DK1776142T6 - Antagonistiske antistoffer mod IL-17. - Google Patents

Claims (12)

1. IL-17-bindende antistof eller fragment deraf omfattende både variable domæner med tung kæde (VH) og let kæde (VL), hvilket IL-17-bindende molekyle indeholder mindst ét antigenbindingssted indeholdende: a) et variabelt immunoglobulindomæne med tung kæde (VH), der omfatter i sekvens hypervariable regioner CDR1, CDR2 og CDR3, hvor CDR1 har aminosyresekvensen SEQ ID NO:1, CDR2 har aminosyresekvensen SEQ ID NO:2, og CDR3 har aminosyresekvensen SEQ ID NO:3, eller direkte CDR-ækvivalenter deraf; og b) et variabelt immunoglobulindomæne med let kæde (VL), der omfatter i sekvens hypervariable regioner CDR1', CDR2' og CDR3', hvor CDR1' har aminosyresekvensen SEQ ID NO:4, CDR2' har aminosyresekvensen SEQ ID NO:5, og CDR3' har aminosyresekvensen SEQ ID NO:6, eller direkte CDR'-ækvivalenter deraf, hvor direkte ækvivalenter har mindst 95% samlet sekvenshomologi med specificerede VH- og VL-domæner, og direkte ækvivalenter er i stand til at inhibere aktiviteten af 1 nM human IL-17 ved en koncentration på mindre end 5 nM med 50%, hvilken inhiberende aktivitet måles på IL-6-produktion induceret med hu-IL-17 i humane dermale fibroblaster, og hvor CDR-sekvenser er i overensstemmelse med Kabat-definitionen.

2. IL-17-bindende antistof eller fragment deraf indeholdende både variable domæner med tung kæde (VH) og let kæde (VL), hvilket IL-17-bindende molekyle omfatter mindst ét antigenbindingssted indeholdende: a) et variabelt immunoglobulindomæne med tung kæde (VH), der omfatter i sekvens hypervariable regioner CDR1-X, CDR2-X og CDR3-X, hvor CDRI-x har aminosyresekvensen SEQ ID NO:11, CDR2-X har aminosyresekvensen SEQ ID NO:12, og CDR3-X har aminosyresekvensen SEQ ID NO:13, eller direkte CDR-x-ækvivalenter deraf; og c) et variabelt immunoglobulindomæne med let kæde (VL), der omfatter i sekvens hypervariable regioner CDR1', CDR2' og CDR3', hvor CDR1' har aminosyresekvensen SEQ ID NO:4, CDR2' har aminosyresekvensen SEQ ID NO:5, og CDR3' har aminosyresekvensen SEQ ID NO:6, eller direkte CDR'-ækvivalenter deraf, hvor direkte ækvivalenter har mindst 95% samlet sekvenshomologi med specificerede VH- og VL-domæner, og direkte ækvivalenter er i stand til at inhibere aktiviteten af 1 nM human IL-17 ved en concentration på mindre end 5 nM med 50%, hvilken inhiberende aktivitet måles på IL-6 produktion induceret af hu-IL-17 i humane dermale fibroblaster, og hvor CDR-sekvenser er i overensstemmelse med Chothia-definitionen.

3. IL-17-bindende antistof eller fragment deraf ifølge krav 1 eller 2, der er et humant lgG1/K-antistof omfattende: (a) en let kæde bestående af aminosyreresterne begyndende ved rest +1 i tabel 10 Tabel 10 El VLTQSPGTLSLSPGERATLSC RASQSVSSSYL AWYQQKPGQAP R LLI YGASSRAT GI PDRFSGSGSG TDFTLTI SRL EPEDFAVYYCQQY GSSPCTFGQGTRL El KRTVAAPS V F I FPPSDEQL KSGTASVVCL L N NFYPREAKVQWKVDNAL QSGNSQ ESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSK ADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVT KSFNRGEC; 10 og (b) en tung kæde omfattende aminosyreresterne begyndende ved rest +1 i tabel 11 15 Tabel 11 EVQLVESGGGLVQPGGSL RL SC AASGFT F S NYWMNWVRQAPGKG LEWVAAI NQDGSEKYYVGSVKG RFTI SRDNAKNSLYLQMNSL RV ED T AVYYCVRDYYDI LTDYYI H YWYF DL WGRGT L VTVSSAST KG PSVFPLAPSSKSTSGGTAAL GC LVKDYF PEPVTVSWNSGAL T SG VHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTV PSSSL GT QTYI CNVNHKPSNTK VDKRVEPKSCDKTHT CPPCP.

4. IL-17-bindende antistof eller fragment deraf, der omfatter mindst ét antigenbindingssted indeholdende enten et første domæne med en aminosyresekvens, der er mindst 95% homolog med sekvensen vist i SEQ ID NO:8, begyndende med aminosyren i 20 stilling 1 og sluttende med aminosyren i stilling 127, eller et første domæne som ovenfor beskrevet og et andet domæne med en aminosyresekvens, der er mindst 95% homolog med sekvensen vist i SEQ ID NO: 10, begyndende med aminosyren i stilling 1 og sluttende med aminosyren i stilling 109, og som er i stand til at inhibere aktiviteten af 1 nM human IL-17 ved en koncentration på mindre end 5 nM med 50%, hvilken inhiberende aktivitet måles på IL-6-produktion induceret med hu-IL-17 i humane dermale fibroblaster.

5. DNA-konstrukt, der koder for et IL-17-bindende antistof eller fragment deraf ifølge ethvert af kravene 1-4.

6. Ekspressionsvektor, der er i stand til at replikere i en prokaryotisk eller eukaryotisk celle, der indeholder mindst én DNA-konstrukt ifølge krav 5.

7. Sæt af to kompatible ekspressionsvektorer, der er i stand til at replikere i en prokaryotisk eller eukaryotisk cellelinie, hvor hver indeholder et DNA-konstrukt ifølge krav 5, idet én vektor koder for mindst et VH-domæne af IL-17-bindingsmolekylet, og én vektor koder for mindst et VL-domæne af IL-17-bindingsmolekylet.

8. Fremgangsmåde til fremstilling af et IL-17-bindende molekyle, hvilken fremgangsmåde omfatter (i) dyrkning af en organisme, der er transformeret med en ekspressionsvektor ifølge krav 6 eller 7, og (ii) udvinding af IL-17-bindingsmolekylet fra kulturen.

9. Anvendelse af et IL-17-bindende antistof eller fragment deraf ifølge krav 1-4 til fremstilling af et lægemiddel.

10. Anvendelse af et IL-17-bindende antistof eller fragment deraf ifølge krav 1-4 til fremstilling af et lægemiddel til behandling af en IL-17-medieret sygdom eller lidelse.

11. Anvendelse af et IL-17-bindende antistof eller fragment deraf ifølge krav 10 til fremstilling af et lægemiddel til behandling af osteoarthritis, rheumatoid arthritis, osteoporose, uveitis, psoriasis og andre inflammatoriske arthritider.

12. Farmaceutisk sammensætning indeholdende et antistof til IL-17 ifølge krav 1-4 i kombination med et farmaceutisk acceptabelt excipiens, fortyndingsmiddel eller bærestof.