DK164504B - Beta-methylen-thiophenethanaminer - Google Patents
Beta-methylen-thiophenethanaminer Download PDFInfo
- Publication number
- DK164504B DK164504B DK607785A DK607785A DK164504B DK 164504 B DK164504 B DK 164504B DK 607785 A DK607785 A DK 607785A DK 607785 A DK607785 A DK 607785A DK 164504 B DK164504 B DK 164504B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compounds
- methylene
- mao
- dbh
- ether
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/08—Hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
i
DK 164504 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte /9-methylen-thiophenetiianaminer med formlen CH2 5 ( J-C-CH2NH2 og de ugiftige farmaceutisk acceptable syreadditionssalte 10 deraf, dvs. jØ-methylen-2-thiophenethanamin og £-methylen-3--thiophenethanamin og de ugiftige farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
De omhandlede salte er sådanne salte, som er dannet med ugiftige organiske eller uorganiske syrer, f.eks. salte 15 dannet ud fra de følgende syrer: saltsyre, hydrogenbromid-syre, sulfonsyre, svovlsyre, phosphorsyre, salpetersyre, maleinsyre, fumarsyre, benzoesyre, ascorbinsyre, ravsyre, methansulfonsyre, eddikesyre, propionsyre, vinsyre, citronsyre, mælkesyre, æblesyre, mandelsyre, kanelsyre, palmitin-20 syre, itaconsyre og benzensulfonsyre.
De her omhandlede forbindelser med formlen (I) er dopamin-^-hydroxylase (DBH) -inhibitorer på en raekanisme--baseret måde; idet inaktiveringen er tids-, koncentrations-og ascorbat-afhængig. Enzymet inaktiveres direkte, dvs. på 25 det aktive sted, og forbindelserne med formlen (I) forventes således at være værdifulde terapeutiske midler, som er anvendelige ved behandling af hypertension.
EP A2 67 105 omhandler allylamin-MAO-inhibitorer, der ifølge beskrivelsens indledning definitionsmæssigt kan 30 omfatte forbindelser med den ovenfor anførte formel I. Da der i EP-skriftet imidlertid ikke gives nogen konkrete eksempler på forbindelser indeholdende en gruppe afledt af thiophen (2- eller 3-thienyl), kan forbindelserne ifølge opfindelsen ikke betragtes som foregrebet af dette skrift.
35 De her omhandlede forbindelser med formlen (I) kan let fremstilles ved en række reaktioner illustreret ved det følgende reaktionsskema:
DK 164504 B
2
H
Q-~’·-> 0-[;ΜΟ<ΐμ 5
11 III XV
0y €yC,-* (ycP3 —i· 10 2 xs^ ch2
V VI
I det væsentlige viser reaktionsskemaet ovenfor omdannelsen af 2- eller 3-acetyl-derivater af thiophen til de 15 tilsvarende 2- eller 3-isopropyliden-derivater ved reaktioner med methylmagnesiumbromid med efterfølgende dehydratisering ifølge standard-Grignard-reaktionsbetingelser. Isopropyli-den-derivaterne med formlen (IV) underkastes allyl-chlorering ifølge standard-betingelser, og råprodukterne med formlen 20 (V) omdannes (via phthalimid-derivater med formlen (VI)) ved den velkendte Gabriel-syntese til dannelse af de ønskede forbindelser med formlen I. De frie baser kan omdannes til syreadditionssaltene, eller syreadditionssaltene kan omdannes til de frie baser, ved konventionel kemisk metodik.
25 Opfindelsen illustreres yderligere ved det følgende specifikke eksempel.
Eksempel 1 fi-Methvlen-2-thioohenethanamin-hydrochlorid 30
Trin A: 2-(1-methvl-ethenvl)thioohen
En opløsning af 54,0 ml (0,5 mol) 2-acetylthiophen i· 100 ml vandfri ether sættes dråbevis under Nj i løbet af 1,5 timer til 211 ml 2,85 M methylmagnesiumbromid/ether (0,6 mol), medens reaktionsblandingen omrøres i et isbad. Temperaturen holdes under 30°C ved regulering af tilsætningshastigheden.
DK 164504 B
3
Der dannes et gråt bundfald. Blandingen får lov til at opvarr me til 25°C i 1 time, hvorpå den igen afkøles i et isbad, medens der forsigtigt tilsættes 100 ml mættet NaHCO^-opløsning. Den fremkomne masse opløses i ca. 1 liter vand, og den 5 vandige fase ekstraheres to gange med ether. De kombinerede etheropløsninger ekstraheres med mættet NaCl-opløsning, tørres over K2C03, filtreres og koncentreres ved atmosfærisk tryk til en gul olie. Til den dannede rå alkohol sættes 1,0 g KHSO4 og ca. 0,1 g 4-tert.butylcatechol (inhibitor), og 10 blandingen anbringes i et oliebad holdt ved 110*C under luft. Efter ca. 15 minutter dannes et vandigt lag. Den afkølede blanding fordeles mellem ether og vand, og etherlaget ekstraheres med mættet NaCl-opløsning, tørres over K2CC>3, filtreres, koncentreres ved 1 atm og destilleres gennem en 15 kort Vigreux-kolonne til dannelse af 36,0 g farveløs olefin (58%) med kp. 74-78*C ved 35 mm Hg.
På lignende måde fremstilles 3-(l-methyl-ethenyl)-thiophen med kp. 69-79*C ved 11 mm Hg.
20 Trin B; N-2-r2-Thienvl-propenvl)phthalimid
Til en opløsning af 12,4 g (0,1 mol) af olefinen i trin A i 50 ml DMF sættes dråbevis en opløsning af 1,87 g (0,006 mol) diphenyldiselenid og 16,0 g (0,12 mol) N-chlor-succinimid med en sådan hastighed, at temperaturen holdes under 25 30°C. Blandingen omrøres ved 25°C i 3 timer, hvorpå den for deles mellem 5% Na2S203 og hexan. Hexanlaget tørres over K2CC>3 og koncentreres ved formindsket tryk. Hovedurenheden er det tilsvarende vinylchlorid (11%). Råproduktet (indeholdende vinylchlorid) kombineres med 200 ml DMF, anbringes under N2, 20 og der tilsættes 37,0 g (0,2 mol) kaliumphthalimid. Den magnetisk omrørte suspension opvarmes til 90°C i 1 time, indtil tyndtlagschromatografi (hexan) viser intet tilbageværende allylchlorid. Den afkølede blanding hældes i 1 liter vand.
Efter 10 minutter udskilles et brunt fast stof, som frafil-25 treres, vaskes med vand og omkrystalliseres fra ethanol/-ethylacetat til dannelse af i alt 26,86 g produkt med smp.
147,5-149,5°C.
DK 164504 B
4
Analyse for C^t-H^NC^S: C% H% N%
Beregnet: 66,90 4,12 5,20
Fundet: 66,81 4,31 5,06 5 På lignende måde fremstilles N-2-(3-thienyl-propenyl)-phthalimid med smp. 163-164ec.
Trin C: |3-Methylen-2-thiophenethanamin-HCl 10 Til en magnetisk omrørt suspension af 26,9 g (0,10 mol) af phthalimidet fra trin B i 400 ml CH-jOH sættes 9,7 ml (0,20 mol) hydrazinhydrat, og reaktionsblandingen opvarmes til tilbagesvaling under Nj. Efter 1,5 timer viser tyndtlagschroma-tografi (20% ethylacetat/hexan) intet tilbageværende udgangs-15 materiale. Blandingen afkøles i et isbad, og det udfældede phthalhydrazid frafiltreres, opløses i NaOH og ekstraheres to . gange med ether. Methanolfiltratet koncentreres på en rotationsfordamper, og remanensen fordeles mellem ether og 1 N NaOH. De kombinerede etherlag ekstraheres med 1 100 ml-portion 20 og to 50 ml-portioner 1 N HC1. De kombinerede sure lag afkøles i et isbad og gøres basiske ved tilsætning af fast KOH, hvorpå de mættes med NaCl og ekstraheres tre gange med ether.
De kombinerede etherlag koncentreres, og remanensen kolbe-til--kolbe-destilleres ved 70*C og 0,07 mm Hg til dannelse af 25 10,78 g farveløs væske (77%). En opløsning af 6,95 g (5 ml) af den frie base i 100 ml ether behandles dråbevis med en mættet opløsning af vandfrit HC1 i ether, indtil der ikke dannes mere bundfald. Blandingen omrøres i isbadet i 15 minutter, hvorpå den filtreres, og det opsamlede salt omkry-30 stalliseres fra ethanol/2-propanol til dannelse af 6,86 g lysegrå nåle med smp. 140-145*C (sønderdeling).
Analyse for C^NS-HCl: C% H% N%
Beregnet: 47,86 5,74 7,97 35 Fundet: 47,81 5,75 8,08
DK 164504 B
5 På lignende måde fremstilles £-methylen-3-thiophen-ethanamin-hydrochlorid med smp. 181-182°C.
Analyse for C^HgNS'HCl: C% H% N% 5 Beregnet: 47,86 5,74 7,97
Fundet: 47,68 5,96 7,76
De dopamin-|3-hydroxylase-inhiberende egenskaber af de her omhandlede forbindelser kan let bestemmes ved velkendte standard-procedurer, f.eks. procedurerne beskrevet i US pa-10 tentskrift nr. 4.415.591. F.eks. eksemplificeres bestemmelse af, hvorvidt DBH-inhiberingen tillader tidsafhængig kinetik, af en procedure, ved hvilken enzymatisk oxygenering med DBH bestemmes i vandig opløsning i nærværelse af moltekylært oxygen, en elektrondonor, såsom ascorbat, og de nødvendige co-15 faktorer for enzymet ved en pH-værdi på 5 og en temperatur på 20-40°C, fortrinsvis 37°C. Forsøgsforbindelsen tilsættes i den ønskede koncentration, og systemet inkuberes. Portioner tages ved forskellige tidsintervaller, og DBH-aktiviteten måles ved anvendelse af tyramin som substrat, og reaktionen 20 følges ved måling af oxygenoptagelsen ved anvendelse af en polarografisk elektrode og en oxygen-monitor ved metoden ifølge S. May et al., J. Biol. Chem. 256, 2258 (1981). Inhi-beringskonstanterne for inaktiveringen af DBH med hver forbindelse bestemmes derpå ved konventionelle procedurer, så-25 som metoden ifølge Kitz og Wilson, J. Biol. Chem. 237, 3245 (1962). Når forbindelserne vist i tabel I testes ifølge den ovenfor beskrevne procedure, forøges den DBH-inhiberende aktivitet som en funktion af inkubationstiden. Begyndelseshastigheden af aktivitetsformindskelsen stiger med stigende koncentra-30 tion af inhibitor. Resultaterne i tabel I viser, at /3-methy-len-2-thiophenethanamin er den mest aktive forbindelse, som illustreret ved den høje værdi af hastighedskonstanten for inaktivering (kinact ) Q<3 lave inhiberingskonstant (Kj) .
35
DK 164504B
6
Tabel I
DBH-Inhiberende aktivitet - in vitro
Forbindelse KT (mM) k. (rain - —X- —xnact.- 5 |3-Methylen-2-thiophen- ethanamin 2 0,02 3~Methylen-3-thiophen- 10 ethanamin 2 0,004
De her omhandlede forbindelsers evne til at sænke blodtrykket kan bestemmes in vivo ved anvendelse af hypertensive rotter ifølge velkendte standardprocedurer. Forsøgsforbindel- 1 c sen indgives intraperitonealt (ip) eller oralt (po) til rotter, og blodtrykket måles uafbrudt. Da DBH er et hovedenzym ved syntesevejen for catecholaminer, forventes det, at nærværelsen af en inhibitor vil formindske mængden af dannede catecholaminer og derved have en antihypertensiv virkning.
20
Resultaterne af testningen af denne antihypertensive virkning er vist i tabel II.
Tabel II
Antihypertensiv virkning - in vivo
Dosis Maksimumsændring i % af 25
Forbindelse mg/kg gennemsnitsblodtryk_ |3-Methylen-2-thiophenethanamin 10 (ip) 11 30 (ip) 22 100 (ip) 52 30 -λ , , 30 (po) 11 100 (po) 14 200 (po) 14
De her omhandlede forbindelser er udtænkt som mekanis-35 me-baserede DBH-inhibitorer på lignende måde som beskrevet af
DK 164504B
7 S. May, J. Biol. Chera. 256, 2258 (1981).. Disse forbindelser · har nogen lighed med catecholaminerne, som nedbrydes af enzymet monoamin-oxidase (MAO) for at afslutte neurotransmission. På grund af deres strukturelle lighed med catecholami-5 nerne kan de virke som MAO-substrater og som sådan virke som k cat-inhibitorer af MAO (k cat inhibitorer er katalytiske enzyminhibitorer, der fungerer som såkaldte selvmords-en-zymaktivatorer. Dette betyder, at sådanne inhibitorer er specifikke irreversible enzyminhibitorer, som aktiveres af 10 mål-enzymet. Ved aktivering sker der en kemisk reaktion mellem inhibitoren og et aktivt sæde af enzymet, hvilket medfører en irreversibel inhibering af enzymet). De her omhandlede forbindelser vurderes som mekanisme-baserede, inhibitorer af monooxygenase ved metoden ifølge A. Christmas 15 et al., Br. J. Pharmacol. 45, 490 (1972). Den kraftige DBH--inhiberende aktivitet over for den svage MAO-inhiberende aktivitet af ^-methylen-2-thiophenethanamin er vist i tabel Ills
20 Tabel ITT
DBH- mod MAO-Inhibering
Virkning nå renset DBH Tidsafhængig inhibering 25 t^ = 7 min. ved 5 x 10”5 M slut-koncentration
Virkning på rottehierne - mitochondrisk MAO Svag tidsafhængig MAO-inhibitor 30 MAO A Kj 3,3 x 10"4 M r = TaU5Q = 2,6 min.
MAO B Kj 1,1 x ΙΟ-4 Μ τ — TaU50 = 4,9 min.
DK 164504 B
8 I tabellen har de anvendte symboler følgende betydninger: MAO A = monoaminooxidase type A 5 MAO B = monoaminoxidase type B % = inhiberingskonstant t = Tau50 = tidsrummet til inaktivering af 50% af enzymet.
Baseret på disse og andre standard-laboratoriemetoder, som kendes til bedømmelse af dopamin-ft-hydroxylase-inhibito-10 rer, ved standard-toksicitetsforsøg og ved standard-farmako-logiforsøg til bestemmelse af antihypertensiv virkning hos pattedyr og ved sammenligning af disse resultater med resultaterne med kendte antihypertensive midler, kan den effektive antihypertensive dosis af de her omhandlede forbindelser såle-15 des let bestemmes. Sædvanligvis kan effektive antihypertensive resultater opnås ved en dosis på ca. 5 til ca. 100 mg pr. kg legemsvægt pr. dag. Naturligvis vil den specifikke begyndelses-og fortsatte dosis for hver patient variere ifølge naturen og alvoren af hypertensionen, som bestemt af den pågældende di- 20 agnostiker.
I deres funktion som terapeutisk anvendelige forbindelser er det fordelagtigt at indgive forbindelserne til værtsdyret i blanding med en acceptabel farmaceutisk bærer, som egner sig til enterisk eller parenteral indgivelse, idet den 25 nævnte bærer udgør en større del af blandingen. Sådanne præparater kan være i form af f.eks. tabletter, kapsler og suppositorier, eller i flydende former, f.eks. eliksirer, emulsioner, sprøjtevæsker og injektionsopløsninger. Ved formuleringen af farmaceutiske præparater kan der anvendes sådanne 30 stoffer, som ikke reagerer med aktivt stof, f.eks. vand, gelatine, lactose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske olier, benzylalkoholer, gummier, polyalkylenglycoler, vaseline og lignende. Den aktive bestanddel af sådanne farmaceu-tiske præparater er fortrinsvis til stede i præparatet i sådanne vægtforhold, at vægtforholdet af den aktive bestanddel, som skal indgives, ligger mellem 0,1 og 50%.
Claims (2)
- 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 15 ved, at den er /?-methylen-2-thiophenethanamin.
- 3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er /?-methylen-3-thiophenethanamin. 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US68762884A | 1984-12-31 | 1984-12-31 | |
| US68762884 | 1984-12-31 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK607785D0 DK607785D0 (da) | 1985-12-30 |
| DK607785A DK607785A (da) | 1986-07-01 |
| DK164504B true DK164504B (da) | 1992-07-06 |
| DK164504C DK164504C (da) | 1992-11-23 |
Family
ID=24761167
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK607785A DK164504C (da) | 1984-12-31 | 1985-12-30 | Beta-methylen-thiophenethanaminer |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4788301A (da) |
| EP (1) | EP0187390B1 (da) |
| JP (1) | JPS61197576A (da) |
| KR (1) | KR900003373B1 (da) |
| CN (1) | CN1006383B (da) |
| AR (1) | AR241137A1 (da) |
| AT (1) | ATE55386T1 (da) |
| AU (1) | AU587591B2 (da) |
| CA (1) | CA1258264A (da) |
| DE (1) | DE3579145D1 (da) |
| DK (1) | DK164504C (da) |
| ES (1) | ES8703866A1 (da) |
| FI (1) | FI81794C (da) |
| GR (1) | GR853149B (da) |
| HU (1) | HU193619B (da) |
| IE (1) | IE58187B1 (da) |
| NO (1) | NO168581C (da) |
| NZ (1) | NZ214698A (da) |
| PH (1) | PH21649A (da) |
| PT (1) | PT81772B (da) |
| ZA (1) | ZA859888B (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5112852A (en) * | 1986-12-23 | 1992-05-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Allenyl amines |
| US4847288A (en) * | 1986-12-23 | 1989-07-11 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Allenyl amines |
| CA1293511C (en) * | 1986-12-23 | 1991-12-24 | James R. Mccarthy | Allenyl amines |
| CA1309719C (en) * | 1987-02-26 | 1992-11-03 | Thomas M. Bargar | Heterocycly1-2-propyn-1-amines |
| JP5350467B2 (ja) * | 2008-05-14 | 2013-11-27 | イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエ | ソマトスタチン−ドーパミンコンジュゲートの医薬組成物 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4454158A (en) * | 1981-06-01 | 1984-06-12 | Merrell Toraude Et Compagnie | Allyl amine MAO inhibitors |
| FR2508456A1 (fr) * | 1981-06-30 | 1982-12-31 | Sanofi Sa | Procede de preparation de (thienyl-2)-2 ethylamines et (thienyl-3)-2 ethylamines |
-
1985
- 1985-12-23 NZ NZ214698A patent/NZ214698A/xx unknown
- 1985-12-27 FI FI855158A patent/FI81794C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-12-27 PH PH33244A patent/PH21649A/en unknown
- 1985-12-27 GR GR853149A patent/GR853149B/el unknown
- 1985-12-27 JP JP60293324A patent/JPS61197576A/ja active Pending
- 1985-12-27 AR AR302734A patent/AR241137A1/es active
- 1985-12-28 HU HU855006A patent/HU193619B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-12-30 ZA ZA859888A patent/ZA859888B/xx unknown
- 1985-12-30 KR KR1019850009968A patent/KR900003373B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-12-30 ES ES550570A patent/ES8703866A1/es not_active Expired
- 1985-12-30 DK DK607785A patent/DK164504C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-12-30 PT PT81772A patent/PT81772B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-12-30 CN CN85109434A patent/CN1006383B/zh not_active Expired
- 1985-12-30 CA CA000498781A patent/CA1258264A/en not_active Expired
- 1985-12-30 AT AT85116658T patent/ATE55386T1/de active
- 1985-12-30 AU AU51730/85A patent/AU587591B2/en not_active Expired
- 1985-12-30 EP EP85116658A patent/EP0187390B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-30 IE IE332685A patent/IE58187B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-12-30 NO NO855353A patent/NO168581C/no unknown
- 1985-12-30 DE DE8585116658T patent/DE3579145D1/de not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-06-15 US US07/062,813 patent/US4788301A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO176759B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-substituerte-2-oksindol-derivater | |
| DK164504B (da) | Beta-methylen-thiophenethanaminer | |
| FI89492B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla tetrahydro-6H-tiazolo/5,4-d/azepiner | |
| NO831562L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive kinolinderivater | |
| FI86173C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla sulfonamidoetylfoereningar. | |
| DK163665B (da) | Beta-methylen-furan-ethanaminer | |
| NO801843L (no) | Nye kinazolinderivater og farmasoeytiske preparater | |
| EP0310109B1 (en) | Novel aminoalkyl-substituted heterocyclic sulfur compounds | |
| NO861756L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydropyridinderivater. | |
| NO310872B1 (no) | Aryl- og heteroaryl-alkoksynaftalenderivater og farmasöytiske blandinger | |
| US4703058A (en) | β-methylene furanethanamines and use as anti-hypertensive agents | |
| CA1300153C (en) | 2-pyridylacetic acid derivative, preparation process thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| US4743617A (en) | Heterocyclyl-2-propyn-1-amines | |
| JP2524513B2 (ja) | 複素環−２−プロピン−１−アミン類 | |
| NO813107L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av imidazoler med antidepressiv aktivitet. | |
| KR101510995B1 (ko) | 마이크로ｒｎａ－３１ 관련 질환 치료 또는 예방용 약학조성물 | |
| NO963411L (no) | Endothelinreseptorantagonister | |
| IE45709B1 (en) | Tricyclic compounds | |
| NO160712B (no) | Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazepin-forbindelser. | |
| NO137997B (no) | Analogifremgangsm}te til fremstilling av nye terapeutiske aktive sulfobenzosyreimidosubstituerte laktamer | |
| NO762996L (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |