DK201600113U1

DK201600113U1 - Transdermalt, terapeutisk system til administration af rivastigmin

Info

Publication number: DK201600113U1
Application number: DKBA201600113U
Authority: DK
Inventors: Paul M Gargiulo; Roger Michael Lane; Beatrix Platt; Frank Theobald; Bettina Wall
Original assignee: Novartis Ag; Lts Lohmann Therapie Systeme Ag
Priority date: 2005-12-01
Filing date: 2016-10-07
Publication date: 2017-01-13
Also published as: GT200800075A; CN101312717A; ECSP088469A; AR057152A1; KR20170033449A; TW200732001A; PH12013500772B1; US20130266633A1; EP2292219B1; JP2013177419A; EP1959937A1; DK201300059U1; US20140134230A1; JP5938612B2; MY162986A; BRPI0619758A2; DK201300015Y4; IL234291A; ES2414455T3; KR20220156666A

Abstract

Frembringelsen angår rivastigmin som fri base eller i form af et farmaceutisk acceptabelt salt til anvendelse i en metode til forebyggelse, behandling eller forhaling af udviklingen af demens eller Alzheimers sygdom, hvori rivastigmin administreres i et Transdermalt Terapeutisk System, og hvor startdosis er større end 3 mg rivastigmin per dag.

Description

Den foreliggende frembringelse angår rivastigmin som fri base eller i form af et farmaceutisk acceptabelt salt, til anvendelse i en metode til forebyggelse, behandling eller forhaling af udviklingen af demens eller Alzheimers sygdom, hvori rivastigmin administreres i et Transdermalt Terapeutisk System og hvor startdosis er som defineret i krav 1.

Baggrund for frembringelsen

Transdermale terapeutiske systemer (TTS’er) og deres fremstilling er almindelig kendt i teknikken. EP 1047409 omtaler et TTS, der indeholder rivastigmin og en antioxidant. GB 2203040 omtaler et TTS, der indeholder rivastigmin og en hydrofil polymer.

Disse TTS’er har værdifulde egenskaber. Imidlertid er der et behov for yderligere TTS’er med forbedrede egenskaber. Der er især et behov for at tilvejebringe TTS’er til forbedring af komplians, vedhæftning, tolerabilitet og/eller sikkerhed. DE 19918106A1 omtaler et TTS der omfatter mindst et farmaceutisk aktivt stof og et neutraliseret syrepolyakrylat tryksensitivt klæbemiddel hvori rivastigmin er omtalt som et egnet farmaceutisk aktivt stof.

Tse Francis L. S. et al., Pharmaceutical Research, vol 15, no. 10 (1998), pages 1614-1620 omtaler transdermal, oral og intravenøs administrering af rivastigmin til minigrise. Således er det et formål med den foreliggende frembringelse at tilvejebringe et TTS med forbedrede komplians-, vedhæftnings-, tolerabilitets- og/eller sikkerhedsegenskaber.

Det er et yderligere formål med den foreliggende frembringelse at tilvejebringe et TTS med en forholdsvis stor mængde aktivt stof, som har en klæbestyrke til at sikre sikker påføring i hele påføringstidsrummet.

Det er et yderligere formål med den foreliggende frembringelse at tilvejebringe et TTS med en forholdsvis stor mængde aktivt stof uden at have et uhensigtsmæssigt stort areal.

Det er et yderligere formål med den foreliggende frembringelse at tilvejebringe et TTS med forbedrede klæbeegenskaber uden at ændre frigivelsesprofilen for det aktive stof.

Det er et yderligere formål med den foreliggende frembringelse at tilvejebringe en behandlingsfremgangsmåde og præparater med reguleret frigivelse, der væsentligt forbedrer rivastigmins virkningsfuldhed og tolerabilitet.

Det er et yderligere formål med den foreliggende frembringelse at tilvejebringe en behandlingsfremgangsmåde og præparater med reguleret frigivelse, der væsentligt nedsætter den nødvendige tid og de nødvendige ressourcer til at administrere rivastigmin til opnåelse af en terapeutisk fordel.

Det er et yderligere formål med den foreliggende frembringelse at tilvejebringe en behandlingsfremgangsmåde og præparater med reguleret frigivelse, der væsentligt forbedrer komplians med rivastigminbehandling.

Det er et yderligere formål med den foreliggende frembringelse at tilvejebringe en behandlingsfremgangsmåde og præparater med reguleret frigivelse, der har væsentlig mindre inter-individuel variation med hensyn til de plasmakoncentrationer af rivastigmin, som er nødvendige for at frembringe en terapeutisk fordel uden uacceptable bivirkninger.

Dette opnås ved et TTS som defineret i det tilhørende krav.

Resumé af frembringelsen

Udførselsformer af den foreliggende frembringelse fremgår af det tilhørende uafhængige krav. I ét aspekt angår den foreliggende frembringelse rivastigmin som fri base eller i form af et farmaceutisk acceptabelt salt til anvendelse i en metode til forebyggelse, behandling eller forhaling af udviklingen af demens eller Alzheimers sygdom, hvori rivastigmin administreres i et TTS, og hvor startdosis er som defineret i krav 1.

Fig. 1 viser et søjlediagram, der illustrerer de forskellige klæbestyrker for et TTS med et yderligere silikoneklæbelag (TTS nr. 2) og et TTS uden noget yderligere silikone-klæbelag (TTS nr. 1).

Fig. 2 viser et diagram, der illustrerer de forskellige permeeringshastigheder for rivastigmin gennem human hud i fuld tykkelse, administreret ved hjælp af et TTS med et yderligere silikoneklæbelag (TTS nr. 2) eller et TTS uden noget yderligere silikone-klæbelag (TTS nr. 1).

Fig. 3 viser et diagram, der illustrerer de forskellige permeeringshastigheder for rivastigmin gennem en EVA-membran, administreret ved hjælp af et TTS med et yderligere silikoneklæbelag (TTS nr. 2) eller et TTS uden noget yderligere silikoneklæbelag (TTS nr. 1).

Fig. 4 viser et diagram, der illustrerer plasma-PK-profiler efter administrering af kapsler (ovenfor) eller TTS nr. 2 (nedenfor).

Forsøg med aktive stoffer til behandling af Alzheimers sygdom har overraskende vist sig, at en streg af silikoneklæbemiddel kan påføres på en dårligt klæbende reservoir-matrix og dermed væsentligt forøge præparatets klæbeegenskaber uden at skade TTS’ets termodynamiske egenskaber, dvs. uden at nedsætte frigivelsen af aktivt stof fra matrixen og dets permeering gennem huden.

Resultaterne af de af ansøgeren udførte forsøg med transdermal påføring af aktive stoffer til behandling af Alzheimers sygdom kan selvfølgelig overføres til andre grupper aktive stoffer. Det kan derfor generelt fastslås, at en tiltagende andel af aktivt stof i TTS’ets klæbende polymermatrix for mange aktive stoffer nedsætter TTS’ets klæbeegenskaber betydeligt, hvis de aktive stoffer er faste ved stuetemperatur. Hvis de aktive stoffer er i flydende tilstand ved stuetemperatur, må store mængder såkaldte ’’fortykkelsespolymere” (f.eks. cellulose- eller polyacrylatderivater) sædvanligvis tilsættes for at opnå mekanisk forarbejdelighed af de polymere, hvilket også fører til en nedsættelse af klæbeegenskaberne. I en udførselsform tilvejebringer den foreliggende beskrivelse TTS’er, der omfatter et bagsidelag, et reservoir, der indeholder mindst ét aktivt stof og en polymer, et klæbelag, der omfatter en silikonepolymer og en klæbeformidler (tackifier).

Et TTS ifølge beskrivelsen udviser forbedrede klæbeegenskaber. Endvidere har det således opnåede TTS meget overraskende i det væsentlige samme frigivelsesprofil, når det sammenlignes med et standard-TTS.

Den foreliggende frembringelse angår endvidere væsentlig forbedring af rivastigmins virkningsfuldhed og tolerabilitet, ved påføring af et TTS i området 2 til 50 cm2, idet præparatet tilvejebringer en gennemsnitlig maksimal plasmakoncentration på ca. 1 til 30 ng/ml fra et gennemsnit på ca. 2 til 16 timer efter påføring og en AUC24h på ca. 25 til 450 ng-h/ml efter gentagen ”QD” administrering (dvs. én gang daglig).

Et TTS som anvendt i frembringelsen udviser ganske overraskende forbedret tolerabilitet, især med hensyn til gastrointestinale uønskede begivenheder, såsom kvalme og opkastning, i forhold til ækvivalente dosisniveauer (AUC24h) af Exelon®-kapslen.

Medmindre andet er angivet, har de ved denne frembringelse anvendte udtryk følgende betydning:

Udtrykket ’’transdermalt terapeutisk system” betegner enhver indretning, der er i stand til at frigive et farmaceutisk aktivt stof gennem huden. Dette indbefatter især selvklæbende indretninger, såsom plastre.

Udtrykket ’’bagsidelag” betegner det lag, der er fjernt fra huden. Dette lag er fortrinsvis uigennemtrængeligt for aktivt stof. Ethvert egnet materiale eller enhver egnet kombination af materialer kan anvendes. F.eks. kan polyethylenterephthalat (PET), polyethylen, polypropylen, polyurethan osv. anvendes.

Udtrykket ’’reservoir” betegner et lag, der indeholder ét eller flere aktive stoffer i forbindelse med én eller flere polymere. I en foretrukken udførelsesform omfatter reservoiret et aktivt stof i form af en polymermatrix.

Udtrykket ’’klæbelag” betegner det lag, der vender mod huden. Dette lag omfatter en silikonepolymer og en klæbeformidler.

Udtrykket ’’aftageligt beskyttelseslag” betegner det lag, der fjernes fra plasteret, inden det påføres på huden. Dette lag er fortrinsvis uigennemtrængeligt for det aktive stof. Ethvert egnet materiale eller enhver egnet kombination af materialer kan anvendes.

Eksempelvis kan silikonebehandlet PET, silikonebehandlet polypropylen, silikonebehandlet polyethylen, fluorpolymer-overtrukken PET, fluorpolymer-overtrukken polypropylen, fluorpolymer-overtrukken polyethylen osv. anvendes.

Udtrykket ’’polymere” betegner, når det anvendes i forbindelse med reservoiret af det aktive stof, en polymer valgt fra gruppen bestående af polydimethylsiloxaner, polyacrylater, polyisobuten, polybutener og styren-isopren-styren-blokcopolymere eller blandinger deraf, især i kombination med harpikser.

Foretrukne polymere, der skal anvendes i reservoiret, er valgt fra gruppen bestående af polyacrylater, f.eks. Durotak 2353 fra National Starch.

Udtrykket ’’silikonepolymer” betegner polymere baseret på polydimethylsiloxan, f.eks. den aminforligelige Bio-PSA Q7-4302 fra Dow Corning.

Udtrykket ’’klæbeformidler” ("tackifier”) betegner et stof, som forøger det transdermale præparats vedhæftning/klæbrighed. Foretrukne klæbeformidlere er valgt fra gruppen bestående af silikoneolier, glycerolestere af hydrogenerede harpikssyrer, hydroabietylalkohol, harpiksestere, hydrogeneret methylester af træ-kolofonium, ester af delvis hydrogeneret træ-kolofonium, estere af kolofonium osv. samt kombinationer af disse. Som det værdsættes af fagmanden, fremstilles TTS’er af adskillige lag med særlige egenskaber. Disse lag kan variere med hensyn til den enkelte sammensætning og tykkelsen af de særskilte lag. I en foretrukken udførelsesform for den foreliggende frembringelse omfatter TTS’et et klæbelag omfattende en silikonepolymer og en klæbeformidler (tackifier) og de anvendte aktive stoffer har en lav mætningsopløselighed i silikoneklæbemidlet. Denne mætningsopløselighed af det aktive stof i silikoneklæbemidlet er f.eks. mindre end 15 vægt%, fortrinsvis mindre end 10 vægt% og især mellem 2 og 8 vægt%. I udførselsformer af den foreliggende frembringelse hvor TTS’et omfatter et klæbelag omfattende en silikonepolymer og en klæbeformidler (tackifier) nedsætter silikoneklæbelaget fortrinsvis ikke permeeringen af det aktive stof fra reservoiret gennem huden mere end 40%, særlig foretrukket ikke mere end 20% og især ikke mere end 10%. I udførselsformer af den foreliggende frembringelse hvori TTS’et omfatter et klæbelag omfattende en silikonepolymer og en klæbeformidler (tackifier) ligger fladevægten af silikoneklæbelaget f.eks. i området 5 til 60 g/m2, især i området 10 til 30 g/m2.

Sammensætningen anvendt i frembringelsen kan anvendes til administrering af vidt forskellige aktive midler. Egnede aktive stoffer er de ovenfor identificerede. I en foretrukken udførelsesform omfatter TTS’et et reservoir og reservoiret omfatter endvidere hjælpestoffer, såsom fyldstoffer, antioxidanter, farvestoffer, hudpenetreringsfremmere og/eller konserveringsmidler. Sådanne hjælpestoffer er fagmanden bekendte og kan udvælges fra standardværker, se især Fiedler’s ’’Lexicon der Hilfstoffe”, 4. udgave, ECV Aulendorf 1996 og ’’Handbook of Pharmaceutical Excipients” Wade and Weller Ed. (1994), hvis indhold indarbejdes heri ved henvisningen. I en særlig foretrukken udførelsesform omfatter TTS’et et reservoir og reservoiret indeholder en antioxidant, såsom α-tocopherol, ascorbylpalmitat eller butyleret hydroxytoluen (BHT). I en foretrukken udførelsesform omfatter TTS’et et reservoir og reservoiret indeholder en hudpenetreringsfremmer, såsom transcutol, glycerol, glycerolestere, fedtsyrer, salte af fedtsyrer, azon, diethyltoluamid, propylenglycol, propylenglycolestere, butandiol, isopropylestere, urinstof osv. I en foretrukken udførelsesform hvori TTS’et omfatter et reservoir og et klæbelag ligger tykkelsesforholdet mellem reservoiret og klæbelaget mellem 5:1 og 1:2, fortrinsvis mellem 2:1 og 1:1. I en foretrukken udførelsesform har TTS’et en klæbestyrke >5 N/10 cm2, fortrinsvis >10 N/10cm2. I en foretrukken udførelsesform har TTS’et en klæbestyrke <100 N/10cm2, fortrinsvis <50 N/10 cm2. Klæbestyrken bestemmes i overensstemmelse med standardmetoder, f.eks. som beskrevet i eksemplerne. I en foretrukken udførelsesform har TTS’et et størrelsesområde fra 2 til 50 cm2, især 5 til 20 cm2. I en foretrukken udførelsesform tilvejebringer TTS’et en gennemsnitlig maksimal plasmakoncentration af rivastigmin på 1 til 30 ng/ml fra et gennemsnit på 2 til 16 timer efter påføring med en AUC24h på 25 til 450 ng-h/ml, og især tilvejebringer TTS’et en gennemsnitlig maksimal plasmakoncentration af rivastigmin på 2,5 til 20 ng/ml fra et gennemsnit på 4 til 12 timer efter påføring med en AUC24h på 45 til 340 ng-h/ml. I en yderligere udførelsesform hvori TTS’et omfatter et klæbelag omfattende en silikonepolymer og en klæbeformidler (tackifier) og et reservoir omfattende et aktivt stof i form af en polymermatrix indeholder ikke blot polymatrixen de aktive stoffer, men også silikoneklæbelaget. I et yderligere aspekt tilvejebringer frembringelsen rivastigmin i fri base form eller i form af et farmaceutisk acceptabelt salt til anvendelse ved forebyggelse, behandling eller forhaling af forløbet af demens hvori rivastigminen administreres i et TTS og startdosis er som defineret i krav 1. I et yderligere aspekt tilvejebringer frembringelsen rivastigmin til anvendelse i en fremgangsmåde til forebyggelse, behandling eller forhaling af forløbet af demens i forbindelse med Parkinsons sygdom hvori rivastigminen administreres i et TTS og startdosis er som defineret i krav 1. I et yderligere aspekt tilvejebringer frembringelsen rivastigmin til anvendelse i en fremgangsmåde til forebyggelse, behandling eller forhaling af forløbet af Alzheimers sygdom hvori rivastigminen administreres i et TTS og startdosis er som defineret i krav 1.

Fremstillingen af et TTS ifølge frembringelsen kan udføres ved en vilkårlig fagmanden bekendt fremgangsmåde.

En metode til fremstilling af TTS’et anvendt i den foreliggende frembringelse omfatter passende følgende trin: a) fremstilling af en klæbemiddelopløsning indeholdende det aktive stof, b) påføring af klæbemiddelopløsningen indeholdende det aktive stof, c) tørring af klæbemiddelopløsningen indeholdende det aktive stof, d) fremstilling af silikone-klæbemiddelopløsningen, e) påføring af silikone-klæbemiddelopløsningen, f) laminering af klæbemiddelopløsningen indeholdende det aktive stof med silikone-klæbemiddelopløsningen, g) udstansning og anbringelse i en lomme.

Om rivastigmins biofarmaceutiske egenskaber i mennesker er kun lidt blevet publiceret detaljeret. Det absorberes hurtigt og fuldstændigt. Vi har fundet, at det hovedsagelig metaboliseres ved hydrolyse med esteraser, f.eks. acetyl- og butyryl-cholinesterase, og har en plasmahalveringstid på 1 time. Det er genstand for præsystemisk og systemisk stofskifte. Vi har nu fundet, at et TTS, der indeholder rivastigmin, kan fremstilles med fordelagtige egenskaber, f.eks. bedre tolerabilitet.

Frembringelsen tilvejebringer endvidere et TTS, der som aktivt stof indeholder rivastigmin med en AUC24h på ca. 25 til 450 ng*h/ml efter gentagen ”QD” administrering (dvs. én gang daglig).

En fagmand er fortrolig med, hvorledes et TTS med de ovenfor definerede plasmaprofiler skal fremstilles. En fagmand vil værdsætte, at sådanne plasmaprofiler kan opnås ved at variere f.eks.: • sammensætningen af den første og/eller den anden komponent, f.eks. arten og mængden af excipienser og/eller aktive stoffer, • typen af klæbelaget, • plasterets dimension.

Et TTS kan formuleres med henblik på følgende aspekter: • tiden indtil frigivelsen af det aktive stof (forhalingstid), • frigivelseshastigheden af det aktive stof (hurtig eller langsom), • varigheden af frigivelsen af det aktive stof (lang eller kort), • nedsættelse af first-pass-metabolisme, • forbedring af patienternes komplians, • nedsættelse af påføringsintervaller. Sådanne aspekter kan iagttages i standardopløsningsforsøg in vitro, f.eks. i vand eller om ønsket i legemsvæsker, f.eks. kunstig mavesaft.

Om præparater med pålidelig tidsstyret frigivelse, der tillader frigivelse på et forudbestemt tidspunkt af en enkelt eller gentagne doser af aktive stoffer, er kun lidt blevet publiceret. Der består et behov for sådanne præparater, som er kommercielt acceptable.

Efter omfattende forsøg har vi nu fundet, at det er muligt at producere et TTS, der er i stand til på et specifikt tidspunkt, dvs. med en tidsforhaling eller forsinkelse, at frigive et farmaceutisk aktivt middel eller en blanding af aktive midler, f.eks. i det væsentlige uafhængigt af koncentrationen og typen af tilstedeværende ioner i det gastrointestinale miljø, f.eks. hydrogenioner og hydroxylioner, dvs. uafhængigt af pH, phosphationer og også uafhængigt af enzymer, der findes i den omgivende legemsvæske.

De nøjagtige mængder af doser af aktive stoffer og af det TTS, der skal administreres, afhænger af et antal faktorer, f.eks. den tilstand, der skal behandles, den ønskede varighed af behandlingen og det aktive middels frigivelseshastighed.

Eksempelvis kan den nødvendige mængde af det aktive middel og dets frigivelseshastighed bestemmes på grundlag af kendte teknikker in vitro eller in vivo ved bestemmelse af, hvor længe koncentrationen af et bestemt aktivt middel i blodplasmaet forbliver på et acceptabelt niveau til en terapeutisk effekt. TTS’et anvendt i frembringelsen tillader f.eks. fremstilling af lægemiddelformer til administrering én gang daglig for patienter, som må indtage mere end én dosis af et aktivt middel pr. dag, f.eks. på specifikke tidspunkter, således at deres behandling forenkles. Med sådanne sammensætninger kan tolerabiliteten for rivastigmen forbedres, og dette kan tillade en højere begyndelsesdosis og et nedsat antal dosistitreringstrin.

En ved sammensætningerne forøget tolerabilitet af rivastigmin kan iagttages i standarddyreforsøg og i kliniske forsøg. Følgende ikke-begrænsende eksempler illustrerer frembringelsen:

Eksempel

I. Fremstilling af TTS Følgende forsøgseksempler udførtes under anvendelse af cholinesteraseinhibitoren rivastigmin i form af dens frie base. Til forsøgene fremstilledes to TTS’er: TTS nr. 1: Substratdele med en fladevægt på 60 g/m2 med følgende sammensætning fremstilledes:

Rivastigmin (fri base) 30,0 vægt%

Durotak® 387-2353 (polyacrylat-klæbemiddel) 49,9 vægt%

Plastoid® (acrylatcopolymer) 20,0 vægt%

Vitamin E 0,1 vægt% TTS nr. 2: Substratdele fremstilledes i form af et tolagspræparat, hvor det ene lag i tolagspræparatet svarer til TTS nr. 1. Det nævnte lag forsynes med et silikoneklæbelag med en fladevægt på 30 g/m2 i overensstemmelse med følgende sammensætning:

Bio-PSA® Q7-4302 (silikoneklæbemiddel) 98,9 vægt%

Silikoneolie 1,0 vægt%

Vitamin E 0,1 vægt% Mætningsopløseligheden af rivastigmin i form af dets frie base i silikoneklæbemidlet er ca. 5 vægt%. II. Bestemmelse af klæbestyrke

Begge TTS’ers klæbestyrke bestemtes ved fagmanden bekendte fremgangsmåder, idet følgende detaljer toges i betragtning: størrelse af substratdele: 10 cm2 prøveplade: stål aftrækningsvinkel: 90° aftrækningshastighed: 300 mm/min.

For de to TTS’er opnåedes de i fig. 1 viste klæbestyrker. Diagrammet i fig. 1 viser klart, at påføring af et silikoneklæbelag på acrylatklæbematrixen forøger dens klæbestyrke signifikant.

Rivastigmin er i form af sin frie base flydende ved stuetemperatur. Det var derfor nødvendigt at tilsætte en ’’fortykkelsespolymer” (Plastoid® B), når der indarbejdedes 30 vægt% aktivt stof. Således opnåedes et substrat med lav klæbestyrke. Når der anvendtes et yderligere silikoneklæbelag, er klæbestyrken ca. fem gange klæbestyrken for et sammenligneligt TTS uden yderligere silikoneklæbelag. III. Permeeringsegenskaber

For at bestemme, om påføringen af et yderligere silikoneklæbelag påvirker frigivelsen af det aktive stof, afprøvedes permeringen af rivastigmin gennem human hud i fuld tykkelse og EVA-membraner for begge TTS’er. For permeeringsforsøgene gælder følgende betingelser:

Den humane hud i fuld tykkelse og EVA-membranen indførtes hver især i en modificeret Franz-diffusionscelle. Diffusionsarealet var 1,51 cm2. Phosphatpuffer (pH 5,5) med 0,1% natriumazid anvendtes som acceptormedium. Acceptorm ed i et havde et rumfang på 9 ml. Forsøgstemperaturen indstilledes til 32°C ved hjælp af et vandbad og svarede således til overfladetemperaturen af human hud in vivo.

Hele acceptormediet udskiftedes med frisk acceptoropløsning efter 8, 24, 32, 48, 56 og 72 timer for at sikre perfekte opløsningsbetingelser i hele forsøgsperioden.

Indholdet af rivastigmin i acceptormediet bestemtes ved HPLC.

Resultatet af permeeringsforsøgene er vist grafisk i fig. 2 og 3.

Resultaterne illustrerer, at der praktisk taget ikke iagttoges nogen forskelle med hensyn til permeeringshastigheder for rivastigmin i form af dens frie base gennem human hud mellem de to TTS’er (fig. 2). De små forskelle skyldes sandsynligvis anvendelsen af et biologisk materiale som hud og kan forklares ved lokale hudvariationer som f.eks. mikrolæsioner eller hårfollikler.

For at eliminere variationer, der forårsages ved anvendelsen af biologisk materiale, gentoges permeeringsforsøgene under anvendelse af en kunstig membran (EVA-membran). De i fig. 3 viste resultater bekræfter de med human hud i fuld tykkelse opnåede resultater, nemlig at de to TTS’er ikke afviger med hensyn til deres permeeringsegenskaber.

Overraskende har påføringen af det yderligere silikoneklæbelag ingen indflydelse på permeeringen af det aktive stof gennem huden.

Ifølge den foreliggende beskrivelse kan der derfor produceres TTS’er med betydelig højere klæbestyrke, medens deres oprindelige størrelse bevares. IV. Farmakokinetiske egenskaber

En open-label undersøgelse med parallelle grupper i fire perioder med proportionalt stigende dosis udførtes til bedømmelse af 5 cm2, 10 cm2, 15 cm2 og 20 cm2 TTS nr. 2 og 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg og 6 mg Exelon®-kapsler to gange daglig (BID) ved stationær tilstand (steady state) i patienter med let til moderat Alzheimers sygdom.

Patienter diagnosticeret med let til moderat Alzheimers sygdom randomiseredes til behandling enten med TTS nr. 2 eller med kapsler. Kriterierne for medtagelse var: mandlige eller kvindelige (ikke fertile) patienter i en alder på 50 til 85 år, som opfylder kriterierne (DSM-IV) for demens af Alzheimers type. Patienterne bør være diagnosticeret med sandsynlig Alzheimers sygdom i overensstemmelse med NINCDS - ADRDA-kriterierne med en MMSE-bedømmelse på 10-26 (begge inklusive) og ingen andre medicinske tilstande, der kunne påvirke undersøgelsens resultater. På grundlag af tidligere erfaring i kliniske forsøg implementeredes 14 dages tritreringstrin til denne undersøgelse. På tidspunktet for denne analyse fuldførte følgende antal patienter hver af de fire perioder og medtoges i den farmakokinetiske bedømmelse:

Kapsel TTS nr. 2 19 patienter med dosis 1,5 mg 2 x daglig 18 patienter med 5 cm2-dosis 18 patienter med dosis 3,0 mg 2 x daglig 18 patienter med 10 cm2-dosis 13 patienter med dosis 4,5 mg 2 x daglig 16 patienter med 15 cm2-dosis 12 patienter med dosis 6,0 mg 2 x daglig 11 patienter med 20 cm2-dosis

Rivastigmins farmakokinetik undersøgtes efter begge behandlinger på den sidste dag i hver titreringsperiode, undtagen ved de højeste doser, hvor den undersøgtes på den tredje titreringsdag (for ikke at gå glip af plasmaprøver i tilfælde af tidlige udfald på grund af ringere tolerabilitet). Plasmaprøver analyseredes for rivastigmin ved anvendelse af LC-MS/MS med en nedre mængdebestemmelsesgrænse (LLOQ) på 0,2 ng/ml. Farmakokinetiske ikke-kompartment-standardparametre afledtes af de individuelle plasmakoncentration/tids-profiler under anvendelse af WinNonlin Pro.

De farmakokinetiske parametre for rivastigmin er sammenfattet i tabel 1 (kapselbehandling) og tabel 2 (behandling med TTS nr. 2). De gennemsnitlige profiler over plasmakoncentration mod tiden (± SA) fremgår af fig. 4.

Under påføringen af TTS nr. 2 opnåedes en plateaukoncentration af rivastigmin ved en median Wx på 8,0 timer for alle TTS-størrelser. Optagelsen tiltog også overproportionalt med tiltagende doser, som det fremgår af tabel 3, men i mindre udstrækning end med kapslen, især for AUC24h.

Den inter-individuelle variation mellem individerne som bedømt ved variationskoefficienterne (CV’erne) for optagelsesparametrene for rivastigmin (C max og AUC24h) var generelt lavere efter administrering med plaster (CV’er på 33-48%) i sammenligning med oral administrering (CV’er fra 39-68%). V. Farmakologiske egenskaber TTS nr. 2 udviser forbedrede farmakologiske egenskaber i sammenligning med et kapselpræparat som vist i et standarddyreforsøg og i kliniske forsøg.

1 I 'ft***},, 2 \ \ i vyyyv^ Æ m« Ο ν I in ΙΛ*) m« r\»·! ί ί ί Ά

Tabel 2. Deskriptiv statistik over farmakokinetiske parametre for rivastigmin efter påføring af TTS nr. 2

o S Ώ rm£ mπ nafwrt Ηη<ΐϊ<^ ia = ikke tilgængelig i

Tabel 3. Forøgelse af rivastigminoptagelse med tiltagende dosis rivastiamin Kaosels TTS nr. 2 \

Claims

1. Rivastigmin til anvendelse i en metode til forebyggelse, behandling eller forhaling af udviklingen af demens eller Alzheimers sygdom, hvori: rivastigmin administreres i et Transdermalt Terapeutisk System (TTS): startdosis er som for et tolaget TTS på 5 cm2 som indeholder rivastigmin i form af en påført dosis på 9 mg, hvori det ene lag: har en fladevægt på 60 g/m2 og den følgende sammensætning: - rivastigmin (fri base) 30,0 vægt% - Durotak® 387-2353 (polyacrylat-klæbemiddel) 49,9 vægt% - Plastoid® B (acrylatcopolymer) 20,0 vægt% - vitamin E 0,1 vægt% og hvori ovennævnte lag er påført et silikoneklæbelag med en fladevægt på 30 g/m2 ifølge følgende sammensætning: - Bio-PSA® Q7-4302 (silikoneklæbemiddel) 98,9 vægt% - silikoneolie 1,0 vægt% - vitamin E 0,1 vægt% og en AUC24h på 25 til 450 ng*h/ml efter gentagen administration en gang daglig.