CN1006383B - 新的噻吩取代的烯丙基胺类的制备方法 - Google Patents
新的噻吩取代的烯丙基胺类的制备方法Info
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Abstract
本文叙述了新的取代噻吩的烯丙基胺类的制备方法，该类化合物基本的作用机制是抑制多巴胺β-羟基化酶，因此，本发明化合物可用作抗高血压药物。
Description
本发明是关于新的烯丙基胺类的制备方法及方法中使用的中间体，本发明还涉及药物组合物以及用该组合物治疗高血压的方法。
本发明尤其涉及到具有下式的烯丙基胺类
和它在药学上可以接受的无毒的酸加成盐。特别是，本发明化合物涉及到β-亚甲基-2-噻吩乙胺、β-亚甲基-3-噻吩乙胺以及它们在药学上可以接受的无毒的酸加成盐。
典型的盐是与无毒的有机酸或无机酸形成的盐，例如与下列酸所形成的盐：盐酸、氢溴酸、磺酸、硫酸、磷酸、硝酸、马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、甲磺酸、醋酸、丙酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、棕榈酸、衣康酸和苯磺酸。
本发明的烯丙基胺类（Ⅰ）按下列反应路线，通过所示的一系列反应，可以很容易地制得：
上述反应路线实质上叙述了按照标准的格利雅反应条件，用甲基溴化镁反应，接着进行脱水，由2-或3-乙酰基噻吩衍生物转变为相应的2-或3-异亚丙基噻吩衍生物的方法。按照标准的条件，该异亚丙基衍生物（Ⅳ）进行烯丙基氯化，得粗产品（Ⅴ），用著名的加布里埃耳合成法，经过邻苯二甲酰亚胺衍生物（Ⅵ）得到所需的烯丙基胺类（Ⅰ）。用常规的化学方法，可以将游离碱转变为酸加成盐，或者将酸加成盐转变为游离碱。
上述反应路线用下述具体的实例进一步举例叙述。
实例1
β-亚甲基-2-噻吩乙胺盐酸盐
A步：2-（1-甲基）乙烯基噻吩：
将54.0毫升（0.5摩尔）2-乙酰基噻吩溶于100毫升无水乙醚的溶液在氮气下滴加到211毫升2.85摩尔甲基溴化镁/乙醚（0.6摩尔）中，滴加的时间为1.5小时，并且滴加时反应混合物在冰浴中被搅拌。控制滴加的速度，使反应温度保持低于30℃，得到灰色的沉淀。混合物于25℃温热1小时，然后再在冰浴上冷却，同时小心地加入100毫升饱和碳酸氢钠（NaHCO3）溶液。得到的块状物溶于约1升水中，水相用乙醚萃取二
次。合并的醚溶液用饱和氯化钠（NaCl）溶液萃取，用碳酸钾（K2CO3）干燥，过滤，并且在常压下浓缩，得到黄色油状物（粗醇）。将1.0克硫酸氢钾（KHSO4）和约0.1克4-叔-丁基邻苯二酚（抑制剂）加到粗醇中，混合物在油浴上于110℃在空气中保持约15分钟之后，形成水层。冷却的混合物在乙醚和水二个液相组份之间进行分配，醚层用饱和氯化钠溶液萃取，用碳酸钾干燥，过滤，在1大气压下浓缩，并通过一短的维格罗（Vigreux）分馏柱进行蒸馏，得36.0克无色烯烃，产率58%，沸点74～78℃/35托。同样，可以制备3-（1-甲基）乙烯基噻吩，沸点69～79℃/11托。
B步：N-2-（2-噻吩基）丙烯基邻苯二甲酰亚胺：
将1.87克（0.006摩尔）二苯基联硒化物和16.0克（0.12摩尔）N-氯代琥珀酰亚胺的溶液滴加到12.4克（0.1摩尔）由A步得到的烯烃溶于50毫升二甲基甲酰胺（DMF）的溶液中，控制滴加的速度，以保持反应温度低于30℃。混合物于25℃搅拌3小时，然后将混合物在5%硫代硫酸钠（Na2S2O3）和己烷二个液相组分之间进行分配。己烷相以碳酸钾（K2CO3）干燥，并减压浓缩。主要的杂质为相应的氯乙烯（占11%）。粗产品（含氯乙烯）中加入200毫升DMF，在氮气中放置，并加入37.0克（0.2摩尔）邻苯二甲酰亚胺钾。磁力搅拌悬浮液，并于90℃加热1小时，直至薄层色谱（TLC）（己烷为展开剂）表明无烯丙基氯。冷却的混合物注入1升水中。10分钟后析出棕色固体，滤出，用水洗涤，从乙醇-醋酸乙酯中重结晶，得26.86克产品，熔点147.5～149.5℃。
元素分析：C15H11NO2S：
计算值（%）：C 66.90;H 4.12;N 5.20
测定值（%）：C 66.81;H 4.31;N 5.06
同样，可以制备N-2-（3-噻吩基）丙烯基邻苯二甲酰亚胺，熔点163～164℃。
C步：β-亚甲基-2-噻吩乙胺盐酸盐
将26.9克（0.10摩尔）由B步得到的邻苯二甲酰亚胺在400毫升甲醇（CH3OH）中的悬浮液进行磁力搅拌，加入9.7毫升（0.20摩尔）水合肼，并且在氮气下将反应混合物加热回流。1.5小时后，薄层色谱（20%乙酸乙酯/己烷为展开剂）表明无残存的起始原料。混合物在冰浴上冷却，析出的邻苯二甲酰肼滤出，溶于氢氧化钠（NaOH）溶液中，并用乙醚萃取二次。甲醇滤液在旋转蒸发器上浓缩，残余物在乙醚和1N氢氧化钠二个液相组份之间进行分配。合并的醚层用100毫升1N盐酸萃取一次，用50毫升1N盐酸萃取二次。合并的酸层在冰浴上冷却，加入固体氢氧化钠碱化，然后用氯化钠（NaCl）饱和，用乙醚萃取三次。合并的乙醚层浓缩，残余物于70℃在0.07托压力下蒸馏，得10.78克无色液体，产率77%。用干燥氯化氢饱和的乙醚溶液滴加处理6.95克（0.05摩尔）游离碱溶于100毫升乙醚的溶液，直到没有沉淀生成。混合物在冰浴上搅拌15分钟，过滤，用乙醇-2-丙醇重结晶，得到6.86克淡灰色针状物，熔点140～145℃（分解）。
元素分析：C7H9NS·HCl：
计算值（%）：C 47.86;H 5.74;N 7.97
测定值（%）：C 47.81;H 5.75;N 8.08
同样，可以制得β-亚甲基-3-噻吩乙胺盐酸盐，熔点181～182℃。
元素分析：C7H9NS·HCl
计算值（%） C 47.86;H 5.74;N 7.97
测定值（%） C 47.68;H 5.96;N 7.76
在作用机制中，本发明的烯丙基胺类（Ⅰ）为多巴胺β-羟基化酶（DBH）抑制剂，DBH的失效与作用时间、药物浓度和抗坏血酸有关。DBH在活性位置上直接地失效，因此本发明予计式Ⅰ化合物是有价值的治疗高血压的药物。
用已知的标准方法，如美国专利4，415，191中陈述的方法，可以容易地测定本发明化合物对多巴胺-β-羟基化酶的抑制性质。例如欲测定对DBH的抑制程度是否是与作用时间相关的动力学问题，所用的方法可举例如下，在含有分子氧、供电子体（如抗坏血酸）以及DBH所需辅助因子的水溶液中测定DBH氧化作用，水溶液的PH为5，温度为20～40℃（最好为37℃）。按需要的浓度加入受试化合物，将上述水溶液孵育。间隔不同的时间吸取水溶液的等分试样，用酪胺作为底物，反应之后，用极谱电极和氧监测仪，按S.May等的方法[J.Biol.chem.256，2258（1981）]测量所吸收的氧，以表示DBH的活性。各化合物使DBH失效的抑制常数可用Kitz和Wilson[J.Biol.Chem.273，3245（1962）]所提供的常规方法进行测定。按上述方法，用表Ⅰ中的化合物试验时，对DBH的抑制作用随孵育时间而增加。活性降低的初始速度随抑制剂浓度的增加而增加。表Ⅰ的结果表明，失效的速率（Kinact.）很快，而抑制常数（KI）低，因此，β-亚甲基-2-噻吩乙胺是较有效的异构体。
表Ⅰ
化合物在体外对DBH的抑制作用
化合物 KI（毫摩尔） Kinact（分-1）
β-亚甲基-2-噻吩乙胺 2 0.02
β-亚甲基-3-噻吩乙胺 2 0.004
用高血压的大白鼠，按照已知的标准方法，可以测定本发明的化合物在体内降低血压的能力。试验化合物通过腹膜内注射（ip）或口服给于大白鼠，并连续监测血压。由于DBH是合成儿茶酚胺类主要的酶，希望抑制剂能减少儿茶酚胺类生成的数量，从而产生抗高血压的作用。抗高血压作用的试验结果见表Ⅱ。
表Ⅱ
化合物在体内的抗高血压作用
化合物 剂量（毫克/公斤） 平均血压
（变化最大的百分数）
β-亚甲基-2-噻吩乙胺 10（腹腔内注射） 11
30（腹腔内注射） 22
100（腹腔内注射） 52
50（口服） 11
100（口服） 14
200（口服） 14
发明者认为，本发明化合物作用的基本机制是抑制DBH，与S.May，[J.Biol.Chem.256，2258（1981）]所报导的相似。这些化合物与儿茶酚胺类具有某些相似之处。后者可被单胺氧化酶（MAO）破坏而终止神经传导。因为这些化合物的结构与儿茶酚胺类相似，所以它们可能是作为MAO的底物而起到MAO（K cat）抑制剂的作用。可用A.Christmas等[Br.J.pharmacol.45，490（1972）]的方法来评价这些化合物对单胺氧化酶的机制抑制作用。表Ⅲ是β-亚甲基-2-噻吩乙胺对DBH的强抑制作用和对MAO的弱抑制作用的比较。
表Ⅲ
本发明化合物对DBH和MAO抑制作用的比较
对纯化的DBH的作用
时间-抑制效应关系
t1/2＝7分，最终浓度为5×10-5摩尔
对大白鼠脑线粒体MAO的作用
与时间有关的弱MAO抑制剂
MAO A Ki 3.2×10-4摩尔，
t＝Tau 50 2.6分
MAO B Ki 1.1×10-4摩尔，
t＝Tau 50 4.9分
因此，根据上述情况以及其它已知的评价多巴胺β-羟基化酶抑制剂的标准实验室方法，用标准的毒性试验和测定哺乳类动物抗高血压作用的药理学试验，并将本试验结果与已知的抗高血压药物的试验结果进行比较，可以容易地确定本发明化合物抗高血压的有效剂量。一般来说，每天每公斤体重约按5毫克～100毫克剂量给药，可以获得抗高血压的有效结果。当然，按照负责诊断医师确定的高血压的类别和严重程度，每个病人具体的开始剂量和连续剂量会不相同。
Claims (1)
1、新的具有下式Ⅰ结构的烯丙基胺类的制备方法，
该方法包括：
(a)制备具有下式的中间体(Ⅵ)，其特征是将具有下式Ⅳ的化合物进行烯丙基卤化，然后经加布里埃耳合成法制备出式Ⅵ中间体
其中的式Ⅳ化合物由下式Ⅱ表达的2-或3-乙酰噻吩衍生物经格利雅反应得到；
(b)制备上述式Ⅰ化合物，其特征是
将式(Ⅵ)中间体在醇的存在下，与肼共同加热进行水解。
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