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CN116789530A - 一种紫苏醇酚类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种紫苏醇酚类衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN116789530A
CN116789530A CN202310549794.6A CN202310549794A CN116789530A CN 116789530 A CN116789530 A CN 116789530A CN 202310549794 A CN202310549794 A CN 202310549794A CN 116789530 A CN116789530 A CN 116789530A
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CN
China
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perillyl alcohol
cancer
alkyl
phenol derivative
aryl
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Application number
CN202310549794.6A
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Inventor
惠子
谢恬
陈玉
邓浩文
叶向阳
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Hangzhou Normal University
Original Assignee
Hangzhou Normal University
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Abstract

本发明公开了一种紫苏醇酚类衍生物及其制备方法和应用。本发明提供了如式I所示结构的紫苏醇酚类衍生物、含有如式I所示结构化合物的药物组合物，以及这些化合物的同位素衍生物、手性异构体、变构体、不同的盐、前药、制剂等。本发明提供的紫苏醇酚类化合物，在治疗癌种时可以以单药形式被使用，也可以和其它药物联合使用。比如和化疗药物或靶向抗肿瘤药联合使用，对治疗肺癌、乳腺癌、脑胶质瘤、肝癌、胃癌、前列腺癌等有一定的治疗效果。

Description

一种紫苏醇酚类衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种紫苏醇酚类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
紫苏醇(perillyl alcohol，POH)为单萜类物质，广泛存在于多种植物中，具有广谱、高效、低毒的抗癌药效，特别是在胶质母细胞瘤、肺癌、皮肤癌、乳腺癌等疾病治疗中取得了巨大进展。
近年来，对紫苏醇进行化学修饰并测试其生物活性的研究如下。紫苏醇与丁酸发生酯化作用，所得的酯类化合物使对人脑胶质瘤细胞T98G的死亡诱导增加了4倍(M,Maciejczyk A,Trytek M,et al.Biocatalytic synthesis ofterpene esters andtheir biological activity in human glioma cells[J].Current PharmaceuticalBiotechnology,2021,23(6):760-765.)。在紫苏醇在环外烯丙位引入取代哌嗪基团，合成了胺类化合物，对A549、HCT116等细胞的增殖抑制作用均强于紫苏醇(张美慧,徐莉英,惠子,等.紫苏醇类似物的合成及其体外抗肿瘤细胞增殖活性[J].沈阳药科大学学报,2014,31(10):768-771+777.)。合成了紫苏醇糖苷，并在体外测试了它们对A549和PC-3细胞的抗增殖活性，其中几种具有比紫苏醇更强的体外细胞毒性(Nitin S,Jianjun Z,Qing Y,etal.The identification ofperillyl alcohol glycosides with improvedantiproliferative activity[J].Journal of Medicinal Chemistry,2014,57(17):7478–7484.)。
发明内容
本发明的第一个目的是针对现有技术的不足，提供一种紫苏醇酚类衍生物，以紫苏醇为先导化合物，为增强其抗癌活性，在环外烯丙位引入含有不同取代基的酚，合成了一系列紫苏醇酚类衍生物，并经药理试验证明可抑制多种肿瘤细胞增殖，它们的主要作用为抗肿瘤。
一种紫苏醇酚类衍生物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、前药、氘代衍生物、水合物、溶剂合物，所述紫苏醇酚类衍生物的结构式如式(I)所示：
其中：
R1、R2、R3、R4各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C6～14芳基、5-至15-元杂芳基、-O-C6～14芳基、-OCF3、-NCOC1～6烷基、-O-5-至15-元杂芳基、C1～10烷基、C1～10烷氧基、C1～10烷硫基、C2～6烯基、C2～6炔基、-COOC1～6烷基、-CONHC1～6烷基、C3～8环烷基或3-至9-元杂环烷基。
作为优选，所述紫苏醇酚类衍生物的结构式为如下式1～15中任意一种：
本发明的第二个目的是提供上述紫苏醇酚类衍生物的制备方法，所述方法包括如下步骤：
步骤(1)、将紫苏醇溶于吡啶(pyridine，py)中与乙酸酐(Ac2O)反应，得到中间体B；
步骤(2)、将中间体B溶于二氯甲烷(CH2Cl2)中，加入乙酸(AcOH)，再缓慢滴加次氯化钠水溶液，反应得到中间体C；
步骤(3)、将中间体C与单体E、氢化钠(NaH)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中进行反应得到中间体D；
步骤(4)、将中间体D溶于DMF中，于微波合成仪中反应制得式(I)所示化合物；
其合成路线如下：
其中：
R1、R2、R3、R4各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C6～14芳基、5-至15-元杂芳基、-O-C6～14芳基、-OCF3、-NCOC1～6烷基、-O-5-至15-元杂芳基、C1～10烷基、C1～10烷氧基、C1～10烷硫基、C2～6烯基、C2～6炔基、-COOC1～6烷基、-CONHC1～6烷基、C3～8环烷基或3-至9-元杂环烷基。
本发明所述紫苏醇酚类衍生物及其制备过程中所用溶剂为常用的反应溶剂，无特殊要求。
本发明的第三个目的是提供上述紫苏醇酚类衍生物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、前药、氘代衍生物、水合物、溶剂合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
作为优选，所述肿瘤包括肺癌、乳腺癌、脑胶质瘤、肝癌、胃癌、前列腺癌、宫颈癌、纤维肉瘤、结肠癌、黑色素瘤、淋巴癌、慢性髓原白血病或原髓细胞白血病。
本发明的第四个目的是提供一种药物组合物，含有安全有效量的上述紫苏醇酚类衍生物。
作为优选，所述药物组合物还包括药学上可被接受的赋形剂。
本发明的有益效果至少在于：
本发明在紫苏醇分子中引入酚，以紫苏醇为原料，在环外烯丙基氯代后与相应的苯酚成醚，经过Claisen重排反应后合成了紫苏醇酚衍生物，这些衍生物具有更强的生理活性，提高了其抗癌能力，且制备方法简单可行，易操作。将这些衍生物及其药用盐类或组合物应用于制备抗癌药物，具有良好的应用前景，如能够用于治疗肺癌、乳腺癌、脑胶质瘤、肝癌、胃癌、前列腺癌、宫颈癌、纤维肉瘤、结肠癌、黑色素瘤、淋巴癌、慢性髓原白血病或原髓细胞白血病等。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。本领域的技术人员应当理解，根据现有技术的教导，对相应的技术特征进行修改或替换，仍然属于本发明要求保护的范围。
化合物B和C可通过专利号为ZL201410119760.4的专利文献所公开的制备方法制备得到，在本专利的实施例中不再具体描述。
实施例1：化合物D的合成通法
冰浴下，将NaH(120mg，3mmol，含量60％)置于干燥的50mL反应瓶中，依次加入DMF(3mL)、酚(E，1.1mmol)、化合物C(228.72mg，1mmol)，室温搅拌反应2-5h，TLC检测反应完全后，加入适量水淬灭反应。反应液用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，所得有机相合并后，依次用水(20mL×3)、饱和食盐水(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩后，经硅胶柱层析(展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝12：(1～6)：1)分离纯化，得化合物D1–D15。
实施例2-16：化合物I的合成通法
将化合物D(0.5～0.8mmol)加到2～5mL规格的微波反应管中，加入DMF(2.5mL)，封盖后在微波合成仪里250℃条件下反应40min。反应结束加水(10mL)，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，所得有机相合并后，依次用水(20mL×3)、饱和食盐水(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤。滤液减压浓缩后，经硅胶柱层析(展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝7：(1～4)：1)分离纯化，得到化合物I：1–15。
按此合成方法得到：
化合物1：黄色固体。收率40.0％。熔点37.4–37.7℃.LC-MS:[M-H]-m/z243.2.1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.12(td,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.11–7.06(m,1H),6.90–6.85(m,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),5.70–5.65(m,1H),4.95(s,1H),4.90–4.76(m,1H),4.00(d,J＝13.4Hz,2H),3.44(s,2H),2.26–2.20(m,1H),2.18–2.13(m,1H),2.11–2.07(m,1H),2.02–1.96(m,1H),1.91(ddt,J＝9.8,4.7,2.2Hz,1H),1.58–1.50(m,1H),1.26(s,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ154.74,152.83,137.18,131.13,127.96,125.30,122.54,120.77,116.04,110.16,67.24,39.05,37.07,31.01,27.83,26.16.
化合物2：淡黄色油状物。收率50.3％。LC-MS:[M-H]-m/z 257.2.1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.92(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),6.90–6.85(m,1H),6.71(d,J＝8.1Hz,1H),5.75–5.55(m,1H),5.23(s,1H),4.95(s,1H),4.84(d,J＝1.3Hz,1H),3.99(s,2H),3.40(s,2H),2.26(s,3H),2.24–2.18(m,1H),2.18–2.12(m,1H),2.09(s,1H),2.04–1.97(m,1H),1.92(dt,J＝12.4,2.5Hz,1H),1.75(s,1H),1.55–1.51(m,1H),1.26(s,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ152.97,152.50,137.29,131.72,130.00,128.46,124.88,122.49,115.97,110.13,67.29,39.05,37.33,31.05,27.86,26.18,20.62.
化合物3：淡黄色液体。收率21.5％。LC-MS:[M-H]-m/z 271.2.1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.96(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),6.91(d,J＝1.7Hz,1H),6.74(d,J＝8.1Hz,1H),5.70–5.67(m,1H),5.21(s,1H),4.95(s,1H),4.84(s,1H),3.99(s,2H),3.42(s,2H),2.56(q,J＝7.6Hz,2H),2.26–2.21(m,1H),2.17(d,J＝10.6Hz,1H),2.10(s,2H),2.04–1.99(m,1H),1.94–1.90(m,1H),1.74(s,1H),1.55–1.50(m,1H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ152.94,152.64,137.30,136.61,130.56,127.22,124.90,122.48,115.99,110.14,67.29,39.10,37.39,31.04,28.11,27.89,26.19,16.01.
化合物4：黄色液体。收率29.7％。LC-MS:[M-H]-m/z 271.2.1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.84(s,1H),6.74(s,1H),5.71–5.66(m,1H),4.98(d,J＝11.7Hz,2H),4.90–4.87(m,1H),3.99(s,2H),3.40(s,2H),2.23(s,4H),2.20(s,3H),2.19–2.15(m,1H),2.11–2.09(m,1H),2.00(dq,J＝6.1,2.0Hz,1H),1.92(ddt,J＝9.7,4.7,2.1Hz,1H),1.58–1.51(m,1H),1.32(s,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ153.05,150.89,137.38,130.18,129.48,129.31,124.52,124.09,122.34,110.30,67.30,38.89,38.02,31.02,27.83,26.15,20.60,15.98.
化合物5：白色固体。收率17.9％。熔点34.1–34.5℃。LC-MS:[M-H]-m/z271.2.1HNMR(500MHz,CD3OD)δ6.46(d,J＝4.9Hz,2H),5.69(s,1H),4.69(s,1H),4.33(d,J＝1.6Hz,1H),3.92(s,2H),3.35(s,2H),2.25(dd,J＝14.8,5.7Hz,2H),2.19(s,3H),2.13(s,5H),2.10–2.06(m,1H),2.06–1.99(m,1H),1.98–1.93(m,1H),1.58(dq,J＝11.0,5.8Hz,1H).13CNMR(126MHz,CD3OD)δ121.94,121.83,112.87,106.11,65.94,48.12,47.95,47.78,47.61,47.44,47.27,47.10,40.34,30.87,30.68,27.94,25.90,19.77.
化合物6：黄色液体。收率46.7％。LC-MS:[M-H]-m/z 285.2.1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.98–6.86(m,2H),6.73(d,J＝8.1Hz,1H),5.69(s,1H),4.95(s,1H),4.84(s,1H),4.00(d,J＝11.3Hz,2H),3.42(s,2H),2.53–2.42(m,2H),2.26–2.17(m,2H),2.10(t,J＝17.9Hz,2H),2.04–1.99(m,1H),1.95–1.89(m,1H),1.63–1.52(m,3H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ152.66,137.31,131.17,127.86,124.76,122.46,115.92,110.15,67.30,39.09,37.41,37.30,31.04,27.89,26.19,24.92,13.90.
化合物7：白色固体。收率71.3％。熔点33.1–33.4℃。LC-MS:[M-H]-m/z285.2.1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.99(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.94(d,J＝1.7Hz,1H),6.74(d,J＝8.2Hz,1H),5.69(d,J＝3.7Hz,1H),5.28(s,1H),4.95(s,1H),4.83(s,1H),4.01(d,J＝13.6Hz,2H),3.42(s,2H),2.83(p,J＝6.9Hz,1H),2.24(d,J＝16.5Hz,1H),2.19–2.13(m,1H),2.12–2.08(m,1H),2.08–2.04(m,1H),2.00(d,J＝17.8Hz,1H),1.95–1.89(m,1H),1.56(dd,J＝11.7,6.0Hz,1H),1.21(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ152.89,152.64,141.28,137.28,129.17,125.67,124.84,122.49,115.91,110.13,67.29,39.16,37.41,33.37,31.03,27.91,26.20,24.39.
化合物8：白色固体。收率46.7％。熔点33.1–34.3℃。LC-MS:[M-H]-m/z299.2.1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.15(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.09(d,J＝2.4Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),5.70(s,1H),5.07(s,1H),4.96(s,1H),4.88–4.80(m,1H),4.01(d,J＝13.2Hz,2H),3.44(s,2H),2.26–2.21(m,1H),2.19–2.14(m,1H),2.13–2.09(m,1H),2.04–1.98(m,1H),1.96–1.90(m,1H),1.56(tt,J＝11.3,5.4Hz,1H),1.38(s,1H),1.29(s,9H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ152.86,152.36,143.63,137.34,128.15,124.76,124.36,122.44,115.59,110.22,67.31,39.17,37.71,34.16,31.71,31.02,27.93,26.21.
化合物9：黄色液体，收率73.2％。LC-MS:[M-H]-m/z 313.2.1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.12–6.99(m,2H),6.74(d,J＝8.3Hz,1H),5.69(s,1H),4.94(s,1H),4.82(s,1H),4.05–3.95(m,2H),3.43(s,2H),2.29–2.22(m,1H),2.22–2.14(m,2H),2.12–2.08(m,1H),2.01(d,J＝4.6Hz,1H),1.95–1.89(m,1H),1.61–1.51(m,3H),1.25(d,J＝8.0Hz,6H),0.66(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ152.94,152.23,141.72,137.29,128.81,125.41,124.36,122.47,115.51,110.10,67.29,39.22,37.57,37.34,37.14,31.04,28.74,27.95,26.22,9.26.
化合物10：白色固体。收率23.4％。熔点33.6–34.3℃。LC-MS:[M-H]-m/z325.0.1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.97(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),6.92(d,J＝2.1Hz,1H),6.74(d,J＝8.2Hz,1H),5.71–5.66(m,1H),5.09(d,J＝8.0Hz,1H),4.95(s,1H),4.86–4.81(m,1H),3.99(s,2H),3.42(s,2H),2.41(tt,J＝8.2,3.3Hz,1H),2.26–2.20(m,1H),2.19–2.13(m,1H),2.10(dd,J＝7.1,3.6Hz,1H),2.04–1.99(m,1H),1.92(ddt,J＝9.8,4.7,2.3Hz,1H),1.87–1.79(m,4H),1.75–1.70(m,1H),1.65(s,1H),1.59–1.51(m,1H),1.37(t,J＝10.6Hz,5H).13CNMR(126MHz,CD3OD)δ154.75,154.24,140.14,138.35,129.91,127.07,126.15,123.31,115.82,109.47,67.30,45.20,40.65,36.29,36.08,36.07,32.26,29.32,28.11,27.33,27.25.
化合物11：白色固体。收率48.9％。熔点34.8–35.1℃。LC-MS:[M-H]-m/z355.2.1HNMR(500MHz,CD3OD)δ7.06(d,J＝2.3Hz,1H),7.01(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.67(d,J＝8.4Hz,1H),5.70–5.60(m,1H),4.83(s,1H),4.71(s,1H),3.90(d,J＝13.3Hz,2H),3.39(s,2H),2.22(d,J＝16.3Hz,1H),2.10(dd,J＝15.8,6.3Hz,2H),2.05–1.95(m,2H),1.94–1.88(m,1H),1.69(s,2H),1.52(tt,J＝11.3,5.7Hz,1H),1.30(s,6H),0.69(s,9H).13C NMR(126MHz,CD3OD)δ154.92,153.89,141.43,138.34,129.49,125.77,123.26,115.35,109.43,67.26,58.09,40.31,38.70,36.42,33.11,32.49,32.46,32.32,29.26,27.24.
化合物12：黄色液体。收率39.3％。LC-MS:[M-H]-m/z 273.2.1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.75(d,J＝8.5Hz,1H),6.70–6.66(m,2H),5.69–5.66(m,1H),4.96(s,1H),4.85(d,J＝1.3Hz,1H),4.00(d,J＝13.3Hz,2H),3.75(s,3H),3.41(s,2H),2.25–2.20(m,1H),2.18–2.14(m,1H),2.13–2.05(m,2H),2.02–1.95(m,1H),1.91(ddt,J＝9.8,4.7,2.3Hz,1H),1.57–1.51(m,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ153.73,152.62,148.65,137.31,126.42,122.44,116.79,116.71,112.74,110.34,67.28,55.84,39.10,37.45,31.06,27.88,26.19.
化合物13：白色固体。收率63.8％。熔点33.7–34.0℃。LC-MS:[M-H]-m/z261.2.1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.85–6.82(m,1H),6.81(d,J＝2.1Hz,1H),6.77–6.73(m,1H),5.70–5.67(m,1H),5.08(s,1H),4.98(s,1H),4.85(d,J＝1.2Hz,1H),4.01(d,J＝13.7Hz,2H),3.41(s,2H),2.25–2.19(m,1H),2.16(dd,J＝16.5,5.1Hz,1H),2.13–2.05(m,2H),2.02–1.96(m,1H),1.90(ddt,J＝9.9,4.8,2.4Hz,1H),1.57–1.52(m,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ158.16,156.26,152.12,150.68,137.40,122.29,117.42,117.23,117.02,116.95,114.34,114.16,110.83,67.29,39.09,37.32,31.04,27.86,26.17.
化合物14：黄色固体。收率48.2％。熔点35.3–36.1℃。LC-MS:[M-H]-m/z277.2.1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.10–7.06(m,2H),6.77–6.72(m,1H),5.68(dd,J＝2.4,1.3Hz,1H),5.41(s,1H),4.98(s,1H),4.85(d,J＝1.2Hz,1H),4.01(d,J＝13.6Hz,2H),3.40(s,2H),2.22(dd,J＝16.9,4.0Hz,1H),2.15–2.09(m,2H),2.00(ddd,J＝14.7,4.1,2.0Hz,1H),1.90(ddt,J＝9.8,4.8,2.4Hz,1H),1.67(s,1H),1.56–1.50(m,1H),1.25(s,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ153.43,152.13,137.34,130.73,127.81,127.08,122.37,117.38,110.85,67.28,39.08,37.02,31.02,27.85,26.16.
化合物15：黄色固体。收率45.9％。熔点33.9–34.7℃。LC-MS:[M-H]-m/z361.2.1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),7.22(t,J＝7.6Hz,2H),7.16(d,J＝7.3Hz,2H),7.11(t,J＝7.1Hz,1H),6.88(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),6.83(d,J＝2.2Hz,1H),6.69(d,J＝8.3Hz,1H),5.53(s,1H),4.73(s,1H),4.58(s,1H),3.75(s,2H),3.38(s,1H),3.26(s,2H),1.99(dd,J＝31.9,14.5Hz,3H),1.85(dd,J＝18.7,8.2Hz,2H),1.74–1.69(m,1H),1.56(s,6H),1.34(dq,J＝11.4,5.9Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ152.93,152.89,150.95,140.22,137.82,128.69,127.84,126.33,125.31,124.97,124.76,119.94,114.33,108.95,64.86,41.68,38.86,34.98,30.68,30.66,30.55,27.65,25.84.
实施例17：化合物对多种肿瘤细胞增殖抑制试验
用CCK-8法测定了目标化合物对人肺癌细胞A549，人胶质瘤细胞U87，人前列腺癌细胞PC-3和人肝癌细胞Huh1的增殖抑制作用。
1)取对数生长期的受试细胞，经胰酶消化、计数后，以5×104/mL的浓度接种于96空培养板中，每孔100μL(每孔5×103个细胞)，于37℃，5％CO2培养箱中培养24h；
2)用10％FBS/DMEM或RPMI 1640完全培养基稀释待测药物至不同浓度。实验组更换含不同浓度被测样品的培养液，对照组更换含等体积溶剂(DMSO)的培养液，每组设立3个平行孔，于37℃，5％CO2培养箱中继续培养48h；
其中，A549细胞、PC-3细胞使用RPMI 1640完全培养基，U87细胞、Huh1细胞使用DMEM完全培养基。
3)每孔加入CCK-8溶液10μL，于37℃继续培养1h，在酶标仪在490nm处测定每个孔的吸光度值(OD值)；
4)用以下公式计算存活率和抑制率(Inhibition Rate，IR％)
IR％＝[(Ac-As)/(Ac-Ab)]×100％
应用GraphPad Prism 7.0软件，使用非线性回归模型绘制S型剂量-存活率曲线并计算IC50值。
As：实验孔(含有细胞的培养基、CCK-8、待测药物)的吸光度
Ac：对照孔(含有细胞的培养基、CCK-8、溶媒(DMSO))的吸光度
Ab：空白孔(不含细胞和待测药物的培养基、CCK-8)的吸光度
结果如表1-3所示，与紫苏醇比较，所有化合物的抗肿瘤细胞增殖作用均有不同程度的增强。
表1紫苏醇和式I化合物在100μM浓度下对肿瘤细胞的增殖抑制作用结果
“ND”:Notdetected.
选取部分活性较好的化合物按上述实验方法测定IC50值，结果如表2所示，与紫苏醇相比，所选化合物均具有更低的IC50值，其中化合物11表现出更好的抗肿瘤细胞增殖作用，对所测的四种肿瘤细胞均具有较低的IC50值(28-36μM)，表2目标化合物对肿瘤细胞的半数抑制浓度
“ND”:Not detected。

Claims (7)

1.一种紫苏醇酚类衍生物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、前药、氘代衍生物、水合物、溶剂合物，其特征在于，所述紫苏醇酚类衍生物的结构式如式(I)所示：
其中：
R1、R2、R3、R4各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C6～14芳基、5-至15-元杂芳基、-O-C6～14芳基、-OCF3、-NCOC1～6烷基、-O-5-至15-元杂芳基、C1～10烷基、C1～10烷氧基、C1～10烷硫基、C2～6烯基、C2～6炔基、-COOC1～6烷基、-CONHC1～6烷基、C3～8环烷基或3-至9-元杂环烷基。
2.根据权利要求1所述的紫苏醇酚类衍生物，其特征在于，其结构式为如下式1～15中任意一种：
3.权利要求1或2所述的紫苏醇酚类衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
步骤(1)、将紫苏醇溶于吡啶py中与乙酸酐Ac2O反应，得到中间体B；
步骤(2)、将中间体B溶于二氯甲烷CH2Cl2中，加入乙酸AcOH，再滴加次氯化钠NaClO水溶液，反应得到中间体C；
步骤(3)、将中间体C与单体E、氢化钠NaH在N,N-二甲基甲酰胺DMF中进行反应得到中间体D；
步骤(4)、将中间体D溶于DMF中，于微波合成仪中反应制得式(I)所示化合物；
其合成路线如下所示：
其中：
R1、R2、R3、R4各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C6～14芳基、5-至15-元杂芳基、-O-C6～14芳基、-OCF3、-NCOC1～6烷基、-O-5-至15-元杂芳基、C1～10烷基、C1～10烷氧基、C1～10烷硫基、C2～6烯基、C2～6炔基、-COOC1～6烷基、-CONHC1～6烷基、C3～8环烷基或3-至9-元杂环烷基。
4.权利要求1或2所述的紫苏醇酚类衍生物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、前药、氘代衍生物、水合物、溶剂合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述肿瘤包括肺癌、乳腺癌、脑胶质瘤、肝癌、胃癌、前列腺癌、宫颈癌、纤维肉瘤、结肠癌、黑色素瘤、淋巴癌、慢性髓原白血病或原髓细胞白血病。
6.一种药物组合物，其特征在于，含有安全有效量的权利要求1或2所述的紫苏醇酚类衍生物。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，还包括药学上可被接受的赋形剂。
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