一緒に混合した後、最終濃度がそれぞれ3.53 μMと1 μMになるように、7.5 μLの混合液をマイクロウェルプレートに加え、室温で2 hインキュベートし続ける。5 mLの検出緩衝液を用いてSTK抗体-Cryptateと混合した後、適当な体積を取ってストレプトアビジン-XL665と等体積で混合し、10 μLの混合物を加えることにより反応を止める。約1 hインキュベートし続けた後、Molecular Devices SpectraMax i3x多機能マイクロプレートリーダーでプレートを読み取る。そのうち、キナーゼ緩衝液、STK-基質2-ビオチン、検出緩衝液、STK抗体-Cryptate、ストレプトアビジン-XL665は何れもHTRF KinEASE-STK kit（Cisbio、1000 tests、61GSTXLA）から得る。
実施例61
本発明の実施例に係る化合物に対して上記インビトロキナーゼ活性評価実験を行い、各化合物のROCK1/2への阻害活性を確認したところ、本発明の化合物は何れも比較的良い活性を有し、ある化合物の2種のキナーゼに対するIC50が10 μMよりも低く、ある化合物の2種のキナーゼに対するIC50≦50 nM（活性レベルA）であり、ある化合物の2種のキナーゼに対するIC50＞50 nM且つ≦500 nM（活性レベルB）であり、ある化合物の2種のキナーゼに対するIC50＞500 nM且つ≦4.5 μM（活性レベルC）であり、ある化合物の2種のキナーゼに対するIC50＞4.5 μM（活性レベルD）であることを発見した。
そのうち、代表的な化合物のIC50値は、下記の表1に報告されている：注記：（A：≦50 nM；B：＞50 nM且つ≦500 nM；C：＞500 nM且つ≦4.5 μM；D：＞4.5 μM；ND：未検出）
実施例62 本発明の化合物のインビトロ細胞毒性テスト
本発明における化合物のインビトロ細胞毒性テストは、HepG2細胞においてCCK-8法で測定した。対数期のHepG2細胞（北納生物）を収集し、細胞懸濁液の濃度を調整し、50000 cells/wellで96ウェル細胞培養プレートにプレーティングし、細胞を5%、37℃の細胞培養インキュベーターに入れて一晩インキュベートし、プレート内の細胞コンフルエンスが80～90%に達した後、液体を交換し、各濃度勾配の測定待ち化合物又は溶媒（DMSO）を加え、5%、37℃の細胞インキュベーターで48時間インキュベートする。処理が終わった後、プレート内の培地を廃棄し、PBSで2回洗浄し、100 μLのCCK-8作動液（碧雲天生物技術）を各ウェルに加え、37℃で暗所で1.5時間インキュベートし、マイクロプレートリーダーでOD450nmでの各ウェルの吸光度を検出し、各化合物のCC50を分析して算出する。
本発明の実施例に係る化合物に対して上記実験を行った結果、本発明の化合物は何れも比較的良い安全性を有し、CC50の範囲が何れも>10 μM、ある好ましい化合物のCC50>30 μM、更に好ましいCC50>50 μMであることを発見した。代表的な化合物のCC50は、下記の表2に示される。
実施例63 本発明の化合物のインビトロ代謝安定性テスト
本発明における化合物のインビトロ代謝安定性は、様々な肝臓ミクロソームインキュベーション法により測定した。肝臓ミクロソーム反応系（1 mg/mLの肝臓ミクロソームタンパク質、25 U/mLのグルコース6-リン酸デヒドロゲナーゼ、1 mMのNADP、6 mMのD-グルコース6-りん酸、5 mMのMgCl2）に、適量の試験化合物を加え、37℃の水浴釜に入れてインキュベートして反応を開始し、各時点で、100 μLの反応液を取って400 μLの0℃に予冷した内部標準作業溶液（200 ng/mLのデキサメタゾン、ジクロフェナク、トルブタミド、ラベタロールのアセトニトリル溶液を含む）を含む遠心分離管に入れ、反応を停止させ、4 ℃で遠心分離機により10000 gを10 min遠心分離し、上澄み液をLC-MSに取り込んで分析と測定を行い、試験化合物の様々な肝臓ミクロソームにおけるインビトロ代謝半減期を得た。上記の方法で得られたT1/2を表3に示した。
本発明の実施例に係る化合物に対して上記試験を行い、本発明の化合物がヒト、ラット、マウスの何れにおいても比較的良い代謝安定性を有することを発見し、ヒト肝臓ミクロソームにおけるT1/2＞30 minであることが好ましく、ヒト肝臓ミクロソームにおけるT1/2＞90 minであることがより好ましい。発明者らは更に臨床段階に進むROCK阻害剤KD-025に対して比較実験を行い、本発明の好ましい化合物の体外安定性がKD-025より優れることを発見した。
実施例29 本発明の化合物のマウス体内における薬物動態学的研究
SPF級のマウス（北京斯貝福生物技術有限公司）を適応順化させた後に一晩断食させ（水を制限せず）、それぞれ胃内投与及び尾静脈注射により3 mg/kgで本発明の化合物を投与する。投与後に所定の時点でマウスの血漿を採取し、LC-MS/MS（AB SCIEX Qtrap4500）で血漿における化合物の濃度を検出し、統計分析を行い、各化合物のPKパラメータ（WinNonlin V5.2、Pharsight）を算出し、本発明の化合物のマウス体内における薬物動態特性を示す。
本発明の実施例に係る化合物に対して上記実験を行った結果、本発明の化合物は、何れも比較的良いマウス体内における薬物動態特性を有し、比較的低い用量では比較的高いインビボ暴露量及び比較的高い経口投与バイオアベイラビリティを得ることができ、ある化合物の経口投与バイオアベイラビリティ>30%、ある化合物の経口投与バイオアベイラビリティ>50%であることが明らかになる。下記の表4は代表的な化合物の実験データである。
本明細書の記載において、参考用語「一実施例」、「幾つかの実施例」、「例」、「具体例」、又は「幾つかの例」等の表現は、当該実施例又は例に合わせて記載された具体的な特徴、構造、材料又は特徴が本発明の少なくとも1つの実施例又は例に含まれることを意味する。本明細書において、上記用語の説明的表現は、必ずしも同じ実施例又は例を指すとは限らない。また、記載された具体的な特徴、構造、材料又は特性は、何れか1つ又は複数の実施例又は例において適切な方法で組み合わせることができる。更に、当業者は、互いに矛盾することなく、本明細書に記載されている異なる実施例又は例及び異なる実施例又は例の特徴を組み合わせることができる。
以上、本発明の実施例を示して説明したが、上記の実施例は例示的であり、本発明を限定するものと理解すべきではなく、当業者は本発明の範囲内で上記実施例について変更、修正、置換や変形を行えることが理解できる。

Claims (16)

  1. 下記式（I）に示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、溶媒和物、結晶多形物、代謝物、エステル、薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグ：

    そのうち、
    環Aは、非置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRcで置換された下記の基：3-20員ヘテロシクリル基、又は5-20員ヘテロアリール基である；
    環Bは、非置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRdで置換された下記の基：C3-20シクロアルキル基、3-20員ヘテロシクリル基、C6-20アリール基、又は5-20員ヘテロアリール基である；
    前記環Aと環Bは、WとVを接続部位とする並列環を構成する；
    Rc、Rdは、相同又は相異し、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシル基、ホルミル基、非置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRsで置換された下記の基：C1-20アルキル基、C1-20アルコキシ基から互いに独立的に選ばれる；
    WとVは、それぞれ独立的にC又はNであり、且つWとVは同時にNであることはない；
    Xは、-C（=O）-である；
    Yは、OH、化学結合、C1-20アルコキシ基、C1-20アルキル基、-NH-又は-N（C1-20アルキル基）-、-NH（C1-20アルキル基）、-NH（C1-20アルコキシ基）である；前記C1-20アルコキシ基、C1-20アルキル基及び「-N（C1-20アルキル基）-、NH（C1-20アルキル基）、-NH（C1-20アルコキシ基）」におけるC1-20アルコキシ基、C1-20アルキル基は、非置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRsで置換されたものであってもよい；

    は、存在するか又は存在しなくてもよい；
    但し、YがOH、C1-20アルコキシ基、C1-20アルキル基、-NH（C1-20アルキル基）、-NH（C1-20アルコキシ基）である場合、

    が存在しない；
    Yが化学結合である場合、

    が非置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRaで置換された下記の基：3-20員ヘテロシクリル基、5-20員ヘテロアリール基、C3-20シクロアルキル基、又はC6-20アリール基から選ばれる；
    Yが-NH-又は-N（C1-20アルキル基）-である場合、

    が非置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRbで置換された下記の基：C1-20アルキル基、3-20員ヘテロシクリル基、5-20員ヘテロアリール基、C3-20シクロアルキル基、又はC6-20アリール基から選ばれる；
    前記Ra、Rbは、相同又は相異し、ハロゲン、CN、非置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRsで置換されたC1-20アルキル基、OH、5-20員ヘテロアリール基、ハロゲン化5-20員ヘテロアリール基から互いに独立的に選ばれる；
    環Dは、非置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のReで置換された下記の基：C3-20シクロアルキル基、3-20員ヘテロシクリル基、C6-20アリール基、又は5-20員ヘテロアリール基であり、且つ、前記環Aは、N原子を介して環Dに接続される；
    前記Reは、ハロゲン、CN、OH、非置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRsで置換された下記の基：C1-20アルキル基、C3-20シクロアルキル基、C1-20アルコキシ基、C6-20アリール基、3-20員ヘテロシクリル基又は5-20員ヘテロアリール基から選ばれる；
    又は環Dに少なくとも2つのRe置換がある場合、隣接する2つのReは、その結合鎖のD環原子と共にC3-20シクロアルキル基又は3-20員ヘテロシクリル基又は3-20員ヘテロアリール基を形成する；
    前記Rsは、ハロゲン、CN、OH、C1-20アルキル基、C1-20アルコキシ基、C6-20アリール基又は5-20員ヘテロアリール基から選ばれる；
    Zは、-NH-である；
    環Eは、非置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRfで置換された下記の基：C6-20アリール基、又は5-20員ヘテロアリール基である；
    Rfは、ハロゲン、CN、OH、非置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRgで置換された下記の基：C1-C20アルキル基、C6-20アリール基、又は5-20員ヘテロアリール基から選ばれる；
    Rgは、ハロゲン、CN、OH、任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のハロゲンで置換されたC1-C20アルキル基、-O-5-20員ヘテロアリール基から選ばれ、前記-O-5-20員ヘテロアリール基は、任意選択的に-C（O）-NH2で置換される、
    式（I）に示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、溶媒和物、結晶多形物、代謝物、エステル、薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグ。
  2. Wは、N又はCから選ばれる；
    Vは、Cから選ばれる；
    Xは、-C（=O）-である；
    Yは、OH、化学結合、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基、-NH-又は-N（C1-6アルキル基）-、-NH（C1-6アルキル基）、-NH（C1-6アルコキシ基）である；前記C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基及び「-N（C1-6アルキル基）-、-NH（C1-6アルキル基）、-NH（C1-6アルコキシ基）」におけるC1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基は、非置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRsで置換されたものであってもよい；前記Rsは、ハロゲン、CN、OH、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C6-12アリール基又は5-12員ヘテロアリール基から選ばれる；
    Yが化学結合である場合、

    は、非置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRaで置換された下記の基：3-6員ヘテロシクリル基又は5-12員ヘテロアリール基から選ばれる；
    前記Raは、F、Cl、CN、OH又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のハロゲンで置換されたC1-6アルキル基から選ばれる；
    Yが-NH-又は-N（C1-6アルキル基）-である場合、

    は、非置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRbで置換された下記の基：C3-6シクロアルキル基、C1-6アルキル基、3-6員ヘテロシクリル基、又は5-12員ヘテロアリール基から選ばれる；
    前記Rbは、F、Cl、CN、OH、F又はCl置換5-12員ヘテロアリール基から選ばれる；
    Yが化学結合である場合、前記Xは、

    で代表される3-6員ヘテロシクリル基のヘテロ原子に接続される；
    環Aは、非置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRcで置換された下記の基：3-6員ヘテロシクリル基、又は5-12員ヘテロアリール基である；
    環Bは、非置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRdで置換された下記の基：3-6員ヘテロシクリル基、C6-12アリール基又は5-12員ヘテロアリール基である；
    前記環Aと環Bは、前記WとVを接続部位とする並列環を構成する；
    Rc、Rdは、相同又は相異し、F、Cl、アミノ基、ヒドロキシル基、ホルミル基、C1-6アルキル基であり、前記C1-6アルキル基は、非置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のハロゲンで置換される；
    前記環Dは、非置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のReで置換された下記の基：C6-12アリール基、又は5-12員ヘテロアリール基であり、且つ、前記環Aは、N原子を介して環Dに接続される；
    前記Reは、ハロゲン、CN、OH、非置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRsで置換された下記の基：C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C1-6アルコキシ基、C6-12アリール基、3-6員ヘテロシクリル基又は5-12員ヘテロアリール基から選ばれる；
    又は環Dに少なくとも2つのRe置換がある場合、隣接する2つのReは、その結合鎖のD環原子と共にC3-6シクロアルキル基又は3-6員ヘテロシクリル基又は5-12員ヘテロアリール基を形成する；
    前記Rsは、ハロゲン、CN、OH、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C6-12アリール基又は5-12員ヘテロアリール基から選ばれる；
    Zは、-NH-である；
    前記環Eは、非置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRfで置換されたC6-12アリール基、又は5-12員ヘテロアリール基である；
    Rfは、F、Cl、非置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRgで置換された下記の基：C6-12アリール基、又は5-12員ヘテロアリール基から選ばれる；
    Rgは、F、Cl、-O-5-12員ヘテロアリール基から選ばれ、前記-O-5-12員ヘテロアリール基は、任意選択的に-C（O）-NH2で置換される、
    ことを特徴とする請求項１に記載の式（I）に示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、溶媒和物、結晶多形物、代謝物、エステル、薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグ。
  3. Wは、N又はCから選ばれる；
    Vは、Cから選ばれる；
    Xは、-C（=O）-である；
    Yは、OH、化学結合、-NH-又は-N（メチル）-であり、
    但し、YがOHである場合、

    が存在しない；
    Yが化学結合である場合、

    が下記の基：非置換、又は、1つ、2つ又はそれ以上のFで置換されたアゼチジン；非置換、又は、1つ、2つ又はそれ以上のCNで置換されたアゼチジン；非置換、又は、1つ、2つ又はそれ以上のCF2で置換されたアゼチジン；非置換、又は、1つ、2つ又はそれ以上のCF3で置換されたアゼチジン；非置換、又は、F及び/又はOHで置換されたアザシクロペンタンから選ばれる；
    Yが-NH-又は-N（メチル）-である場合、

    が下記の基：非置換、又は、1つ、2つ又はそれ以上のFで置換されたシクロブタン；イソプロピル基；ピリダジニル基；非置換、又は、1つ、2つ又はそれ以上のCNで置換されたアゼチジン；F及び/又はOHで置換されたアザシクロペンタン；非置換、又は、1つ、2つ又はそれ以上のFで置換されたエチル基；-N-クロロピリジン-ピペリジニル基；非置換、又は、1つ、2つ又はそれ以上のFで置換されたピリジニル基から選ばれる；
    Yが化学結合である場合、前記Xは、

    で代表されるヘテロシクリル基のヘテロ原子に接続される、
    ことを特徴とする請求項１又は２に記載の式（I）に示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、溶媒和物、結晶多形物、代謝物、エステル、薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグ。
  4. Yは、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、-CH2CF3、-NH-CH2CF3、-NHCH2（CH2）2、-OCH2CF3、-OCH2CH3である；
    好ましくは、前記環Aと環Bは、下記の並列環を構成する：

    前記環Dは、非置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のReで置換された下記の基：

    である；
    Zは、-NH-である；
    前記環Eは、

    である、
    ことを特徴とする請求項１～３の何れか一項に記載の式（I）に示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、溶媒和物、結晶多形物、代謝物、エステル、薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグ。
  5. 前記式（I）は、更に下記の式（II）から選ばれる：

    そのうち、Wは、N又はCから選ばれる；
    実線及び破線を含む二重線は、単結合又は二重結合を表す；
    X1、X3、X5は、それぞれN又はCから独立的に選ばれ、且つX1、X3、X5の三者は同時にNであることはない；
    X2、X4は、C又は化学結合から選ばれる；
    X3は、N又はCから選ばれる；
    Y1は、N、O又はSから選ばれる；
    Y2は、C、N又は化学結合から選ばれる；
    Y3は、N又はCから選ばれる；
    Y2とY3は同時にNであることはない；
    mは、0、1、2、3又は4である；
    nは、0、1、2又は3である；
    pは、0、1、2、3又は4である；
    qは、0、1、2、3又は4である；
    残りの各基は、請求項１～4の何れか一項に定義される通りである、
    ことを特徴とする請求項１～４の何れか一項に記載の式（I）に示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、溶媒和物、結晶多形物、代謝物、エステル、薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグ。
  6. 前記式（I）は、更に下記の式（III）から選ばれる：

    そのうち、Wは、N又はCから選ばれる；
    実線及び破線を含む二重線は、単結合又は二重結合を表す；
    Y2、Y3は、それぞれ独立的にC又はNであり、且つY2とY3は同時にNであることはない；
    mは、0、1、2、3又は4である；
    nは、0、1、2又は3である；
    pは、0、1、2、3又は4である；
    qは、0、1、2、3又は4である；
    残りの各基は、請求項１～4の何れか一項に定義される通りである、
    ことを特徴とする請求項１～４の何れか一項に記載の式（I）に示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、溶媒和物、結晶多形物、代謝物、エステル、薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグ。
  7. 前記式（I）は、更に下記の式（IV）から選ばれる：

    そのうち、Wは、N又はCから選ばれる；
    Y2は、N又はCから選ばれる；
    実線及び破線を含む二重線は、単結合又は二重結合を表す；
    Yは、化学結合、-NH-又は-N（C1-6アルキル基）-、-NH（C1-6アルキル基）である；
    前記「-N（C1-6アルキル基）-、-NH（C1-6アルキル基）」におけるC1-6アルコキシ基は、非置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のハロゲンで置換されたものである；
    Yが化学結合である場合、

    は、下記の基：

    から選ばれる；
    Yが-NH-又は-N（C1-6アルキル基）-である場合、

    は、下記の基：

    から選ばれる；
    Yが-N（C1-6アルキル基）である場合、

    は、存在しない；
    前記Rc、Rdは、相同又は相異し、C1-6アルキル基から互いに独立的に選ばれる；
    前記Reは、ハロゲン、CN、OH、非置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRsで置換された下記の基：C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C1-6アルコキシ基、C6-12アリール基、3-6員ヘテロシクリル基又は5-12員ヘテロアリール基から選ばれる；
    又は、少なくとも2つのReがある場合、隣接する2つのReは、その結合鎖の環原子と共にC3-6シクロアルキル基又は3-6員ヘテロシクリル基又は5-12員ヘテロアリール基を形成する；
    前記Rsは、ハロゲン、CN、OH、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C6-12アリール基又は5-12員ヘテロアリール基から選ばれる；
    Rf1、Rf2は、相同又は相異し、前文で定義された通りのRfから互いに独立的に選ばれ、好ましくは、ハロゲン、CN、OHから互いに独立的に選ばれる；
    mは0、1又は2である；
    nは0、1又は2である；
    pは0、1又は2である；
    q'は、毎回出現する時にそれぞれ独立的に0、1又は2である、
    ことを特徴とする請求項１～４の何れか一項に記載の式（I）に示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、溶媒和物、結晶多形物、代謝物、エステル、薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグ。
  8. 前記式（I）は、更に下記の式（V）から選ばれる：

    そのうち、

    は、下記の基：

    から選ばれる；
    Rc、Rdは、相同又は相異し、C1-6アルキル基から互いに独立的に選ばれる；
    前記Reは、ハロゲン、CN、OH、非置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRsで置換された下記の基：C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C1-6アルコキシ基、C6-12アリール基、3-6員ヘテロシクリル基又は5-12員ヘテロアリール基から選ばれる；
    又は少なくとも2つのReがある場合、隣接する2つのReは、その結合鎖の環原子と共にC3-6シクロアルキル基又は3-6員ヘテロシクリル基又は5-12員ヘテロアリール基を形成する；
    前記Rsは、ハロゲン、CN、OH、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C6-12アリール基又は5-12員ヘテロアリール基から選ばれる；
    Rf1、Rf2は、相同又は相異し、前文で定義された通りのRfから互いに独立的に選ばれ、好ましくは、ハロゲン、CN、OHから互いに独立的に選ばれる；
    mは0、1又は2である；
    nは0、1又は2である；
    pは0、1又は2である；
    q'は、毎回出現する時にそれぞれ独立的に0、1又は2である、
    ことを特徴とする請求項１～４の何れか一項に記載の式（I）に示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、溶媒和物、結晶多形物、代謝物、エステル、薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグ。
  9. 前記化合物は、下記の構造から選ばれる：







    ことを特徴とする請求項１～８の何れか一項に記載の式（I）に示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、溶媒和物、結晶多形物、代謝物、エステル、薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグ。

  10. 式（I-1）に示される化合物と式（I-2）に示される化合物とを反応させて式（I）に示される化合物を得るステップを含む；
    そのうち、環A、環B、環D、

    、環E、W、V、X、Y、Zは、上記請求項１～４の何れか一項に記載の定義を有する；
    Lは、脱離基、例えばハロゲンから選ばれる、
    ことを特徴とする請求項１～９の何れか一項に記載の式（I）に示される化合物の製造方法。
  11. 下記の構造から選ばれる：

    そのうち、各基は、請求項１～９の何れか一項に定義される通りである；
    又は、下記の構造から選ばれる：

    ことを特徴とする請求項１～９の何れか一項に記載の式（I）に示される化合物を製造する中間体。
  12. 請求項１～９の何れか一項に記載の式（I）に示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、窒素酸化物、同位体標識、溶媒和物、結晶多形物、代謝物、エステル、薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグのうちの少なくとも1つの、タンパク質キナーゼの阻害剤である医薬品の製造における用途。
  13. 前記医薬品は、Rho-キナーゼを調節する機能を有する、ことを特徴とする請求項１２に記載の用途。
  14. 前記医薬品は、ROCKの高発現又はROCKの過剰活性化による1種又は複数種の疾患の予防又は治療に用いる；
    好ましくは、前記医薬品は、下記の疾患：粥状動脈硬化症、急性冠症候群、高血圧、脳血管攣縮、脳虚血、虚血性脳卒中、再狭窄、心臓病、心不全、心筋肥大、心筋虚血再灌流傷害、糖尿病、糖尿病性腎症、癌、ニューロン変性（末梢又は中枢の）、神経損傷疾患、脊髄損傷、勃起機能障害、血小板凝集、白血球集積、緑内障、高眼圧症、ぜんそく、骨粗しょう症、肺線維症（例えば、特発性肺線維症）、肝線維症、腎線維症、COPD、腎臓透析（上皮安定性）、糸球体硬化症及びニューロン変性炎症を含む、心・脳血管疾患、神経系疾患、線維症、眼疾患、腫瘍、動脈血栓症、放射線傷害、呼吸系疾患、及び自己免疫疾患等の予防又は治療に用いる、ことを特徴とする請求項１２又は１３に記載の用途。
  15. 治療有効量の請求項１～９の何れか一項に記載の式（I）に示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、窒素酸化物、同位体標識、溶媒和物、結晶多形物、代謝物、エステル、薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグのうちの少なくとも1種を含む医薬組成物。
  16. 前記医薬組成物は、薬学的に許容可能なキャリヤー、賦形剤を含む；好ましくは、前記補助材料は、崩解剤、流動促進剤、潤滑剤、希釈剤又は充填剤、接着剤、着色剤から選ばれる少なくとも1種である、ことを特徴とする請求項１５に記載の医薬組成物。
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