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Description
1265031 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關_ $ ^ 啶，复、四 糸列之新穎5,7-二胺基吡唑并[4,3-d]嘧 一為衣狀鳥甘酸醋單碟酸醋（cGMP)j寺異之_酸二酷酶 1抑制劑（，，PDE_5抑制劑，，），其可用於治療高血壓及其他 =病：有關其製備方法、其製備中所用之中間物、有關包 彼等之組合物及該等化合物及組合物之用途。 【先前技術】 i)兩血壓 已開發國家中高血壓盛行率約佔成人人口之20%，年齡 6〇歲或以上者提高至約㈤。高血壓伴隨有增加中風、 。肌梗塞、動脈纖維化、末梢血管疾病及腎臟損傷之危險 性。儘管於各種藥理目錄中提供大量藥物，但高血壓之有 效治療需求尚不令人滿意。 ii)PDE5抑制劑 血管内皮細胞分泌一氧化氮（NO)。此作用於血管平滑肌 細胞並導致鳥苷酸酯環酶之活化作用及累積環狀鳥苷酸酯 單磷酸酯（CGMP)wGMP之累積引起肌肉鬆弛且血管舒張， 導致血壓下降。此cGMP藉cGMP-特異之磷酸二酯酶水解成 鳥苷5’-單磷酸酯（GMP)而去活化。一種重要的cGMp_特異之 構酸二醋酶已被鑑定為鱗酸二醋酶5型（PDE5)。PDE5之抑 制劑可降低cGMP水解且因此增強一氧化氮之活化。 PDE5之抑制劑已報導於數種化學類別，包含··响唾并 [4,3-d]嘧啶-7-酮類（如公開之國際專利申請號w〇 93/〇61〇4、 97072.doc 1265031 WO 98/49166、WO 99/54333、WO 00/24745、WO 01/27112及WO 01/27113);吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮類（如公開之國際專利申 請號WO 93/07149);吡唑并[4,3-d]嘧啶類（如公開之國際專利 申請號WO 01/18004);喳唑啉-4-酮類（如公開之國際專利申 請號WO 93/12095);吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-酮類（如公開之國際 專利申請號WO 94/05661);嘌呤-6-酮類（如公開之國際專利 申請號WO 94/00453);六氫吡畊并[2、1’:6，1]吡啶并[3,4氺]蚓 哚-1,4-二酮（如公開之國際專利申請號WO 95/19978)及咪唑 并[5，l-f][l，2,4]三啡-酮類（如公開之國際專利申請號WO 99/24433)。WO 02/00660及 WO 01/18004揭示吡唑并[4,3-d]嘧啶 具有PDE-5抑制效果，其可用於治療心臟血管系統之疾病。 仍持續需要新穎的PDE5抑制劑，尤其是具有改良的藥物 動力學及藥效學性質者。本文提供之化合物為強效的PDE5 之抑制劑，其具有體外之改良選擇性及/或體内之延長半生 期。 【發明内容】 一具體例中，本發明提供式（I)之化合物：
其中 R1為視情況經一或多個Ci-C6烧基取代之峨σ定基； R3及R4各獨立為氫或Ci-G烷基； 97072.doc 1265031 R5 為-CONHR18 ; R6為C「C6烧基，其視情況經選自_〇h、c3-C6環烷氧基、 C^C：6烧氧基及(：1-(：6_烷氧基之取代基取代； R18係選自由-SOrO^-C6烷基）及-so2-苯基所組成之組群；及 其互k體或醫藥可接受性鹽、或該化合物或互變體之溶劑 化物。 式I之一具體例中，R1係選自2-吡啶基、3-吡啶基或5-吡 σ定基。另一具體例中，R2係選自比啶基或5_吡啶基。另一 具體例中’ R1為2 - ρ比σ定基。 式1之一具體例中，R1係未經取代之吡啶基。式I之另一 具體例中’ R1為經一或多個甲基取代之峨σ定基。另一具體 例中，R1為經一個甲基取代。另一具體例中，Ri為經至少 一個甲基取代之2-吡啶基。另一具體例中，Ri為經一個甲 基取代之2-p比咬基。另一具體中，為4_甲基峨唆_2_基。 式I另一具體例中，R3及R4係獨立選自由甲基、乙基、丙 基及異丙基所組成之組群。另一具體例中，R3係選自甲基 及乙基，且R4係選自乙基及異丙基。另一具體例中，R3為 甲基及R4係選自乙基及異丙基。另一具體例中，R3為甲基 及R4為乙基。 式I一具體例中，R18係選自由-S02CH3及-S02CH2CH3所組 成之組群。另一具體例中，Ri8為_s〇2CH3。 式I 一具體例中，R6係選自由乙基及丙基所組成之組群。 式I另一具體例中，R6為視情況經選自由羥基、甲氧基、乙 97072.doc 1265031 氧基、丙氧基、氟甲氧基、氟乙氧基、氟丙氧基、二氟甲 氧基、一氣乙乳基、一氣丙氧基、三象甲氧基、三氣乙氧 基、三氟丙氧基及環丁氧基所組成組群之取代基取代之乙 基。另一具體例中，R6為經丙氧基取代之乙基。另一具體 例中’ R6係選自乙氧基乙基、丙氧基乙基、氟丙氧基乙基、· 二氟乙氧基乙基、三氟丙氧基乙基及三氟乙氧基乙基。 式I一具體例中：
R1為經一或多個甲基取代之吡啶基； I R3及R4係獨立選自選自氫、甲基、乙基、丙基及異丙基所 組成之組群； R6為視情況經選自由_011、c3-c6環烷基烷氧基、匚厂^烷氧 基及Ci-C6由烧氧基所組成之群組之取代基取代之乙基；及 R18係選自由-S02CH3及-so2ch2ch3所組成之組群。 另一具體例中，本發明提供式la之化合物：
R3及R4係各獨立選自選自甲基、乙基及異丙基所組成之組 群； R6A係選自由藍、田I ，甘 IS£ ^ ^ ^ 甲基、乙基、ί衣丁基、丙基、氟甲基、氟 乙基氟丙基、二氟乙基、二氟丙基、三氟乙基及三氟丙 97072.doc -9- 1265031 基所組成之組群；及 R係選自由-SO2CH3及- SO2CH2CH3所組成之組群。 式la之一具體例中，R3係選自甲基及乙基，及R4係選自 乙基及異丙基。另一具體例中，R3為甲基及R4係選自乙基 及異丙基。另一具體例中，R3為甲基及R4為乙基。 式la—具體例中，R6A係選自由氫、甲基、乙基、丙基、 氟甲基、氟乙基、氟丙基、二氟曱基、二氟乙基、二氟丙 基、三氟甲基、三氟乙基及三氟丙基所組成之組群。另一 具體例中’ R6A係選自丙基、氟乙基、二氟乙基、二氟丙基、 三氟乙基及三氟丙基。 式la—具體例中，R18為-S02CH3。 【實施方式】 式（I)之醫藥可接受性鹽包含其酸加成鹽及鹼鹽。就適宜 鹽之回顧，參見”醫藥鹽手冊··性質、選擇及利用"，由suhl 及 Wermuth編輯（Wiley-VCH，Weinheim，德國，2〇〇2)。本 發明化合物可展現非溶劑化及溶劑化態兩者。後文所有有 關式（I)化合物均包含關於其鹽類、溶劑化物及其錯合物乙 及有關其鹽之溶劑化物及錯合物。本發明化合物包含前述 所定義之式（I)化合物及如前述定義之其異構物（包含光 學、幾何及互變異構物）及式⑴化合物之同位素標記之化合 物。 式⑴化合物為PDE5之抑制劑。據此，本發明又一目的係 提供式⑴化合物或其互變體、鹽或溶劑化物作為醫藥劑之 用途’尤其是作為治療其中已知有或可顯示咖5之二制 97072.doc -10· 1265031
作用而產生效益之病況（PDE5調節之疾病）之治療劑。名 詞”治療”包含減緩、治癒及預防性治療。適於以本發明化 ^物治療之病況包含高血壓（包含自發性高血壓、肺的高血 廢、續發性高血壓、分散性收縮高血壓、與糖尿病有關之 高血壓、與動脈硬化有關之高血壓及腎血管高血壓）、充血 性心臟衰竭、絞痛病（包含穩定性、不穩定性及變化性 (Prinzmetal)絞痛病）、中風、冠狀動脈疾病、充血性心臟衰 竭、血官強度降低之病況（如經皮後之冠狀血管造形術）、末 梢血管疾病、動脈硬化、硝酸鹽誘發之耐受性、硝酸鹽耐 受性、糖尿病、受損之葡萄糖耐受性、代謝徵候群、肥胖 症、性功能障礙（包含男性勃起障礙、陽萎、女性性覺醒功 能障礙、陰蒂功能障礙、女性性冷感之性需求障礙、女性 1*生疼痛障礙、女性性器官功能障礙及由於脊索損傷之性功 2障礙）、早產、產前抽搐、痛經、多囊印巢徵候群、良性 前列腺肥大、膀胱出口壓迫、尿失禁、慢性窘迫性肺疾病、 急性啤吸衰竭、支氣管炎、慢性氣喘、過敏性氣喘、過敏 性鼻炎、腸蠕動障礙（包含刺激性腸徵候群）、山崎氏 (Kawasaki’s)徵候群、多發性硬化、阿茲海默氏（AizheimeQ 疾病、牛皮癖、皮膚壞死、瘢疣、纖維變性、疼痛（特別是 神經性疼痛）、癌症、遷移、禿髮、箝制性食道、肛裂及出 血0 又一目的中，本發明提供式（I)化合物或其互變體、鹽或 溶劑化物用於製造供治療此等病況之醫藥之用途。 適用於遞送本發明化合物之醫藥組合物及其製備方法為 97072.doc 1265031 熟知本技藝者所悉知。此組合物及其製備方法可見於例如 f雷明頓氏醫藥科學•，第19版（Mack出版公司，1995)。本發 明化合物可經口投藥。適用於經口投藥之調配物包含固體 調配物如錠劑、含顆粒、液體或粉劑之膠囊、鍵片（包含液 體填充者）、嚼片、多微粒或奈米微粒、凝膠、液體溶異、 微脂體、薄膜（包含黏膜黏附者）、卵體、喷霧劑及液體調配 物。對錠劑劑型而言，視劑量而定，藥物可構成該劑型之 自1 wt%至80 wt%，更好構成該劑型之自5 wt%至60 wt0/〇。 經口投藥之固體調配物可調配成立即及/或改良釋出。本發 明化合物亦可例如直接對血液、對肌肉、對内臟器官、對 皮膚局部或對黏膜（亦即經皮或透皮）、藉鼻内或藉吸入、藉 直腸或陰道、或直接對眼部或耳部投藥。 對人類病患投藥而言，本發明化合物之總日劑量典型上 在0.1毫克至500毫克範圍，當然視投藥模式而定。例如經 口投藥可能需要自0.1毫克至500毫克總曰劑量，但靜脈内 投藥則僅需要〇 · 〇 1毫克至5 〇毫克。總曰劑量可以單一或分 多次劑量投藥。該等劑量係以體重約65公斤至7〇公斤之平 均人類個體為準。醫師將易於對體重落於該範圍以外之個 體如嬰兒及年長者決定劑量。 本發明化合物可依據以知方式以各種方法製備。下列製 備例及實例中，除非另有說明，否則R1至R6如第一目的中 所定義。該等方法構成本發明之目的。本發明藉下列之非 限制實例加以說明。 炼點係在Gallenkamp溶點裝置上使用玻璃毛細管測定且 97072.doc -12- 1265031 未校正。除非另有說明，否則所有反應在氮氣壓下進行， 使用市售無水溶劑。”0.88氨”代表約0.88比重之市售氨水溶 液。薄層層析在玻璃背襯之預塗佈Merck矽膠（60 F254)板上 進行，且矽膠管柱層析使用40-63微米矽膠（Merck矽膠60) 進行。離子交換層析係使用特定離子交換樹脂進行，該樹 脂已藉去離子水預洗務。質子NMR光譜係在Varian Inova 300、Varian Inova 400 或 Varian Mercury 400分光計上在特 定溶劑中測量。在NMR光譜中，僅報導與溶劑峰明確區別 之非可交換之質子。低解析質譜係在Fisons Trio 1000上使 用熱喷霧正離子化記錄，或在Finnigan Navigastor使用電喷 霧正或負離子化記錄。高解析光譜係在Bruker Apex Π FT-MS使用電噴霧陽離子化記錄。燃燒性分析係藉英國 Exeter分析股份有限公司（Uxbridge, Middlesex)進行。光學 解析係在25°C使用Perkin Elmer 341偏光計使用特定溶劑及 條件測定且依據光學解析訊號稱為（+)或㈠光學異構物。 縮寫、定義及詞彙解釋 APCI 大氣壓之化學離子化
Arbocel™ 過濾劑，得自 J. Rettenmaier &
Sohne，德國 br 寬峰 CDC13 氘化氯仿 CD3OD 氘化甲醇 d 雙峰 dd 雙峰之雙峰 97072.doc •13- 1265031 DMSO 二甲基亞颯 m 多重峰' m/z 質譜峰 平行 平行有機合成純化之層析系統 FlashMaster 系統 由Argonaut技術股份有限公司 (英國 Mid Glamorgan)提供 Phenomenex Luna Cl8 hplc 由Phenomenex提供。由具有C18 鏈化學鍵結表面之矽膠球微粒 (尺寸5微米或10微米）所構成 管柱 該等微粒填充入内徑2.1公分及 長度25公分之不銹鋼管柱 q 四峰 ReactiVial™ 得自英國Oxfordshire之Pierce之 反應小瓶 s 單峰 t 三峰 TFA 三氟乙酸 δ 化學位移 下列製備例及實例說明式（i)化合物之製備。 製備例7 4 -石肖基-1-(2-丙乳基乙基）-1Η - π比嗤-3,5 -二竣酸二甲酉旨 97072.doc -14- 1265031
〇-CH Ο 4硝基_1H-p比唾_3,5_二羧酸二甲酯（w〇 〇〇/24745，第48 頁製備例2)(15克，60毫莫耳）、2-丙氧基乙醇（8·2毫升，7〇 毫莫耳）及三苯膦（18·9克，70毫莫耳）溶於四氫呋喃（15〇毫 升）且溶液冷卻至〇°C。溶液以偶氮二羧酸二異丙酯（14.2毫 升，70¾莫耳）處理且反應混合物在〇它攪拌3小時後，溫至 至概。反應混合物真空濃縮且殘留物藉矽膠管柱層析以乙 酉文乙酯：戊烷15:85溶離接著再度以二氣甲烷溶離，獲得標題 產物。 H NMR (CD3OD，400MHz) δ: 0.82 (t，3H)，1.47 (q，2H)，3·34 (t，2H)，3.78 (t，2H)，3.91 (s，6H)· 4.76 (t，2H)。MS APCI+ m/z 316 [MH]+ 製備例14 1-(2-乙氧基乙基）-4-硝基-Up比唾_3,5_二魏酸二甲酯
〇-CH: 4-硝基-1H-吡唑_3,5_二羧酸二甲酯（2·〇克，8.83毫莫耳） 添加至2-乙氧基乙基溴（ι·ΐ8毫升，i〇.45毫莫耳）及碳酸鉀 (1.32克’ 9.56毫莫耳）之Ν，Ν-二甲基曱醯胺（35毫升）之溶液 中且反應混合物在室溫攪拌48小時。反應混合物真空濃縮 且殘留物分配於乙酸乙酯（200毫升）及水（1〇〇毫升）之間。分 97072.doc -15- 1265031 離有機層’以硫酸鎂乾燥並真空濃縮。粗產物藉矽膠管柱 層析以戊烷：乙酸乙酯100:0至70:30溶離，獲得標題產物 1.63 克。 4NMR (CDC13, 400MHz) δ·· 1·〇7 (s，3H)，3.41 (q，2H), 3.73 (t，2H)，3·89 (s，-3H)，3.94 (s5 3H)，4.76 (t，2H)。MS APCI+ m/z 302, [MH]+ 製備例17 4-硝基-1-(2-丙氧基乙基）_1H_吡唑-3,5_二羧酸3-甲基酯
製備例7之酯（150毫克，〇·5毫莫耳）及氫氧化鉀（29毫克， 0.55毫莫耳）溶於甲醇（2毫升）且反應混合物在室溫攪拌48 小時。反應混合物真空濃縮且殘留物置入水中。水層以乙 醚洗滌（x2)並以二氯曱烷萃取。有機相接著以2 μ鹽酸（x2) 及水（x2)洗滌，以硫酸鎂乾燥並真空濃縮，獲得標題產物。 4 NMR (CD3OD，400MHz) δ: 0.83 (t，3H)，1.49 (q，2H)，3.36 (t，2H)，3.80 (t，2H)，3·90 (s，3H)，4.78 (t，2H)。MS APCI+ m/z 302 [MH]+ 製備例18 4-硝基-1-(2-乙氧基乙基）-i η-吡唑-3,5-二羧酸3-曱基酯
製備例14之酯（1.63克，5·4毫莫耳）添加至氫氧化鉀（330 97072.doc •16- 1265031 毫克，5·9毫莫耳）之甲醇（20毫升）溶液中且反應混合物在室 溫攪拌18小時。反應混合物真空濃縮且粗產物溶於水中並 以乙醚洗滌。水相以2 Μ鹽酸酸化並以二氣甲烷（3x100毫升） 萃取。合併有機層，以硫酸鎂乾燥並真空濃縮，獲得標題 產物。 'Η NMR (CD3OD? 400MHz) δ: 1.07 (s5 3H), 3.47 (q, 2H), 3.80 (t5 2H)5 3.88 (s，3H)，4.77 (t，2H) 〇 MS APCI+ m/z 288 [MH]+ 製備例27 5-月女基甲酿基-4-石肖基-1 - (2 -丙氧基乙基）-1 σ坐-3 -魏酸甲酉旨
製備例17之羧酸（13.2克，44毫莫耳）溶於二氣曱烧（14〇毫 升）中且溶液以Ν，Ν-二甲基曱醯胺（150微升）處理。混合物於 冰浴中以丙酮冷卻至-5°C並以30分鐘滴加草醯氯（1148毫 升’ 132耄莫耳）。反應混合物在°C擾拌1小時且接著溫至 室溫並又攪拌90分鐘。反應混合物真空濃縮且殘留物與二 氣甲烷共沸（x2)。粗產物溶於四氫呋喃並於冰浴中冷卻。以 1 〇为4里於反應混合物中添加〇·88氨（60毫升），移開冰浴且反 應混合物在室溫攪拌丨小時。反應混合物真空濃縮且殘留物 置入水中。濾除所形成的沉澱並在7〇1烘箱中乾燥18小時 獲得標題產物，10.22克。 H NMR (DMSO-D6j 400ΜΗζ) δ: 0.81 (t? 3H)5 1.45 (q? 2H)5 3.32 (t 2H) 97072.doc -17- 1265031 3·74 (t，2H)，3·90 (s，3H)，4·40 (t，2H)，8·33 (s，1H)，8.48 (s，1H) 製備例37 4-胺基-5-胺基甲醯基丙氧基乙基)-lH-峨嗤-3-魏酸甲@旨
叫、 製備例2 7之硝基化合物（1 〇克，3 3毫莫耳）溶於乙醇（18 〇 毫升）且溶液以氫氧化鈀（11)(933毫克，6.7毫莫耳）處理並在 751：加熱。添加甲酸銨（21克，330毫莫耳）且反應混合物在 75 C攪拌3小時。反應混合物經Arbocel®在氮氣下過濾並以 乙醇洗滌。濾液真空濃縮獲得淺粉色固體之標題產物，9. i 克。 lH NMR (CD3OD5 400ΜΗζ) δ: 0.84 (t, 3Η), 1.51 (q? 2H)3 3.40 (t? 2H), 3.83 (t，2H)，3·89 (s，3H)，4.56 (t，2H)。MS APCI+ m/z 271 _]+ 製備例38 4-胺基胃5-胺基甲醯基-i_(2-乙氧基乙基）_1H-吡唑-3-羧酸甲酯
〇-< NH2 h3c ο 氫氧化鈀（11)(100毫克）添加至製備例29之硝基化合物 (970毫克，3.39毫莫耳）之甲醇（20毫升）溶液中且混合物溫 至回流。添加甲酸銨（1·〇7克，16.97毫莫耳）且反應混合物 回流攪拌2小時。經八1：13〇〇61(^濾除觸媒且反應混合物真空濃 97072.doc • 18 - 1265031 縮獲得標題產物。 咕 NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: 1.02 (t，3H), 3.33 (m，2H)，3.66 (m，2H)， 4.80 (s，3H)，4.57 (m，2H)，5.11 (m，2H)，7.49 (m，2H)。MS APCI+ m/z 257 [MH]+ 製備例47 5,7-二氧代-1-(2-丙氧基乙基）_4,5,6,7-四氫-1H_吡唑并
製備例37之醯胺（9克，33毫莫耳）及N，N’-羰基二咪唑（5·4 克，33毫莫耳）溶於Ν，Ν-二曱基曱醯胺（400毫升）且反應混合 物在室溫攪拌30分鐘接著在75°C攪拌18小時。又添加Ν，Ν，-羰基二咪唑（400毫克，2.69毫莫耳）且反應混合物又攪拌90 分鐘。真空濃縮反應混合物且殘留物置入水中並擾拌3 0分 鐘。過濾沉澱獲得淺粉色固體之標題產物，6 · 0 5克。 4 NMR (DMSO-D6, 400ΜΗζ) δ: 0·72 (t，3Η)，1·37 (q，2Η)，3.28 (t，2Η)， 3·76 (t，2Η)，3.82(s，3Η). 4.64 (t，2Η)，1〇·77 (s，1Η)，11·37 (s，1Η)。MS APCI-m/z 295, [M_H]_ 製備例48 1-(2-乙氧基乙基）_5,7-二氧代_4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯 97072.doc -19- 1265031
製備例38之醯胺（570毫克，3·38毫莫耳）iN，小二甲基曱 醯胺（30毫升）溶液以N，N，-羰基二咪唑（658毫克，4〇6毫莫耳） 處理且反應混合物在室温攪拌1小時接著在9(rc授拌18小 時。反應混合物真空濃縮且粗產物懸浮於丙酮中並聲振3 〇 分鐘。濾除固體產物並真空乾燥獲得標題產物。 ^ NMR (DMS〇.D6? 400MHz) δ: 1.02 (t, 3H), 3.37 (m5 2H)? 3.77 (m, 2H), 4·83 (s，3H)，4·63 (m，2H)，10.75 (s，1H)，ιι·4〇 (s，1H)。MS ES_ ▲ 281 [M-H]' 製備例57 5,7-—氣-丙氧基乙基）_1H-p比唾并[4,3_d]。密σ定-3_ 羧酸甲酯
製備例47之二酮（3克，10毫莫耳）、磷醯氯（14·2毫升，152 笑莫耳）及氯化四乙基銨（3.95克’ 30毫莫耳）溶於丙腈（8〇毫 升）且反應混合物在11 5 C加熱1 8小時。反應混合物真空濃 縮且殘留物溶於額外丙腈（8〇毫升）中並以額外填醯氯（丨5毫 升，145毫莫耳）處理。反應混合物接著加熱至U5t：又歷時 18小時。反應混合物真空濃縮且殘留物以甲苯共沸。粗產 97072.doc -20- 1265031 物置入乙酸乙酯中並以水小心處理。分離兩層且水層乙酸 乙醋（x3)再萃取。合併之有機層以食鹽水洗滌，以硫酸鎂乾 燥並真空濃縮。粗產物藉矽膠管柱層析以戊烷：乙酸乙酯 7 5:2 5溶離’獲得標題產物，3 · 1克。 [H NMR (DMSO-D6, 400ΜΗζ) δ: 0.65 (t5 3Η)5 1.33 (q5 2Η)? 3.26 (t5 2Η)5 3·82 (t，2Η)，3·93 5 (s，3Η)，4.94 (t，2Η)。MS APCI+ m/z 333, [ΜΗ]+ 製備例5 8 5,7-二氣-1-(2-乙氧基乙基）_111-吡唑并[4,3_(1]嘧啶-3- 羧酸甲酯
磷酸氯（394微升，10.0毫莫耳）及氯化四乙基銨（195毫 克，1.50毫莫耳）添加至製備例48之二酮（140毫克，0.50毫 莫耳）之丙腈（5毫升）溶液中，且反應混合物回流18小時。反 應混合物真空濃縮且粗產物分配於乙酸乙酯（5〇毫升）及水 (5Ό毫升）之間，。有機層以硫酸鎂乾燥並真空濃縮。粗產物藉 矽膠管柱層析以戊烷··乙酸乙酯100:0至75:25溶離，獲得標 題產物。 lH NMR (CDC135 400MHz) δ: 1.05 (t? 3H), 3.41 (m, 2H)? 3.84 (m? 2H)? 4.06 (s，3H)，5.00 (m，2H)。MS APCI+ m/z 319 [MH]+ 製備例67 5-氣-7-(4-甲基吡啶-2-基胺基）-1-(2-丙氧基乙基）-iH_ 97072.doc • 21 - 1265031 吡唑并[4,3-(1]嘧啶_3-羧酸曱酯
製備例57之一氯化合物（400毫克，12毫莫耳）及2_胺基 甲基吡啶（649毫克，6.0毫莫耳）溶於二曱基亞砜（5毫升）且 反應混合物在3 0 C擾拌1小時。反應混合物分配於二氣甲燒 及水之間且水層以二氣甲烷（χ2)萃取。合併之有機層以水 (χ2)、#檬酸水溶液及食鹽水洗滌後，以硫酸鎂乾燥並真空 濃縮獲得黃色固體之標題產物，800毫克。 MS APCI+ m/z 405[MH]+ 製備例72 5-氣-1-(2-乙氧基乙基）-7-(4-甲基峨唆-2-基胺基）_ι η 峨嗤并[4,3-d]嘴唆_3_緩酸甲酯
製備例58之二氯化合物（us克，6.20毫莫耳）溶於二甲基 亞颯（10毫升）且溶液以2-胺基-4-甲基吡啶（1.34克，12·4毫 莫耳）處理。反應混合物在室溫攪拌18小時。反應混合物分 配於二氯甲烷（3〇〇毫升）及水（500毫升）之間且分離二氯甲 烷層。有機相以水（3χ1〇〇毫升）洗滌，以硫酸鎂乾燥並真空 97072.doc -22- 1265031 濃縮。殘留物藉矽膠管柱層析以二氯甲烷：甲醇1〇〇:〇至98:2 溶離。粗產物以乙醚（50毫升）分散，過濾並真空濃縮，獲得 標題產物，1.2克。 ln NMR (CDC135 400ΜΗζ) δ: 1.06 (t5 3H)? 2.49 (s? 3H), 3.62 (m, 2H)? 4.00 (t, 2H)，4.06 (s，3H)，5.05 (m，2H)，6.98 (m，1H)，8·16 (m，1H)，8.5〇 (m，1H)。 MS APCI+ m/z 391 [MH]+ 製備例135 5-氣-7-(4-甲基吡啶-2-基胺基）-1-(2-丙氧基乙基）-1H- 吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-羧酸
製備例67之酯（500毫克，1.24毫莫耳）溶於二噚烷（5毫升） 且溶液以1 Μ氫氧化鈉水溶液（6.20毫升，6.2毫莫耳）處理。 反應混合物接著在室溫攪拌1 8小時。反應混合物以1Μ檸檬 酸溶液（10毫升）處理並形成黃色沉澱。混合物攪拌丨5分鐘 後，過濾且固體產物真空乾燥獲得標題產物，360毫克。 ^NMRCCDCb, 400ΜΗζ) δ: 0.73 (t5 3H), 1.52 (m5 2H), 2.51 (s, 3H)? 3.51 (t5
2H)，4.01 (t，2H)，5·05 (m，2H)，6.98 (m，1H)，7_24 (m，1H)，8.14 (m，lH)〇MS APCI+ m/z 391 [MH]+ 下列化合物藉類似製備例135之方法使用製備例72之酯 製備。 97072.doc -23- 1265031 /Ν'」 0 編號 R6 數據 137 -(CH2)2OCH2CH3 'H NMR (DMSO-D6j 400MHz) δ: LOO (t5 3H), 2.34 (s，3H)，3.45 (m，2H)，3·81 (m，2H)，4.84 (m， 2H)，6.93(m，1H)，7.89 (m，1H)，8.16 (m，1H)。MS ES- m/z 375 [M-H]' 製備例186 N-[5-氯-1-(2-乙氧基乙基）-7-(4-甲基吡啶-2-基胺基）-1Η-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-羰基]甲烷磺醯胺
製備例137之羧酸（1.0克，2.70毫莫耳）、甲烷磺醯胺（330 毫克，3·5毫莫耳）、1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二醯亞胺 鹽酸鹽（660毫克，3.5毫莫耳）及4-二甲胺基吡啶（390毫克， 3.5毫莫耳）溶於n，N-二甲基甲醯胺（10毫升）且反應混合物 在室溫攪拌60小時。添加額外的甲烷磺醯胺（165毫克，1.7 毫莫耳）、1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽 (330毫克，1.7毫莫耳）及4-二甲胺基吡啶（195毫克，1·7毫莫 耳）且反應混合物又攪拌20小時。又添加甲烷磺醯胺（165毫 克，1.7毫莫耳）、1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二醯亞胺鹽 酸鹽（330毫克，1.7毫莫耳）及4-二甲胺基吡啶（195毫克，1.7 97072.doc -24- 1265031 毫莫耳）且反應混合物攪拌最後18小時。反應混合物真空濃 縮且殘留物分配於二氣曱烷（25毫升）及水（25毫升）之間。分 離有機相，以水（2x25毫升）洗滌，以硫酸鎂乾燥並真空渡 縮。殘留物藉矽膠管柱層析以二氣甲烷：甲醇：乙酸1〇〇:〇:Q 至96:3.5:0.5溶離。粗產物以溫熱乙酸乙酯（1〇毫升）分散獲 得標題產物，290毫克。 4 NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: 0.95 (t，3H)，2.40 (s，3H)，3.40 (s，3H) 3·45 (d，2H)，3·85 (m，2H)，4.95 (m，2H)，7.15 (d，1H), 7·85 (s，1H)，8·25 (d 1H) ， MS ES- m/z 452 [M-H]'
製備例187 3-(甲氧基羰基）-M(2S)-2-甲氧基丙基]-4-硝基-iH 叶匕唾-5-叛酸
偶氮二羧酸二異丙酯（14·9毫升，76毫莫耳）在氮氣中滴加 至4-硝基吡唑_3,5_二羧酸二甲酯（15·73克，69毫莫耳）、 (S)_(+)-2-甲氧基丙醇（6·81克，76毫莫耳）及三苯膦（19 9 克，76毫莫耳）之四氫呋喃（220毫升）之攪拌溶液中，反應溫 度藉冰浴冷卻維持在〇°C至l〇°C之間。一旦添加完成，使反 應在室溫攪拌18小時。反應混合物減壓濃縮且殘留油再溶 97072.doc -25- 1265031 於甲醇（200毫升）。添加氫氧化鉀（3.88克，69毫莫耳）且反 應在室溫攪拌18小時。混合物減壓濃縮且殘留物懸浮於水 (50毫升）中並以一氯甲烧（2χ1〇〇毫升）洗滌。水溶液使用濃 鹽酸酸化至pH 1接著以二氯甲烷（3χ1〇〇毫升）萃取。自酸性 溶液萃取所得之合併有機萃取液蒸發至乾，接著置入飽和 石反酸氫鈉水溶液（100毫升）中。水溶液以二氯甲烷（1〇〇毫升） 及乙酸乙酯（2x100毫升）依序洗滌，接著以濃鹽酸酸化至？11 1並以乙酸乙酯（3x1 00毫升）萃取。自酸性溶液萃取所得之合 併有機萃取液以硫酸鎂乾燥並減壓濃縮獲得黃色油之標題 化合物。 !H NMR (DMSO-D65 400MHz) δ: 1.05 (d9 3Η), 3.10 (s? 3H)5 3.70 (m, 1H), 3·85 (d，3H)，4.45-4.70 (m，2H)。 MS APCI+ m/z 288 [MH]+ 製備例192 3-(甲氧基羰基）-4-硝基-l-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）
偶氮二羧酸二異丙酯（71 ·9毫升，366毫莫耳）之四氫味喃 (80毫升）溶液在氮氣下，滴加至4-硝基吡唑-3,5-二緩酸二甲 酯（60克’ 260¾莫耳）、2,2,2-三氟乙氧基乙醇（氟化學期刊 (1992)，59(3)，387-96)(45.2 克，314 毫莫耳）及三苯膦（96·ΐ5 97072.doc -26- 1265031 克’ 366毫莫耳）之四氫呋喃（650毫升）之攪拌溶液中，反應 溫度藉冰浴冷卻維持在〇〇c至丨〇〇c之間。一旦添加完成，使 反應溫至室溫並攪拌2天。減壓移除溶劑且殘留物再溶於甲 醇（800毫升）並冷卻至〇艺。在〇〇c添加氫氧化鉀（1616克， 288宅莫耳）之曱醇（2〇〇毫升）溶液且反應溫至室溫並擾拌16 小時。減壓移除溶劑且殘留物分配於水（6〇〇毫升）及乙酸乙 酯（600¾升）之間。水層以乙酸乙酯（2χ2〇〇毫升）洗滌且水相 接著以鹽酸酸化至ρΗ !。水溶液以乙酸乙酯（3χ4〇〇毫升）萃 取’合併之萃取液以硫酸鈉乾燥並減壓濃縮獲得無色固體 (52·86克，59〇/〇)。產物為3·甲氧基羰基_4_硝基_l-(2,2,2-三 氟乙氧基）乙基吡唑-5-羧酸（主要）及5_甲氧基羰基_4_硝基_ 1 (2’2,2_二氟乙氧基）乙基吡唑-3-羧酸（次要）之混合物並直 接用於下一步驟。 ^ NMR (CDCls, 400MHz) δ: 3.77 (q, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.00 (t, 2H), 4.84 (t, 2H)。 製備例193 -(3,3,3-二鼠丙氧基）乙醇
OH 2 正丁基鋰（39毫升，2_5 “於己烷，97·5毫莫耳）滴加至 3,3,3-三氣丙烷]，1〇克，87·7毫莫耳)之四氫呋喃⑴。毫 升）之冰冷卻溶液中，因而維持溫度低於5。〇且一旦添加完 成，反應在0°C又攪拌1小時。 接著滴加丨，3,2-二氧雜硫雜環戊烷2,2_二氧化物（ιΐ97 97072.doc -27- 1265031 96.5耄莫耳）之四氫呋喃（35毫升）溶液 因而維持内溫低
以硫酸鎮乾燥並減M蒸發。殘留膠體在高真空下蒸餘獲得 無色液體之標題化合物，6·75克（b p. 57_8〇。〇)。 H NMR (CDC13,4GG ΜΗζ) δ: 2.38 (m，2H)，2.57 (m，2H)，3.69 (m，4H)。 製備例194 3_(甲氧基羰基）-4-硝基-1-[2-(3,3,3-三氟丙氧基） 乙基]_ 1H-峨嗤-5-魏酸
自製備例193之醇及4-硝基峨嗤-3，5-二緩酸二甲酯依循 製備例187所述程序，獲得白色固體之標題化合物。 !H NMR (CDC13? 400 MHz) δ: 2.39 (m5 2Η)3 3.54 (t5 2Η), 3.78 (m? 2H)5 3.80 (s，3H)，4.69 (t，2H)。 MS ES+ m/z 356 [MH]+ 製備例195 2-(3 -氣丙氧基）乙醉 97072.doc -28- 1265031 自3-氟丙烷-1-醇及1，3,2·二氮雜硫雜環戊2,2-二氧化物 依循製備例193所述類似程序，以71%產率獲得標題化合 物。 'H NMR (CDC13? 400 MHz) δ: 1.96 (m5 2H)? 2.10 (bs, 1H). 3.58 (t, 2H)? 3.62 (t，2H)，3.75 (t，2H)，4.50 (dd，1H)，4.62 (dd，1H)。 製備例196 1-[2-(3-氟丙氧基）乙基]-3-(曱氧基羰基）-4-硝基_1!^- 外匕嗤-5 -叛酸
自4-硝基吡唑-3，5_二羧酸二曱酯與製備例195之醇依循 製備例187所述程序，以92%產率獲得標題化合物。 lR NMR (CDC13? 400 MHz) δ: 1.8M.95 (m5 2H)5 3.56 (t. 2H)? 3.83 (t5 2H)? 3.97 (s，3H)，4.38 (m，1H)，4_48 (m，1H)，4.82 (m，2H)。 MS ES+ m/z 320 [MH]+ 製備例199 5-(胺基羰基）-4-硝基-l-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙基]-1Η- 97072.doc -29- 1265031
製備例192之羧酸（70·0克，204毫莫耳）在氮氣中及2(rc 下，溶於二氯甲烷（1000毫升）及N，N-二甲基曱醯胺（1毫升） 之混合物中。攪拌下滴加草醯氯（25毫升，366毫莫耳）。混 合物攪拌16小時接著減壓濃縮。添加三份二氣甲燒（2〇〇毫 升）並隨後蒸發移除過量草醯氯。殘留物溶於四氫嗅喃（1〇〇〇 耄升）並冷卻至-78°C。滴加濃〇·88氨水溶液（70毫升）並維持 溫度在-78°C。添加完成後，混合物攪拌1小時，且接著在 -78°C添加過量鹽酸（產生pH 1)。混合物溫至室溫且減壓移 除溶劑。所得乳色固體藉過濾收集並以水（3X1 〇〇毫升）洗 滌，獲得無色固體（47.01克）。此固體以二乙醚及甲醇之混 合物（20:1，20毫升/克）分散，獲得無色固體之標題化合物 (40.0克，61%) 〇 4 NMR (CDC13, 400 MHz) 3.78 (q，2H)，3.95 (s，3H)，3.98 (t，2H)，4·76 (t， 2H)，5·91 (br s，1H)，7.03 (br s，1H)。 製備例201 5-(胺基羰基）-4-硝基-l-[2-(3,3,3-三氟丙氧基）乙基]-1Η- 吡唑-3-羧酸甲酯 97072.doc -30- 1265031
自製備例194之酸依循製備例199所述類似程序，獲得白 色固態之標題化合物。 咕 NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 2.43 (m，2H)，2.55 (m，2H)，3.76 (t，2H)，3.94 (s5 3H)，4·28 (m，2H)，8·38 (m，2H)。 MS ES- m/z 353 [M-H]' 製備例202 5-(胺基羰基）-l-[2-(3-氟丙氧基）乙基]-4-硝基-1H-吡唑- 3-羧酸甲酯
自製備例196之酸依循製備例199所述類似程序，獲得白 色固態之標題化合物。 lR NMR (CDC13? 400 MHz) 8: 1.83-1.99 (m5 2H)? 3.58 (t3 2H), 3.84 (t3 2H)? 3.98 (s，3H)，4_40 (m，1H)，4.54 (m，1H)，4_70 (t，2H)。 MSAPCI+319[MH]+ 製備例205 4-硝基-5-(胺基羰基）-1-[2-(2,2-二氟乙氧基）乙基]-111- 97072.doc -31 - 1265031 吡唑-3-羧酸甲酯
製備例200之化合物（4·83克，15毫莫耳）及10%鈀/碳（1.2 克）於甲醇（250毫升）之混合物在3巴氫氣及室溫下氫化24小 時。混合物溫至50°C，經Arbocel®過濾，經溫熱甲醇（5〇〇 毫升）洗滌。濾液減壓濃縮且殘留物以乙腈共沸獲得白色固 .體之標題化合物，3.8克。 4NMR (CDC13, 400MHz) δ: 3·68 (m，2H)，3.91 (s，3H)，4.03 (t，2H)，4.61 (t， 2H)，5.61-5.96 (m，1H)，6.20-6.39 (br s，2H)。 MS ES+ m/z 293 [MH]+ 製備例206 吡唑-3-羧酸曱酯
製備例199之化合物（40·0克，118毫莫耳）之甲醇（64〇毫升） 溶液以10%鈀/碳（10·0克）在3巴及50°C氫化3小時。熱溶液經 Arbocel⑧過濾器過濾且濾餅以二氣甲烷洗滌。濾液減壓濃 縮。殘留物在真空及室溫保持隔夜，獲得灰白色固體之標 題產物（34.2克，94%)。 97072.doc -32- 1265031 lU NMR (CDC13? 400MHz) δ: 3.80 (q3 2H), 3.91 (s5 3H)5 4.07 (t? 2H)? 4.63 (t5 2H)，6.29 (br s，2H)。 製備例207 4-胺基-5-(胺基羰基）-1-[2-(3,3,3-三氟丙氧基）乙基]-111- 叶匕σ坐-3 -叛酸甲酉旨
自製備例201之化合物依循製備例205所述類似程序，獲 得灰白色固體之標題化合物。 4 NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 2.41 (m，2H)，3.52 (t，2H)，3.68 (t，2H), 3.74 (s，3H)，4·49 (t，2H)，5.09 (s，2H)，7.40 (s，2H)。 MSAPCI+m/z325 [MH]+ 製備例208 4-胺基-5-(胺基羰基）-1-[2-(3-氟丙氧基）乙基]-ΙΗ-吡唑- 3-羧酸甲酯
自製備例202之化合物依循製備例206所述程序，以定量 產率獲得標題化合物。 97072.doc -33- 1265031 'Η NMR (CDCls, 400 MHz) δ: 1.83-1.99 (m5 2H), 3.61 (t? 2H), 3.95 (m, 5H)? 4·38 (m，1H)，4.50 (m，1H)，4.58 (m，2H)。 製備例211 l-[2-(2,2-二氟乙氧基）乙基]-5,7-二氧代-4,5,6,7_四氫-lH-p比嗤并[4,3-d]^ °定-3-緩酸曱酯
1，1、羰基二咪唑（3·16克，19.5毫莫耳）於乙腈（6〇毫升）之 溶液在回流攪拌下以3小時逐次添加製備例2〇5之化合物 (3.8克’ 13.0¾莫耳）於乙腈（150毫升）之溶液。反應又回流 擾拌3小時並使其冷卻。反應混合物減壓濃縮且殘留物以水 分散’所得固體經過濾，以水洗滌並真空乾燥獲得淺灰色 固體之標題化合物，3.17克。 lH NMR (DMSO-d,, 400ΜΗζ) δ: 3.61 (m5 2H), 3.79 (s? 3H)? 3.90 (t? 2H), 3·64 (t，2H)，5.99 (m. 1H). 10.78 (bs，1H)，11.35 (bs，1H)。 M SES+ m/z318 [MH]+ 製備例212 5,7-二氧代-l-[2_(2,2,2-三氟乙氧基）乙基]-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯
97072.doc -34- 1265031 製備例206之胺（21·7克，70.0毫莫耳）於乙腈（15〇毫升）之 溶液以2小時滴加至在氮氣中回流之^羰基二咪唑（17 〇2 克，105毫莫耳）於乙腈（850毫升）溶液中。混合物加熱回流2 小時，冷卻且減壓移除溶劑。殘留物以水（15〇毫升）處理。 所得淺灰色固體經濾除，以水（3x100毫升）洗滌，並在8(rc 真空乾紐獲得標題化合物，21 · 2 6克。 'H NMR (CDC13? 400MHz) δ: 3.79 (q, 2H)? 3.98 (s5 3H)5 4.07 (t5 2H), 4.77 (t? 2H)，7.87 (br s，1H)，8·41 (br s，1H)。 MS ES- m/z 335 [M-H]' 製備例213 5,7-二氧代-1-[2-(3,3,3-三氟丙氧基）乙基]_4,5,6,7_四氫- 111-吡唑并[4,3-(1]嘧啶-3-羧酸甲酯
自製備例207之化合物及1，Γ-羰基二咪唑，依循製備例 212之類似程序獲得淺黃色固體之標題化合物。 'H NMR (CDC135 400MHz) δ: 2.26 (m? 2H), 3.61 (t3 2H)5 3.88 (t5 2H)? 3.98 (s? 3H)，4.75 (t，2H)，8.05 (s，1H)，8.49 (s，1H)。 MS m/z 351 [MH]+ 製備例214 5,7-二氧代-1-[2-(3-氟丙氧基）乙基]-4,5,6,7-四氫_11·!-外匕唾并[4,3-d]嘧唆-3-羧酸甲酯 97072.doc -35- 1265031
製備例208之胺（2.3克，8.0毫莫耳）之乙腈（35毫升）溶液滴 加至在氮氣中回流之1，1’-羰基二咪唑（2·〇克，12.3毫莫耳） 於乙腈（3 5毫升）溶液中。混合物加熱回流2小時，冷卻至室 溫。所得固體經濾除，以乙腈洗滌且濾液減壓蒸發。殘留 物以水分散且濾除固體並合併兩種單離固體且真空乾燥獲 得標題化合物，2 · 3克。 lH NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1.70-1.92 (m, 2Η), 3.42 (t5 2H), 3.79 (t? 2H)，3·83 (s，3H)，4·27 (dd，1H)，4.40 (dd，1H)，4·65 (m，2H)。 MS APCI+ m/z 315 [MH]+ 製備例217 5,7-二氯-1-[2-(2,2-二氟乙氧基）乙基]-1^1-吡唑并[4,3-(1] 嘧啶-3-羧酸甲酯
碟酸氯（14毫升，148毫莫耳）逐次添加至製備例211之化合 物（3· 13克’ 9· 84毫莫耳）及氯化四乙基銨（4〇8克，2.46毫莫 耳）之丙腈（50毫升）之溶液中接著反應回流攪拌18小時。冷 部混合物減壓濃縮且殘留物以曱苯（2χ)共沸2次。殘留固體 以戊烷：乙醚（40毫升：1〇毫升）分散，且濾除所得固體。此預 97072.doc -36 - 1265031 吸附至矽膠上並藉矽膠管柱層析使用乙酸乙酯：戊烷（34:66) 純化獲得白色固體之標題化合物，2.69克。 W NMR (CDC13, 400MHz) δ: 3.55 (m，2H)，4.03 (t，2H)，4.06 (s，3H)，5.00 (t， 2H)，5.66 (m，1H)。 微分析實測值：C，37.14; H，2.85; N，15.68。理論值： C，37.20;H，2.84;N，15.78%。 製備例218 5,7-二氣-l-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙基]-1H-吡唑并[4,3-d] 嘧啶-3-羧酸甲酯
製備例212之化合物（10克，29.8毫莫耳）、磷醯氣（42毫 升，447毫莫耳）及氯化四乙基銨水合物（14.8克，89.4毫莫 耳）於丙腈（125毫升）之混合物回流授拌8小時。冷卻之混合 物減壓濃縮且殘留物以甲苯共沸。產物分配於二氯甲烷 (600毫升）及水（500毫升）之間且分離層。水溶液又以二氣曱 烷（2x500毫升）萃取且合併之有機溶液以水（500毫升）及食 鹽水（2 0 0宅升）洗蘇’接者以硫酸鎮乾燥並減壓濃縮。粗產 物藉矽膠管柱使用乙酸乙酯：戊烷（33:67至50:50)梯度溶離 純化，獲得白色固體之標題化合物，5.4克。 'HNMRCCDC^, 400MHz) δ: 3.75 (q5 2H), 4.10 (s3 3H), 4.15 (t? 2H)5 5.05 (t5 2H) 〇 MS APCI+ m/z 373 [M]+ 97072.doc -37- 1265031 製備例219 5,7-一氯-1_[2_(3,3,3-三氟丙氧基）乙基]-lH-p比峻并[4,3-d] 嘧啶-3-羧酸甲酯
製備例213之化合物（3·28克，9.37毫莫耳）、磷醯氯（13.1 毫升’ 140毫莫耳）及氯化四乙基銨水合物（3 ·88克，23.4毫 莫耳）於丙腈（50毫升）之混合物回流攪拌18小時。冷卻之混 合物減壓濃縮且殘留物以甲苯共沸。產物分配於二氯甲烷 (50毫升）及水（50毫升）之間且分離層。水溶液又以二氣甲烷 (2x50毫升）萃取且合併之有機溶液以硫酸鎂乾燥並減壓濃 縮。粗產物以戊烷：乙醚分散，所得固體經過濾，以戊烧洗 滌並真空乾燥，獲得固體之標題化合物，3·2克。 4 NMR (CDC13, 400MHz) δ: 2.20 (m，2Η)，3.57 (t，2Η)，3·90 (t，2Η)，4.06 (s， 3H), 4.99 (t，2H)。 MS+ m/z387 [MH]+ 製備例220 5,7-二氣-l-[2-(3-氟丙氧基）乙基]-iH-吡唑并[4,3-d] 嘧啶-3-羧酸甲酯
〇 97072.doc -38 - 1265031 自製備例214之化合物，依循製備例219之類似程序，以 86%產率獲得乳色固體之標題化合物。 W NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ: 1.76-1.86 (m，2H)，3·48 (t，2H)，3.95 (t，2H)， 4_09 (s，3H)，4.29 (dd，IH)，4.42 (dd，1H)，5.01(t，2H)。 MS APCI+ m/z 351 [MH]+ 製備例223 5-氯-1-(2-丙氧基乙基）-7-(吡啶-2-基胺基）-1 H-吡唑并 [4,3_d]嘧啶-3-羧酸甲酯
製備例57之二氯化合物（1.33克，4毫莫耳）及2-胺基吡啶 (1·88克，20毫莫耳）之二氣甲烷（16毫升）混合物在35°C攪拌 18小時。反應以二氯甲烷（200毫升）稀釋，混合物以1Μ檸檬 酸溶液（2x50毫升）洗滌，以硫酸鎂乾燥並減壓蒸發獲得黃色 固體之標題化合物，1.48克。 4 NMR(DMSO-D6+l滴TFA-d，400ΜΗζ) δ: 0.80 (t，3Η)，1.38 (m，2Η)，3.37 (t，2H)，3.85 (t，2H)，3·88 (s，3H)，4.94 (t，2H)，7·20 (m，1H)，8·01 (m，1H)， 8.10 (d，1H)，8.38 (d，1H)。MS APCI+ m/z 391 [MHf 製備例225 5-^L-l -[2-(2,2-,一氣乙氧基）乙基]-7-[(4-甲基p比。定-2-基） 胺基]-1Η-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-羧酸曱酯 97072.doc -39- 1265031
自製備例217之氣化合物及2_胺基-4-甲基吡啶（1·62克， 15¾莫耳）’依循製備例224之程序，以56%產率獲得黃色固 體之標題化合物。 lH NMR(DMSO-D6+l^TFA-d? 400ΜΗζ) δ: 2.40 (s5 3H), 3.68 (m? 2H)? 3.88 (s，3H)，4.00(t，2H)，5.05 (t，2H)，6.00 (m，1H)，7·04 (d，1H)，7.76 (s，1H)， 8.24 (d，1H) 〇 製備例226 5-氯-7-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-1_[2-(2,2,2-三氟乙氧基） 乙基]-lH-p比唑并[4,3-d]嘧咬-3-敌酸甲酯
製備例218之氣化合物（5.6克，14.9毫莫耳）及2-胺基-4-甲基吡啶（4.85克，44.8毫莫耳）之乙腈（6〇毫升）混合物回流 授拌5小時。反應混合物冷卻並以1〇%擰檬酸水溶液（33.6毫 升）稀釋且混合物授拌1 〇分鐘。混合物於冰中冷卻3 〇分鐘， 渡除所得沉殿’以冰冷卻之乙腊：水溶液（5 〇: 5 〇體積，3 7毫 升）及冰冷卻水（19毫升）洗務。固體接著真空乾燥，獲得標 97072.doc -40- 1265031 題化合物，5.05克。 lU NMR (DMSO-D6, 400ΜΗζ) δ: 2.38 (s? 3Η)5 3.81 (s? 3Η)? 4.00 (m5 4Η), 5.02 (br s，2Η)，6·85 (br s，1Η)，7·64 (br s，1Η)，8·04 (br s，1Η)。 MS ES+ m/z 445 [MH]+ 製備例229 5-氯-7-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-1-[2-(3,3,3-三氟丙氧基） 乙基]-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯
自製備例219之化合物及2-胺基_4_甲基吡啶，依循製備例 223之程序，以74%產率獲得固體之標題化合物。 W NMR(DMSO_D6+l滴TFA_d，400MHz) δ: 2.41 (s，3H)，2.44 (t，2H)，3.63 (t，2H)，3.88 (s，3H)，3.91(t，2H)，5.01 (t，2H)，7·04 (d，1H)，7.79 (s，1H)，8.21 (d，1H)。 MS APCI+ m/z459 [M]+ 製備例230 5-氣-l-[2-(3-氟丙氧基）乙基]-7-[(4_甲基吡啶-2-基）胺 基]-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯 97072.doc -41 · 1265031
XX 自製備例220之化合物及2-胺基-4-甲基吡啶，依循製備例 223之程序，以75%產率獲得固體之標題化合物。 咕 NMR(DMSO-D6+l 滴TFA-d，400MHz) δ: 1.68-1.82 (m，2H)，2·40 (s，3H)， 3·49 (t，2H)，3.85-3.89 (m，5H)，4·21-4·36 (m，2H)，4.99 (t，2H)，7·01 (d，1H)， 7.81 (s，lH)，8.19(d，1H)。 MS APCI+ m/z 423 [M]+ 製備例233 5-氣-7-[(4_曱基吡啶_2·基）胺基]-l-[2-(2,2,2-三氟乙氧基） 乙基]-1 Η-峨嗤并[4,3-d]嘴咬-3·緩酸
製備例226之酯（1.2克，2·7〇毫莫耳）&1Μ氫氧化鈉溶液 (4.1宅升，4.1¾莫耳）之二，号烷（17·4毫升）混合物在室溫攪 拌1 8小牯。反應混合物減壓濃縮且殘留物溶於水（5〇毫升）。 >谷液以一氣甲烷（1〇毫升）洗滌，且接著使用1Μ檸檬酸酸 97072.doc -42· 1265031 化。過濾所得固體並真空乾燥，獲得標題化合物，925毫克。 lU NMR (DMSO-D65 400ΜΗζ) δ: 2.50 (s, 3Η)5 3.32 (q3 2Η), 4.07 (t5 2H)? 5.06 (t，2H)，6.93 (d，1H)，7.73 (s，IH)，8.13 (d，1H)。 製備例245至247及249
適當胺（HNR3R4)(2毫莫耳）添加至於Reactivial®中之製 備例227或228之氯化物（296毫克，0.67毫莫耳）及氟化鉋 (101毫克，0.67毫莫耳）於二甲基亞颯（2.5毫升）溶液中。接 著反應混合物密封且加熱至120°C歷時12小時。冷卻之溶液 分配於二氯甲烷（200毫升）及水（50毫升）之間並分離層。有 機相以水（2x50毫升）洗滌，以硫酸鎂乾燥並減壓蒸發，獲得 標題化合物。 lit. /τΛ ΧΤΓ)3 製備例 編號 -NRJR4 r7c 產率/數據 245 Η 96%黃色膠體 lU NMR (CD3OD5 400MHz) 8: 1.17 (t, 3H)5 2.37 (s，3H)，3.16 (s，3H)，3.66 (q，2H)，3.94 (s，3H)，4.05 (q，2H)，4.18 (t，2H)，4.87 (t，2H)， 6.93 (d，1H)，7.24 (dd，1H)，7.43 (d，1H)，7·55 (s，1H)。 MS APCI+ m/z 467 [MH]+ 97072.doc -43- 1265031 246 r H 定量，黃色膠體 W NMR (CD3OD，400MHz) 8: 1.12 (t，3H)， 2.27 (s，3H)，3·14 (s，3H)，3.66 (q，3H)，3·96 (s，3H)，4.04 (q，2H)，4.18 (t，2H)，4.87 (t，2H)， 7.04 (t，1H)，7.42 (m，1H)，7.58 (m，1H)。 247 ch3 / 丫⑶3 ch3 H 96%黃色膠體 W NMR (CD3OD，400MHz) S: 1.20 (d，6H)， 2.34 (s，3H)，3.05 (s，3H)，3.95 (s，3H)，4.09 (q，2H)，4.18 (t，2H)，4.87 (t，2H)，5_10 (m， 1H)，6.95 (d，1H)，7.24 (dd，1H)，7.40 (d，1H)， 7·55 (s，1H)。 MSAPCI+m/z481 [MH]+ 249 F 93%黃色膠體 4 NMR (CD3OD，400MHz) 8: U8 (d，6H)， 2.26 (s，3H)，3·02 (s，3H)，3.95 (s，3H)，4.02 (q5 2H)，4.16 (t，2H)，4.87 (t，2H)，5.04 (m, 1H)，7.02 (t，1H)，7.40 (m，1H)，7.55 (m，1H)。 MS APCI+ m/z 499 [MH]+ 製備例250至258 下表所示一般式之化合物使用製備例245至249所述方 法，自製備例225、229及230之化合物及適當HNR3R4胺類 製備。
製備例 編號 -nr3r4 數據 250 r 八3 ^ NMR (CD3OD，400MHz) S: 1.27 (t，3H)， 2.38 (s，3H)，3.20 (s，3H)，3.74 (m，4H)，3.95 (s， 3H)，4.10 (t，2H)，4·80 (m，2H)，6.00 (m，lH〇, 6.98 (m，1H)，8.18 (m，1H)，8·25 (m，1H)。 MSAPCI+ m/z 450 [MH]+ 97072.doc -44- 1265031 251 /〇Η3 r lH NMR (CD3OD, 400MHz) 8:1.25 (t, 6H)? 2.40 (s，3H)，3.75 (m，6H)，3·95 (s，3H)，4.10 (t，2H)， 4.82 (m，2H)，6·00 (m，1H)，6.95 (m，1H)，8.18 (m，1H)，8.30 (m，1H)。 MS APCI+ m/z 464 [MHf 252 ch3 !H NMR (CD3OD5 400MHz) 8:1.24 (d5 6H)? 2.40 (s，3H)，3·06 (s，3H)，3.60 (m，2H)，3·95 (s，3H)， 4.08 (t，2H)，4.80 (m，2H)，5.10 (m，1H)，6.00 (m， 1H)，6.95 (m，1H)，8_ 18 (m，1H)，8.20 (m，1H)。 MS APCI+m/z464 [MHf ^ Λ, 〇 V 253 〜〆CH3 k 、ch3 aH NMR (DMSO-d6 +TFAd, 400MHz) 8:1.12 (t? 3H)，2.46 (s，3H)，2.37-2.50 (m，2H)，3.20 (s， 3H)，3_60 (t，2H)，3.65 (m，2H)，3.89-3.91 (m， 5H)，5.00 (t，2H)，7.19 (d，1H)，8·10 (s，1H)，8.25 (d，1H)。 MS APCI+ m/z 482 [MHf 254 — η3ο^οη3 lH NMR (DMSO-d6 +TFAd? 400MHz) 8:1.20 (d? 6H)，2.45 (s，3H)，2.37-2.50 (m，2H)，3.04 (s， 3H)，3.60 (t，2H)，3.89-3.91 (m5 5H)，4-70-4.78 (m，1H)，4.99 (t，2H)，7·18 (d，1H)，8·08 (s，1H)， 8.25 (d，1H)。 MS APCI+ m/z 496 [MHf 255 k OH, [H NMR (DMSO-d6 +TFAd? 400MHz) 8: 1.21 (t9 6H)，2.35-2.50 (m，5H)，3.60 (t5 2H)，3.65 (q， 4H)，3.90 (s，3H)，4.99 (t，2H)，7.19 (d，1H)，8.10 (s，1H)，8.25 (d，1H)。 MS APCI+ m/z 496 [MH]+
97072.doc -45- 1265031
HjXX% ? —_ H3C 256 ^ch3 XH NMR (DMSO-d6 +TFAd5 400MHz) 8:1.12 (t, 3H)，1.67-1.80 (m，2H)，2.40 (s，3H)，3.20 (s， 3H)，3.45 (t，2H)，3.65 (q，2H)，3.87 (t，2H)，3.90 (s，3H)，4.23-4.38 (m，2H)，4.98 (t，2H)，7.18 (d， 1H)，8.10 (s，1H)，8.25 (d，1H)。 MS APCI+ m/z 446 [MHf 257 'H NMR (DMSO-d6 +TFAd, 400MHz) 8: 1.20 (d，6H)，1.69-1.78 (m，2H)，2.45 (s，3H)，3.00 (s， 3H)，3.45 (t，2H)，3.86 (t，2H), 3.90 (s, 3H)， 4.23-4.38 (m? 2H), 4.98 (t5 2H)? 4.69-4.76 (m, 1H)，7.18 (d，1H)，8.08 (s，1H)，8·24 (d，1H)。 MS APCI+ m/z 460 ΓΜΗ]+ 製備例141八及144八 氫氧化鈉溶液（1 Μ，3當量）添加至製備例253及256之酯（1 當量）於二噚烷（8.5-10.5毫升/毫莫耳）溶液中，且反應混合 物在室溫攪拌18小時。減壓移除溶劑且殘留物分配於檸檬 酸（15毫升）及二氯甲烷（15毫升）之間。分離相且有機層減壓
97072.doc -46- 1265031 141A %-CH3 96 MS APCI+m/z 468 [ΜΗ]十
實例113 N-[ 1-(2-乙氧基乙基）-5·(Ν-異丙基-N-甲基胺基）-7-(4-甲基 叶匕啶-2-基胺基）_ih-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-羰基]甲烷磺醯胺
製備例186之氯化合物（9〇毫克，〇·20毫莫耳）、N-甲基-異丙基胺（73毫克，1.〇毫莫耳）、n-乙基二異丙基胺（17〇微 升’ 1.0¾莫耳）及氟化铯（3〇毫克，〇·2〇毫莫耳）溶於二甲基 亞颯（1毫升）中且反應混合物在11(rc攪拌5小時。使反應混 合物冷卻且接著以乙醚（1〇毫升）及水（1〇毫升）稀釋。分離有 機相並以水（2x10毫升）洗滌，以硫酸鎂乾燥並真空濃縮。殘 留物在石夕膠上藉管柱層析以二氣甲烷：甲醇99:1至97:3溶離 純化。粗產物溶於乙酸乙酯（2毫升）並以戊烷處理。濾除所 97072.doc •47- 1265031 形成的沉澱並真空乾燥，獲得標題產物，42毫克。 4 NMR (DMSO-D6 + CF3C02D5 400MHz) δ: 0.98 (t，3H)，1.18 (d，6H)， 2.44 (s，3H)，3·02 (s，3H)，3.40 (s，3H)，3.44 (d, 2H)，3.86 (t，2H)，4.75 (m， 1H)，4.94 (t，2H)，7.18 (d，1H)，8.06 (s，1H)，8.25 (d，1H)。MS ES- m/z 489[M-H]· 實例114 N-[5-(二甲胺基）-1-(2-乙氧基乙基）-7-(4-甲基吡啶_2-基 胺基）-1Η-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-羰基]甲烷磺醯胺
藉實例113所述類似方法，使用33%二甲胺之乙醇溶液作 為HNR3R4胺源製備標題化合物。獲得55毫克所需產物。 lR NMR (DMSO-D6 + CF3C02D5 400ΜΗζ) δ: 0.97 (t, 3H), 2.45 (s? 3H)? 3.20 (s，6H)，3·40 (s，3H)，3.44 (d，2H)，3.88 (t，2H)，4.95 (t，2H)，7.18 (d，1H)， 8.07 (s，1H)，8.25 (d，1H)，13.40 (s，1H)。MS ES+ m/z 485 [MNa]+ 實例115 N-[l-(2-乙氧基乙基）-5-(N-乙基-N-甲基胺基）-7_(4-甲基 叶匕啶-2-基胺基）-1 H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-羰基]甲烷磺醯胺 97072.doc -48- 1265031
製備例186之氯化合物（110毫克，〇·24毫莫耳）、N-甲基-乙基胺（79毫克，1.2毫莫耳）、N-乙基二異丙基胺（210微升， 1.20¾莫耳）及氟化铯（37¾克’〇· 24毫莫耳）溶於二甲基亞石風 (1毫升）且反應混合物於ReactiVialTM中加熱至1 i〇°c歷時5 小時。反應混合物分配於乙酸乙酯（1 〇毫升）及水（1 〇毫升） 之間且分離有機相並以水（2x10毫升）洗滌。有機相接著以硫 酸鎂乾燥並真空濃縮。殘留物在矽膠上藉管柱層析以二氣 甲烷：甲醇99:1至97:3溶離純化，獲得淺黃色固體之標題化 合物，6 6毫克。 W NMR (DMSO-D6 + CF3C02D，400MHz) δ: 0.99 (t，3H)，1 · 17 (t，3H)，2.44 (s，3H)，3·18 (s，3H)，3·41 (s，3H)，3.44 (d，2H)，3.66 (d，2H)，3·88 (t，2H)， 4.93 (t，2H)，7·16 (d，1H)，8.09 (s，1H)，8.26 (d，1H)。MS ES- m/z 475 [M-H]- 實例 154-156
97072.doc -49- 1265031 154 A，B r3=-ch3； r4=-ch3； r7A=h； r7C=ch3 4 NMR，（CD3OD，400MHz) δ: 1.13 (t，3H)，1.41 (t，3H)，2.43 (s， 3H)，3.29 (s，6H)，3·57 (q，2H)，3.62 (q，2H)，3·96 (t，2H)，4.87 (m， 2H)，6.98 (d，1H)，8.18 (d5 1H), 8.36 (s5 1H)。MS m/z 477 [MH]+ 155 A，B r3=-ch2ch3； r4=-ch3； r7A=h； r7C=ch3 lU NMR (CD3OD? 400MHz) δ: 1.14 (t? 3H), 1.29 (t, 3H), 1.41 (t, 3H)，2.43 (s，3H)，3.25 (s，3H)，3·57 (q，2H)，3·63 (q，2H)，3.78 (q， 2H)，3.97 (t，2H)，4.87 (m，2H)，6_99 (d，1H)，8.18 (d，1H)，8·35 (s， 1H” MS m/z 491 [MHf 156 Α,Β r3=-ch2ch3； r4=-ch2ch3； r/a=h； r7C=ch3 lR NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.14 (t, 3H), 1.32 (t? 6H), 1.40 (t? 3H)，2.43 (s，3H)，3·56 (q，2H)，3.63 (q，2H)，3.73 (q，4H)，3.97 (t， 2H)，4.85 (m，2H)，6.98 (d，1H)，8.19 (d，1H)，8.34 (s，1H)。MS m/z 505 [MH]+
162 R6=-(CH2)2〇CH3; r3=-ch2ch3； r4=-ch3 W NMR (CD3OD，400MHz) δ: 1.31 (t，3H)，2·54 (s，3H)，3.30 (s， 3H)，3.37 (s，3H)，3.41 (s，3H)，3·77 (q，2H)，3.94 (t，2H)，5.07 (t， 2H)，7.19 (d，1H)，8.06 (s，1H)，8.14 (d. 1H)。MS m/z 463 [MH]+ 163^^ .汰。 r6= ° ； r3=-ch2ch3； r4=-ch3 W NMR (CD3OD，400MHz) δ: 1.30 (t，3H)，1.45 (m，1H)，1.60 (m， 1H)，1.90 (m，2H)，2.10 (m，2H)，2.41 (s5 3H)，3.25 (s，3H)，3.42 (s， 3H)，3.75 (q，2H)，3.90 (t，2H)，4.00 (m，1H)，4.85 (m，2H)，7.00 (d， 1H)，8·20 (m，1H)，8.35 (m，1H)。MS APCI+ m/z 503 [MH]+ 97072.doc -50- 1265031 164 Α,Ε α R6= 0 υ ; r3=-ch(ch3)2; r4=-ch3 Η NMR (CD3OD，400ΜΗζ) δ: 1.30 (d，6Η)，1.50 (m，1Η)，1.62 (m，1H)，1.90 (m5 2H)，2.10 (m，2H)，2·40 (s，3H)，3.10 (s，3H)， 3·40 (s，3H)，3·85 (t，2H)，4.00 (m5 1H)，4.85 (m，2H)，5.05 (m， 1H)，6.99 (d· 1H)，8.20 (m，1H)，8.30 (m，1H)。MS APCI+ m/z 517 [ΜΗΓ A-粗製化合物藉於Isolute®矽膠匣上以管柱層析使用二氣 甲烷：甲醇作為溶離液純化。 B-1 8小時後添加額外〇·5當量之績醯胺及4-二甲胺基峨唆且 反應又攪拌6小時。 使用1.5當量1-(3-二甲胺基丙基）-3·乙基碳二醯亞胺鹽酸 鹽、4-二甲胺基吡啶及乙基磺醯胺。 D•以甲醇分散後單離化合物 -使用4-二甲胺基u比淀（〇·5當量）、1-(3_二甲胺基丙基）_3_乙 基碳二醯亞胺鹽酸鹽（2當量）及適當磺醯胺（2當量）。 實例 165-171 4_二甲胺基吡啶（1·3當量）添加至實例20及13 1-133之適 當酸（1當量）、1-(3-二曱胺基丙基）-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸 鹽（丨_3當量）及適當磺醯胺（1.2-1.3當量）於二氣甲烷（1弘3〇 毫升/毫莫耳）溶液中且反應在室溫攪拌18小時。混合物以 1M檸檬酸溶液（5毫升）洗滌，分離有機相並直接在矽膠上管 柱層析使用二氣甲烷：曱醇（100:0至95:5)梯度溶離純化，獲 得黃色固體之標題化合物。 97072.doc -51 - 1265031 八 j isr^ τΑν 0 4 R17 〇 R 165 r3=-ch3； r4=-ch2ch3； r17=-ch3； 4 NMR (CDC13, 400MHz) δ: 0·75 (t，3H)，1.24 (t，3H)，1.60 (m， 2H)，3.24 (s，3H)，3.42 (s，3H)，3.56 (t，2H)，3·75 (q，2H)，3·98 (t， 2H)，4.84 (m，2H)，7.04 (m，1H)，7·75 (m，1H)，8.35 (m，2H)。 MS APCI+ m/z 477 [MH]+ 166 r3=-ch3； r4=-ch2ch3； r17=-ch2ch3； ^ NMR (CDC13, 400MHz) δ: 0.75 (t5 3H)，1.24 (t，3H)，1.42 (t， 3H)，1.60 (m，2H)，3.22 (s，3H)，3.56 (t，2H)，3.60 (q，2H)，3.75 (q， 2H)，3·97 (t，2H)，4.82 (m，2H)，7.04 (m，1H)，7.78 (m，1H), 8·40 (m，2H) 〇 MSAPCI+m/z491 [MHf 167 R3=-CH3; R4=-CH(CH3)2； riV=-ch3； 4 NMR (CDC13, 400MHz) δ: 0.75 (t，3H)，1.24 (d，6H)，1.58 (m， 2H)，3.06 (s，3H)，3.44 (s，3H)，3.50 (m，2H)，3.98 (t，2H)，4.84 (m， 2H)，4.95 (m，1H)，7.04 (m，1H)，7.80 (m，1H)，8.35 (m, 2H)。 MSAPCI+m/z491 [MH]+ 168 Rj=-CH3; R4=-CH(CH3)2； R1 ν=-ΟΗ2ΟΗ3； lU NMR (CDC13, 400MHz) δ: 0.73 (t, 3H), 1.24 (d5 6H). 1.42 (t, 3H)，1.56 (m，2H)，3.04 (s，3H)，3.55 (m，2H)，3.60 (q，2H)，3.98 (t， 2H)，4.82 (m，2H)，4.95 (m，1H)，7.04 (m，1H)，7.80 (m，1H)，8.35 (d，1H)，8.40 (m，1H)。MS APCI+ m/z 505 [MH]+ 169 R3=-CH2CH3; R4=_CH2CH3; r17=-ch3; ^ NMR (CDC13, 400MHz) δ: 0.75 (t，3H)，1.26 (t，6H)，1.60 (m， 2H)，3.42 (s，3H)，3.55 (t，2H)，3·66 (m，4H)，3.97 (t，2H)，4.87 (m， 2H)，7.06 (m，1H)，7.78 (m，1H)，8.36 (m，IH)，8.44 (m，1H)。 MSAPCI+m/z491 [MH]+ 170 rj=-.ch2ch3； r4=-ch2ch3； Ra/=-CH2CH3; 4 NMR (CDC13, 400MHz) δ: 0.75 (t，3H)，1.24 (t，6H)· 1.42 (t， 3H)，1.60 (m，2H)，3.52 (t，2H)，3·60 (q，2H)，3.65 (m，4H)，3.98 (t， 2H)· 4.84 (m，2H)，7·06 (m，1H)，7.75 (m，1H)，8.34 (m，1H)，8.42 (m，1H). MS APCI+ m/z 505 [MH]+ 97072.doc -52- 1265031 ch3 一 H3c"b ° 〆 171 r3=-ch3； r4=-ch2ch3； " 4 NMR (DMSO-d6 +TFAd，400MHz) δ: 0·64 (t，3H)，1·16 (t，3H)， 1.35 (m，2H)，2.45 (s5 3H)，3.15 (s，3H)，3.32 (t，2H)，3.40 (s，3H)， 3.64 (q，2H)，3.86 (t，2H)，4.94 (m，2H)，7.18 (d，1H)，8.04 (s，1H)， 8.25 (d，1H)。 MS APCI+m/z491 [MH]+ 實例172至177 4-二甲胺基吡啶（1·3當量）添加至製備例140A-145A之適 當酸（1當量）、丨-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸 鹽（1.3當量）及適當甲烷磺醯胺（1.3當量）於二氯甲烷 (13.5-16毫升/毫莫耳）溶液中且反應在室溫攪拌18小時。Tic 分析顯示留有起始物，因此添加額外的1-(3-二曱胺基丙 基）-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽（〇·5當量）及甲烷磺醯胺（0.5 當量）且反應又攪拌18小時。混合物以二氯曱烷及1M檸檬酸 溶液稀釋，又繼續攪拌40分鐘，接著分離相。有機相直接 在矽膠上管柱層析（使用平行Flashmaster系統）使用曱醇：二 氣曱院（0:100至5:95)梯度溶離純化’獲得黃色固體之標題 化合物。 97072.doc -53- 1265031 F w-q χ\ HN 人〆^CH3 Np^YR3 八H ^ f o=s々。 H3C 實例 編號 -nr3r4 數據 172 lR NMR (DMS0-d6 +TFAd5 400MHz) δ: 1.17 (t，3H)，2.35-2.46 (m，5H)，3·18 (s，3H)，3.39 (s， 3H)，3.60-3.67 (m，4H)，3·94 (t，2H)，4.98 (t， 2H)，7.18 (d，1H)，8·08 (s，1H)，8_26 (d，1H)。 MS APCI+ m/z 545 [MH]+ 173 ^Y〇h3 H3。入。Hs !H NMR (DMS0-d6 +TFAd? 400MHz) δ: 1.19 (d, 6H)，2.40-2.50 (m，5H)，3·02 (s，3H)，3.40 (s， 3H)，3.63 (t，2H)，3.94 (t，2H)，4.97 (t，2H)，7.15 (d，1H)，8_05 (s，1H)，8·24 (d，1H)。 MS APCI+ m/z559 [MH]+ 174 Άη3 k 、CH3 咕 NMR (DMSO-d6 +TFAd，400MHz) δ: 1.19 (t，6H)，2·42 (s，3H)，2·44_2·53 (m，2H)，3.40 (s， 3H)，3.64 (m，6H)，3.93 (t，2H)，4.94 (t，2H)， 7.15 (d，1H)，8.05 (s，1H)，8.26 (d，1H)。 MSAPCI+ m/z 559 [MHf Xjk Η〒，、^ CH3 WV 〇^NH ^ O^S^o ch3 97072.doc -54- 1265031 175 丫〜 lR NMR (DMSO-d6 +TFAd, 400MHz) δ: 1.17 (t，3H)，1·73-1·86 (m，2H)，2·41 (s，3H)，3·17 (s， 3H)，3·41 (s，3H)，3.51 (t，2H)，3·65 (q，2H)， 3.90 (t，2H)，4·24-4·39 (m，2H)，4.92 (m，2H)， 7.11 (d，1H)，8.07 (s，1H)，8.24 (d，1H)。 MS APCI+ m/z 509 _]+ 176 h3c^ch3 lR NMR (DMSO-d6 +TFAd, 400MHz) δ: 1.20 (d，6H)，1.72-1.85 (m，2H)，2.42 (s，3H)，3·01 (s， 3H)，3.41 (s，3H)，3.50 (t，2H)，3.90 (t，2H)， 4.24-4.39 (m，2H)，4.77 (m，1H)，4·94 (t，2H)， 7.13 (d，1H)，8.05 (s，1H)，8.24 (d，1H)。 MS APCI+m/z523 [MH]+ 177 Njl 八 CH3 0¾ lR NMR (DMSO-d6 +TFAd5 400MHz) δ: 1.20 (t，6H)，1.73-1.85 (m，2H)，2.42 (s，3H)，3.40 (s， 3H)，3.50 (t，2H)，3.62 (q，4H)，3.89 (t，2H)， 4.24-4.39 (m，2H)，4.92 (t，2H)，7.14 (d，1H)， 8.08 (s，1H)，8.26 (d，1H)。 MSAPCI+m/z523 [MHf 實例178 5-[乙基（甲基）胺基]-7_[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-N-(甲基 磺醯基）-1-[2-(2,2,2_三氟乙氧基）乙基;μΐΗ-吡唑并[4,3-d] 嘧啶-3-羧醯胺
h3c 製備例261之氯化物（50毫克，0.1毫莫耳）、N-乙基二異丙 基胺（0.05毫升，0.3毫莫耳）、N_乙基曱基胺（〇 〇26毫升，〇 3 毫莫耳）及氟化铯（15毫克，01毫莫耳）之卜甲基_2_吡咯啶酮 97072.doc -55- 1265031 (1毫升）之混合物在Reactivial®中加熱至1 l〇°C歷時90分鐘。 冷卻之反應混合物直接使用Phenomenex Luna C18管柱 逆相管柱及乙腈：95%水/5%曱醇/0.1 %三氟乙酸（5:95至95:5) 作為梯度溶離純化。產物溶於二氣甲烧且溶液以碳酸氫鈉 溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥並減壓蒸發獲得標題化合物，24 毫克。 或者，實例178可藉實例172-177之方法製備。二甲胺基 吡啶（22毫克，0.20毫莫耳）添加至實例127之酸（70毫克，0.15 宅莫耳）、1-(3 - —甲胺基丙基）-3-乙基石炭二隨亞胺鹽酸鹽（38 毫克，0.20毫莫耳）及甲烷磺醯胺（19毫克，〇·2〇毫莫耳）之二 氣曱烷（2毫升）溶液中，且反應在室溫攪拌丨8小時。混合物 以二氣甲烷（20毫升）及1 Μ擰檬酸溶液（10毫升）稀釋，接著 分離相。有機相直接藉矽膠管柱層析（使用平行Fiashmaster 系統）使用甲醇：二氯甲烷（〇:1〇〇至2:98)梯度溶離純化，獲得 黃色固體之標題化合物。 W NMR (DMSO-D6 +1 滴TFAd，400MHz) δ:1.19 (t，3H)，2.49 (s，3H)，3.20 (s，3H)，3.41 (s，3H)，3·66 (q，2H)，4·06 (q，2H)，4.14 (t，2H), 5·03 (t，2H)， 7·20 (d，1H)，8.12 (s，1H)，8.27 (d，1H)。 MS ES- m/z 529 [M-H]' 實例179 5-[異丙基（甲基）胺基]曱基吡啶i基）胺基甲 基石黃酿基）_1-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙基]-lH-p比唑并[4,3_d] 嘧啶-3-羧醯胺 97072.doc -56- 1265031
h3c iHNMR^DMSO-D^l滴TFA-d, 400MHz) δ: 1.20 (d，6H)，2.49 (s，3H)，3·03 (s，3H)，3.41 (s，3H)，4.08 (q，2H)，4.15 (t，2H)，4·78 (m，1H)，5.03 (t，2H)， 7.20 (d，1H)，8.10 (s，1H)，8.26 (d，1H)。 MS ES- m/z 543 [M-H]' 實例180至182
氫氧化鈉溶液（1 M，1毫升，1毫莫耳）添加至製備例 250-252之適當酯（0·33毫莫耳）之二嘮烷（3毫升）溶液中且溶 液在室溫攪拌18小時。反應減壓蒸發且混合物分配於二氯 甲烷（50¾升）及丨M檸檬酸溶液之間。分離層且有機溶液以 硫酸鎂乾燥並減壓蒸發。產物溶於二氣甲烷毫升）並添加 1-(3-二甲胺基丙基）_3_乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽（82毫克， 〇·43笔莫耳）、甲烷磺醯胺（41毫克，0.43毫莫耳）及4-二甲胺 97072.doc -57- 1265031 基吡啶（48毫克，0.43毫莫耳）且反應在室溫攪拌72小時。混 合物以二氣甲烷（10毫升）、1 Μ檸檬酸溶液稀釋且混合物攪 拌30分鐘。分離相且有機溶液直接藉矽膠管柱層析使用二 氯甲烷：甲醇（98:2)作為溶離液純化，獲得標題化合物。 實例編號 -nr3r4 數據 180a 4 NMR (DMSO-d6 +TFA-d，400MHz) δ: 1.20 (t， 3H)，2.45 (s，3H)，3.18 (s，3H)，3.40 (s，3H)， 3.60-3.75 (m，4H)，4.05 (t，2H)，5.00 (t，2H)，6.00 (m，1H)，7.20 (d，1H)，8.08 (s，1H)，8·25 (d，1H)。 MSAPCI+m/z513 [MH]+ 181 I lU NMR (DMSO-d6 +TFA-d? 400MHz) 5:1.18 (d5 6H)，2_44 (s，3H)，3·02 (s，3H)，3.40 (s，3H)，3.68 (m，2H)，4.05 (t，2H)，4.76 (m，1H)，5.00 (t，2H)， 6.04 (m，1H)，7.18 (m，1H)，8.06 (s，1H)，8.25 (d， 1H)。 MSAPCI+ m/z527 [MH]+ 182 lR NMR (DMSO-d6 +TFA-d5 400MHz) 5:1.18 (t5 6H)，2.42 (s，3H)，3.40 (s，3H)，3.40-3.55 (m，6H)， 、ch3 4.04 (t，2H)，5.00 (t，2H)，5.98 (m，1H)，7.22 (d， 1H)，8.08 (s，1H)，8.30 (d，1H)。 MSAPCI+m/z527 [MH]+ Α=產物自二氯甲烷：異丙醇結晶。 實例183 5-(二乙基胺基）-7-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-Ν-(甲基磺醯 基）-1-(2-丙氧基乙基）-1Η-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-羧醯胺
97072.doc -58- 1265031 4 NMR (DMSO-d6 +TFAd，400MHz) δ: 0.62 (t，3H)，1.20 (t，6H)，1.40 (m， 2H)，2.41 (s，3H)，3.38 (t5 2H)，3.41 (s，3H)，3·60 (m，4H)，3.85 (t，2H)，4.90 (m，2H)，7.14 (d，1H)，8.05 (s，1H)，8.24 (d，1H)。 MS APCI+ m/z 505 [MH]+ 實例184 5-[異丙基（甲基）胺基]-7-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-N-(甲基 磺醯基）-1-(2-丙氧基乙基）-1Η-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-羧醯胺
W NMR(DMSO-D6+l 滴TFAd，400MHz) δ: 0.62 (t，3H)，1.18 (d，6H)，1.38 (m，2H)，2.42(s，3H)，3·00 (s，3H)，3.30 (t，2H)，3.39 (s5 3H)，3.84 (t，2H)，4.75 (m，1H)，4_95 (t，2H)，7.18 (d，1H)，8.04 (s，1H)，8.24 (d，1H)。 MS APCI+- m/z 505 [MH]+ 實例185 5-[乙基（甲基）胺基]-1-(2-羥基乙基）-7-[(4-甲基吡啶-2-基） 胺基]-N-(曱基磺醯基）-1Η-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-羧醯胺 97072.doc -59- 1265031
^ NMR(CD3OD+l滴TFAd，400MHz) δ: 1.31 (t，3H)，2.54 (s，3H)，3.30 (s， 3H)，3.41 (s，3H)，3·76 (q，2H)，4.08 (t，2H)，4·98 (t，2H)，7.19 (d，1H)，8_04 (s， lH)，8.15(d，lH)。 MS m/z 449[MH]+ 分析 本發明化合物為環狀鳥苷酸酯單磷酸酯（cGMP)-特異之 磷酸二酯酶5型抑制劑（PDE-5抑制劑）。適用於本發明之較 佳化合物為強效且具選擇性之PDE5抑制劑。對環狀鳥苷 3’，5’-單磷酸酯（cGMP)及環狀腺苷3f，5’-單磷酸酯（cAMP)磷 酸二酯酶之體外PDE抑制活性可藉由測量其IC5G值（抑制 50%酵素活性所需之化合物濃度）而測定。 所需之PDE酵素可自各種來源單離，包含人類軀體血管 瘤、人類及兔子血小板、人類心室、人類骨骼肌及牛視網 膜，基本上藉由Thompson，WJ等人；生物化學18(23)，5228-5237，1979之方法加以修正，如Ballard SA等人；泌尿學期 刊 159(6)，2164-2171，1998所述。尤其，cGMP-特異之 PDE5 可得自人類軀體血管瘤組織、人類血小板或兔子血小板。 分析可使用Thompson WJ及Appleman MM;生物化學 97072.doc -60- 1265031 10(2)，311_316, 1971 之"批次，’方法，基本上如 Ballard SA 等 人；泌尿學期刊159(6)，2164-2171，1998所述，或使用 Amersham pic之產品編號TRKQ7090/7100所述方案之修正 法，對[3H]-標記之AMP/GMP直接偵測的閃燦鄰近分析法。 簡言之，對閃燦鄰近分析法而言，PDE抑制劑之效果係藉 在各種抑制劑濃度及低受質（濃度約1/3 Km或更小之cGMP 或cAMP以3:1比例之未標記對[3H]-標記）存在下分析固定 量之酵素使得ICsgKi而檢視。最終分析體積以分析緩衝液 [200 mM Tris-HCl pH 7.4、5 mM MgCl2、1毫克/毫升牛血 清白蛋白]補充至100微升。反應以酵素起始，在30°c培育 3 0-60分鐘獲得<30%之受質轉換率並以50微升矽酸釔SPA 珠粒（對PDEs 9及11含3 mM之個別未標記環狀核甞酸）終 止。密封諸盤並搖晃20分鐘，隨後珠粒於暗處沉降30分鐘 且接著在TopCount盤讀取器（Packard，Meriden, CT)上計 數。放射活性單位轉換成未受抑制之對照組（100%)之。/〇活 性，對抑制劑濃度及使用"Fit Curve”微軟Excel延伸所得之 IC5〇值作圖。 本發明所有化合物抗PDE-5之活性小於10,000 nM。對代 表性化合物之1C50值列於下表。 實例 IC5〇(nM) 113 0.270 114 4.83 115 0.545 154 1.16 155 0.341 156 0.162 162 3.10 97072.doc -61 - 1265031 163 0.591 164 0.324 171 1.21 175 0.57 176 0.17 177 0.17 178 2.21 179 0.914 180 2.88 181 1.29 182 1.4 183 0.383 184 0.5 185 11.5 97072.doc 62-
Claims (1)
- 01136019號專利申請案. 年月曰修(更)正本 申睛專利範圍替換本(95年7月） •申請專利範圍： 一種式⑴之化合物，其中 R1為視情況經一或多個Cl-c6烷基取代之吡啶基； R3及R4各獨立為氫或CkC6烷基； R5為-CONHR18 ; R為CrC6烷基，其視情況經選自由·〇η、C3-C6環烷氧 基、烷氧基&Cl-C6鹵烷氧基所組成之組群之取代基 取代； 1 8 > R係選自由-SOrCCrQ烷基）及-so2-苯基所組成之組 群；及 y、互變體或商樂可接受性鹽、或該化合物或互變體之 溶劑化物。 2·如明求項1之化合物’其中R1為經一或多個甲基取代之2_ ?比唆基。 3 ·如咕求項1或2之化合物，其中R3及R4係獨立選自由甲 基、乙基、丙基及異丙基所組成之組群。 4·如請求項！或2之化合物，其中Rls係選自由_8〇2(：札及 _S〇2CH2CH3所組成之組群。 5 ·如明求項1或2之化合物，其中R6為視情況經選自由經 97072-950726.doc 1265031 基甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟曱氧基、氟乙氧基、 氣丙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基、二氟丙氧基、三 氧甲氧基、三氟乙氧基、三氟丙氧基及環丁氧基所組成 之組群之取代基取代之乙基。 6.如請求項1之化合物，其中 R為經一或多個甲基取代之吡啶基； R及R4係獨立選自選自氫、甲基、乙基、丙基及異丙 基所組成之組群； r6為視情況經選自由-OH、C3-C6環烷基烷氧基、 烧氧基及C1_C6鹵烧氧基所組成之組群之取代基取代之乙 基；及 18 R係選自由_S02CH3及-S02CH2CH3所組成之組群。 7· 一種式la之化合物，其中 R3及R4係各獨立選自選自甲基、乙基及異丙基所組成 之組群； r6A係選自由甲基、乙基、丙基、氟甲基、氟乙基、氟 丙基、二氟乙基、二氟丙基、三氟乙基及三氟丙基所組 97072-950726.doc 1265031 成之組群；及 Rl8係選自由-so2ch3及-S02CH2CH3所組成之組群。 8·如請求項1之化合物，係選自係下列所組成之組群： Ν·[1_(2_乙氧基乙基）-5-(N-異丙基甲基胺基）_7-(4_ 曱基峨唆-2 -基胺基）-1 Η-ρ比唾并[4,3-d]嘴淀-3-羰基]曱烧 石黃酸胺； N-[1-(2-乙氧基乙基）-5-(N_乙基-N-甲基胺基）-7-(4-甲 基峨咬-2-基胺基）_lH-ρ比唾并[4,3_d]嘴唆-3-羰基]甲烧石黃 醯胺； 5-[乙基（甲基）胺基]-7·[(4-甲基吡啶_2_基）胺基]_N_(甲 基磧醯基）-1-[2-(2,2,2·三氟乙氧基）乙基卜出·吡唑并 [4,3-d]嘧啶-3-羧醯胺； 1-(2-(3-氟丙氧基）乙基）-7-(4-甲基ττ比咬-2-基胺 基）-5-(N-乙基-N-曱基胺基）_N-(甲基磺醯基）_111_吡唑并 [4,3-d]嘧啶-3-羧醯胺； 1-(2-(2,2-二氟乙氧基）乙基）_7-(4-曱基p比咬-2-基胺 基）·5-(Ν-乙基-N-甲基胺基）-N-(曱基石黃醯基）-1Η-ρ比嗤并 [4,3-d]嘧啶-3-羧醯胺；及 1-(2-(3,3,3-三氟丙氧基）乙基）-7-(4-甲基吡啶-2-基胺 基）-5-(N-乙基-N-甲基胺基）-N-(甲基磺隨基）-lH-峨唾并 [4,3-d]嘧啶-3-羧醯胺； 及其互變體或醫藥可接受性鹽、或該化合物或互變體 之溶劑化物。 9 · 一種治療PDE5調節之障礙之醫藥組合物，其包括如請求 97072-950726.doc 1265031 項1、7或8中任-項之化合物或其醫藥可接受性鹽、溶劑 化物或多晶型，以及醫藥可接受性稀釋劑或載劑。 10. -種如請求項卜7或8中任-項之化合物或其醫藥可接受 性鹽、溶劑化物或多晶型之用途，係用以製備供治療卿5 調節之障礙之醫藥。 11.如請求項1〇之用途，其中該障礙係選自由自發性高血 壓、肺的高血壓、續發性高血壓、分散性收縮高血壓、 與糖展病有關之高A壓、與動脈硬化有關之高域、腎 血管高血壓及男性勃起障礙之組群。 .如請求項3之化合物，其中Rl8係選自由Μ%及 -S〇2CH2CH3所組成之組群。 13.如請求項3之化合物’其中視情況經選自由經基、甲 氧基、乙氧基、丙氧基、氟甲氧基、氟乙氧基、氟丙氧 基、二氟甲氧基、二氟乙氧基、二氟丙氧基、三氣甲氧 基、三a乙氧基、三Μ氧基及環了氧基所組成組群之 取代基取代之乙基。 Μ•如請求項4之化合物，其中視情況經選自由經基、甲 氧基、乙氧基、丙氧基、I甲氧基、敗乙氧基、氟丙氧 基、二貌甲氧基、二氟乙氧基、二氟丙氧基、三氣甲氧 基'二I乙氧基、三氟丙氧基及環τ氧基所組成組群之 取代基取代之乙基。 97072-950726.doc
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