HU193619B - Process for producing allyl-amine derivatives - Google Patents
Process for producing allyl-amine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU193619B HU193619B HU855006A HU500685A HU193619B HU 193619 B HU193619 B HU 193619B HU 855006 A HU855006 A HU 855006A HU 500685 A HU500685 A HU 500685A HU 193619 B HU193619 B HU 193619B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- thienyl
- formula
- dbh
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/08—Hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletü allil-aminok és savaddíciós sóik, valamint az új allil-aminokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek a magas vérnyomás kezelésében alkalmazhatók.
Gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sókat képezhetünk nem toxikus szerves vagy szervetlen savakkal, ilyenek például a sósav, hidrogén-bromid, szulfonsav, kénsav, foszforsav, salétromsav, maleinsav, fumársav, benzoésav, aszkorbinsav, borostyánkősav, metánszulfonsav, ecetsav, propionsav, borkősav, citromsav, tejsav, almasav, mandulasav, fahéjsav, palmitinsav, itakonsav és benzolszulfonsav.
Az (I) általános képletü allil-aminokat az
1. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.
Lényegében, a reakcióvázlatban foglaltak szerint úgy járunk el, hogy a tiofén 2- vagy 3-acetil származékát metil-magnézium-bromidos reakcióban átalakítjuk (III) általános képletü vegyületté, majd azt szokásos Grignard reakciókörülmények között dehidratáljuk. A kapott (IV) általános képletü izopropilidén származékot allil-klórozásnak vetjük alá szokásos reakciókörülmények között, és az (V) általános képletü nyers terméket — a (VI) általános képletü ftálimid származékon keresztül — a jól ismert Gábriel szintézissel átalakítjuk a kívánt (1) általános képletü allil-aminná.
Á szabad bázisokat ismert kémiai módszerekkel savaddíciós sókká alakíthatjuk, vagy a savaddíciós sókból felszabadíthatjuk a szabad bázist.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.
1. példa
2-(2-tienil)-allil-amin-hidroklorid
A. reakciólépés: 2-[(l-metil)-etenilj-tiofén
54,0 ml (0,5 mól) 2-acetil-tiofén 100 ml vízmentes éterben készített oldatát nitrogén atmoszférában, 1,5 óra időtartam alatt 211 ml 2,85 M-os metil-magnézium-bromid/éter oldathoz (0,6 mól) adjuk cseppenként, miközben a reakcióelegyet jégfürdőben tartjuk és állandóan keverjük. Az elegy hőmérsékletét a beadagolási sebesség szabályozásával tartjuk 30°C alatt. Szürke csapadék válik ki. A keveréket 1 óra alatt hagyjuk 25°C hőmérsékletre felmelegedni, majd jégfürdőn újra lehűtjük, miközben 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá gondosan. A kapott anyagot körülbelül 1 liter vízben feloldjuk,és a vizes fázist kétszer extraháljuk éterrel. Az egyesített éteres oldatokat telített nátrium-klorid oldattal extraháljuk, kálium-karbonát felett szárítjuk, szűrjük, és atmoszférikus nyomáson addig koncentráljuk, amíg sárga olajat nem kapunk. Ehhez a nyers alkoholhoz 1,0 g kálium-hidrogén-szul2 fátot és körülbelül 0,1 g 4-terc-butil-pirokatekint (inhibitor) adunk, és a keveréket 110°C-on tartott olajfürdőre tesszük levegőn. Körülbelül 15 perc múlva kialakul egy vizes fázis. A lehűtött elegyet éter és víz között megosztjuk, majd az éteres fázist telített nátrium-klorid oldattal extraháljuk, kálium-karbonát felett szárítjuk, szűrjük, atmoszférikus nyomáson koncentráljuk, végül egy rövid Vigreux oszlopon átdesztilláljuk. 36,0 g színtelen olefint kapunk.
Termelés: 58%.
Forráspont: 74-78°C 4665,5 Pa nyomáson.
Hasonló módon állítjuk elő a 3-(1-metil)-eténil-tiofént, melynek forráspontja 69— 79°C 146,63 Pa nyomáson.
B. reakciólépés: N-[2-(2-tienil)-alIilj-ftálimid
Az A. reakciólépésben kapott olefin 12,4 gját (0,1 mól) 50 ml DMF-ben (dimetil-formamid) feloldjuk, és ehhez az oldathoz 1,87 g (0,006 mól) difenil-diszelenid és 16,0 g (0,12 mól) N-klór-szukcinimid oldatát adjuk cseppenként, olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 30°C alatt maradjon. Az elegyet 25°C hőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd 5%-os nátrium-tioszulfát (Na2S2O3) és hexán között megosztjuk. A hexános fázist kálium-karbonát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A fő szennyeződés a megfelelő vinil-klorid (11%). A vinil-kloridot tartalmazó nyers termékhez 200 ml dimetil-formamidot (DMF) adunk, ni'rogén atmoszférában helyezzük és 37,0 g (0,2 mól) kálium-ftálimidet adunk hozzá. Mágneses keverővei keverjük a szuszpenziót, amelyet 1 óra hosszat 90°C hőmérsékletre melegítünk, amíg vékonyrétegkromatográfiával (hexán) már nem mutatunk ki allil-klorid maradékot. A lehűtött elegyet 1 liter vízbe öntjük. 10 perc után elkülönítünk egy barna szilárd anyagot, vízzel mossuk, végül etanol/etilacetát elegyből átkristályosítva 26,8 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 147,5149,5°C.
Elemanalízis a C15HhNO2S képletre: számított: C 66,90; H4,12; N 5,20. talált: C 66,81; H4,31; N 5,06.
Hasonló módon állítjuk elő az N-2-(3-tienil)-propenil-ftálimidet is, melynek olvadáspontja 163-164°C.
C. reakciólépés: 2-(2-tienil)-allil-amin
26,9 g (0,10 mól), a B. reakciólépésben leí tak szerint készített ftálimid 400 ml metanolban készített, mágneses keverővei kevert szuszpenziójához 9,7 ml (0,20 mól) hidrazin hidrátot adunk,és a reakcióelegyet nitrogén atmoszférában melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával. 1,5 óra múlva vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal (20%-os etil-acetát/hexán) ellenőrizzük, hogy már nincs kiindulási anyag a reakcióelegyben. Az elegyet ezután jégfürdőn lehűtjük,és a kicsapódott ftálhidrazidot szűrjük, nátrium-hidroxid-2193619 bán feloldjuk, végül éterrel kétszer extraháljuk. A metanolos szűrletet rotációs bepárlóban koncentráljuk, és a maradékot éter és 1 N nátrium-hidroxid közt megosztjuk. Az egyesített éteres fázisokat egyszer 100 ml, majd kétszer 50 ml 1 N sósavval extraháljuk. Az egyesített savas fázisokat jégfürdőn lehűtjük, szilárd kálium-hidroxid hozzáadásával meglúgosítjuk, majd nátrium-kloriddal telítjük és háromszor extraháljuk éterrel. Az egyesített éteres fázisokat koncentráljuk,és a maradékot 70°C hőmérsékleten, 9,33 Pa nyomáson ledesztillálva 10,78 ml színtelen folyadékot kapunk. Termelés: 77%.
A szabad bázis 6,95 g-ját (0,05 ml) 100 ml éterben feloldjuk és vízmentes sósav éteres oldatával kezeljük cseppenként, addig amíg már nem képződik több csapadék. Az elegyet jégfürdőn 15 percig keverjük, majd szűrjük, és az összegyűjtött sót etanol/2-propanol elegyből átkristályosítva 6,86 g sápadtszürke tűs kristályos anyagot kapunk.
Olvadáspont: 140-145°C (bomlás). Elemanalízis a C7H9NS.HC1 képletre:
számított: C 47,86; H 5,74; N 7,97. talált: C 47,81; H 5,75; N 8,08.
Hasonló módon állítjuk elő a 2- (3-tieni 1)-allil-amin hidrokloridot, amelynek olvadáspontja: 181-182°C.
Elemanalízis a C7H9NS.HC1 képletre: számított: C 47,86; H 5,74; N 7,97. talált: C 47,68; H 5,96; N 7,76.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü allil-aminok dopamin β-hidroxiláz (DBH) inhibitorok és ezt egy mechanizmus bizonyítja, amelyben fontos szerepe van az inaktivációs időnek, koncentrációnak és az aszkarbát-függésnek. Az enzim közvet4 lenül inaktiválódik, így az (I) általános képletü vegyületek értékes terápiás szerek a hipertenzió kezelésében.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek dopamin β-hidroxiláz gátló tulajdonságai ismert, standard módszerekkel, így a 4 415 191 számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertetett módszerekkel könnyen meghatározhatók. Például, annak meghatáro10 zását, hogy vajon a DBH inhibíció időfüggő kinetikájú-e, a következő módszerrel szemléltetjük: a DBH kiváltotta enzimatikus oxidációt vizes oldatban, molekuláris oxigén, valamilyen elektrondonor, mint amilyen az aszkor15 bát, és az enzim számára pH=5 értéknél szükséges kofaktorok jelenlétében, 20-40°C, előnyösen 37°C hőmérsékleten határozzuk meg. A vizsgálandó vegyületeket hozzáadjuk a kívánt koncentrációban,és a rendszert inkubál20 juk. Különböző időintervallumokban kiveszünk alikvot mennyiségeket és mérjük a DBH aktivitást, szubsztrátként tíramint használva. A reakciót az oxigénfelvétel mérésével követjük, polarográfiás elektród és egy oxigén moni25 tor alkalmazásával, S. May és társai (J. Bioi. Chem. 256, 2258 (1981)) módszere szerint.
A DBH inaktivációjára vonatkozó inhibiciós konstansokat minden vegyület esetében ismert módszerekkel, így például Kitz és Wil30 són (J. Bioi. Chem. 237, 3245 (1962)) módszerével határozzuk meg. Az I. táblázatban látható vegyületeket a fenti módszerrel vizsgtlva, a DBH inhibíciós aktivitása az inkubációs idő függvényében nő. Az aktivításcsök35 kenés kezdeti sebessége a növekvő inhibitorke ncentrációval nő. Az I. táblázat eredményei azt mutatják, hogy a 2-(2-tienil)-allil-amin a hatásosabb izomer, ezt illusztrálja a gyors inaktivációs sebesség (K'nakt) és az alacsony inhibíciós konstans (K·).
I. táblázat
DBH inhibíciós aktivitás — in vitro
Vegyület Ki /mii/ ^inakt /Perc -1/
2-(2-tienil)-allil-amin 2 0,02
2-(3-tienil)-allil-amin 2 0,004
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek in vivő vérnyomáscsökkentő képességét jól ismert módszerekkel, magas vérnyomású patkányok alkalmazásával határozhatjuk meg. A vizsgálandó vegyületet intraperitoneálisan (i.p.) vagy orálisan (p.o.) adjuk be a patkányoknak és folyamatosan figyeljük az állatok vérnyomását. Mivel a DBH a fő enzim a pirokatechin-aminok szintézisé55 ben, az várható, hogy egy inhibitor jelenléte csökkenti a keletkezett pirokatechin-aminok mennyiségét,és így nyilvánul meg a magas vérnyomásellenes hatás. Az erre vonatkozó eredmények a II. táblázatban találhatók.
-3193619
II. táblázat
Magas vérnyomás csökkentő hatás — in vivő
| Vegyület | Dózis mg/kg | Maximális %-os változás Átlagos vérnyomás |
| 2-(2-tienil)-allil- | ||
| -amin | 10 /i.p./ | 1 1 |
| 30 /i.p./ | 22 | |
| 100 /i.p./ | 52 | |
| 50 /p.o./ | 11 | |
| 100 /p.o./ | 14 | |
| 200 /p.o./ | 14 |
A találmány szerinti eljárás vegyületei hatásmechanizmusuk alapján DBH inhibitoroknak tekinthetők az alábbi irodalomban leírtakhoz hasonlóan: S. May, J. Bioi. Chem. 256, 2258 (1981). Ezek a vegyületek bizonyos hasonlatosságot mutatnak a pirokatechin-aminokhoz, amelyeket a monoamin oxidáz (MAO) enzim lebont a neurotranszmisszió befejezése céljából. A pirokatechin-aminokkal való szerkezeti hasonlatosságuk következtében ezek'MAO szubsztrátumokként hathatnak és így MAO inhibitoroknak tekinthetők. Ezeknél a vegyületeknél a monooxigenáz inhibitorként való viselkedés mechanizmusát A. Christmas és társai (Br. J. Pharmacol. 45, 490 (1972)) módszerével vizsgáltuk. A III. táblázatban az erős DBH gátló aktivitás látszik a 2- (2-tienil) -allil-amin gyenge MAO gátló aktivitásával szemben.
III. táblázat
DBH gátlás a MAO gátlással szemben
A tisztított DBH-ra gyakorolt hatás
Ido-függo gátlás tl/2=7 perc 5 . 10~5 M végső koncentrációnál
Patkány agyra gyakorolt hatás - Mitochondriális MAO
Gyenge ido-függo MAO gátló
MAO A Ki 3,2.10-4 M ¢ = Tauso 2,6 perc
MAO B Ki 1 ,1 . 10 ~4 M T. = Tauso 4,9 perc
Ezeknek az eredményeknek és egyéb ismert, a dopamin β-hidroxiláz inhibitorok jellemzésére való Standard Laboratóriumi módszereknek, valamint standard toxicitási vizsgálatoknak és a magas vérnyomás csökkentő aktivitás meghatározására szolgáló standard farmakológiai vizsgálatoknak segítségével, végül az eredményeknek ismert magas vérnyomás elleni szerekkel való összehasonlítása alapján könnyen meghatározhatjuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatékony magas vérnyomás elleni dózisát.
Általában jó eredmények érhetők el körülbelül 5 — körülbelül 100 mg/testsúly kg dó4 zisok esetén. Természetes a kezdő és a fenntartó dózis nagysága minden beteg esetén a magas vérnyomás természetétől és nagyságától függ.
A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat előnyösen a gyógyászatban szokásos, enterális vagy parenterális adagog0 lásra alkalmas, nem toxikus hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakítjuk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, így például tabletták, kapszulák és kúpok, vagy folyékony formában, például 65 elixírek, emulziók, spray-k és injektálható ol-4193619 datok formájában készíthetjük ki. Hordozóanyagként olyan anyagokat alkalmazhatunk, amelyek nem reagálnak a hatóanyaggal. Ilyen anyagok lehetnek például a víz, zselatin, laktóz, keményítőfélék, magnézium-sztearát, talkum, növényi olajok, benzil-alkoholok, gumik, polialkilén-glikolok és hasonlók. A gyógyászati készítmények hatóanyagtartalma annyi kell legyén, hogy a beadandó hatóanyag súlyaránya 0,1-50 súly% között legyen.
Claims (4)
1. Eljárás (I) általános képletű allil-aminok előállítására, azzal jellemezve, hogy vala8 mely (VI) képletű vegyületet vagy funkcionális ekvivalensét hidrolizáljuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrolízis végrehajtása5 kor a (VI) képletű vegyületet alkohol jelenlétében hidrazinnal melegítjük.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2- (2-tienil)-allil-amin előállítására, azzal jellemezve,
10 hogy a megfelelő (VI) képletű vegyületet hidrolizáljuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2- (3-tienil)*allil-amin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (VI) képletű vegyületet hídig rolizáljuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US68762884A | 1984-12-31 | 1984-12-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT40099A HUT40099A (en) | 1986-11-28 |
| HU193619B true HU193619B (en) | 1987-11-30 |
Family
ID=24761167
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU855006A HU193619B (en) | 1984-12-31 | 1985-12-28 | Process for producing allyl-amine derivatives |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4788301A (hu) |
| EP (1) | EP0187390B1 (hu) |
| JP (1) | JPS61197576A (hu) |
| KR (1) | KR900003373B1 (hu) |
| CN (1) | CN1006383B (hu) |
| AR (1) | AR241137A1 (hu) |
| AT (1) | ATE55386T1 (hu) |
| AU (1) | AU587591B2 (hu) |
| CA (1) | CA1258264A (hu) |
| DE (1) | DE3579145D1 (hu) |
| DK (1) | DK164504C (hu) |
| ES (1) | ES8703866A1 (hu) |
| FI (1) | FI81794C (hu) |
| GR (1) | GR853149B (hu) |
| HU (1) | HU193619B (hu) |
| IE (1) | IE58187B1 (hu) |
| NO (1) | NO168581C (hu) |
| NZ (1) | NZ214698A (hu) |
| PH (1) | PH21649A (hu) |
| PT (1) | PT81772B (hu) |
| ZA (1) | ZA859888B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5112852A (en) * | 1986-12-23 | 1992-05-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Allenyl amines |
| US4847288A (en) * | 1986-12-23 | 1989-07-11 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Allenyl amines |
| CA1293511C (en) * | 1986-12-23 | 1991-12-24 | James R. Mccarthy | Allenyl amines |
| CA1309719C (en) * | 1987-02-26 | 1992-11-03 | Thomas M. Bargar | Heterocycly1-2-propyn-1-amines |
| JP5350467B2 (ja) * | 2008-05-14 | 2013-11-27 | イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエ | ソマトスタチン−ドーパミンコンジュゲートの医薬組成物 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4454158A (en) * | 1981-06-01 | 1984-06-12 | Merrell Toraude Et Compagnie | Allyl amine MAO inhibitors |
| FR2508456A1 (fr) * | 1981-06-30 | 1982-12-31 | Sanofi Sa | Procede de preparation de (thienyl-2)-2 ethylamines et (thienyl-3)-2 ethylamines |
-
1985
- 1985-12-23 NZ NZ214698A patent/NZ214698A/xx unknown
- 1985-12-27 FI FI855158A patent/FI81794C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-12-27 PH PH33244A patent/PH21649A/en unknown
- 1985-12-27 GR GR853149A patent/GR853149B/el unknown
- 1985-12-27 JP JP60293324A patent/JPS61197576A/ja active Pending
- 1985-12-27 AR AR302734A patent/AR241137A1/es active
- 1985-12-28 HU HU855006A patent/HU193619B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-12-30 ZA ZA859888A patent/ZA859888B/xx unknown
- 1985-12-30 KR KR1019850009968A patent/KR900003373B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-12-30 ES ES550570A patent/ES8703866A1/es not_active Expired
- 1985-12-30 DK DK607785A patent/DK164504C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-12-30 PT PT81772A patent/PT81772B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-12-30 CN CN85109434A patent/CN1006383B/zh not_active Expired
- 1985-12-30 CA CA000498781A patent/CA1258264A/en not_active Expired
- 1985-12-30 AT AT85116658T patent/ATE55386T1/de active
- 1985-12-30 AU AU51730/85A patent/AU587591B2/en not_active Expired
- 1985-12-30 EP EP85116658A patent/EP0187390B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-30 IE IE332685A patent/IE58187B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-12-30 NO NO855353A patent/NO168581C/no unknown
- 1985-12-30 DE DE8585116658T patent/DE3579145D1/de not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-06-15 US US07/062,813 patent/US4788301A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO163619B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydro- 2-heterocykloalkylpyrido(4,3)indoler. | |
| FR2472561A1 (fr) | Derives de l'acide 4-guanidinomethylcyclohexane carboxylique, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| HU193619B (en) | Process for producing allyl-amine derivatives | |
| FR2613364A1 (fr) | Nouvelles amines tricycliques derivees du tetrahydro-5, 6, 7, 8 naphto (2, 3b) dihydro-2, 3 furanne, et du tetrahydro-6, 7, 8, 9 5h-benzocyclohepta (2, 3b) dihydro-2, 3 furanne, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPS6322049A (ja) | 不可逆的ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制剤 | |
| JP2720177B2 (ja) | 新規なアミノアルキル置換複素環硫黄化合物 | |
| EP0186915B1 (en) | Novel allylic amines | |
| EP0053017A1 (en) | Amide derivatives | |
| JP3499569B2 (ja) | 新規複素環式化合物 | |
| US4703058A (en) | β-methylene furanethanamines and use as anti-hypertensive agents | |
| US4743617A (en) | Heterocyclyl-2-propyn-1-amines | |
| JP2524513B2 (ja) | 複素環−２−プロピン−１−アミン類 | |
| US4051251A (en) | Novel anti-hypertensive compositions | |
| CN109574986B (zh) | 6-氨基苯并[b]噻吩-2-羧酸衍生物及其在抗癫痫方面的应用 | |
| JPH0544456B2 (hu) | ||
| US4970228A (en) | Novel aminoalkyl-substituted heterocyclic sulfur compounds | |
| JPH11503131A (ja) | 新規の複素環化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |