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KR101788802B1 - 리바스티그민을 함유하는 경피흡수제제 - Google Patents

리바스티그민을 함유하는 경피흡수제제 Download PDF

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KR101788802B1
KR101788802B1 KR1020100134692A KR20100134692A KR101788802B1 KR 101788802 B1 KR101788802 B1 KR 101788802B1 KR 1020100134692 A KR1020100134692 A KR 1020100134692A KR 20100134692 A KR20100134692 A KR 20100134692A KR 101788802 B1 KR101788802 B1 KR 101788802B1
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김희숙
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주식회사 삼양바이오팜
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Abstract

본 발명은 유효성분으로 리바스티그민 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 치매 치료용 경피흡수제제에 관한 것으로, 구체적으로 유효성분으로서 리바스티그민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 고분자 기제로서 스틸렌-이소프렌-스틸렌 공중합체, 선택적으로 점착부여 수지 및 선택적으로 피부투과 촉진제로 이루어져 적은 양의 리바스티그민을 함유하면서도 치매치료에 충분한 양의 유효성분을 피부투과 시킴으로써 치매의 효과적인 치료가 가능한 치매치료용 패취제에 관한 것이다.

Description

리바스티그민을 함유하는 경피흡수제제{Percutaneous absorption preparation containing rivastigmine}
본 발명은 리바스티그민을 유효성분으로 함유하는 치매 치료용 경피흡수제제에 관한 것이다.
다양한 의료기술과 식생활의 발달로 인해 인류의 평균수명이 점차 증가하면서 전 세계적으로 고령화 사회구조로 급격히 변화되고 있다. 이에 따라 장기요양을 필요로 하는 노인들도 크게 늘어나고 있는 실정이다. 그중 노화와 더불어 생기는 가장 황폐한 질병 중 하나인 노인성 치매는 전 세계적 발병 1위를 차지하고 있을 정도로 발병률이 높으며, 노인성 치매는 당사자뿐만 아니라 가족과 주위사람들의 생활을 피폐하게 함으로서 사회적 문제를 일으키고 있는 퇴행성 질병으로 알려져 있다.
이러한 치매는 알츠하이머형과 혈관성 치매로 크게 나뉘며, 대표적인 치매인 알츠하이머형 치매는 기억력 장애로 시작하여 행동장애, 언어장애를 거쳐 판단력 장애와 결국은 인격의 황폐화까지 맞게 되는 중추신경계의 질환이다.
치매에 대한 다양한 연구가 진행되고 있지만 아직까지 정확한 치매의 발병원인을 규명하지 못한 상태이며, 치매는 다양한 병인학적, 병태생리학적 요소를 가지고 있으므로 단독으로 투여하는 치매치료제는 없는 실정이다. 현재까지 대표적인 퇴행성 치매 치료방법으로는 신경전달체인 아세틸콜린을 가수분해하는 효소인 콜린에스테라제(ChE)를 억제하는 저해제를 이용하는 연구가 진행되어 오고 있다. 콜린에스테라제는 아세틸콜린에스테라제(AChE)와 부티릴콜린에스테라제(BuChE)의 두 가지 형태를 갖는다. 상기의 아세틸콜린에스테라제는 체내 부교감 신경의 활성을 매개하는 신경전달물질들 중의 하나인 아세틸콜린을 콜린과 아세테이트로 가수분해하는 효소로서, 소포체 막에서 형성되어 세포막으로 이동하여 그 기능을 수행한다. 상기의 효소는 콜린 신경과 그 주위, 특히 근신경 접합부에 가장 많이 분포되어 있고, 혈장, 간 및 다른 조직에서도 발견되는 중요한 효소이다.
따라서, 현재 사용되고 있는 알츠하이머성 치매치료제는 아세틸콜린 분해효소인 아세틸콜린에스테라제 억제제가 대부분이며, 도네페질(Donepezil, 상품명:아리셉트), 타크린(Tacrine, 상품명:코크넥스), 갈란타민(Galantamine, 상품명:레미닐) 등이 이에 속하며, 이중 아세틸콜린에스테라제 와 부티릴콜린에스트라제에 모두 작용하는 저해제로서 리바스티그민을 유효성분으로 하여 경피흡수제로서 발매되고 있는 엑셀론(EXELON)™은 그 크기가 10㎠(유효성분의 함량 : 18 mg)와 5㎠(유효성분의 함량 : 9mg)로 시판되고 있다.
이와 관련된 선행기술로서 WO 99/34782에서는 리바스티그민 유리 염기와 항산화제를 포함하는 제약조성물에 대한 경피흡수제를 기재하고 있으며, 리바스티그민 유리 염기를 안정화시키기 위하여 초산 토코페롤(tocopherol acetate), 팔미틴산 아스코르빈산 (ascorbyl almitate), 아스코르빈산(ascorbic acid) 등의 항산화제를 사용하였다. 또한 상기 특허의 구성은 a) 배면층, b) 아크릴레이트 공중합체 중의 유리염기 형태의 리바스티그민, c) 실리콘 접착층, d) 방출 라이너를 포함한다.
동일한 기술구성으로서 WO 2007064407에서는 a) 배면층, b) 리바스티그민 유리염기 및 중합체를 포함하는 저장층, c) 실리콘 중합체 및 점착제를 포함하는 접착층을 포함하는 경피용치료 시스템을 보여주고 있다. 특히 WO 2007064407은 약물층 이외에 실리콘 접착층을 사용함으로써 약물의 투과도에는 영향이 없으며 부착특성을 증가시키는 특성이 있음을 보여주고 있다.
하지만 앞서 기술한 두 특허들은 약물을 함유하는 약물층을 구성함에 있어서 약물층 만으로는 피부에 점착시키기 위한 충분한 물성을 제공하기 어려워 피부로의 약물전달에 영향을 주지 않는 부가의 실리콘 층을 두는 구성으로서 제조상 두 개의 층으로 형성해야하는 불편함과 경제적인 추가비용이 발생한다.
유럽특허 EP 1-437-130 A1에서는 치매치료용 패취제로서 약물이 분산상으로 존재하며 약물의 피부투과속도가 적어도 1.2 ㎍/㎠/h 이상인 것을 특징으로 하는 기술에 대해 언급되어 있는바, 기술적 구성을 보면 폴리이소프렌(polyisoprene), 폴리이소부틸렌 (polyisobutylene), 폴리스틸렌(polystyrene), 폴리에틸렌(polyethylene), 스틸렌-이소프렌-스틸렌 블록 공중합체(styrene-isoprene-styrene block copolymer), 스틸렌-부타디엔-스틸렌 블록 공중합(styrene-butadiene-styrene block copolymer), 천연고무, 부틸고무(butyl rubber) 등과 같은 소수성 고분자에 피부투과 증진제와 유기산을 첨가한 층으로 구성된 것을 특징으로 하고 있으나, 상기와 같은 기술구성은 본 발명의 분야에 있어서 통상적인 것이며, 언급된 실시예에서 보여지는 바와 같이 약물로서 도네페질(donepezil), 자나페질(zanapezil), 이코페질(icopezil) 등의 선택적 아세틸콜린에스트라제 억제제에 국한되어 언급되고 있어서, 약물의 물리화학적 성질이 상이하며, 아세틸콜린에스트라제와 부티릴콜린에스트라제에 동시에 작용하는 리바스티그민에 소급하여 적용하기 어려우며, 실시예를 통한 약물의 피부투과 속도는 6 내지 18 ㎍/㎠/h 정도인 것으로 언급되어 있다.
또한 시판되고 있는 경피제제인 엘셀론 패취제(Exlon patch, 한국노바티스)™ 일반적으로 홍반, 부종 등의 피부부작용에 관해 보고된바 있으며 (Clinical Drug Investigation, 1 Jan. 2010, Vol 30, pp 41~49), 피부부작용의 대부분은 약물에 기인한 것으로 알려져 있다.
본 발명의 목적은 리바스티그민(rivastigmine)의 경피흡수 효율을 향상시켜 적정한 약효 발현에 필요한 투입약물의 양을 감소시킴으로써 약물의 피부접촉에 의한 피부자극을 감소시킬 수 있으며 제조가 용이한 치매 치료용 경피흡수제제를 제공하는 데 있다.
본 발명은 상기와 같은 선행기술의 단점을 보완하고 경피치료제로서의 약효 향상과 부작용을 감소 및 제조가 용이한 기술개발에 노력한 결과, 선택적으로 스틸렌-이소프렌-스틸렌 공중합체를 기제로 사용하여 약물과 기제사이의 상호작용을 억제함으로써 약물의 피부투과를 효과적으로 개선할 수 있음에 착안하여 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명은 a) 지지층, b) 리바스티그민 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 SIS 고분자(스틸렌-이소프렌-스틸렌 블록 공중합체) 기제를 포함하는 약물함유 매트릭스 층, c) 박리층으로 이루어진 것을 특징으로 하는 치매 치료용 경피흡수제제를 제공한다.
바람직하게, 본 발명은 상기 경피흡수제제에 있어, 약물함유 매트릭스 층이 점착부여 수지 및 가소제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 치매 치료용 경피흡수제제를 제공한다.
보다 바람직하게, 본 발명은 상기 경피흡수제제에 있어, 약물함유 매트릭스 층이 매트릭스 층 총 중량 대비 리바스티그민 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 10~20 중량%, SIS 고분자 기제 20~50 중량%, 점착부여 수지 20~50 중량%, 및 가소제 1~20 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 치매 치료용 경피흡수제제를 제공한다.
보다 바람직하게, 본 발명은 상기 경피흡수제제에 있어, 리바스티그민 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 함량은 1 내지 1.8 mg/㎠ 이고, 약물의 24시간 누적 투과량이 초기 함량의 30% 이상인 것을 특징으로 하는 치매 치료용 경피흡수제제를 제공한다.
보다 바람직하게, 본 발명은 상기 경피흡수제제에 있어, 약물함유 매트릭스층의 점착부여수지가 로진 유도체, 지환족 포화 탄화수소 수지, 지방족계 탄화수소 수지, 텔펜 수지, 말레인산 수지 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 치매 치료용 경피흡수제제를 제공한다.
보다 바람직하게, 본 발명은 상기 경피흡수제제에 있어, 약물함유 매트릭스층의 가소제가 석유계 오일, 식물계 오일, 실리콘 오일, 2염기산 에스테르류, 액상 고무성분, 액상 지방산 에스테르 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 치매 치료용 경피흡수제제를 제공한다.
리바스티그민은 분자내 아민(amine)과 카르보닐(carbonyl) 작용기를 지니고 있어서 피부자극의 원인이 될 수 있으며, 이들 작용기와 점착제에 존재하는 다른 작용기 간의 상호작용이 가능하다. 약물과 점착제간의 상호작용은 결국 점착제 내의 약물이 피부를 통해 인체로 전달되는 확산, 투과 과정에 방해요소 작용하게 되므로, 점착기제의 선정시 약물과 점착기제의 상호작용을 최소화 할 수 있는 점착기제의 선정이 필요하다. 다만, 본 발명은 이러한 이론적 가정에 한정되는 것은 아니다.
통상적으로 사용되는 점착기제 중 관능기를 포함하고 있지 않은 아크릴계, 합성고무계, 천연고무계 등의 다양한 점착기제를 사용하여 리바스티그민을 유효성분으로 하는 패취제를 제조하여 평가한 결과, 스틸렌-이소프렌-스틸렌 공중합체를 기제로 사용한 경우 종래의 리바스티그민 패취제에 비교하여 높은 피부투과도를 얻을 수 있었다.
따라서 종래의 공지된 리바스티그민 패취제에 비하여 적은 양의 리바스티그민을 사용하여도 치매치료에 필요한 충분한 양의 약물을 경피투여 할 수 있으며 나아가 약물 사용량을 줄임으로써 피부자극 또한 완화할 수 있다. 또한 제제를 단일 점착층으로 구성하면서도 피부에 부착하기에 충분한 점착력을 갖게 구성하여 선행기술이 갖는 복잡한 제조공정을 단순화하였다.
본 발명은 스틸렌-이소프렌-스틸렌 공중합체를 기제로 사용한 리바스티그민을 유효성분으로 하는 경피흡수제제로서 관한 것으로 약물의 함량이 1 내지 1.8mg/㎠이며 24시간 누적투과량이 초기 함량의 30%이상인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 경피흡수제 구성은, a) 지지층, b) 리바스티그민 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, SIS 고분자, 선택적으로 점착부여수지, 선택적으로 가소제로 이루어진 점착기제로 이루어진 약물 매트릭스층, c) 박리층으로 이루어진다.
본 발명에 따른 치매 치료용 경피흡수제제의 지지층은 피부에 부착이 용이하고 보관시 약물안정성에 따른 약물손실을 방지할 수 있으며, 피부와의 반응성이 없어 알러지 반응을 야기시키지 않는 것을 사용한다. 경피흡수제제에서 통상적으로 사용되는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌 비닐아세테이트 공중합체, 비닐론, 폴리에스터, 폴리우레탄, 나일론, 폴리아크릴로니트릴, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리올레핀 필름, 레이온, 폴리에스터 등의 부직포, 폴리에스터, 아크릴, 실크, 면 등의 직물, 또는 이들을 필요에 따라 2종 이상을 적층한 라미네이트 필름 등을 사용할 수 있으며, 종래의 경피흡수제제에서 이용되고 있는 약물보호용 물질 중 어느 것을 사용하여도 무방하다.
본 발명에 따른 치매 치료용 경피흡수제제를 구성하는 약물함유 매트리스층은 유효성분으로서 리바스티그민 유리염기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 리바스티그민은 자유염기(free base) 형태인 리바스티그민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 히드로겐 타르트레이트염을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 경피흡수제제 내의 리바스티그민 유효성분은 종래의 공지되거나 시판중인 리바스티그민 함유 경피흡수제제의 함량인 1.8 mg/㎠ 보다 적은 단위면적당 1 이상 내지 1.8 미만 mg/㎠을 함유하는 것이 바람직하며, 약물양이 1 mg/㎠ 이하일 경우 피부를 통한 약물의 투과량이 떨어져 유효한 약효를 얻기 어려우며 1.8 mg/㎠ 이상일 경우 약물에 의해 매트릭스층 기제인 고분자 점착제의 응집력이 떨어질 수 있다.
본 발명에 따른 경피흡수제제의 약물함유 매트릭스층은 기제로서 스틸렌-이소프렌-스틸렌 블록 공중합체(이하, SIS이라 칭함)를 기제로서 사용하는 것이 바람직하다. SIS 공중합체를 본 발명의 유효성분, 피부투과증진제와 조합하여 사용할 경우 20㎍/㎠/h 이상의 매우 높은 약물투과속도를 나타내어 효과적인 치매치료 경피흡수제제의 제조가 가능하다.
SIS 기제의 매트릭스층 내의 함량은 충분한 투과성 및 부착 제제로서의 충분한 응집력 유지를 고려하여, 전체 약물함유 매트릭스 중량에 대해 20 내지 50 중량%인 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 매트릭스 기제인 SIS는 자체 점착력이 없으므로 점착성을 부여시킬 목적으로 점착부여 수지 및 가소제를 첨가하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 점착부여수지로서는, 로진 유도체(로진, 로진의 글리세린 에스테르, 수첨 로진, 수첨 로진의 글리세린 에스테르 및 로진의 펜타에리트리톨에스테르 등), 지환족 포화 탄화수소 수지, 지방족계 탄화수소 수지, 텔펜 수지 및 말레인산 수지 등을 들 수 있다.
또한 가소제로는, 석유계오일 (파라핀계 프로세스오일, 나프탈렌계 프로세스 오일, 방향족계 프로세스 오일), 스쿠알레인, 식물계 오일 (올리브유, 동백나무 기름, 피마자유, 톨 기름, 피넛 기름), 실리콘 오일, 2염기산 에스테르류 (디부틸프탈레이트, 디옥틸프탈레이트), 액상 고무성분 (폴리부텐, 액상 이소프렌 고무), 액상 지방산 에스테르류 (미리스틸산 이소프로필, 헥실 라우레이트, 세바신산 디에틸, 세바신산 디이소프로필, 디에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 살리실산 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 구연산 트리에틸및 클로타미톤 등을 들 수 있다.
점착부여수지 및 가소제의 사용량은 패취 제제로서의 충분한 점착력과 응집력 유지를 고려하여, 전체 약물함유 매트릭스 중량에 대해 점착부여 수지 20 내지 50중량%, 가소제 1 내지 20%중량인 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 약물함유 매트릭스층은 선택적으로 경피흡수제제의 분야에서 통상적으로 사용되는 피부투과 증진제, 예를들어 지방산, 지방산 알콜, 지방산 에스테르, 이온성 또는 비이온성 계면활성제류, 이소프로필미리스테이트, 트란스큐톨, 트리아세틴, 피롤리돈계 유도체 및 라울아민옥사이드 등을 매트릭스층 중량에 대해 0.5 내지 5 중량%인 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 경피제제의 매트릭스층에는 필요에 따라 약물 및 기타 부형제와의 적합성, 제제 안정성 등을 향상시킬 목적으로 선택적으로 산화방지제 및 자외선 차단제 등을 첨가할 수 있다.
자외선 차단제로는 자외선 흡수 효과가 있는 액상의 유기자외선차단제를 사용할 수 있고, 그 구체적인 예로는 에틸헥실메톡시신나메이트, 이소아밀 P-메톡시신나메이트, 비스-에틸헥실록시페놀 메톡시페닐 트리아진, C12-15 알킬 벤조에에트, 티타늄 옥사이드, 알루미늄 스테아레이트, 폴리히드록시스테아르산, 알루미나 및 에틸헥실 살리실레이트 등을 들 수 있으며, 이 외에도 자외선 흡수 효과가 있는 유기 자외선흡수제인 옥시벤존, 옥토크릴렌, 디에틸헥실부타미도트리아존, 4-메틸벤질리덴캄파, 3-벤질리덴캄파, 옥틸디메틸 PABA, 아니소트리아진(Anisotriazine) 및 폴리실리콘 등을 사용할 수 있다. 본 발명에 사용되는 자외선차단제는 고체 분말의 자외선 필터제와 같은 무기 자외선차단제가 사용될 수 있으며, 그 구체적인 예로는 이산화티탄을 사용할 수 있고 이 외에도 산화아연 등을 사용할 수 있다. 자외선차단제는 원하는 자외선차단효과에 따라 그 함량을 조절하여 사용할 수 있다.
또한 항산화제는 항산화 활성을 갖는 화합물, 유도체, 및 이들의 염을 포함하며, 페놀계 항산화제 (예를 들어, 테트라키스(3-(3,5-디-터트-부틸-4-하이드록시페닐)프로피오네이트), 트리에틸렌글리콜 비스(3-터트-부틸-4-하이드록시-5-메틸페닐)프로피오네이트, 비스-(2.4-디-터트-부틸-페닐 포스페이트), 옥타데실3,5-디-(터트)-부틸-4-하이드록시하이드로신나메이트, 2,4-비스(도데실치오메틸)-6-메틸페놀 등), 아스코빌 스테아레이트, 알파-리포산, 글루타치온, 코엔자임 Q10, 감마-리놀렌산 및 리놀레익산 등을 포함한다.
본 발명에 따른 치매 치료용 경피흡수제제의 박리층은 경피흡수제제에 통상적으로 사용되는 이형필름이나 이의 적층물을 사용할 수 있다. 예를 들면, 실리콘 수지 또는 불소 수지를 도포한 폴리에틸렌, 폴리에스터, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐리덴 클로라이드 등의 필름, 종이 또는 이들의 적층물을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 리바스티그민을 유효성분으로 함유하는 치매 치료용 경피흡수제제는 기존 제제보다 적은 양의 유효성분을 사용하여 경피제제의 단점인 피부자극이 적으면서, 약효발현에 충분한 양의 약물을 경피적으로 전달할 수 있는 효과적인 치매치료제제이다.
도 1은 본 발명에 따른 리바스티그민을 유효성분으로 함유하는 치매 치료용 경피흡수제제의 단면도이다(A:지지층, B:약물함유 매트릭스층, C:박리층).
도 2는 본 발명에 따른 리바스티그민을 유효성분으로 함유하는 치매 치료용 경피흡수제제의 누적피부투과량을 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예를 통하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 제공되는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1~6> 리바스티그민을 유효성분으로 함유하는 치매 치료용 경피흡수제제의 제조
약물함유 매트릭스 기제로서 SIS 공중합체와 가소제로서 폴리부텐(대림유화 PB2400), 점착부여수지로서 지방족 탄화수지(이스트만 크리스탈렉스85)와 지방족 수첨수지(엑손모빌 에스코레즈1401)를 사용하여 용제인 노말헥산에 완전히 용해시켜 점착용액을 제조하였다.
상기와 같이 제조된 점착용액에 리바스티그민과 선택적으로 피부투과 증진제, 자외선차단제 및 산화안정화제를 하기 표 1의 중량비로 첨가하여 균일하게 섞은 후 약물이 함유된 점착용액을 실리콘이 처리된 폴리에스터 이형필름 위에 도포하고 80℃에서 10 분간 건조시켜 두께가 표 1에서 기재된 바와 같이 되도록 시트를 제조한 뒤 폴리에스터 지지필름과 합지하고 이를 일정한 크기로 잘라 상기 리바스티그민을 유효성분을 함유하는 치매 치료용 경피흡수제제를 제조하였다.
하기 표 1은 <실시예 1~6> 리바스티그민을 유효성분으로 함유하는 치매 치료용 경피흡수제제 조성(약물함유 매트릭스 중량에 대해 중량%)이다.
성분 실시예
1 2 3 4 5 6
약물 리바스티그민 14 14 10 10 20 14
고분자기제 SIS 38.9 38 38 38 42 38
점착부여수지 크리스탈렉스 F85 18 　 20 20 34.9 　
에스코레즈 1401 18 36 20 20 　 36
가소제 폴리부텐 11 10.9 10.9 10 2 12
피부투과증진제 라울아민옥사이드 　 　 　 1 　 　
자외선차단제 에틸헥실메톡시신나메이트 　 　 1 1 1 　
이산화티탄 　 1 　 　 　 　
산화안정화제 테트라키스(3-(3,5-디-터트-부틸-4-하이드록시페닐)프로피오네이트) 0.1 0.1 0.1 　 0.1 　
리놀레익산 　 　 　 　 　 　
약물층 두께 (㎛) 85 85 120 120 60 128
약물 함량(㎎/㎠) 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.8
<비교예1~5>
약물층을 구성하는 고분자 점착제 및 구성성분을 하기 표 2에서와 같이 변경하여 실시예 1과 동일한 방법으로 리바스티그민이 함유된 경피흡수제제를 제조하였으며 비교예 5로서 시판 리바스티그민 패취를 사용하였다.
하기 표 2는 <비교예 1~4> 리바스티그민을 유효성분으로 함유하는 치매 치료용 경피흡수제제 조성(약물함유 매트릭스 중량에 대해 중량%)이다.
성분 비교예
1 2 3 4
약물 리바스티그민 14 20 20 20
점착제 폴리이소부틸렌 38.9 　 　 　
듀로탁87-4098 　 79 　 　
SIS 　 　 42 42
점착부여수지 크리스탈렉스 F85 36 　 34.9 34.9
가소제 폴리부텐 11 　 2 2
자외선차단제 에틸헥실메톡시신나메이트 1 0.9 1 1
산화안정화제 테트라키스(3-(3,5-디-터트-부틸-4-하이드록시페닐)프로피오네이트) 0.1 0.1 0.1 0.1
약물층 두께 (㎛) 85 60 44 100
약물양 (㎎/㎠) 1.2 1.2 0.8 2.0
<실험예 1> 경피투과시험
경피투과 실험을 위한 장치로는 약물투과실험용 확산장치(Franz diffusion cell)를 사용하였고, 수용상은 소듐 아자이드 0.5%가 첨가된 pH 7.4 인산 완충액을 32℃로 유지 하였으며, 실험이 진행되는 동안 600rpm의 속도로 교반하였다. 실험은 인간 사체피부(Human cadaver skin epidermis)위에 실시예 및 비교예에서 제조된 경피흡수제제를 0.636 ㎠의 원형으로 절단하여 붙인 후 확산장치위에 장착하고 100 ㎕를 취하여 HPLC를 이용하여 분석하였다.
하기 표 3은 리바스티그민을 포함하는 경피흡수제제의 24시간 후 누적투과량(㎍/㎠) 및 초기함량대비 누적투과량(%)이다.
　 리바스티그민
누적투과량(㎍/㎠)		 초기함량대비
누적투과량(%)
실시예1 570.7±44.9 47.56
실시예2 554.6±27.3 46.22
실시예3 455.2±32.5 37.9
실시예4 499.7±12.8 41.64
실시예5 703.5±26.1 58.63
실시예6 583.2±36.4 32.40
비교예1 252.0±15.6 21.00
비교예2 229.7±19.5 19.14
비교예3 262.8±25.4 32.85
비교예5 437.1±26.7 24.28
상기 표 3의 결과에서 보는 바와 같이, 아크릴계 점착제나 폴리이소부틸렌 점착제보다 SIS기재를 포함한 점착제에서 기존제품과 유사 또는 높은 피부투과량을 보임으로서 치매치료제로 효과적인 리바스티그민의 약물전달이 이루어진다는 것을 알 수 있다.
도 2에 리바스티그민 경피흡수제제 중 대표적인 실시예 1, 3, 4, 5, 비교예 2, 3 및 비교예 5의 누적투과량을 그래프로 나타내었다. 위에서 보는 바와 같이 약물의 양이 1mg/㎠보다 낮은 비교예 3의 경우 경피투과량이 낮아 실제 약효발현을 하기에 낮은 투과량을 보였다.
< 실험예 2> 피부자극시험
제모한 실험용 토끼의 경배부에 실시예 및 비교예에서 제조된 경피흡수제제를 부착하고 12, 및 24시간 후 홍반과 가피형성 및 부종형성에 대해 관찰하여 평가하였다. 평가방법 <Draize의 피부반응 평가표(Draize의 기준: 1959)>에 따라서 평가하고, 1차 피부 자극지수(P.I.I.)를 구하여 피부 자극 정도를 평가하였다.
하기 표 4는 Draize의 피부반응 평가표(Draize의 기준: 1959)이고, 표 5는 Draize의 피부자극정도의 분류이다.
반응 평점
홍반과 가피형성
-홍반이 전혀없음 0
-아주 가벼운 홍반 (육안으로 겨우 식별할 정도) 1
-분명한 홍반 2
-약간 심한 홍반 3
-심한 홍반 (홍당무 색의 발적)과 가벼운 정도의 가피 4
최고점수=4
부종형성
-부종이 전혀 없음 0
-아주 가벼운 부종 (육안으로 겨우 식별할 정도) 1
-가벼운 부종 (뚜렷하게 부어 올라서 변연부가 분명히 구별될 경우) 2
-보통의 부종 (약 1mm 정도 부어 올랐을 경우) 3
-심한 부종 (1mm이상 부어 오르고 노출부위 밖까지 확장된 상태) 4
최고점수=4
평균점수 = 시간대별 피부반응 점수의 합 /개체수
P.I.I.=평균점수의 합계 /4
1차 피부자극 지수 (P.I.I.) 구분
0 비자극성
0<P.I.I ≤2 약한 자극성
2<P.I.I ≤5 중등도 자극성
8<P.I.I ≤8 강한 자극성
리바스티그민 제제의 피부자극 실험 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
제제명 1차 피부자극 지수
실시예 1 0
실시예 5 0.25
비교예 4 0.85
평가결과 약물의 농도가 높고, 약물양이 많은 경피흡수제제 일수록 피부자극이 증가하는 것을 알 수 있다.

Claims (6)

  1. a) 지지층 상에, b) 리바스티그민 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 SIS 고분자(스틸렌-이소프렌-스틸렌 블록 공중합체) 기제, 점착부여수지 및 가소제를 포함하는 약물함유 매트릭스 층을 형성하고,
    상기 b) 약물함유 매트릭스 층 상에 c) 박리층을 형성하는 단계를 포함하는,
    a) 지지층, b) 리바스티그민 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 SIS 고분자(스틸렌-이소프렌-스틸렌 블록 공중합체) 기제, 점착부여수지 및 가소제를 포함하는 약물함유 매트릭스 층, c) 박리층으로 이루어지고, 상기 리바스티그민 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 함량은 1 내지 1.8 mg/㎠ 미만인 것을 특징으로 하는 치매 치료용 경피흡수제제의 제조방법.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 약물함유 매트릭스 층은 매트릭스 층 총 중량 대비 리바스티그민 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 10~20 중량%, SIS 고분자 기제 20~50 중량%, 점착부여 수지 20~50 중량%, 및 가소제 1~20 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 치매 치료용 경피흡수제제의 제조방법.
  4. 제 1항 또는 제 3항에 있어서, 약물의 24시간 누적 투과량이 초기 함량의 30% 내지 100%인 것을 특징으로 하는 치매 치료용 경피흡수제제의 제조방법.
  5. 제 1항 또는 제 3항에 있어서, 상기 약물함유 매트릭스층의 점착부여수지가 로진 유도체, 지환족 포화 탄화수소 수지, 지방족계 탄화수소 수지, 텔펜 수지, 말레인산 수지 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 치매 치료용 경피흡수제제의 제조방법.
  6. 제 1항 또는 제 3항에 있어서, 상기 약물함유 매트릭스층의 가소제가 석유계 오일, 식물계 오일, 실리콘 오일, 2염기산 에스테르류, 액상 고무성분, 액상 지방산 에스테르 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 치매 치료용 경피흡수제제의 제조방법.
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