NO168581B - Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive beta-methylen-thiofenethanaminer - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive beta-methylen-thiofenethanaminer Download PDFInfo
- Publication number
- NO168581B NO168581B NO855353A NO855353A NO168581B NO 168581 B NO168581 B NO 168581B NO 855353 A NO855353 A NO 855353A NO 855353 A NO855353 A NO 855353A NO 168581 B NO168581 B NO 168581B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methylene
- acid
- thiophenethanamines
- procedure
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 10
- -1 allylic amines Chemical class 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 5
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 3
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- WYJOVVXUZNRJQY-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylthiophene Chemical compound CC(=O)C1=CC=CS1 WYJOVVXUZNRJQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N tyramine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002348 vinylic group Chemical group 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NNC(=O)C2=C1 KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Divinylene sulfide Natural products C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 238000005642 Gabriel synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010074633 Mixed Function Oxygenases Proteins 0.000 description 1
- 102000008109 Mixed Function Oxygenases Human genes 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- YWWZCHLUQSHMCL-UHFFFAOYSA-N diphenyl diselenide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Se][Se]C1=CC=CC=C1 YWWZCHLUQSHMCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N methylenebutanedioic acid Natural products OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012806 monitoring device Methods 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/08—Hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye p-methylen-thiofenethanaminer som har hypertensiv aktivitet.
Nærmere bestemt angår oppfinnelsen en
analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive p-methylen-thiofenethanaminer av formel
Representative salter er de salter som dannes med ikke-toksiske organiske eller uorganiske syrer, slik som f.eks.
de som dannes fra følgende syrer: saltsyre, hydrobromsyre, sulfonsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, maleinsyre, fumarsyre, benzoesyre, ascorbinsyre, ravsyre, methansulfonsyre, eddiksyre, propionsyre, vinsyre, sitronsyre, melkesyre, eple-
syre, mandelsyre, kanelsyre, palmitinsyre, itaconsyre og benzensulfonsyre. Analogifremgangsmåten er kjennetegnet ved at en forbindelse av formel
eller en funksjonell ekvivalent derav, hydrolyseres.
De nye aminer (I) kan lett fremstilles ved en serie av reaksjoner illustrert i etterfølgende reaksjonsskjema:
Det foregående reaksjonsskjema illustrerer omdannelse av 2- eller 3-acetylderivater av thiofen til de tilsvarende 2- eller 3-isopropylidenderivater, ved omsetninger med methyl-magnesiumbromid og etterfølgende dehydratisering i henhold til standard Grignard-reaksjonsbetingslser. Isopropyliden-derivatene (IV) underkastes allylisk klorering i henhold til standard betingelser, og de urene produkter (V) omdannes (via fthalimidderivater (VI)) etter den velkjente Gabriel syntese, under dannelse av de ønskede allyliske aminer av formel (I). De frie baser kan omdannes til syreaddisjonssaltene, eller syreaddisjonssaltene kan omdannes til de frie baser etter konvensjonelle kjemiske metoder.
Det foregående reaksjonsskjema illustreres ytterligere i de etterfølgende eksempler.
Eksempel 1
ft- methylen- 2- thiofenethan amin- hydroklorid
Trinn A; 2-( 1- methyl)- ethenylthiofen:
En løsning av 54,0 ml (0,5 mol) 2-acetylthiofen i 100 ml vannfri ether ble dråpevis tilsatt under ^ i løpet av 1,5 timer til 211 ml 2,85 M methylmagnesiumbromid/ether
(0,6 mol) mens reaksjonsblandingen ble omrørt på et isbad. Temperaturen ble holdt under 30°C ved regulering av tilset-ningshastigheten.■Et grått bunnfall ble dannet. Blandingen fikk oppvarmes til 25°C i 1 time, ble deretter igjen avkjølt på isbad mens 100 ml mettet NaHCO^-løsning ble forsiktig tilsatt. Den resulterende masse ble oppløst i ca. 1 liter vann, og den vandige fase ble ekstrahert to ganger med ether. De kombinerte etherløsninger ble ekstrahert med mettet NaCl-løsning, ble tørket over K2C03, filtrert og konsentrert ved atmosfæretrykk til en gul olje. Til denne urene alkohol ble tilsatt 1,0 g KHS04 og ca. 0,1 g 4-tertiær-butylcathecol (inhibitor) , og blandingen ble anbragt på et oljebad holdt ved 110°C under luft. Etter ca. 15 minutter ble det dannet et vandig lag. Den avkjølte blanding ble fordelt mellom ether og vann, og etherlaget ble ekstrahert med mettet NaCl-løsning, ble tørket over K2C03, filtrert og konsentrert ved 1 atm, og destillert gjennom en kort Vigreux-kolonne under dannelse av 36,0 g fargeløs olefin (58%), kokepunkt 74 - 78°C ved 35 torr. På lignende måte ble det fremstilt 3-(1-methyl)-ethenylthiofen, kokepunkt 69 - 79°C ved 11 torr.
Trinn B: N- 2-( 2- thienyl)- propenylfthalimid:
Til en løsning av 12,4 g (0,1 mol) av olefinet fra trinn A i 50 ml DMF ble dråpevis tilsatt en løsning av 1,87 g (0,006 mol) difenyldiselenid, og 16,0 g (0,12 mol) N-klor-succinimid i en hastighet tilstrekkelig til å holde temperaturen under 30°C. Blandingen ble omrørt ved 25°C i 3 timer, ble deretter fordelt mellom 5% Na2S20.j og hexan. Hexanlaget ble tørket over K^ CO^ og konsentrert ved redusert trykk. Hovedrenheten var det tilsvarende vinyliske klorid (11%). Det urene produkt (inneholdende vinylisk klorid) ble kombinert med 200 ml DMF, ble anbragt under N2, og 37,0 g (0,2 mol) kaliumfthalimid ble tilsatt. Den magnetisk omrørte suspensjon ble oppvarmet til 90°C i 1 time inntil TLC (hexan) ikke viste noe gjenværende allylisk klorid. Den avkjølte blanding ble helt over i 1 liter vann. Etter 10 minutter ble et brunt fast materiale utskilt og dette ble filtrert fra, vasket med vann og omkrystallisert fra ethanol/ethylacetat under dannelse
av totalt 25,86 g produkt. Smp. 147,5 - 149,5°C.
Anal. Beregnet for C15Hi;LN02S: C, 66,90; H, 4,12; N, 5,20.
Funnet : C, 66,81; H, 4,31; N, 5,06.
På lignende måte ble det fremstilt N-2-(3-thienyl)-propenylfthalimid, smp. 163 - 164°C.
Trinn C: 3- methylen- 2- thiofenethanamin HC1:
Til en magnetisk omrørt suspensjon av 26,9 g (0,10 mol)
av fthalimidet fra trinn B i 400 ml CH3OH ble tilsatt 9,7 ml (0,20 mol) hydrazinhydrat og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning under nitrogen. Etter 1,5 timer viste TLC (20% ethylacetat/hexan) ikke noe gjenværende utgangs-materiale. Blandingen ble avkjølt på et isbad og det utfelte fthalhydrazid ble filtrert fra, ble oppløst i NaOH og ekstrahert to ganger med ether. Methanolfiltratet ble konsentrert på en rotasjonsfordamper, og residuet ble fordelt mellom ether og IN NaOH. De kombinerte etherlag ble ekstrahert med en 100 ml's og to 50 ml's porsjoner IN HC1. De kombinerte syrelag ble av-kjølt på et isbad og gjort basisk ved tilsetning av fast KOH, ble deretter mettet med NaCl og ekstrahert tre ganger med ether. De kombinerte etherlag ble konsentrert og residuet ble kolbe-til-kolbe destillert ved 70°C, 0,07 torr under dannelse av 10,78 g av fargeløs væske (77%). En løsning av 6,95 g (0,05
ml) av den frie base i 100 ml i ether ble dråpevis behandlet med en mettet løsning av vannfritt HC1 i ether inntil ikke noe mer bunnfall ble dannet. Blandingen ble omrørt på isbadet i 15 minutter, ble deretter filtrert, og det oppsamlede salt ble omkrystallisert fra ethanol/2-propanol under dannelse av 6,86 g lysegrå nåler: sm.p. 140 - 145°C (dec).
Anal. Beregnet for C7HgNS-HCl: C, 47,86; H, 5,74; N, 7,97.
Funnet : C, 47,81; H, 5,75; N, 8,08.
På lignende måte ble det fremstilt 3~methylen-3-thiofenethanamin-hydroklorid. Sm.p. 181 - 182°C.
Anal. Beregnet for C^NS-HCl: C, 47,86; H, 5,74; N, 7,97.
Funnet : C, 47,68; H, 5,96; N, 7,76.
De nye aminer av formel (I) er dopamin-p-hydroxy-lase (DBH) inhibitorer på en mekanisme-basert måte, idet inaktiveringen er tids-, konsentrasjons- og ascorbatavhengig. Enzymet inaktiveres direkte, dvs. ved det aktive sete, og forbindelsene av formel I forventes således å være verdifulle terapeutiske midler som er anvendbare ved behandling av hyper-tensjon.
De dopamin-3-hydroxylaseinhiberende egenskaper av forbindelsene kan lett bestemmes ved velkjente standard prosedyrer slik som de som er beskrevet i US patentskrift 4 415 191. Eksempelvis eksemplifiseres en bestemmelse av hvorvidt DBH-inhiberingen muliggjør tidsavhengig kinetikk ved den prosedyre hvori den enzymatiske oxygenering ved DBH bestemmes i vandig løsning i nærvær av molekylært oxygen, en elektrondonator slik som ascorbat, og de nødvendige co-faktorer for enzymet ved en pH på 5 og en temperatur på 20 - 40°C, fortrinnsvis 37°C. Testforbindelsen tilsettes til den ønskede konsentrasjon og sys-temet inkuberes. Ved forskjellige tidsintervaller tas prøver og DBH-aktiviteten måles under anvendelse av tyramin som sub-stratet og reaksjonen følges ved måling av oxygenopptaket under anvendelse av en polarografisk elektrode og en oxygen-overvåkningsanordning ved den metoden som er beskrevet av S. May et al., J. Biol. Chem. 256, 2258 (1981). Inhiberings-konstantene for inaktiveringen av DBH med hver forbindelse bestemmes deretter etter konvensjonelle prosedyrer slik som metoden ifølge Kitz and Wilson, J. Biol. Chem. 237, 3245
(1962). Når forbindelsene vist i tabell I ble testet i henhold til den ovenfor beskrevne prosedyre, økte den DBH-inhiberende aktivitet som en funksjon av inkuberingstiden. Be-gynnelseshastigheten av nedsettelsen av aktiviteten økte med økende konsentrasjon av inhibitor. Resultatene i tabell I indikerer at (3-methylen-2-thiofenethanamin er en mer kraftig isomer som illustrert ved den hurtige inaktiveringshastighet
(k. ,1,4.) °9 lave inhiberingskonstant (KT) .
HlcljCC -i-
Forbindelsenes evne til å nedsette blodtrykk kan bestemmes in vivo under anvendelse av hypertensive rotter i henhold til velkjente standard prosedyrer. Testforbindelsen admini-streres intraperitonealt (ip) eller oralt (po) til rotter, og blodtrykket overvåkes kontinuerlig. Da DBH er et hoved-enzym ved den syntetiske rute av cathecolaminer, vil det kunne forventes at nærvær av en inhibitor ville virke til å nedsette mengden av dannede cathecolaminer, og derved ha en anti-hypertensiv effekt. Resultatene av testing med hensyn til denne anti-hypertensive effekt er vist i tabell II.
Forbindelsene oppfattes som mekanisme-baserte inhibitorer av DBH på lignende måte med hva som er rapportert av S. May, J. Biol. Chem. 256, 2258 (1981). Disse forbindelser har en viss likhet med cathecolaminer som ødelegges av enzymet monoaminoxidase (MAO) for å avslutte neurotransmisjon. På grunn av deres strukturelle likhet med cathecolaminene kan de virke som MAO-substrater, og som så-danne, virke som k cat-inhibitorer av MAO. Disse forbindelser ble vurdert som mekanisme-baserte inhibitorer av monooxy-genase ved metoden ifølge A. Christmas et al., Br. J. Pharmacol. 45, 490 (1972). Den kraftige DBH-inhiberende aktivitet mot den svake MAO-inhiberende aktivitet av 3-methylen-2-thiofenethanamin er vist i tabell III.
Under anvendelse av standard laboratorieprosedyre ble P-methylen-2-thiofenethanamin, p-methylen-2-thiofenethanamin testet og sammenlignet med p-methylenfenylethanamin både i (a) in vitro for deres dopamin-p-hydroxylaseinhiberende egenskaper, og b) in vivio for deres antihypertensive • aktivitet i bevisste, spontant hypertensive rotter med følgende resultater:
Forbindelse
I - p-methylen-2-thiofenethanamin
II - p-methylen-3-thiofenethanamin
III - p-methylen-fenylethanamin (US 4,454,158)
Basert på disse tester er p-methylen-thiofenethanamin, in vitro ca. 1000 ganger mer kraftig som DBH-inhibitor, og er ln vivo ca. 16 ganger mer kraftig som antihypertensivt middel enn p-methylen-fenylethanamin, og p-methylen-3-thiofenethanamin er in vitro ca. 85 ganger mer kraftig som en DBH-inhibitor enn p-methylen-fenylethanamin og er 1,6 ganger mer kraftig in vivo som antihypertensivt middel enn p-methylen-2-thiofenethanamin.
Basert på disse og andre standard laboratorieteknikker kjent for å vurdere dopamin-3-hydroxylase-inhibitorer, ved standard toksisitetstester og ved standard farmakologisk ut-prøvning for en bestemmelse av anti-hypertensiv aktivitet i pattedyr, og ved sammenligning av disse resultater med resultatene med kjente anti-hypertensive midler, kan den effektive anti-hypertensive dose av forbindelsene lett bestemmes. Gene-relt kan effektive anti-hypertensive resultater oppnåes ved en dose på 5 til 100 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag. Selvsagt vil det spesifikke start- og vedlikeholds-doseringssystem for hver pasient variere alt etter arten og strengheten av hypertensjonen, hvilket fastslåes av legen.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive p -methylen—thiofenethanaminer av formelkarakterisert ved at en forbindelse av formel eller en funksjonell ekvivalent derav, hydrolyseres.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US68762884A | 1984-12-31 | 1984-12-31 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO855353L NO855353L (no) | 1986-07-01 |
| NO168581B true NO168581B (no) | 1991-12-02 |
| NO168581C NO168581C (no) | 1992-03-11 |
Family
ID=24761167
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO855353A NO168581C (no) | 1984-12-31 | 1985-12-30 | Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive beta-methylen-thiofenethanaminer |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4788301A (no) |
| EP (1) | EP0187390B1 (no) |
| JP (1) | JPS61197576A (no) |
| KR (1) | KR900003373B1 (no) |
| CN (1) | CN1006383B (no) |
| AR (1) | AR241137A1 (no) |
| AT (1) | ATE55386T1 (no) |
| AU (1) | AU587591B2 (no) |
| CA (1) | CA1258264A (no) |
| DE (1) | DE3579145D1 (no) |
| DK (1) | DK164504C (no) |
| ES (1) | ES8703866A1 (no) |
| FI (1) | FI81794C (no) |
| GR (1) | GR853149B (no) |
| HU (1) | HU193619B (no) |
| IE (1) | IE58187B1 (no) |
| NO (1) | NO168581C (no) |
| NZ (1) | NZ214698A (no) |
| PH (1) | PH21649A (no) |
| PT (1) | PT81772B (no) |
| ZA (1) | ZA859888B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5112852A (en) * | 1986-12-23 | 1992-05-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Allenyl amines |
| US4847288A (en) * | 1986-12-23 | 1989-07-11 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Allenyl amines |
| CA1293511C (en) * | 1986-12-23 | 1991-12-24 | James R. Mccarthy | Allenyl amines |
| CA1309719C (en) * | 1987-02-26 | 1992-11-03 | Thomas M. Bargar | Heterocycly1-2-propyn-1-amines |
| JP5350467B2 (ja) * | 2008-05-14 | 2013-11-27 | イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエ | ソマトスタチン−ドーパミンコンジュゲートの医薬組成物 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4454158A (en) * | 1981-06-01 | 1984-06-12 | Merrell Toraude Et Compagnie | Allyl amine MAO inhibitors |
| FR2508456A1 (fr) * | 1981-06-30 | 1982-12-31 | Sanofi Sa | Procede de preparation de (thienyl-2)-2 ethylamines et (thienyl-3)-2 ethylamines |
-
1985
- 1985-12-23 NZ NZ214698A patent/NZ214698A/xx unknown
- 1985-12-27 FI FI855158A patent/FI81794C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-12-27 PH PH33244A patent/PH21649A/en unknown
- 1985-12-27 GR GR853149A patent/GR853149B/el unknown
- 1985-12-27 JP JP60293324A patent/JPS61197576A/ja active Pending
- 1985-12-27 AR AR302734A patent/AR241137A1/es active
- 1985-12-28 HU HU855006A patent/HU193619B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-12-30 ZA ZA859888A patent/ZA859888B/xx unknown
- 1985-12-30 KR KR1019850009968A patent/KR900003373B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-12-30 ES ES550570A patent/ES8703866A1/es not_active Expired
- 1985-12-30 DK DK607785A patent/DK164504C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-12-30 PT PT81772A patent/PT81772B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-12-30 CN CN85109434A patent/CN1006383B/zh not_active Expired
- 1985-12-30 CA CA000498781A patent/CA1258264A/en not_active Expired
- 1985-12-30 AT AT85116658T patent/ATE55386T1/de active
- 1985-12-30 AU AU51730/85A patent/AU587591B2/en not_active Expired
- 1985-12-30 EP EP85116658A patent/EP0187390B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-30 IE IE332685A patent/IE58187B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-12-30 NO NO855353A patent/NO168581C/no unknown
- 1985-12-30 DE DE8585116658T patent/DE3579145D1/de not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-06-15 US US07/062,813 patent/US4788301A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK149594B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af dipeptidderivater eller syreadditionssalte heraf | |
| NO162818B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihyropyridiner. | |
| DK162629B (da) | 2-substituerede 1-aralkyl-imidazoler og farmaceutiske midler der indeholder disse, anvendelse heraf til fremstilling af farmaceutiske midler samt fremgangsmaade til fremstilling heraf | |
| NO310461B1 (no) | Serotoninreseptormidler | |
| NO171453B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av krystallinsk paroxetin-hydroklorid-hemihydrat | |
| IL195015A (en) | Salt-free crystalline form of salt for n-hydroxy-3 - [4 - [[[[2- (2-methyl-h1-indole-3-yl) ethyl] amino] methyl] phenyl] - e2-2 - propanamide | |
| NO163619B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydro- 2-heterocykloalkylpyrido(4,3)indoler. | |
| JPH0987282A (ja) | チアゾール誘導体 | |
| NO168581B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive beta-methylen-thiofenethanaminer | |
| NO168580B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive beta-methylen-furanethanaminer | |
| DK149841B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af alfa-fluor-methyl-alfa-aminoalkansyrer eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| NO148673B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av farmakologisk virksomme tiofenderivater | |
| NO861756L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydropyridinderivater. | |
| JPH01106880A (ja) | 新規なアミノアルキル置換複素環硫黄化合物 | |
| US4703058A (en) | β-methylene furanethanamines and use as anti-hypertensive agents | |
| CA1075688A (en) | Iminodibenzyl derivatives | |
| NO164973B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive gem-dihalo- og tetrahalo-1,2-diamino-4,9,-diaza-dodecaner. | |
| NO137997B (no) | Analogifremgangsm}te til fremstilling av nye terapeutiske aktive sulfobenzosyreimidosubstituerte laktamer | |
| NO770188L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av nye thieno(3,2-c)pyridinderivater. | |
| NO153172B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive decarboxylaseinhiberende fluorerte alkandiaminderivater | |
| CN113185504A (zh) | 一类呋喃联1,3,4-噁二唑甲酰胺类化合物及其制备方法和应用 | |
| NO130643B (no) | ||
| NO762996L (no) | ||
| NO754088L (no) | ||
| NO149350B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiopropanoylaminosyrederivater |