DK153468B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af platin(iv)-diamin-komplekser - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af platin(iv)-diamin-komplekser Download PDFInfo
- Publication number
- DK153468B DK153468B DK001681AA DK1681A DK153468B DK 153468 B DK153468 B DK 153468B DK 001681A A DK001681A A DK 001681AA DK 1681 A DK1681 A DK 1681A DK 153468 B DK153468 B DK 153468B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- platinum
- cis
- formula
- prepared
- diamine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 title description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- XSMZERZRRDIZOE-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethanamine;platinum Chemical compound [Pt].NCC1CCCCC1 XSMZERZRRDIZOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- -1 diamine chloride Chemical class 0.000 claims description 7
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OTIBCCGEIHPIDI-UHFFFAOYSA-N [Pt].NCC1CCCC1 Chemical compound [Pt].NCC1CCCC1 OTIBCCGEIHPIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VWSMIDHPVBAZHE-UHFFFAOYSA-N cyclopentylmethanamine platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].NCC1CCCC1 VWSMIDHPVBAZHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZOMQMEPCANLMJZ-UHFFFAOYSA-N [Pt+4].NCC1CCC1 Chemical compound [Pt+4].NCC1CCC1 ZOMQMEPCANLMJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VZHILEBJJVLVFT-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethanamine platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].NCC1CCCCC1 VZHILEBJJVLVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N platinum(4+) Chemical compound [Pt+4] NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 8
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 231100001095 no nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTGRNMGGKQUEGN-UHFFFAOYSA-N [Pt+2].NCC1CCCCC1 Chemical compound [Pt+2].NCC1CCCCC1 PTGRNMGGKQUEGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- UKFTXWKNVSVVCJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-hydrazinylpyridazin-3-yl)-(2-hydroxyethyl)amino]ethanol;hydron;dichloride Chemical class Cl.Cl.NNC1=CC=C(N(CCO)CCO)N=N1 UKFTXWKNVSVVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- BFOXHNWCAMOKBG-UHFFFAOYSA-N [Pt].C1CCCC1 Chemical compound [Pt].C1CCCC1 BFOXHNWCAMOKBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- KZOWNALBTMILAP-JBMRGDGGSA-N ancitabine hydrochloride Chemical compound Cl.N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 KZOWNALBTMILAP-JBMRGDGGSA-N 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GSAGSFUIGAWHNR-UHFFFAOYSA-N cyclobutylmethanamine;platinum Chemical compound [Pt].NCC1CCC1 GSAGSFUIGAWHNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 231100000268 induced nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- GGHDAUPFEBTORZ-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diamine Chemical class CCC(N)N GGHDAUPFEBTORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
DK 153468 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte platin(lV)-diamin-komplekser med den i krav 1 angivne almene formel 6, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte. De omhandlede forbi n-05 delser kan anvendes til behandling af cancer, såsom maligne hævelser eller maligne tumorer.
Fra litteraturen er det kendt, at platin-diamin-komplekser, såvel de, der afledes af divalent platin som af tetravalent platin, kan an-10 vendes til behandling af cancer. Se f.eks. artiklen af B. Rosenberg og L. van Camp, Cancer Research 30 (1970) 1799-1802.
Relevant litteratur med hensyn til anvendelsen af divalente platin-diamin-komplekser, såsom cls-platin-diamindichlorid til behandling af 15 cancer, er f.eks. artiklen af A.P. Zipp og S.G. Zipp, J. Chem.
Ed., 54 (12) (1977), p. 739, der beskriver anvendelsen af cis-platin--diamindichlorid til behandling af cancer. Det omtales, at platinforbindelserne har et bredt spektrum som antitumormidler, men også at de har vigtige ulemper, især toxicitet over for nyrerne. Som middel 20 for at modvirke nyretoxicitet foreslås en kombination af cis-platin-diamindichlorid med et andet stof eller med brugen af store mængder væske eller andre metoder til gennemstrømning af nyrerne.
J. Clinical Hematol, Oncol., 7 (1) (1977), p. 114-134, omtaler et 25 stort antal platin-diamin-komplekser, herunder cis-platin-dichlordiamin, til behandling af cancer. Artiklen omtaler også nyretoxiciteten som den mest vigtige ulempe ved forbindelserne.
Endvidere beskriver Chem. and Eng. News, 6. juni 1977, p. 29-30, 30 cis-platin-diamindichlorid og brugen deraf til behandling af cancer.
Denne artikel omtaler også nyretoxiciteten som den mest vigtige ulempe.
Af artiklen i Cancer Chemotherapy Reports, 1. del, vol. 59, nr. 3, maj/juni 1975, p. 629-641, fremgår også nyretoxiciteten af cis-dichlor-35 diamin-platin(ll). Som følge af denne nyretoxicitet og endvidere det lave terapeutiske indeks blev andre platinkomplekser til behandling af cancer undersøgt.
DK 153468 B
2 I dansk patentansøgning nr. 2849/79 og hollandsk patentansøgning nr. 7904740 er beskrevet nye platin(l l)-diamin-komplekser, der er velegnede til behandling af cancer, og som udviser lav eller ingen nyretoxicitet. Disse ansøgninger vedrører såkaldte bidentat-ligand-05 komplekser af divalent platin, som er karakteriserede ved formel 1 pi formelbladet, og hvori bidentat-liganden er en eventuelt substitueret propan-diamin. De omtalte forbindelser udviser pi grund af arten 12 3 4 af substituenterne R , R , R og R en lav eller slet ingen nyretoxicitet.
10
Med hensyn til brugen af tetravalente platin-diamin-komplekser til behandling af cancer omtales følgende i litteraturen.
Den ovennævnte artikel af Rosenberg og Van Camp beskriver for 15 første gang antitumor-aktiviteten af et platin(lV)-kompleks, cis-pla-tin(IV)-diamintetrachlorid, med formel 2 pi formelbladet.
Denne forbindelse er også diskuteret af M.L. Tobe og A.R. Khokhar, J. Clinical Hematol. Oncol., 7 (1) (1977), p. 114-134, tillige med et 20 stort antal andre pIatiη(IV)-komplekser med to primære aminer som monodentat-ligander, som vist ved formel 3 på formelbiadet.
Tilsvarende komplekser er også beskrevet i GB patent nr. 2.006.213 og SE patentansøgning nr. 7810798, der også angår monodentat-ligand-
25 komplekser, karakteriseret ved formel 3 på formelbladet, og hvori R
har den almene formel cyclo-C H_ -1.
7 n 2n
Platin(IV)-komplekser med bidentat-amin-ligander, hvori amingrup-perne er adskilt fra hinanden med to carbonatomer (ethylengruppe), 30 formel 4 pi formelbladet, er omtalt i J. Clinical Hematol. Oncol., 7 (1) (1977), p. 231-241, og DE-offentliggørelsesskrift nr. 2.916.145. Platin(lV)-komplekser med bidentat-aminosyre-ligander, hvori platinet er delvis kompleksbundet med nitrogen og delvis med oxygengrupper, er beskrevet i DE-offentliggørelsesskrift nr. 2.845.370.
35
DK 153468 B
3
De fra tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.916.145 og 2.845.370 kendte platindiamin-komplekser har antitumorvirkning. Disse forbindelser er beslægtede med de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser. Det er som ovenfor anført kendt, at platindiamin-05 komplekser normalt er stærkt nyretoksiske, og nævnte to offentliggørelsesskrifter giver ingen oplysninger om, at de derfra kendte forbindelser har nogen i den henseende signifikant bedre virkning. Derimod fremgår det af sidstnævnte offentliggørelsesskrift, at T/C-værdien for en foretrukken forbindelse er væsentligt ringere end tilsvarende 10 værdier for de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer hidtil ukendte platin(IV)- diamin-komplekser, der er karakteriserede ved formel 6 på formel-1 2 bladet, og hvori R og R , som kan være ens eller forskellige, be- 15 tegner hydrogen, al kyl med 1-20 carbonatomer eller cycloalkyl med 1 2
3-7 carbonatomer, eller R og R kan sammen med det tilstødende carbonatom udgøre en cycloalkylgruppe med 4-6 carbonatomer, og Y
i betegner halogen eller hydroxy under den forudsætning, at R og 2 R ikke samtidig betegner hydrogen, og når Y betegner chlor, og 1 2 20 R betegner methyl, betegner R ikke methyl.
Baseret på den høje antitumor-aktivitet og lave nyretoxicitet foretrækkes forbindelserne med formel 6 pi formelbladet, hvori mindst én af 1 2 grupperne R og R indeholder mere end ét carbonatom.
25 I særlig grad foretrækkes forbindelser med formlerne 7-13 på formelbladet, og særligt cis-dichlor-trans-dihydroxy-1,1-bis(aminomethyl)-cyclohexan-platin(lV) (formel 7) og cis-tetrachlor-1,1-bis(aminomethyl)-cyclohexan-platin(VI) (formel 8).
30
De omhandlede forbindelser fremstilles på i og for sig kendt måde ved den i krav 1's kendetegnende del angivne fremgangsmåde.
Omfattende undersøgelser har vist, at de omhandlede forbindelser udviser høj terapeutisk aktivitet over for cancer. I modsætning til 35 de hidtil kendte og i praksis anvendte platin-komplekser til bekæmpelse af cancer, såsom cis-platin-diamindichlorid (DDP) har det vist sig, at de ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser udviser lav eller slet ingen nyretoxicitet.
DK 153468 B
4
TABEL A
a")
Antitumor-aktivitet ! BDF-1 mus 05 Forbindelse Tumor Dosis/injektion (mg/kg) T/ce (%) cis-DDPb LEc) 10 186
Formel 7 " 16 214 10 » 7 " 12 283 " 8 " 12 236 " 9 “ 8 229 " 10 " 8 207 " 12 " 6 257 15 cis-DDP LE/cis DDPd) 8 121
Formel 7 " 15 229 " 8 " 6 171 " 12 " 4 138 20 "
For detaljerede oplysninger om testproceduren og dens fortolkning henvises til Introduction 14, Screening data summary interpretation and outline of current screen, Drug Evaluation Branch, National Cancer Institute, Bethesda, Maryland, 20014, 1977.
25 u \ } Cis-diamin-dichlor-platin(ll) LE = L-1210 lymfoid leukæmi
30 En underlinie af L-1210, som er resistent over for cis-DDP
Overlevelsesperiode for behandlede (T) i forhold til ubehandlede (C) mus; den terapeutiske aktivitet er signifikant ved T/C > 125.
35
DK 153468 B
5
TABEL B
Procent blodurinstof-nitrogen (BUN) efter administrering af platin-komplekser (i rotter) 05 _
Forbindelse Dosis (mg/kg) Forekomst af BUN > 30 mg% 10 Cis-DDP 18 8/10 13 9/10
Formel 7 29 0/10 16 0/10
Formel 8 16 0/10 15 9 0/10
Formel 9 27 1/9 15 0/10
Formel 10 11 0/10 6 0/10 20 Formel 12 11 1/10 6 0/10
En alment anerkendt signifikant metode til bestemmelse af nyre-25 toxicitet vedrører vurderingen af blodurinstof-nitrogen; BUN- -værdier > 30 mg% betragtes som indikativ for lægemiddel-induceret nephrotoxicitet.
30 35 6
DK 153468 B
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler.
Fremstilling af platin-komplekserne.
05
Komplekserne fremstilles ved en almen fremgangsmåde, hvor der først fremstilles platin(ll)-forbindelsen, som dernæst ved hjælp af et oxidationsmiddel omdannes til den tilsvarende platin(IV)-forbindelse.
10 Platin(ll)-forbindeisen med den almene formel cis-LPtCI2, hvori L er diaminen (bidentat-liganden) i komplekset, fremstilles i henhold til fremgangsmåden ifølge G.L. Johnson, Inorg. Synth. VIII, 242-244.
Ud fra den ønskede diamin fremstilles først di-HCI-saltet. Dette op-15 løses i vand, hvorefter der tilsættes en ækvimolær mængde K^tCI^.
Blandingen opvarmes dernæst til 95°C. Herefter tilsættes en ækvimolær mængde NaOH i vand så hurtigt, at pH-værdien forbliver på ca. 6.
Det dannede lysegule bundfald frafiltreres, vaskes med vand og tørres. Det opnåede produkt kan renses ved omkrystallisation fra DMF.
20
Cis-LPtCI^Cll) omdannes med chlor-gas til cis-LPtCI^-(lV) eller oxideres med hydrogen peroxid (30%) til cis-LPt-(OH)2CI2(IV).
Omdannelsen til cis-LPtCI^(IV) er beskrevet i Inorg. Synth. VII, 25 236-238, af G.B. Kaufman.
Dette cis-LPtCI^ suspenderes i vand, oxideres ved gennemlédning ved 70-75°C af chlorgas i ca. 1 time. Derefter gennemsuges luft til fjernelse af overskydende chlor (temperatur = 70°C, tid: 5 minutter).
30 Blandingen afkøles, produktet filtreres, vaskes med vand og tørres under reduceret tryk.
Oxidationen til cis-LPt(OH)2CI2(IV) finder sted ved kogning af en suspension af cis-LPtCI2(ll) i 0,5 time med et overskud af 30% H^O^.
35 Suspensionen afkøles, og produktet frafiltreres, vaskes med vand og tørres under reduceret tryk.
7
DK 153468B
Omdannelsen af cis-LPtiOFOgC^OV) til cis-LPt-CI^(IV) kan også udføres ved opvarmning af en suspension af cis-LPt(OHIV) i 5 minutter ved 1Q0°C med kone. saltsyre.
05 De to sidstnævnte reaktioner er beskrevet i J. Am. Chem. Soc., 72, 2433 (1950) af F. Basolo, J.C. Bailar jr. og B. Rapp-Tarr, og modificeres let (kogning af reaktionsproduktet i stedet for opvarming ved 80°C; anvendelse af 30% F^Og i stedet for 10% HgO2; overskud af HgOg: 50-70% i stedet for 10).
10
Eksempel 1
Cis-dichlor-trans-dihydroxy-1,1-bis-(aminomethyl)cyclohexan- platin(lV) med formel 7 på formelbladet_ 15 1.2 g cis-dichlor-1,1-bis(aminomethyl)cyclohexan-platin(ll) suspenderes i 5 ml destilleret vand. 25 ml 30% hydrogenperoxid tilsættes. Omrøring udføres i 0,5 time ved stuetemperatur, derefter i en time under tilbagesvaling. Suspensionen afkøles, og det faste stof frafiltreres, vaskes 20 med vand og tørres under reduceret tryk. Vægt af lysegult fast stof: 0,45 g.
Analyse (vægt%):
Beregnet: C 21,73; H 4,56; H 6,33; Pt 44,11; Cl 16,03
Fundet: 21,78 4,54 6,21 43,98 15,85 _-i 25 IR-spektrum (Csi-pilie): Pt-CI 332 cm
Pt-0 545 cm ^
Eksempel 2 30 Cis-tetrachlor-1,1-bis(aminomethyl)cyclohexan-platin(IV) med formel 8 pi formel bladet_ 1.2 g cis-dichlor-1,1-bis(aminomethyl)cyclohexan-platin(ll) suspenderes i 15 ml destilleret vand. Suspensionen opvarmes dernæst til 35 70°C, hvorefter chlorgas indføres under omrøring i 1 time. Over skydende chlorgas fjernes ved at lede luft gennem reaktionsblandingen (temperatur = 70°C). Reaktionsblandingen afkøles, og det faste stof frafiltreres, vaskes med vand og tørres under reduceret tryk.
DK 153468 B
8 Vægt af gult fast stof: 0,9 g (63%).
Analyse (vægt%):
Beregnet: C 20,05; H 3,79; N 5,85; Pt 40,72
Fundet: 20,20 3,74 5,88 40,90 05 Ή-NMR spektrum i DMSO-dg (Varian-T 60) CH2 (ring): 1,35 ppm CH£ (NH2): 2,23 ppm
NH2: 6,30 ppm med hensyn til TMS
6,80 ppm 10 7,27 ppm IR-spektrum (Csl-pille): Pt-CI 332-350 cm ^
Eksempel 3 15 Cis-tetrachlor-2,2-diethyl-1,3-diaminopropan-platin(IV) med formel 9 pi formelbladet_
Dette kompleks fremstilledes analogt med det i eksempel 2 angivne ud fra 1,6 g cis-dichlor-2,2-diethyl-1,3-diaminopropan-platin(ll).
20 Udbytte: 1,5 g (79%)
Analyse (vægt%):
Beregnet: C 18,00; H 3,88; N 6,00; Pt 41,76 Fundet: 18,25 3,90 6,32 41,21 Ή-NMR-spektrum i DMSO-d6 (Varian-T 60) 25 CH3 (Et): 0,73 ppm CH2 (Et): 1,23 ppm
CH2 (NH2): 2,20 ppm med hensyn til TMS
NH2: 6,18 ppm : 6,70 ppm 30 : 7,15 ppm IR-spektrum (Csl-pille): Pt-CI 343 cm ** 35
DK 153468B
9
Eksempel 4
Cis-tetrachlor-1,1 -bis(aminomethyl )cyclobutan-platin( IV ) med formel 10 på formelbladet_ 05
Dette produkt fremstilledes analogt med det i eksempel 2 angivne.
Idet man gik ud fra 1,14 g cis-dichlor-1,1-bis(aminomethyl)cyclo-butan-platin(ll) isoleredes 1,2 g (88%) af det ønskede produkt.
Analyse (vægt%): 10 Beregnet: C 15,98; H 3,13; N 6,21; Pt 43,25;
Fundet: 16,06 3,07 6,23 43,35 Ή-NMR-spektrum i DMSO-d6 (Varian-T 60) CF^-ring: 1,82 ppm CH2 (NH2): 2,40 ppm
15 NH2 : 6,30 ppm med hensyn til TMS
6,78 ppm 7,30 ppm IR-spektrum (Csl-pille): Pt-CI: 350 cm 1 20 Eksempel 5
Cis-dichlor-trans-dihydroxy-2,2-diethyl-1,3-diaminopropan-platin(IV) med formel 11 på formelbladet_ 25 Dette kompleks fremstilledes analogt med det i eksempel 1 angivne, idet man gik ud fra 1,5 g cis-dichlor-2,2-diethyl-1,3-diaminopropan platin(ll).
Udbytte: 0,95 g (58%)
Analyse (vaegt%): 30 Beregnet: C 19,54; H 4,69; N 6,51; Pt 45,34; Cl 16,48 Fundet: 19,62 4,8 6,3 45,5 16,4 IR-spektrum (Csl-pille): Pt-CI: 343 cm
Pt-0 : 542 cm"1 35
DK 153468 B
10
Eksempel 6
Cis-tetrachlor-1,1-bis(aminomethyl)cyclopentan-platin(IV) med formel 12 pi formelbladet_ 05
Dette kompeks fremstilledes analogt med det i eksempel 2 angivne, idet man gik ud fra 1,6 g cis-dichlor-l^-bisCaminomethyl) cyclo-pentan-platin(ll).
Udbytte: 1,3 g (69%) TO Analyse (vægt%):
Beregnet: C 18,08; H 3,47; N 6,02; Pt 41,94
Fundet: 18,20 3,48 6,09 42,11 Ή-NMR-spektrum i DMSO-d6 (Varian-T 60) CHg (ring): 1,50 ppm T5 CH2 (NH2): 2,23 ppm
NH2: 6,33 ppm med hensyn til TMS
6,80 ppm 7,20 ppm IR-spektrum (CsI-pille): Pt-CI 342 cm ^ 20
Eksempel 7
Cis-dichlor-trans-dihydroxy-l,1-bis(aminomethyl)cyclopentan platin(IV) med formel 13 pi formelbladet_ 25
Dette kompleks fremstilledes analogt med det i eksempel 1 angivne, idet man gik ud fra 1,2 g cis-dichlor-1,1-bis(aminomethyl)cyclopentan platin(ll).
Udbytte: 0,6 g (47%) 30 Analyse (vægt%):
Beregnet: C 19,63; H 4,24; N 6,54; Pt 45,56; Cl 16,56;
Fundet: 19,54; 4,11 6,66 45,47 16,49 -i IR-spektrum (Csl-pille): Pt-CI 330-345 cm
Pt-0 540 cm 1 35
Claims (7)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af platin(IV)-diaminkom-plekser med formlen 6
05 JL R1 CH,—NH, Y \/ \l/cl C /Pt 10 { \ J'""« R1 2 3 CH2— NH2 Y 1 2 hvori R og R , som kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen, alkyl med 1-20 carbonatomer eller cycloalkyl med 3-7 carbon-1 2 15 atomer, eller R og R kan sammen med det tilstødende carbonatom udgøre en cycloalkylgruppe med 4-6 carbonatomer, og Y betegner 1 2 halogen eller hydroxy under den forudsætning, at R og R ikke samtidig betegner hydrogen, og nir Y betegner chlor, og R betegner 2 methyl, betegner R ikke methyl, KENDETEGNET ved, at man oxy-20 derer et platin(lI)-diaminchlorid med formlen ri qh _nh \/ 2 C >Pt Λ R1 CH— NH2 1 2 hvor R og R har den ovenfor anførte betydning med chlor eller 25 hydrogenperoxid. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at der frem- •j stilles et platin(lV)-diaminkompleks med formlen 6, hvori R eller 2 R indeholder mere end ét carbonatom. 30 2 Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at der fremstilles cis-dichlor-trans-dihydroxy-1,1-bis-(aminomethyl)cyclohexan-platin(IV). 3 Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at der frem-35 stilles cis-tetrachlor-1,1-bis(aminomethyl)cyclohexan-platin(lV). DK 153468 B
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at der fremstilles cis-tetrachlor-2,2-diethyl-1,3-diaminopropan-platin(l V).
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at der frem- 05 stilles cis-tetrachlor-1,1-bis(aminomethyl)cyclobutan-platin(IV).
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at der fremstilles cis-dichlor-trans-dihydroxy-2,2-diethyl-1,3-diaminopropan-pla-tin(IV). 10
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at der fremstilles cis-tetrachlor-1,1-bis(aminomethyl)cyclopentan-platin( IV).
9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at der frem- 15 stilles cis-dichlor-trans-dihydroxy-1,1-bis(aminomethyl)cyclopentan- platln CIV). 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NLAANVRAGE8000032,A NL181434C (nl) | 1980-01-03 | 1980-01-03 | Platina(iv)-diamine-complexen, alsmede hun bereiding en toepassing. |
| NL8000032 | 1980-01-03 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK1681A DK1681A (da) | 1981-07-04 |
| DK153468B true DK153468B (da) | 1988-07-18 |
| DK153468C DK153468C (da) | 1988-12-12 |
Family
ID=19834620
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK001681A DK153468C (da) | 1980-01-03 | 1981-01-02 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af platin(iv)-diamin-komplekser |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4431666A (da) |
| JP (1) | JPS56100796A (da) |
| AR (1) | AR227903A1 (da) |
| AT (1) | AT377242B (da) |
| AU (1) | AU542600B2 (da) |
| BE (1) | BE886929A (da) |
| CA (1) | CA1154030A (da) |
| CH (1) | CH650003A5 (da) |
| CS (1) | CS239911B2 (da) |
| DD (1) | DD156909A5 (da) |
| DE (1) | DE3100017A1 (da) |
| DK (1) | DK153468C (da) |
| ES (2) | ES8205231A1 (da) |
| FI (1) | FI72321C (da) |
| FR (1) | FR2473046A1 (da) |
| GB (1) | GB2066819B (da) |
| GR (1) | GR72849B (da) |
| HU (1) | HU184922B (da) |
| IE (1) | IE50653B1 (da) |
| IL (1) | IL61708A (da) |
| IT (1) | IT1193395B (da) |
| LU (1) | LU83046A1 (da) |
| NL (1) | NL181434C (da) |
| NO (1) | NO810004L (da) |
| NZ (1) | NZ195926A (da) |
| PH (1) | PH21998A (da) |
| PT (1) | PT72298B (da) |
| SE (1) | SE439921B (da) |
| SU (1) | SU1083911A3 (da) |
| YU (1) | YU41754B (da) |
| ZA (1) | ZA8114B (da) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL8101026A (nl) * | 1981-03-03 | 1982-10-01 | Tno | Platinadiamine-complexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijk platinadiamine-complex voor de behandeling van kanker alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel. |
| US4786725A (en) * | 1982-06-28 | 1988-11-22 | Engelhard Corporation | Solubilized platinum (II) complexes |
| US4598091A (en) * | 1983-02-18 | 1986-07-01 | Degussa Aktiengesellschaft | (1,2-diphenyl)-ethylenediamine)-platinum (II) complex compounds |
| JPS6087295A (ja) * | 1983-10-19 | 1985-05-16 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規白金錯体 |
| US4599352A (en) * | 1984-03-01 | 1986-07-08 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Antineoplastic platinum (IV) complexes and compositions |
| US4550187A (en) * | 1984-04-12 | 1985-10-29 | The Research Foundation Of State University Of New York | Synthesis of platinum (IV) antineoplastic agents |
| HU193809B (en) * | 1984-09-12 | 1987-12-28 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Process for producing new platinum complexes |
| US4737589A (en) * | 1985-08-27 | 1988-04-12 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Platinum Complexes |
| US4658047A (en) * | 1985-09-27 | 1987-04-14 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Method of preparing 1,2-diaminocyclohexane tetrachloro platinum (IV) isomers |
| US5041581A (en) * | 1985-10-18 | 1991-08-20 | The University Of Texas System Board Of Regents | Hydrophobic cis-platinum complexes efficiently incorporated into liposomes |
| US5117022A (en) * | 1985-10-18 | 1992-05-26 | The Board Of Regents, The University Of Texas System | Hydrophobic cis-platinum complexes efficiently incorporated into liposomes |
| US5384127A (en) * | 1985-10-18 | 1995-01-24 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Stable liposomal formulations of lipophilic platinum compounds |
| US4760157A (en) * | 1986-01-31 | 1988-07-26 | American Cyanamid Company | (2,2,-bis(aminomethyl)-1,3-propanediol-N,N')platinum complexes |
| JPS63203692A (ja) * | 1987-02-19 | 1988-08-23 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規白金錯体 |
| ES2054778T3 (es) * | 1988-01-09 | 1994-08-16 | Asta Medica Ag | Complejos de 1,2-bis (aminometil) ciclobutano-platino. |
| NL8802150A (nl) * | 1988-08-31 | 1990-03-16 | Tno | Platina-(ii)-diaminecomplex, werkwijze voor het bereiden van deze verbinding, preparaat met anti-tumor werking, dat deze verbinding bevat, alsmede gevormde preparaten met anti-tumor werking. |
| NL8802149A (nl) * | 1988-08-31 | 1990-03-16 | Tno | Platina-(iv)diaminecomplex, werkwijze voor het bereiden van deze verbinding, preparaat met anti-tumor werking, dat ten minste een platinaverbinding bevat, alsmede gevormde preparaten met anti-tumor werking. |
| US5041578A (en) * | 1988-11-22 | 1991-08-20 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Water soluble 1,2-diaminocyclohexane platinum (IV) complexes as antitumor agents |
| US5393909A (en) * | 1988-11-22 | 1995-02-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Diamine platinum complexes as antitumor agents |
| US5434256A (en) * | 1988-11-22 | 1995-07-18 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Diamine platinum complexes as antitumor agents |
| US4994591A (en) * | 1989-06-02 | 1991-02-19 | The Research Foundation Of State University Of Ny | Platinum complexes derived from b-silyamines |
| US5196555A (en) * | 1989-10-17 | 1993-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Water and solvent soluble axial hydroxy and mono- and di- carboxylic acid derivatives having high tumor activity |
| FI905018A0 (fi) * | 1989-10-17 | 1990-10-12 | Bristol Myers Squibb Co | I vatten och loesningsmedel loesliga axiala hydroxi-och mono- och dikarboxylsyraderivat med stor tumoeraktivitet. |
| US5130450A (en) * | 1990-04-25 | 1992-07-14 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Platinum complexes |
| GB9211291D0 (en) * | 1992-05-28 | 1992-07-15 | British Tech Group | Antifungal compounds |
| DE4415263C1 (de) * | 1994-04-15 | 1995-11-30 | Asta Medica Ag | Cis-[trans-1,2-Cyclobutanbis(methylamin)-N,N']-[(2S)-lactato-O·1·, O·2·]-platin(II)-trihydrat (Lobaplatin-Trihydrat), seine Herstellung und arzneiliche Verwendung |
| US5843475A (en) | 1996-12-06 | 1998-12-01 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Delivery and activation through liposome incorporation of diaminocyclohexane platinum (II) complexes |
| US6264891B1 (en) * | 1998-12-22 | 2001-07-24 | Eos Biotechnology, Inc. | Apparatus and method for concurrent chemical synthesis |
| EP1229934B1 (en) | 1999-10-01 | 2014-03-05 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| CN105198933B (zh) * | 2014-06-20 | 2018-08-14 | 贵州益佰制药股份有限公司 | 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用 |
| RU2695357C1 (ru) | 2015-06-24 | 2019-07-23 | Ниппон Каяку Кабусики Каися | Новый комплекс платины (iv) |
| CA2998559A1 (en) | 2015-09-14 | 2017-03-23 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer conjugate of hexa-coordinated platinum complex |
| CN105713046B (zh) * | 2016-02-01 | 2018-10-26 | 复旦大学 | 一种铂类抗肿瘤前体药物，其纳米水凝胶药物及其制备方法 |
| CN106946946A (zh) * | 2017-03-29 | 2017-07-14 | 昆明贵研药业有限公司 | 一种铂类抗肿瘤药物米铂氧化物的制备方法 |
| EP3986466A1 (en) * | 2019-06-18 | 2022-04-27 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften E. V. | Site-specific, kinetically inert conjugation of labels and/or carriers to target molecules such as his-tagged proteins via metal complex reagents |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2845370A1 (de) * | 1977-10-19 | 1979-04-26 | Johnson Matthey Co Ltd | Platin-verbindung und verfahren zu ihrer herstellung sowie anwendung der verbindung |
| DE2916145A1 (de) * | 1978-04-20 | 1979-10-31 | Johnson Matthey Co Ltd | Stoffzusammensetzung mit platin |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH605550A5 (da) * | 1972-06-08 | 1978-09-29 | Research Corp | |
| US4053587A (en) * | 1973-04-13 | 1977-10-11 | Research Corporation | Method of treating viral infections |
| GB1578323A (en) * | 1976-02-26 | 1980-11-05 | Rustenburg Platinum Mines Ltd | Compositions containing platinum |
| SE7903359L (sv) * | 1978-04-20 | 1979-10-21 | Johnson Matthey Co Ltd | Kompositioner innehallande platina |
| GB2019405A (en) * | 1978-04-20 | 1979-10-31 | Johnson Matthey & Co Ltd Pt | Pt (II) and (IV) Amino-Acid Complexes |
| JPS6034958B2 (ja) * | 1978-09-02 | 1985-08-12 | 喜徳 喜谷 | 新規白金錯体 |
-
1980
- 1980-01-03 NL NLAANVRAGE8000032,A patent/NL181434C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-12-03 IE IE2744/80A patent/IE50653B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-12-04 CH CH8972/80A patent/CH650003A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-12-15 IL IL61708A patent/IL61708A/xx unknown
- 1980-12-19 AR AR283721A patent/AR227903A1/es active
- 1980-12-23 SU SU803217401A patent/SU1083911A3/ru active
- 1980-12-23 NZ NZ195926A patent/NZ195926A/xx unknown
- 1980-12-30 GR GR63769A patent/GR72849B/el unknown
- 1980-12-30 ES ES498240A patent/ES8205231A1/es not_active Expired
- 1980-12-30 JP JP18945180A patent/JPS56100796A/ja active Granted
- 1980-12-30 HU HU803161A patent/HU184922B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-12-31 CS CS809611A patent/CS239911B2/cs unknown
- 1980-12-31 IT IT27029/80A patent/IT1193395B/it active
- 1980-12-31 YU YU3363/80A patent/YU41754B/xx unknown
- 1980-12-31 BE BE0/203372A patent/BE886929A/nl not_active IP Right Cessation
- 1980-12-31 CA CA000367793A patent/CA1154030A/en not_active Expired
- 1980-12-31 PT PT72298A patent/PT72298B/pt not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-01-02 DK DK001681A patent/DK153468C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-01-02 GB GB8100027A patent/GB2066819B/en not_active Expired
- 1981-01-02 SE SE8100006A patent/SE439921B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-01-02 DE DE19813100017 patent/DE3100017A1/de not_active Ceased
- 1981-01-02 FI FI810002A patent/FI72321C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-01-02 AU AU65949/81A patent/AU542600B2/en not_active Ceased
- 1981-01-02 ZA ZA00810014A patent/ZA8114B/xx unknown
- 1981-01-02 LU LU83046A patent/LU83046A1/de unknown
- 1981-01-02 NO NO810004A patent/NO810004L/no unknown
- 1981-01-02 PH PH25046A patent/PH21998A/en unknown
- 1981-01-02 AT AT0000381A patent/AT377242B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-01-02 DD DD81226806A patent/DD156909A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-01-05 FR FR8100058A patent/FR2473046A1/fr active Granted
- 1981-02-06 US US06/232,298 patent/US4431666A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-11-26 ES ES507474A patent/ES507474A0/es active Granted
-
1983
- 1983-01-18 US US06/458,979 patent/US4482569A/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2845370A1 (de) * | 1977-10-19 | 1979-04-26 | Johnson Matthey Co Ltd | Platin-verbindung und verfahren zu ihrer herstellung sowie anwendung der verbindung |
| DE2916145A1 (de) * | 1978-04-20 | 1979-10-31 | Johnson Matthey Co Ltd | Stoffzusammensetzung mit platin |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK153468B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af platin(iv)-diamin-komplekser | |
| CA1152088A (en) | Platinum-diamine complexes, a method for the preparation thereof, a method for the preparation of a medicine using such a platinum-diamine complex for the treatment of cancer, as well as a medicine thus formed | |
| FI71565B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara platinakomplex av 1-amino-2-aminometyl- 3,3,5-trimetylcyklopentan | |
| JPH0244837B2 (da) | ||
| US4234500A (en) | Ethylenediamine platinum(II) and 1,2-diamino-cyclohexane platinum(II) pyrophosphate complexes | |
| NO171276B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme platina-(ii)-diaminkomplekser | |
| US4291027A (en) | Method for treating tumors with ethylenediamine platinum (II) and 1,2-diaminocyclohexane-platinum (II) pyrophosphate complexes | |
| NL8802149A (nl) | Platina-(iv)diaminecomplex, werkwijze voor het bereiden van deze verbinding, preparaat met anti-tumor werking, dat ten minste een platinaverbinding bevat, alsmede gevormde preparaten met anti-tumor werking. | |
| GB2055377A (en) | Cis-platinum(II) amine ascorbate complexes | |
| AU601954B2 (en) | Pharmaceutically active phosphino-hydrocarbon-group V111- metal complexes, antitumor compositions containing these complexes, and a process for preparing said compounds or antitumor compositions | |
| SU1186617A1 (ru) | Платино ( @ )-диаминовые комплексы,про вл ющие противоопухолевую активность | |
| KR840000746B1 (ko) | 백금(iv)-디아민-복합체의 제조방법 | |
| Sampedro et al. | Preclinical studies with new pyrrolidine platinum (II) compounds | |
| CA1097670A (en) | Compositions containing platinum |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |