RU2695357C1 - Новый комплекс платины (iv) - Google Patents
Новый комплекс платины (iv) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2695357C1 RU2695357C1 RU2017140223A RU2017140223A RU2695357C1 RU 2695357 C1 RU2695357 C1 RU 2695357C1 RU 2017140223 A RU2017140223 A RU 2017140223A RU 2017140223 A RU2017140223 A RU 2017140223A RU 2695357 C1 RU2695357 C1 RU 2695357C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- platinum
- complex
- compound
- halogen atom
- cis
- Prior art date
Links
- NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N platinum(4+) Chemical compound [Pt+4] NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 40
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 9
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 16
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 5
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 13
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 54
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 21
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 101100498160 Mus musculus Dach1 gene Proteins 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 6
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 6
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 5
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 5
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 5
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 5
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 3
- RBTBFTRPCNLSDE-UHFFFAOYSA-N 3,7-bis(dimethylamino)phenothiazin-5-ium Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 RBTBFTRPCNLSDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- -1 such as a carrier Substances 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 1
- CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950010897 iproplatin Drugs 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960005399 satraplatin Drugs 0.000 description 1
- 190014017285 satraplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- ROBLTDOHDSGGDT-UHFFFAOYSA-M sodium;pentane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCS([O-])(=O)=O ROBLTDOHDSGGDT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/282—Platinum compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/65—Metal complexes of amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к комплексу платины (IV), представленному следующей общей формулой (I):
[Химическая формула 1]
где X1 и Х2 каждый представляют собой атом галогена или связаны вместе, образуя дикарбоксилат, выбранный из группы, состоящей из оксалата, малоната, сукцината и о-фталата; и Y представляет собой атом галогена. Также предложен противоопухолевый агент, содержащий комплекс формулы (I). Предложенный комплекс обладает достаточной растворимостью в воде, стабильностью, противоопухолевой активностью и может применяться в качестве противоопухолевого агента. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 ил., 5 табл., 13 пр.
Description
Область техники
[0001]
Настоящее изобретение относится к новому комплексу платины(IV) и лекарственному средству, содержащему указанный комплекс в качестве активного ингредиента.
Уровень техники
[0002]
Цисплатин представляет собой комплекс платины(II), обладающий широким спектром противоракового действия и высокой противоопухолевой активностью, а также цисплатин применяют для лечения различных видов рака в качестве ключевого лекарственного средства при комбинированной химиотерапии в противораковой химиотерапии. Однако известно, что расстройства почек, тошнота и рвота возникают как побочные реакции на лекарственные средства, и во время применения необходимо принимать ответные меры. Кроме того, появление клеток, обладающих резистентностью к цисплатину, создает проблему при клиническом применении цисплатина.
[0003]
Что касается других комплексов платины(II), которые имеют клиническое применение, оксалиплатин применяют для лечения колоректального рака и тому подобного. Однако известно, что расстройство периферического нерва и подобные возникают как побочные реакции на лекарственные средства, и это создает проблему при лечении. Между тем, принято считать, что оксалиплатин не проявляет перекрестной резистентности с цисплатином, а также принято считать, что наличие у оксалиплатина лиганда, имеющего структуру амина, которая отличается от цисплатина, то есть лиганда, имеющего структуру 1,2-циклогександиамина, является важным (далее может быть сокращено до dach) (см. непатентную литературу 1).
[0004]
Что касается комплексов платины, которые обладают противораковой активностью, в дополнение к комплексам платины(II) известны комплексы платины(IV). Особенностью комплексов платины(IV) является то, что изменения физических свойств, таких как растворимость в воде, возникающая в результате превращения лигандов в аксиальных положениях в различные заместители, повышение активности в результате связывания целевых молекул с целями, и тому подобное, могут быть ожидаемыми (см. непатентную литературу 2).
[0005]
Что касается комплексов платины(IV), содержащих лиганд, имеющий структуру dach, как в случае оксалиплатина, например, известен комплекс, содержащий два атома галогена в аксиальных положениях (см. патентную литературу 1), комплекс, содержащий атом галогена и карбоксилат в аксиальных положениях (см. патентную литературу 2), комплекс, содержащий атом галогена и замещенную алкоксигруппу в аксиальных положениях (см. патентную литературу 3), и комплекс, содержащий два карбоксилата в аксиальных положениях (см. патентную литературу 4).
[0006]
Более того, в непатентной литературе 3 и непатентной литературе 4 описаны комплексы платины(IV), содержащие атом галогена и гидроксильную группу в аксиальных положениях. Однако соединение, содержащее как лиганд, имеющий структуру dach, так и уходящую группу оксалатной структуры или атом галогена, не описано в литературе.
[0007]
До настоящего момента были предприняты попытки проведения клинических исследований сатраплатина, тетраплатина, ипроплатина и подобных (см. непатентную литературу 2), которые представляют собой комплексы платины(IV); однако эти разработки прекращены. Таким образом, существует потребность в новом комплексе платины(IV), обладающем высокой эффективностью.
Литература предшествующего уровня техники
Патентная литература
[0008]
Патентная литература 1: WO 90/05734 А1
Патентная литература 2: WO 96/26949 А1
Патентная литература 3: FR 2954321 А1
Патентная литература 4: WO 2014/100417 А1
Непатентная литература
[0009]
Непатентная литература 1: Critical Reviews in Oncology: Hematology, 2000, 35, 75-93
Непатентная литература 2: Chemical Reviews, 2014, 114, 4470-4495
Непатентная литература 3: Inorganic Chemistry, 2014, 53, 9326-9335
Непатентная литература 4: European Journal of Inorganic Chemistry, 2006, 1168-1173
Краткое описание изобретения
Решаемая проблема
[0010]
Не существует комплекса платины(IV), который в достаточной степени проявляет растворимость в воде, стабильность и противоопухолевые эффекты на уровнях, которые необходимы для лекарственных средств, и существует потребность в новом комплексе платины(IV), который можно применять клинически.
Средства решения проблемы
[0011]
Авторы настоящего изобретения провели тщательные исследования для решения описанных выше проблем, и в результате авторы обнаружили, что в случаях, когда атом галогена и гидроксильная группа выбраны в качестве аксиальных лигандов для комплекса платины(IV), содержащего лиганд с структурой dach, комплекс обладает превосходной противоопухолевой активностью и является химически стабильным и обладает превосходной растворимостью. Таким образом, авторы настоящего изобретения реализовали настоящее изобретение.
[0012]
Иными словами, настоящее изобретение относится к следующим пунктам от (1) до (4).
[0013]
(1) Комплекс платины(IV), представленный следующей общей формулой (I):
[Химическая формула 1]
где оба X1 и Х2 представляют собой атом галогена или связаны вместе, образуя дикарбоксилат, выбранный из группы, состоящей из оксалата, малоната, сукцината и о-фталата; и Y представляет собой атом галогена.
[0014]
(2) Комплекс платины(IV) согласно п. (1), в котором оба X1 и Х2 представляют собой атом хлора или атом брома, или связаны вместе, образуя оксалат; и Y представляет собой атом хлора или атом фтора.
[0015]
(3) Комплекс платины(IV) согласно пп. (1) или (2), в котором 1,2-циклогександиаминовый лиганд представляет собой (1R,2R)-циклогександиаминовый лиганд.
[0016]
(4) Лекарственное средство, содержащее комплекс платины(IV) согласно любому из пп. от (1) до (3), в качестве активного ингредиента.
Действие настоящего изобретения
[0017]
Согласно настоящему изобретению могут быть предложены комплекс платины(IV), обладающий превосходной противоопухолевой активностью и обладающий растворимостью в воде при химической стабильности, и лекарственное средство, содержащее указанный комплекс в качестве активного ингредиента.
Краткое описание чертежей
[0018]
Фиг. 1 представляет собой диаграмму, иллюстрирующую результаты примера испытания 3, при этом в испытании оценивали стабильность соединения по примеру 1 и соединения по сравнительному примеру 5 в водном растворе при 37°С.
Подробное описание изобретения
[0019]
Далее будут описаны подробности настоящего изобретения.
[0020]
Атом галогена в соответствии с настоящим изобретением представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода. Предпочтительно, X1 и Х2 представляют собой одинаковый атом галогена, и, прежде всего, особенно предпочтительно, X1 и Х2 представляют собой атом хлора или атом брома. Y представляет собой предпочтительно атом хлора или атом брома.
[0021]
Дикарбоксилат, который представляет собой уходящую группу, согласно настоящему изобретению, особенным образом не ограничивается, и примеры включают (С1-С6) алкильную группу, содержащую две карбоксильные группы, и (С6-С10) арильную группу, содержащую две карбоксильные группы. Среди них предпочтительными являются оксалат, малонат, сукцинат и о-фталат, представленные ниже.
[Химическая формула 2]
[0022]
Комплекс платины(IV) согласно настоящему изобретению особенно предпочтительно представляет собой соединение, представленное следующей общей формулой(II) или общей формулой (IV).
[0023]
[Химическая формула 3]
где Y представляет собой атом галогена.
[0024]
Что касается пространственной структуры 1,2-циклогександиаминового лиганда комплекса платины(IV) согласно настоящему изобретению, (1R,2R)-транс-положение с точки зрения физиологической активности или тому подобного является предпочтительным.
[0025]
Иными словами, комплекс платины (IV) согласно настоящему изобретению особенно предпочтительно представляет собой соединение, представленное следующей общей формулой (III) или общей формулой (V).
[0026]
[Химическая формула 4]
где Y представляет собой атом галогена.
[0027]
Комплекс платины(IV) согласно настоящему изобретению может быть получен путем применения способов, описанных в литературе, такой как непатентная литература 2. Иначе говоря, можно применять способ обработки комплекса платины(II) окисляющим агентом, таким как перекись водорода, или обработки комплекса платины(II) посредством окислительного галогенирования и, таким образом, получения предполагаемого комплекса платины(IV); или способ обработки комплекса платины(IV) посредством реакции замещения и, таким образом, получения предполагаемого комплекса платины(IV). Примеры указанных способов получения описаны в следующих примерах.
[0028]
Лекарственное средство, содержащее комплекс платины(IV) согласно настоящему изобретению в качестве активного ингредиента, также включено в настоящее изобретение. Фармацевтическое применение, при котором комплекс платины(IV) согласно настоящему изобретению проявляет эффективность, особенным образом не ограничивается; однако применение в качестве противоопухолевого агента является предпочтительным. Что касается применения в качестве противоопухолевого агента, комплекс платины(IV) можно применять отдельно или можно смешивать с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как носитель, вспомогательное вещество, разрыхлитель, связующее вещество, смазывающий агент, флюидизирующий агент, агент для нанесения покрытия, суспендирующий агент, эмульгатор, стабилизатор, консервант, вкусовой агент, ароматизатор, разбавители и агент, способствующий растворению. Противораковый агент можно вводить перорально или парентерально (системное введение, местное введение или тому подобное) в форме препаратов, таких как порошковый препарат, гранулированный препарат, таблетка, каплет, капсула, инъекционный препарат, суппозиторий и мазь. Комплекс платины(IV) согласно настоящему изобретению в препарате может сильно варьироваться в зависимости от препарата; однако эта доля обычно составляет от 0,1 до 100 масс. %. Доза может варьироваться в зависимости от пути введения, возраста пациента, фактических симптомов, подлежащих предотвращению или лечению, и тому подобного; однако, например, в случае введения препарата взрослым, комплекс платины(IV) можно вводить в качестве активного ингредиента в дозе от 0,01 мг до 2000 мг, и предпочтительно от 0,1 мг до 1000 мг в день, и его можно вводить один раз в день или в виде нескольких отдельных частей в день.
ПРИМЕРЫ
[0029]
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно с помощью примеров. Однако настоящее изобретение не ограничивается указанными примерами.
В примерах настоящего изобретения будут использованы следующие сокращения.
ох: оксалат
cbdc: 1,1-циклобутандикарбоксилат
1-ОНР: оксалиплатин
[0030]
Определение чистоты соединений в настоящем примере проводили с применением высокоэффективной жидкостной хроматографии и с применением L-column2 ODS (4,6 мм I.D. × 250 мм; приобретенной в Научно-исследовательском институте химии, Япония) в качестве колонки; буферного раствора, полученного путем растворения 2,72 г дигидрофосфата калия, 1,89 г 1-пентансульфоната натрия и 0,5 мл триэтиламина в 2000 мл дистиллированной воды и доведения раствора до рН 4,3 фосфорной кислотой, в качестве подвижной фазы (А); и метанола в качестве подвижной фазы (В), при следующих условиях анализа 1 или 2.
[0031]
Условия анализа 1 (изократический анализ):
Концентрация подвижной фазы (В): от 15% (0 мин) до 15% (20 мин)
Скорость потока подвижной фазы: 1 мл/мин, детектирование: 210 нм
[0032]
Условия анализа 2 (градиентный анализ):
Концентрация подвижной фазы (В): от 15% (0 мин) до 90% (10 мин)
Скорость потока подвижной фазы: 1 мл/мин, детектирование 210 нм.
[0033]
Пример 1 Синтез транс,цис,цис-[РtСl(ОН)(R,R-dach)(ох)]:Y=Сl в общей формуле (III)
N-хлорсукцинимид (66,8 мг) растворяли в 14 мл дистиллированной воды, и к нему добавляли жидкость, полученную суспендированием 1-ОНР (200 мг) в 6 мл дистиллированной воды. Полученную таким образом смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре в темноте. После окончания реакции нерастворимые материалы в реакционной жидкости отделяли фильтрацией, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и таким образом получали твердое вещество. Полученное таким образом твердое вещество перекристаллизовывали из смеси этанол/вода, и таким образом получали указанное в заголовке соединение (114 мг). 1Н-ЯМР(D2O): δ2,89-2,72 (2Н, m), 2,15 (2Н, d, J=12,2 Гц), 1,53-1,41 (4Н, m), 0,97-0,90 (2Н, m), MS (ESI; Электрораспылительная ионизация): 450 (М+1), 451 (М+2), чистота (ВЭЖХ, условия анализа 2): 99,4%.
[0034]
Пример 2 Синтез тpaнс,цис,цис-[PtBr(OH)(R,R-dach)(ox)]:Y=Br в общей формуле (III)
N-бромсукцинимид (89,6 мг) растворяли в 14 мл дистиллированной воды, и к нему добавляли жидкость, полученную суспендированием 1-ОНР (200 мг) в 6 мл дистиллированной воды. Полученную таким образом смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре в темноте. После окончания реакции нерастворимые материалы в реакционной жидкости отделяли фильтрацией, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и таким образом получали твердое вещество. Полученное таким образом твердое вещество суспендировали в воде и снова собирали посредством фильтрации, и таким образом получали указанное в заголовке соединение (216 мг). 1Н-ЯМР(ДМСО-d6): δ7,91-7,65 (2Н, m), 7,14-7,03 (2H, m), 2,65-2,55 (2H, m), 2,07-1,94 (2H, m), 1,50-1,46 (4H, m), 1,15-1,02 (2H, m), MS (ESI): 495 (M+1), чистота (ВЭЖХ, условия анализа 2): 98,9%.
[0035]
Пример 3 Синтез транс,цис,цис-[PtCl(OH)(R,R-dach)(Cl)2]:X1, Х2, Y=Сl в общей формуле (I)
N-хлорсукцинимид (105,4 мг) растворяли в 7 мл дистиллированной воды, раствор добавляли к жидкости, полученной суспендированием Pt(R,R-dach)Cl2 (300 мг) в 60 мл тетрагидрофурана. Полученную таким образом смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре в темноте. После окончания реакции нерастворимые материалы в реакционной жидкости отделяли фильтрацией, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и таким образом получали твердое вещество. Полученное таким образом твердое вещество суспендировали в этаноле и снова собирали посредством фильтрации, и таким образом получали указанное в заголовке соединение (322 мг). 1Н-ЯМР(ДМСО-d6): δ7,53-7,29 (2Н, m), 6,89-6,78 (2Н, m), 2,75-2,60 (2Н, m), 2,10-2,00 (2Н, m), 1,47 (2Н, d, J=8,0 Гц), 1,10-0,93 (2Н, m), MS (ESI): 433 (М+1), чистота (ВЭЖХ, условия анализа 2): 98,1%.
[0036]
Сравнительный пример 1 Синтез транс,цис,цис-[Pt(OH)(OAc)(R,R-dach)(ox)] 0,135 мл 30% водного раствора перекиси водорода добавляли к жидкости, полученной суспендированием 1-ОНР (200 мг) в 9 мл уксусной кислоты. Полученную таким образом смесь перемешивали в течение 19 часов при комнатной температуре в темноте. После окончания реакции смесь концентрировали при пониженном давлении несколько раз, в то время как к ней добавляли воду, и таким образом получали твердое вещество. Полученное таким образом твердое вещество перекристаллизовывали из смеси этанол/метанол, и таким образом получали указанное в заголовке соединение (55 мг). 1Н-ЯМР(D2O): δ2,78-2,73 (2Н, m), 2,17 (2Н, d, J=9,2 Гц), 1,94 (3Н, s), 1,54-1,44 (4Н, m), 1,20-1,05 (2Н, m), чистота (ВЭЖХ, условия анализа 1): 94,0%.
[0037]
Сравнительный пример 2 Синтез транс,цис,цис-[PtCl(OCH2CH2OH)(R,R-dach)(ox)]
N-хлорсукцинимид (66,8 мг) добавляли к жидкости, полученной суспендированием 1-ОНР (200 мг) в 2 мл этиленгликоля. Полученную таким образом смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре в темноте. После окончания реакции к реакционной жидкости добавляли 10 мл ацетона и 30 мл диэтилового эфира, и осажденное в них твердое вещество собирали фильтрацией. Полученное таким образом твердое вещество перекристаллизовывали из смеси этанол/вода, и таким образом получали указанное в заголовке соединение (154 мг). 1Н-ЯМР(D2О): δ3,58-3,45 (2Н, m), 3,22-3,08 (2Н, m), 2,85-2,83 (2Н, m), 2,14 (2Н, d, J=11,2 Гц), 1,53-1,44 (4Н, m), 1,15-1,07 (2Н, m), чистота (ВЭЖХ, условия анализа 1): 98,0%).
[0038]
Сравнительный пример 3 Синтез транс,цис,цис-[Pt(OH)2(R,R-dach)(ox)]
2,58 мл 30% водного раствора перекиси водорода добавляли к жидкости, полученной суспендированием 1-ОНР (900 мг) в 12 мл дистиллированной воды. Полученную таким образом смесь перемешивали в течение 20,5 часов при комнатной температуре в темноте. После окончания реакции смесь концентрировали при пониженном давлении несколько раз, в то врем как к ней добавляли воду, и получали твердое вещество. Полученное таким образом твердое вещество перекристаллизовывали из дистиллированной воды, и таким образом получали указанное в заголовке соединение (422 мг). 1Н-ЯМР(D2О): δ2,74-2,72 (2Н, m), 2,17 (2Н, d, J=12,8 Гц), 1,54-1,45 (4Н, m), 1,18-1,12 (2Н, m), чистота (ВЭЖХ, условия анализа 1): >98,0%.
[0039]
Сравнительный пример 4 Синтез транс,цис,цис-[Pt(OCOCH2CH2C6H5)2(R,R-dach)(ox)]
3-Фенилпропановую кислоту (77 мг) и N,N-диметиламинопиридин (5,7 мг) растворяли в 2 мл N,N-диметилформамида, к ним добавляли 0,086 мл диизопропилкарбодиимида, и затем смесь перемешивали в течение 0,5 часа при комнатной температуре. К реакционной жидкости добавляли жидкость, полученную суспендированием транс,цис,цис-[Pt(OH)2(R,R-dach)(ox)] (200 мг), полученного в сравнительном примере 3, в 2 мл N,N-диметилформамида. Полученную таким образом смесь перемешивали в течение 23 часов при комнатной температуре в темноте. Реакционную жидкость фильтровали, чтобы отделить любое количество комплекса платины, не вступившего во взаимодействие, и твердое вещество осаждали посредством добавления воды к фильтрату, полученному таким образом. Твердое вещество собирали посредством фильтрации и промывали холодным этанолом, и таким образом получали указанное в заголовке соединение (38 мг). 1Н-ЯМР(ДМСО-d6): δ8,30 (4Н, brs), 7,27-7,14 (10Н, m), 2,80-2,76 (4Н, m), 2,60-2,56 (4Н, m), 2,40-2,30 (2Н, m), 2,05 (2Н, d, J=12,4 Гц), 1,47 (2Н, d, J=8,0 Гц), 1,40-1,22 (2Н, m), 1,15-1,14 (2Н, m), чистота (ВЭЖХ, условия анализа 2): 98,0%.
[0040]
Сравнительный пример 5 Синтез транс,цис,цис-[PtCl(OH)(R,R-dach)(cbdc)]
Указанное в заголовке соединение синтезировали по способу, описанному в непатентной литературе 3. 1Н-ЯМР(ДМСО-d6): δ7,71-7,43 (2Н, m), 7,00-6,90 (2Н, m), 2,60-2,29 (6Н, m), 2,03-1,93 (2Н, m), 1,84-1,49 (2Н, m), 1,50-1,30 (4Н, m), 1,05-0,95 (2Н, m), MS(ESI): 504 (М+1), 486 (М-ОН), чистота (ВЭЖХ, условия анализа 2): 95,6%.
[0041]
Сравнительный пример 6 Синтез транс,цис,цис-[Pt(OH)2(R,R-dach)(cbdc)]
Цис,цис-[Pt(R,R-dach)(cbdc)] (100 мг), синтезированный по способу, описанному в непатентной литературе 3, растворяли в 14 мл 50% раствора ацетона, к нему добавляли 14 мл 50% водного раствора перекиси водорода. Полученную таким образом смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре в темноте. После окончания реакции смесь концентрировали при пониженном давлении несколько раз, в то врем как к ней добавляли воду, и получали твердое вещество. Полученное таким образом твердое вещество суспендировали и очищали в ацетоне, и таким образом получали указанное в заголовке соединение (41 мг). 1Н-ЯМР(D2O): 2,97 (2Н, d, J=10,0 Гц), 2,77-2,72 (4Н, m), 2,36-2,32 (2Н, m), 2,14-2,10 (2Н, m), 1,74-1,64 (4Н, m), 1,37-1,34 (2Н, m), MS (ESI): 486 (М+1), 486 (М-ОН), чистота (ВЭЖХ, условия анализа 2): 96,8%.
[0042]
Пример испытания 1 Анализ противоопухолевой активности in vitro для соединений примеров и соединений сравнительных примеров
Линии клеток рака желудка и рака поджелудочной железы соответственно инокулировали на 96-луночный планшет. Клетки рака желудка КАТО III инокулировали в количестве 1×104 клеток/в лунку, клетки рака желудка MKN-1 инокулировали в количестве 5×105 клеток/в лунку, клетки рака желудка MKN-45 инокулировали в количестве 1×104 клеток/в лунку, клетки рака желудка MKN-74 инокулировали в количестве 1×104 клеток/в лунку, клетки рака поджелудочной железы AsPC-1 инокулировали в количестве 5×105 клеток/в лунку, клетки рака поджелудочной железы ВхРС-3 инокулировали в количестве 5×105 клеток/в лунку, клетки рака поджелудочной железы DAN-G инокулировали в количестве 5×105 клеток/в лунку и клетки рака поджелудочной железы SUIT-2 инокулировали в количестве 5×105 клеток/в лунку. После культивирования клеток в течение 24 часов каждое из соединений примеров или каждое из соединений сравнительных примеров добавляли к клеткам для получения конечной концентрации от 0,0244 мкмоль/л до 100 мкмоль/л при общем соотношении, составляющем 4. Применяли три технических репликации. Лунки, в которые не добавляли лекарственное средство, готовили в качестве контроля, и лунки, в которые не добавляли клетки и лекарственные средства, готовили в виде холостого опыта. После культивирования клеток в течение 72 часов культуральную жидкость удаляли, клетки фиксировали метанолом, а затем клетки окрашивали с применением раствора красителя метиленового синего. После вымывания избытка раствора красителя метиленового синего в каждую лунку добавляли 200 мкл 0,1% хлористоводородной кислоты, и краситель экстрагировали. Поглощение света при 660 нм определяли с применением считывателя микропланшетов, и активность ингибирования пролиферации клеток (GI%) рассчитывали по полученному таким образом поглощению света по следующей формуле. GIxy%=(1-(Axy-В)/(С-В))×100
В настоящем документе GIXY% представляет активность ингибирования пролиферации клеток, когда концентрация соединения X равна Y мкМ; Axy представляет собой среднее поглощение света лунки, к которой добавлено соединение X при Y мкМ; В представляет поглощение света холостой лунки; и С представляет собой поглощение света контрольной лунки.
GIxy% определяли для различных концентраций соединений, и кривую ингибирования пролиферации строили на основе концентрации и активности ингибирования пролиферации клеток. Таким образом, концентрацию, при которой активность ингибирования пролиферации клеток составляла 50%, обозначали как значение IC50 соединения X. Результаты представлены в таблицах 1, 2 и 3.
[0043]
R представляет собой СН2СН2С6Н5.
н.о. обозначает "не определяли".
[0044]
R представляет собой СH2СH2C6Н6.
[0045]
В примере 1 соединение проявляло высокие противоопухолевые эффекты против всех клеточных линий по сравнению с соединениями сравнительных примеров с 1 по 4, в которых комбинации аксиальных лигандов были разными. Из этого стало ясно, что в отношении комбинации аксиальных лигандов в комплексе платины(IV), имеющем структуру dach, комбинация гидроксильной группы и атома галогена соединения примера 1 была наилучшей. Между тем, соединение примера 1 демонстрировало активность, эквивалентную активности 1-ОНР, которое применяют в качестве противоопухолевого агента, и демонстрировало более высокую активность по сравнению с Pt(dach)Cl2.
[0046]
[0047]
Хотя соединения сравнительных примеров 5 и 6 имели низкую активность по сравнению с соединениями согласно настоящему изобретению, из результатов соединения сравнительного примера 5 и соединения сравнительного примера 6 стало ясно, что даже в случае, когда X1 и Х2 были преобразованы в cbdc, относительно комбинации аксиальных лигандов комплекса платины(IV), имеющего структуру dach, комбинация гидроксильной группы и атома хлора или атома брома является наилучшей. Более того, из результатов соединения примера 3 стало ясно, что комбинация, в которой Y представляет собой атом хлора, a X1 и Х2 оба представляют собой атом хлора, также проявляет высокую противоопухолевую активность.
[0048]
Пример испытания 2 Испытание на растворимость в воде соединения примера 1 и соединения сравнительного примера 5
Соединение из примера 1 и соединения сравнительного примера 5 взвешивали, к каждому из соединений медленно добавляли дистиллированную воду, и таким образом определяли концентрацию, при которой кристаллы полностью растворялись. Результаты представлены в таблице 4. Растворимость 1-ОНР является эталонным значением, рассчитанным из значения, взятого из литературы.
[0049]
[Таблица 4]
[0050]
В результате стало ясно, что растворимость в воде соединения примера 1, которое представляет собой комплекс платины(IV), содержащий гидроксильную группу и атом галогена, введенные в качестве аксиальных лигандов согласно настоящему изобретению, примерно в 3 раза больше растворимости 1-ОНР, который является соответствующим комплексом платины(II). Более того, растворимость была выше в два раза или больше, чем растворимость соединения сравнительного примера 5, которое представляет собой существующий комплекс платины(IV).
[0051]
Пример испытания 3 Испытание на стабильность раствора в дистиллированной воде соединения примера 1 и соединения сравнительного примера 5
Соединение примера 1 и соединение сравнительного примера 5 взвешивали в сосуде, и соединения растворяли до концентрации 1 мг/мл с применением дистиллированной воды. Каждый из водных растворов фильтровали с применением шприцевого фильтра, имеющего размер пор 0,45 мкм, и фильтрат встряхивали на водяной бане при 37°С в темноте. Отбор проб проводили с течением времени, и стабильность проверяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. Результаты представлены на фиг. 1.
[0052]
В результате испытания остаточное содержание соединения примера 1 через 74 часа составляло 99,1%, а остаточное содержание соединения сравнительного примера 5, которое представляет собой существующий комплекс платины(IV), составляло 63,7%. Очевидно, что соединение примера 1 согласно настоящему изобретению было стабильным в течение длительного периода времени в водном растворе, и было стабильным даже по сравнению с соединением сравнительного примера 5.
[0053]
Пример испытания 4 Испытание на стабильность раствора соединения примера 1 в физиологическом растворе
Соединение примера 1 взвешивали в сосуде, и соединение растворяли до концентрации 1 мг/мл с применением физиологического раствора. Раствор оставляли стоять при 5°С в темноте или встряхивали на водяной бане при 37°С без ограничения света, а остаточное количество количественно определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. Остаточное содержание представлено в таблице 5.
[0054]
[Таблица 5]
[0055]
В целом, комплекс платины, содержащий уходящую группу, отличную от атома хлора, например, 1-ОНР, подвергается обмену ионов хлора в физиологическом растворе, и поэтому комплекс платины нестабилен в физиологическом растворе. Однако, как показывают результаты настоящего испытания, соединение примера 1 согласно настоящему изобретению, которое представляет собой комплекс платины(IV), содержащий дикарбоксилат в качестве уходящей группы, почти не подвергается разложению через 24 часа при 5°С в темноте даже в физиологическом растворе. Несмотря на то, что соединение примера 1 встряхивали при 37°С без ограничения света, что составляло более тяжелые условия, остаточное содержание составляло 94,4%, а соединение было стабильным даже в физиологическом растворе.
[0056]
Из различных результатов испытаний, описанных выше, стало ясно, что комплекс платины(IV) согласно настоящему изобретению обладает превосходной противоопухолевой активностью и превосходной растворимостью и обладает превосходными характеристиками, что даже в случае получения раствора комплекса платины, комплекс платины является химически устойчивым.
Claims (7)
1. (1) Комплекс платины (IV), представленный следующей общей формулой (I):
[Химическая формула 1]
где X1 и Х2 каждый представляют собой атом галогена или связаны вместе, образуя дикарбоксилат, выбранный из группы, состоящей из оксалата, малоната, сукцината и о-фталата; и Y представляет собой атом галогена.
2. Комплекс платины(IV) по п. 1, в котором X1 и Х2 каждый представляют собой атом хлора или атом брома или связаны вместе, образуя оксалат.
3. Комплекс платины(IV) по п. 1 или 2, в котором 1,2-циклогександиаминовый лиганд представляет собой (1R,2R)-циклогександиаминовый лиганд.
4. Противоопухолевый агент, содержащий комплекс платины(IV) согласно любому из пп. 1-3, в качестве активного ингредиента.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2015-126116 | 2015-06-24 | ||
| JP2015126116 | 2015-06-24 | ||
| PCT/JP2016/067903 WO2016208481A1 (ja) | 2015-06-24 | 2016-06-16 | 新規白金（ｉｖ）錯体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2695357C1 true RU2695357C1 (ru) | 2019-07-23 |
Family
ID=57585438
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017140223A RU2695357C1 (ru) | 2015-06-24 | 2016-06-16 | Новый комплекс платины (iv) |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10988496B2 (ru) |
| EP (1) | EP3315487B1 (ru) |
| JP (1) | JP6797116B2 (ru) |
| KR (1) | KR20180019536A (ru) |
| CN (1) | CN107709286B (ru) |
| AU (1) | AU2016284156B2 (ru) |
| CA (1) | CA2990369A1 (ru) |
| RU (1) | RU2695357C1 (ru) |
| TW (1) | TWI703151B (ru) |
| WO (1) | WO2016208481A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2998559A1 (en) | 2015-09-14 | 2017-03-23 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer conjugate of hexa-coordinated platinum complex |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1186617A1 (ru) * | 1980-01-03 | 1985-10-23 | Нидерландзе Сентрале Организати Фор Тегепаст-Натурветеншаппелийк Ондерцоек (Фирма) | Платино ( @ )-диаминовые комплексы,про вл ющие противоопухолевую активность |
| US4845124A (en) * | 1986-03-07 | 1989-07-04 | Yoshinori Kidani | Platinum (IV) complexes |
| US5041578A (en) * | 1988-11-22 | 1991-08-20 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Water soluble 1,2-diaminocyclohexane platinum (IV) complexes as antitumor agents |
| US5072011A (en) * | 1988-02-02 | 1991-12-10 | Johnson Matthey, Inc. | Pt(IV) complexes |
| US6008395A (en) * | 1995-02-28 | 1999-12-28 | Kidani; Yoshinori | Platinum (IV) complex, production process thereof and carcinostatic agent containing the same |
| WO2004024062A2 (en) * | 2002-09-11 | 2004-03-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Platinum complexes as antitumor agents in combination with biochemical modulation |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL181434C (nl) | 1980-01-03 | 1987-08-17 | Tno | Platina(iv)-diamine-complexen, alsmede hun bereiding en toepassing. |
| JPS617283A (ja) | 1984-06-20 | 1986-01-13 | Shionogi & Co Ltd | 新規白金錯体および抗悪性腫瘍剤 |
| ES2063119T3 (es) * | 1988-02-02 | 1995-01-01 | Johnson Matthey Inc | Complejos de pt (iv). |
| US5434256A (en) | 1988-11-22 | 1995-07-18 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Diamine platinum complexes as antitumor agents |
| US5393909A (en) * | 1988-11-22 | 1995-02-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Diamine platinum complexes as antitumor agents |
| JPH03279392A (ja) | 1990-03-29 | 1991-12-10 | Sankyo Co Ltd | ４価白金錯体 |
| JPH05117385A (ja) | 1991-10-31 | 1993-05-14 | Res Dev Corp Of Japan | ブロツク共重合体の製造法、ブロツク共重合体及び水溶性高分子抗癌剤 |
| JP3268913B2 (ja) | 1992-10-27 | 2002-03-25 | 日本化薬株式会社 | 高分子担体 |
| US7166733B2 (en) | 2000-01-04 | 2007-01-23 | Access Pharmaceuticals, Inc. | O,O'-Amidomalonate and N,O-Amidomalonate platinum complexes |
| CA2396702C (en) | 2000-01-04 | 2010-03-23 | Access Pharmaceuticals, Inc. | N,o-amidomalonate platinum complexes |
| CN1309763C (zh) | 2002-10-31 | 2007-04-11 | 日本化药株式会社 | 喜树碱的高分子衍生物 |
| PL1695991T3 (pl) | 2003-12-10 | 2010-05-31 | Toudai Tlo Ltd | Koordynacyjny kompleks diaminocykloheksanu platyny (II) z blokowym kopolimerem zawierającym fragment poli(kwasu karboksylowego), oraz środek przeciw-nowotworowy zawierający ten kompleks |
| JP2006248978A (ja) | 2005-03-10 | 2006-09-21 | Mebiopharm Co Ltd | 新規なリポソーム製剤 |
| CA2728502C (en) | 2008-06-24 | 2017-01-03 | Nanocarrier Co., Ltd. | Liquid composition of cisplatin coordination compound |
| JP2011105792A (ja) | 2009-11-12 | 2011-06-02 | Japan Science & Technology Agency | ブロックコポリマー、ブロックコポリマー−金属錯体複合体、及びそれを用いた中空構造体キャリア |
| FR2954321A1 (fr) | 2010-07-15 | 2011-06-24 | Sanofi Aventis | Derives de platine (iv) - couples a un agent de ciblage antitumoral |
| AU2012305405B2 (en) | 2011-09-11 | 2016-01-14 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Method for manufacturing block copolymer |
| WO2014100417A1 (en) | 2012-12-19 | 2014-06-26 | Blend Therapeutics, Inc. | Compounds, compositions, and methods for the treatment of cancers |
| CA2998559A1 (en) | 2015-09-14 | 2017-03-23 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer conjugate of hexa-coordinated platinum complex |
-
2016
- 2016-06-16 RU RU2017140223A patent/RU2695357C1/ru active
- 2016-06-16 JP JP2017525288A patent/JP6797116B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2016-06-16 CN CN201680035654.5A patent/CN107709286B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2016-06-16 US US15/579,754 patent/US10988496B2/en active Active
- 2016-06-16 WO PCT/JP2016/067903 patent/WO2016208481A1/ja active Application Filing
- 2016-06-16 AU AU2016284156A patent/AU2016284156B2/en not_active Ceased
- 2016-06-16 CA CA2990369A patent/CA2990369A1/en not_active Abandoned
- 2016-06-16 EP EP16814252.9A patent/EP3315487B1/en active Active
- 2016-06-16 KR KR1020177034814A patent/KR20180019536A/ko not_active Ceased
- 2016-06-22 TW TW105119624A patent/TWI703151B/zh not_active IP Right Cessation
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1186617A1 (ru) * | 1980-01-03 | 1985-10-23 | Нидерландзе Сентрале Организати Фор Тегепаст-Натурветеншаппелийк Ондерцоек (Фирма) | Платино ( @ )-диаминовые комплексы,про вл ющие противоопухолевую активность |
| US4845124A (en) * | 1986-03-07 | 1989-07-04 | Yoshinori Kidani | Platinum (IV) complexes |
| US5072011A (en) * | 1988-02-02 | 1991-12-10 | Johnson Matthey, Inc. | Pt(IV) complexes |
| US5041578A (en) * | 1988-11-22 | 1991-08-20 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Water soluble 1,2-diaminocyclohexane platinum (IV) complexes as antitumor agents |
| US6008395A (en) * | 1995-02-28 | 1999-12-28 | Kidani; Yoshinori | Platinum (IV) complex, production process thereof and carcinostatic agent containing the same |
| WO2004024062A2 (en) * | 2002-09-11 | 2004-03-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Platinum complexes as antitumor agents in combination with biochemical modulation |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| RAVERA M. et al. A New Entry to Asymmetric Platinum(IV) Complexes via Oxidative Chlorination, Inorg. Chem., 2014, v. 53, p. 9326-9335. * |
| RAVERA M. et al. A New Entry to Asymmetric Platinum(IV) Complexes via Oxidative Chlorination, Inorg. Chem., 2014, v. 53, p. 9326-9335. WILSON J.J. et al. Synthetic Methods for the Preparation of Platinum Anticancer Complexes, Chemical Reviews, 2014, v. 114, p. 4470-44951-4. * |
| WILSON J.J. et al. Synthetic Methods for the Preparation of Platinum Anticancer Complexes, Chemical Reviews, 2014, v. 114, p. 4470-44951-4. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN107709286A (zh) | 2018-02-16 |
| TWI703151B (zh) | 2020-09-01 |
| WO2016208481A1 (ja) | 2016-12-29 |
| US10988496B2 (en) | 2021-04-27 |
| AU2016284156B2 (en) | 2020-01-30 |
| TW201713675A (zh) | 2017-04-16 |
| AU2016284156A1 (en) | 2017-12-21 |
| EP3315487A1 (en) | 2018-05-02 |
| EP3315487B1 (en) | 2020-10-28 |
| CA2990369A1 (en) | 2016-12-29 |
| US20180179239A1 (en) | 2018-06-28 |
| EP3315487A4 (en) | 2019-03-13 |
| JP6797116B2 (ja) | 2020-12-09 |
| JPWO2016208481A1 (ja) | 2018-05-17 |
| CN107709286B (zh) | 2021-02-19 |
| KR20180019536A (ko) | 2018-02-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104262330B (zh) | 一种脲取代联苯类化合物及其组合物及用途 | |
| JP7331212B2 (ja) | フェニル－２－ヒドロキシ－アセチルアミノ－２－メチル－フェニル化合物 | |
| Havrylyuk et al. | Structure-activity relationships of anticancer ruthenium (II) complexes with substituted hydroxyquinolines | |
| CN103265560B (zh) | 棉酚/棉酮衍生物及其制备方法和抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN108250250B (zh) | 含1,1,1-三苯基-n-(1-(吡啶-2-)亚甲基)甲胺的配合物及制备方法、应用 | |
| CN113698435B (zh) | 一类含有p53-MDM2抑制剂的四价铂配合物及其制备方法与应用 | |
| CN107955042B (zh) | 具有抗癌活性的铂类配合物、制备方法及应用 | |
| CN102716144A (zh) | 一种含氟水溶性铂配合物在制备防治肿瘤药物的用途 | |
| JP6779318B2 (ja) | 抗転移性２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン、それらの合成、および同薬剤の使用方法 | |
| RU2695357C1 (ru) | Новый комплекс платины (iv) | |
| CN102746281B (zh) | 4-1,2,3-三氮唑-香豆素衍生物及其制备方法和用途 | |
| US6008395A (en) | Platinum (IV) complex, production process thereof and carcinostatic agent containing the same | |
| US8895611B1 (en) | Cytotoxic compounds for treating cancer | |
| CN110483559A (zh) | 一种以apt为配体并具有潜在离去基团的铟配合物及其合成方法和应用 | |
| CN101747353A (zh) | N′-(3-硝基苯甲酰基)-n-水杨酰肼合铜配合物及其制法与用途 | |
| CN108440526A (zh) | 一种手性巴比妥螺四氢喹啉类化合物及制备方法 | |
| CN105367575B (zh) | 一种叶酸类化合物、其制备方法及医药用途 | |
| CN108484637A (zh) | 靶向抗癌新药x-76成盐化合物及其用途、制备方法 | |
| Zhou et al. | Design, synthesis, and biological evaluation of Cyclobentinib (CB1107) as a potential anti-CML agent | |
| CA2841449A1 (en) | Platinum(iv) complexes and pharmaceutical composition containing the same | |
| CN109851497B (zh) | 一种二氟甲基取代的二氢萘衍生物及其合成方法 | |
| WO2023246846A1 (zh) | 一种非螯合性非还原性铁死亡抑制剂及其制备方法和用途 | |
| CN108904503B (zh) | 6-氯-5-硝基-2,4-二氨基嘧啶在治疗慢性粒细胞白血病药物中的应用 | |
| CN107098907A (zh) | 一种双环醇‑叶酸偶联物及其制备方法和用途 | |
| CN116789530A (zh) | 一种紫苏醇酚类衍生物及其制备方法和应用 |