NO861756L

NO861756L - Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydropyridinderivater.

Info

Publication number: NO861756L
Application number: NO861756A
Authority: NO
Inventors: Simon Fraser Campbell; David Alker; Peter Edward Cross
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1985-05-03
Filing date: 1986-05-02
Publication date: 1986-11-04
Also published as: EP0200524A3; HUT41007A; AU5706086A; PT82493A; AU563024B2; DK202286D0; KR860008977A; FI861847A; IL78642A0; GR861165B; PT82493B; DK202286A; EP0200524A2; FI861847A0

Description

Denne oppfinnelse vedrører visse dihydropyridiner, særlig visse 1.4 dihydropyridiner som har en amino-holdig gruppe festet i 2-stilling, hvilke er nyttige som anti-iskjemiske og antihypertensive midler.

Forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse redu-serer kalsiusstrømmen inn i cellen og de er slik i stand til å forsinke eller forhindre hjertekontrakturen, hvilken menes å forårsakes av en oppsamling av intracellulært kal-sium under iskjemiske betingelser. Betraktelig kalsiuminn-strømning iløpet av iskjemia kan ha en rekke negative til-legseffekter hvilke ytterligere ville bringe fare den iskjemiske nyokardium. Disse omfatter mindre effektiv utnyttelse av oksygen for ATP fremstilling, aktivering av mitokondrisk fettsyreoksydasjon og muligens fremmelse av cellenekrose. Slik er forbindelsene nyttige ved behandlingen eller fore-byggelse av en rekke hjertesykdommer, så som hjertekrampe, hertearrhythmia, hjerteattakk og hjertehypertrofi. Forbindelsene har også vasodilatorisk virkning da de kan hemme kalsiuminnstrømning i celler til det vaskulære vev og de er slik også nyttige som antihypertensive midler og ved behandlingen av koronare vasospasmer.

I tillegg, på grunn av deres evne til å hemme kalsiuminn-strømning i glatte muskelceller, er det forventet at de vil være virksomme ved behandlingen av kongestiv hjertefeil, gastrointestinale forstyrrelser, cerebrovaskulære forstyrrelser, periferal vaskulære sykdommer, bronchopulmonale forstyrrelser, pulmonal hypertensjon, glatt muskel forstyrrelser i det urin-genitale system og hypertrofisk hjerte-myopati.

I henhold til oppfinnelsen frembringes 1,4-dihydropyridin-derivater med formelen:

hvor R er en eventuell substituert aryl eller heteroaryl-

1 2

gruppe; R og R er hver uavhengig utvalgt fra

i) C1-C4alkyl og

ii) ci~C4alkyl substituert med C^-C-^

cykloalkyl , aryl, CF^, C2_C4alkanovl > halo, hydroksy, C,-C. alkoksy, C_-C. alkanoyl

4 5

oksy, aryl-(C1-C4 alkoksy) eller -NR R ;

m er 0, 1 eller 2;

R3 er H, C- L

-C4 alkyl eller -COCF3;

R4 er H eller C,-C. alkyl;

5 14

R er H, C^- C^ alky eller aryl-CC-^-C^

alkyl);

og Y er -(CHJ - hvor n er 2, 3 eller 4, -CH„CH

^ 2 n ' 2

(CH3)- eller -CH2C(CH3)2~;

og deres farmasøytisk akseptable salter.

Utrykket "aryl" som anvendt i denne beskrivelse omfatter usubstituert fenyl og fenyl substituert med for eksempel, en eller to substituenter hver uavhengig utvalgt fra nitro, halo, C^-C4alkyl, C-^-C4 alkoksy, hydroksy, tri-fluormetyl, trifluormetoksy, difluormetoksy og cyane. Så omfatter også 1- og 2-naftyl.

"Halo" betyr F, Cl, Br og I.

Uttrykket "heteroaryl" som anvendt i denne beskrivelse for R betyr en aromatisk heterocyklisk gruppe som eventuellt kan være substituert og omfatter, for eksempel, benzofuranyl, benzotienyl, pyridyl eventuellt monosubstituert med metyl, halo eller cyane, kinolyl. benzoksazolyl, benzotiazolyl, furyl, pyrimidinyl, tiazolyl, 2,1,3-benzoksadiazol-4-yl, 2,1,3-benzotiadiazol-4-yl, og tienyl eventuellt monosubstituert med halo eller C^-C4alkyl.

Alkyl og alkoksy grupper som har 3 eller flere karbonatomer kan være rettkjedede eller forgrenede.

R er fortrinnsvist fenyl substituert med 1 eller 2 substituenter hver utvalgt fra halo (særlig Cl) og CG^, eller er 2-klorpyrid-3-yl. Eksempler på R er 2-klorfenyl, 2,3-di-klorofenyl, 2-klor-3-trifluormetylfenyl og 2-klorpyrid-3-yl. R er mest foretrukket 2-klorfenyl eller 2,3-diklorofen-yl •

1 2

Fortrinnsvist er R og R hver uavhengig CH^ eller

<C>2<H>5-

Y er fortrinnsvist -( CH^) 2~ eller -(CH2)3-.

Forbindelsene med formel (I) som inneholder et eller flere asymetriske sentre vil foreligge som en eller flere par av en antiomere, og slike par eller individuelle isomere kan adskilles ved fysikalske metoder, for eksempel ved fraksjo-nen krystallisering eller kromotografi av grunnforbindel-sen eller egnete derivater derav som vil være kjent for fagmann. Oppfinnelsen omfatter de adskilte par samt blandinger derav, som racemiske blandinger eller som adskilte optisk-aktive isomere former.

De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter til forbindelsene med formel (I) er de dannet fra syrer som danner ikke-toksisk syreaddisjonssalter som inneholder farmasøy-tisk akseptable anioner, så som saltsyre, hydrobromid, sulfat, fosfat eller syrefosfat, acetat, maleat, fumarat, laktat, tartrat, citrat, metansulfonat og gluconat salter.

Evnen til forbindelsene med formel (I) til å hemme kalsium-bevegelse inn i cellen vises ved deres effektivitet i red-uksjon av kontrasjonen av det vaskulære vev in vitro hvilket er konsekvensen av kalsiuminnstrømningen forårsaket av en høy ekstracellulær konsentrasjon av kaliumioner. Forsøk-et utføres ved å feste spiralt oppskårne strimler av rotte aorta med en ende festet og den andre bunnet til en kraft-transduktor. Vevet er neddykket i et bad med fysiologisk saltoppløsing som inneholder 2.5 mM Ca^+ og 5.9 mM K<+>. Kaliumklorid tilsettes til badet med en pipette for å danne en endelig K<+>konsentrasjon på 45 millimol. Forandringen i spenningen som forårsakes av den resulterende kontraksjon av vevet noteres. Badet tømmes og erstattes med en ny salt-oppløsing og etter 45 minutter gjentas forsøkes med det spesielle forbindelse som utprøves foreliggende i saltopp-løsningen. Konsentrasjonen av forbindelsen som er nødvendig for å redusere responsen med 50% (IC^q) noteres.

Den antihypertensive aktivitet til forbindelsene evaluerer eller oraladministrering ved å male fallet i blodtrykket hos spontanhypertensive rotter eller renalthypertensive hunder.

For administrering til mennesket i den kurative eller pro-fylaktiske behandling av hjertekondisjoner og hypertensjon, vil orale doser av forbindelsen ligge i området fra 5-100 mg daglig for en gjennomsnittlig voksen pasient (70 kg), typisk i området 10-60 mg daglig. Slik vil hver tablett eller kapsel generelt inneholde 5, 10 eller 20 mg av den aktive forbindelse i en egnet farmasøytisk akseptabel bærer for den typiske voksne pasient.

Dosene for intravenøs administrering vil typisk ligge i området fra 1 til 10 mg pr. singel dose som nødvendig. I praksis vil legen bestemme den aktuelle dose som vil være mest hensiktsmessig for den indviduelle pasient, og den vil variere med alder, vekt og respons hos den spesielle pasient. De ovenfor nevnte doseringer er eksempler på et gjenn-omsnittstilfelle, men det kan selvfølgelig oppstå spesielle tilfeller i hvilke høyere eller lavere doser er påkrevd, og disse er innenfor området til foreliggende oppfinnelse.

Til bruk for mennesker vil forbindelsene med formel (I) administreres alene, men vil generellt administeres blandet med farmasøytisk bærer utvalgt med hensyn til den påtenkte administreringsmåte og standard farmasøytisk praksis. For eksempel kan de administreres oralt i form av tabletter som inneholder slike excipienter som stivelse og lactose, eller i kapsler eller ovaler enten alene eller i blanding med

excipienter eller i form av oppløsninger eller suspensjoner som inneholder smaks og farvestoffer. De kan injeseres par-

enteralt, for eksempel, intravenøst, in tramuskulært eller subkutant. For parenteral administering anvendes de best i form av en steril vanndig oppløsning som kan inneholde andre substanser, for eksempel tilstrekkelig salter eller glykose for å gjøre oppløsningen isoton.

Slik i et ytterligere aspekt av oppfinnelsen frembringes en farmasøytisk blanding bestående av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med en farmasøytisk akseptabel fortynner eller bærer.

Oppfinnelsen imfatter også en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for anvendelse på det medisinske område, særlig ved behandling av iskje-misk hjertesykdom, agina eller hypertensjon hos mennesker.

Oppfinnelsen frembringer også en fremgangsmåte for beskytt-else av hjerte fra de negative følger av iskjemi, hvilket består i av administrere en effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller en farmasøytisk akseptabel salt derav eller en farmasøytisk blanding som definert ovenfor.

Oppfinnelsen omfatter også en fremgangsmåte ved behandling av hypertensjon hvilket består av å administrere en anti-hypertensiv mengde av en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et farmasøytisk blanding som definert ovenfor.

Forbindelsene med formel I i hvilket m er 0 og R<3>er H eller C-^-C^ alkyl kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel II:

1 2

hvori R, R og R er er som definert for formel I og Q er en avgangsgruppe, men en tiol eller et salt derav med

formel :

hvori R 3 er som definert ved denne fremgangsmåte, og Y er som definert for formel I.

Når et salt av tiolet (III) anvendes, foretrekkes alkalime-tallsaltene, særlig natrium og kaliumsaltene.

Q er en avgangsgruppe så som Cl, Br, tosyloksy, metansulfo-nyloksy, tri fluormetansufonyloksy eller 1-imidazolylsulfonyloksy.

Omsetningen utføres typisk i et organisk løsningsmiddel så som dioksan, dimetylformamid eller tetrahydrofuran og forbindelsen III anvendes fortrinnsvist i alkalimetall saltform, fremstiltbart ved omsetning av det frie tiol med en alkalimetallbase så som kaliumkarbonat. Generellt vil reak-sjonen skje ved fra 0°C til romtemperatur, men hvis nød-vendig kan reaksjonsblåndingen oppvarmes til eksempelvis 80°C for å øke reaksjonshastigheten. Hvis forbindelsen III tilsettes i syreaddisjon saltform, bør overskudd av base (for eksempel I^CO^) foreligge.

Forbindelsene med formel II og III er generellt kjente forbindelser og hvis ikke kommersielt tilgjengelig kan de opp-nås på konvensjonelle måter. For eksempel kan forbindelsene med formel II fremstilles via de korresponderende 2-metyl eller 2-hydroksymetyl derivater. Q er fortrinnsvist Br eller 1-imidazolylsulfonyloksy og disse utgangsmaterialer er typisk tilgjengelige ved bromering av de korresponderende 2-metyl forbindelser under anvendelse av for eksempel pyridinium bromid perbromid (se Synthesis, 617, (1984)), eller ved omsetning av de korresponderende 2-hydroksymetyl forbindelser med sulfyril klorid og imidazol.

Forbindelsene i hvilket m er 0 og R<3>er -COCF^ kan fremstilles ved acylering av de korresponderende forbindel ser i hvilket R 3 er H med et egnet acyleringsmiddel, for eksempel et alkyl trifluoracetat (fortrinnsvist etyl trifluoracetat), trifluoracetisk anhydrid eller tri-fluoracetyl klorid. Omsetningen utføres typisk i et organisk løsningsmiddel så som etanol, i nærvær av en organisk base så som treetylamin eller pyridin. Generelt ville omsetningen skje i en ønskelig hastighet ved temperatur på fra 0°C til romtemperatur (25°C). Produktet kan deretter gjenvinnes konvensjonelt.

Alle forbindelsene med formel I i hvilket m er 1 eller 2, det vil si sulfinyl og sul fonylforbindelsene kan fremstilles ved oksidasjon av de korresponderende tioforbindelsene, typisk under anvendelse av en (sulfinyl) eller to (sulfo-nyl) ekvivalenter av et egnet oksidasjonsmiddel så som meta -klorperbenzoesyre (foretrukket) eller natrium metaperio-dat.

For å fremstille sulfinyl og sulfonylforbindelsene i hvilke R 3 er H eller C^_C4alkyl er et og foretrukket å be-

skytte den primære eller sekundære aminogruppe før oksidasjon med konvensjonelle midler, og å fjerne beskyttelses gruppene etter oksidasjonene. De fortrukne beskyttelses grupper er trefluoracetyl, hvilke deretter kan fjernes ved alkalisk hydrolyse, for eksempel under anvendelse av vanndig natrium hydroksid i dioksan. Anvendelse av N-beskyttelses grupper pleier å lette gjenvinnelsen av sufinyl og sul-fonyl sluttproduktene. Andre konvensjonelle aminobeskyttel-ses grupper kan anvendes i stedet for trefluoracetyl, for eksempel C2_C4alkan°yl eller C^~C4alkoksykarbon-

yl, idet begge disse grupper kan fjernes ved alkalisk hydrolyse, eller ftalimido (kun R 3= H), som kan fjernes fra behandling med etanolisk eller vanndig metylamin, eller hy-drazinhydrat eller et alkalimetall hydroksid (for eksempel KOH) påfulgt av en mineralsyre (for eksempel HC1) - see for eksempel EP-A-0089167.

Syreaddisjonsaltene kan fremstilles konvensjonelt, for eksempel ved å omsette en oppløsning av den frie base i et or- gansisk løsningsmiddel med en oppløsning av syren i et organisk løsningsmiddel, påfulgt av gjenvinning av syreaddisjonssalter ved filtrering eller fordamping av oppløningen.

De følgende eksempeler, i hvilket alle temperaturer er i °C skal illustrere oppfinnelsen:

EKSEMPEL 1 2-( 2- Aminoetyltiometyl)- 3, 5- bis( metoksykarbonyl)- 4-( 2- klorfenyl )- 6- metyl- l, 4- dihydropyridin- hemifumarat. Pyridinium bromid perbromid (2.00 g) ble tillsatt på en gang til en rørt, isavkjølt oppløsning av 3,5-bis(metoksy-karbonyl )-4-(2-klorfenyl)-2,6-dimetyl-l,4-dihydropyridin (l,68g). (Se DT-OS 2302866 (1973)) og pyridin (0,80ml) i kloroform (50ml). Blandingen ble rørt ved 0°C i 30 minutter, vasket to ganger med iskald 0,25 M saltsyre og en gang med vann, tørket over Na2SO^og fordampet. En oppløs-ning av den resulterende olje i dioksan (lOml) ble tillsatt til en blanding av kaliumkarbonat (5,54g) og 2-amino-etan-etyl saltsyre (2,26g) i en blanding av dioksan (50ml) og N,N-dimetylformamid (20ml) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 20 timer og fordampet. Resten ble fordelt mellom vann og etylacetat og det organiske sjikt ble vasket med vann, tørket over Na2SO^og fordampet. Resten ble renset ved kromotografi på silica (8g) under anvendelse av diklormetan pluss 0-10% vektprosent metanol som eluant. De tilsvarende fraksjoner ble samlet og fordampet og resten ble tatt opp i etanol og behandlet med et overskudd av en oppløsning av fumarsyre i eter. Blandingen ble rørt over-natt og det resulterende faststoff ble samlet, vasket med eter og tørket i våkum ved 60-70° i fire dager for å gi tittelforbindelsen (0.32g) s.m.p. 180-185°.

EKSEMPEL 2

2-(3-Aminopropyltiometyl)-3,5-bis(metoksykarbonyl)-4-(2-klorfenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin var fremstilt ved metoden som beskrevet i eksempel 1 under anvendelse 3-amino propanetiol saltsyre/^CO^ istedet for 2-aminoetanetiol

saltsyre/r^CO^. Produktet blekarakterisertsom hemi-fumarat og hadde en m.p. av 150-160°.

Analyser % :-

Funnet: C,54,63; H,5,66; N,6,15; C20H25ClN2O4S, 0.5 C4H404

beregnet:C,54,70; H,5,63; N,5,80.

EKSEMPEL 3

2-(2-Aminoetyltiometyl)-3,5-bis(metoksykarbonyl)-4-(2,3-di-klorfenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin var fremstilt ved metoden som beskrevet i eksempel 1 med under anvendelse av 3,5-bis(metoksykarbonyl)-4-(2-klorfenyl)-2,6-dimetyl-l,4-dihydropyridin. Produktet var isolert som en olje, hvilket var ikkekarakterisertanalytisk.

EKSEMPEL 4

2-( 2- Aminoetyltiometyl)- 4-( 2- klorfenyl)- 3- etoksykarbonyl- 5-metoksykarbonyl- 6- metyl- l, 4- dihydropyridin.

Sulfuryl klorid (1.08 g) ble dråpvis tilført til en rørt, isavkjølt N,N-dimetylformamid (10 ml) over 10 minutter og den resulterende oppløsning ble deretter sakte tilført til en rørt, isavkjølt oppløsning av 4-(2-klorfenyl)-3-etoksykarbonyl-2-hydroksymetyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyridin (1.45 g) og imidazol (1.36 g) i N,N-dimetylformamid (20 ml). Blandingen ble rørt ved 0°C i 20 minutter og ved romtemperatur i 2 timer og deretter fordampet. Resten ble fordelt mellom etylacetat og 2M saltsyre og sjiktene separert. Den organiske sjikt ble vasket en gang med 2M saltsyre og en gang med vann, tørket over natrium sulfat og fordampet. Resten ble oppløst i tetrahydrofuran (10 ml) og oppløsningen ble tilført til en rørt, isavkjølt blanding av 2-aminoetanetiol saltsyre (1.13 g) og kaliumkarbonat (1,38 g) i tetrahydrofuran (20 ml). Blandingen ble rørt ved 0 C i 2 timer og ved romtemperatur i 8 dager, og deretter fordelt mellom etyl og acetat og vann. Sjiktene ble separert og den organiske sjikten ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og fordampet. Resten ble renset med kromotografi på silica (14 g) under anvendelse av diklormetan pluss 0-25% etylacetat påfulgt av diklormetan pluss 25% etylacetat pluss 0.15% metanol som eluant. De tilsvarende fraksjoner ble samlet og fordampet og resten ble findelt med dietyleter. Det resulterende faste stoff ble samlet, vasket med dietyleter og tørket for å gi titt-el forbindelsen (0.78 g), m.p. 116-119°C.

Analyser % :-

Funnet: C,56,69; H,6,18; N,6,44. C20H25C1N2°4S bere(3ner: C,56,54; H,5,89; N,6,60.

EKSEMPEL 5

2-(2-Aminoetyltiometyl)-4-(2,3-diklorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyridin ble fremstilt som metoden beskrevet i tidligere eksempel med under anvendelse av 4-(2,3-diklorfenyl)-3-etoksykarbonyl-2-hydroksymetyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyridin i steden for 4-(2-klorfenyl)-3-etoksykarbonyl-2-hydroksymetyl -5-metoksyk arbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyridin. Produktet ble oppnådd som en nødvendig renset olje, hvilket ble ikkekarakterisertanalytisk.

EKSEMPEL 6

3, 5- Bis( metoksykarbonyl)- 4-( 2- klorfenyl)- 6- metyl- 2-( 3-( tri-fluoracetyl amino) propyltionretyl)- 1, 4- dihydropyridin hemihydrat .

En oppløsning av 2-(3-aminopropyltiometyl)-3,5-bis(metoksy-karbonyl )-4-(2-klorfenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin (4.40 g - se eksempel 2), etyl trifluoracetat (2.90 g) og trietyl amin (3.0 g) i etanol (50 ml) ble rørt ved romtemperatur i 2.5 timer og fordampet. Resten ble renset av kromotografi på SiC>2 (18 g) under anvendelse av hexan pluss 50-100% diklormetan som eluant. De tilsvarende fraksjoner ble samlet og fordampet for å gi tittelforbindelsen (3.0 g), som en hemihydrat, m.p. 50-60°.

Analyser % :-

Funnet: C,49,60; H,4,60; N,5,26;<C>22<H>24<C>lF3N205S.O. H20

beregnet: C,49,85; H,4,75; N,5,29.

EKSEMPEL 7

3, 5- Bis( metoksykarbonyl)- 4-( 2- klorfenyl)- 6- metyl- 2-( 3-( tri-fluoracetylamino) propylsulfinylmetyl)- l, 4- dihydropyridin.

En oppløsning av 3,5-bis(metoksykarbonyl)-4-(2-klorfenyl)-6 -metyl-2-(3-(trifluoracetylamino)-propyltiometyl)-l,4-dihydropyridin )0.90 g - se eksempel 6) og meta-klorperbenzo syre (0.30 g) i en blanding av diklormetan (40 ml) og 2-propanol (8 ml) ble rørt ved romtemperatur i 3 timer, for-tynnet med diklormetan, vasket i tre timer med 5% vanndig natriumhydrogenkarbonat oppløsning og en gang med saltopp-løsning, tørket over MgSO^og fordampet. Resten ble renset ved kromotografi på silica (4 g) under anvendelse av diklormetan pluss 0-3% metanol som eluant. De tilsvarende fraksjoner ble samlet og fordampet for å gi tittelforbindelsen (0.66 g), m.p. 85-90°.

Analyser % :-

Funnet: C,49,18; H,4,67; N,5,09;

C„„H„ .ClF_.No0,-S begrenser:

22 24 3 2 6 3

C,49,20; H,4,50; N,5,22.

EKSEMPEL 8

3,5-Bis(metoksykarbonyl)-4-(2-klorfenyl)-6-metyl-2-(3-(tri-fluoracetylamino)propylsul fonyl-metyl)-1,4-dihydropyridin ble forberedt ved metoden som beskrevet i det tidligere eksempel men under anvendelse av 3,5-bis-(metoksykarbonyl) -4-(2-klorfenyl)-6-metyl-2-(3(tri fluoracetylamino)propyl-sulfinylmetyl)-1,4-dihydropyridin isteden for 3,5-bis(met-oksykarbonyl)4-(2klor fenyl)-6-metyl-2-(3-(trifluoracetyl-amino) propyltiometyl)-1, 4-dihydropyridin . Produktet hadde en m.p. på 75-80°.

Analyser % :-

Funnet : C,47,83; H,4,40; N,5,ll; Kalkulert for

<C>22H24C1F3N2°7S: c,47,78:H,4,37;N,5,07.

EKSEMPEL 9

2-( 3- Aminopropylsul finylmetyl)- 3, 5- bis( metoksykarbonyl)- 4-( 2- klorfenyl)- 6- metyl- 1, 4- dihydropyridin hemihydrat.

En oppløsning av natriumhydroksid (90 mg) i vann (2 ml) ble tilsatt til en rørt, isavkjølt oppløsning av 3,5-bis(metok-sykarbonyl )-4-(2-klorfenyl)-6-metyl-2-(3-trifluoracetylami-no ) propylsul f inylmetyl ) -1 , 4-dihydropyridin (0.60 g - se eksempel 7) i dioksan (20 ml). Blandingen ble rørt ved 0° i 1,5 time og ved romtemperatur i 2 timer og fordampet. Resten ble fordelt mellom etylacetat og vann og sjiktene separert. Den organiske sjikten ble vasket to ganger med vann, tørket over MgSO^og fordampet for å gi titterfor-bindelsen (0.32 g) som en hemihydrat, m.p. 150°.

Analyser % :-

Funnet: C,53,55; H,5,94; N,5,91;<C>20<H>25<C>lN2O5S.O.5.H2O

beregnet: C,53,38; H,5,82; N,6,22.

EKSEMPEL 10

2-(3-Aminopropylsufonylmetyl)- 3,5-bis(metoksykarbonyl)- 4-(2-klorfenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin ble forberedt ved metoden som beskrevet i tidligere eksempel med under anvendelse av 3,5-bis(metoksykarbonyl)-4-(2-klorfenyl)-6-metyl-2-(3-(trifluoracetylamino)-propylsulfonyImetyl)-1,4-dihyd-

ropyridin isteden for 3,5 bis(metoksycarbonyl)-4-(2klorfenyl )-6-metyl 2-(3-(trifluoracetylamino)propylsulfinylmetyl) -1,4-dihydropyridin. Produktet hadde en m.p. på 70-80°.

Analyser % :-

Funnet:C,52,69; H,5,68; N,5,81;<C>20<H>25<C>1N2°6S be<?renser: C,52,56; H,5,51; N,6,13.

Claims

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel:

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori R er en eventuellt substituert aryl eller heteroaryl gruppe; 1 2 R og R er hver uavhengig utvalgt fra i) C1 -C4 alkyl og ii) C^ -C4 alkyl substituert med C^ -C^ cykloalkyl , aryl, CF^ , C2~ C4 ^^onoyl , halogen, hydroksy, C,-C. alkoksy, C_-C. alkanoyl-14 i 4 4 ^ oksy, aryl-(C1-C4 alkoksy), eller -NR R ; m er 0, 1 eller 2, R3 er H, ^-C^ alkyl eller COCF3 , R4 er H eller C^-C^ alkyl, R5 er H, C1-C4 alkyl eller aryl-(C1~ C4 alky), og Y er -(CH„) -hvor n er 2, 3 eller 4, -CH-CH (C H3 )- eller -CH2 C(CH3 )2~ , karakterisert ved å omsette en forbindelse med formel:-

1 2 hvori R, R og R er som definert ovenfor og Q er en avgangsgruppe med en tiol (eller et salt derav) med formel:

hvori RJ er H eller C-^-C^ alkyl og Y er som definert ovenfor, for å fremspringe en forbindelse med formel I i hvilken m er 0 og R <3> er H eller C2_~ C4 'al^yl , hvilken fremgangsmåte eventuellt påfølges av et eller flere av de følgende trinn som egnet: i) acylering av en forbindelse med formel I i hvilken R <3> er -COCF3 , ii) oksidasjon av en forbindelse med formel I i hvilken m er 0 og R3 er H, C-j_-C"4 alkyl eller COCF3 for å frembringe en forbindelse med formel I i hvilken m er 1 eller 2; iii) beskytte den primære eller sekundære aminogruppe til en forbindelse med formel I i hvilken m er 0 og R er H eller C-^ -C^ alkyl, oksidere den resulterende aminobeskyttende forbindelse for å frembringe en forbindelse i hvilken m er 1 eller 2 og deretter å fjerne beskyttelses gruppen; og iv) å omdanne en forbindelse med formel I til et farma-søytisk akseptabelt salt.

2. En fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at Q er Br eller 1-imidazolylsulfonyloksy .

3. En fremgangsmåte i henhold til krav 1 og 2, karakterisert ved at omsetningen utføres under anvendelse av et alkalimetall salt av tiolet (III).

4. En fremgangsmåte i henhold til krav 3, karakterisert ved at saltet er kaliumsaltet.

5. En fremgangsmåte i henhold til et av foregående krav, karakterisert ved at (a) i det eventuelle trinn (i) har acyleringsmiddelet formelen:- CF3 COO(C-L-C4 alkyl); (b) i det eventuelle trinn (ii) utføres oksidasjonen med meta-klorperbonzoisk syre og (c) i det eventuelle trinn (iii) beskyttes den primære eller sekundære aminogruppe med en tri fluoracetylgruppe med omsetning med et C1~ C4 alky tri fluoracetat, utføres også oksidasjonen med meta-klorperbenzisk syre og fjernes tri-fluoracetylgruppen ved alkalisk hydrolyse.

6. En fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med1 2 formel I som definert i krav 1 hvori R, R , R og Y er som definert i krav 1, R 3 er H eller C^- C^ alkyl, og m er 1 eller 2 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved å oksidere en forbindelse med formel:

1 2 hvori R, R , R og Y er som definert i krav 1, og X er en beskyttet primær eller sekundær aminogruppe, hvis beskyttede sekundære aminogruppe har formelen -NR <3> Z hvor R 3 er en C^ -C^ alkylgruppe og Z er en aminobeskyttel-sesgruppe, hvis fremgangsmåte fø lges av å fjerne aminobe-sky ttelsesgruppen og eventuellt ved omdannelse av produktet til et farmasøytisk akseptabelt salt.

7. En fremgangsmåte i henhold til krav 6, karakterisert ved at den beskyttede primær eller sekundære aminogruppe har formelen -NR 3 .COCF^ hvor R 3 er H eller C-^-C^ alkyl og at trif luor acetyl besky ttelses-gruppe fjernes ved alkalisk hydrolyse.

8. En fremgangsmåte i henhold til et av foregående krav, karakterisert ved at (a) "aryl" er enten fenyl eventuellt substituert med en eller flere substituenter utvalgt fra nitro, halogen, C^ -C^ alkyl, C-^-C^ alkoksy, hydroksy, tri fluormetyl, tri fluormetoksy, difluormetoksy og cyano; eller er 1- eller 2-naftyl; og (b) "heter-aryl" er benzofuranyl, benzotienyl, pyridyl eventuellt substituert med metyl, metyltio, halogen eller cyano, guinol-f yl, benzooksazolyl, benzotiazolyl, furyl, pyrimidinyl, tiazolyl, 2,1,3-benzoksadiazol-4-yl,2,1,3-benzotiadiazol-4-yl; eller tienyl eventuellt monosubstituert ved halogen eller C1 _C4 alkV 1*

9. En fremgangsmåte i henhold til krav 8, karakterisert ved at en forbindelse i hvilken (a) R er en fenylgruppe substituert med 1 eller 2 substituenter uavhen-1 2 gig valgt fra halogen og CF3 ; (b) R og R er hver uavhengig C-^ -C^ alkyl; (c) Y er -(CH2 ) hvor n er 2 eller 3 og (d) R3 er H eller -COCF3 , fremstilles.

10. En fremgangsmåte i henhold til krav 9, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse i hvilken (a) R er 2-klorfenyl eller 2,3-di-1 2 klorfenyl og (b) R og R er hver uavhengig metyl eller etyl.

11. En fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse med formel I som definert i krav 1 eller et farmasøytisk akseptabel salt derav i hvilken R, R 1 , R <2> og Y er som definert i krav 1, m er 0 og R <3> er h eller C1 _C4 alkvl-