CN113004268B - 一种抑制肿瘤细胞生长的噻唑化合物及其用途 - Google Patents
一种抑制肿瘤细胞生长的噻唑化合物及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113004268B CN113004268B CN202110331469.3A CN202110331469A CN113004268B CN 113004268 B CN113004268 B CN 113004268B CN 202110331469 A CN202110331469 A CN 202110331469A CN 113004268 B CN113004268 B CN 113004268B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- thiazole
- thiazole compound
- inhibiting tumor
- cell growth
- fluorophenoxymethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及药物化学领域内提供一种抑制肿瘤细胞生长的噻唑化合物及其用途，该噻唑化合物制备方法为：以2‑（对氟苯氧甲基）‑4‑（N‑异丁基‑氨甲基）‑噻唑和胡椒酰氯为原料，以CH2Cl2为溶剂，以三乙胺作为缚酸剂使反应液在40℃下边反应边搅拌8‑10小时，反应后，分离纯化有机层，最终得到2‑（对氟苯氧甲基）‑4‑（N‑异丁基‑N‑胡椒酰基‑氨甲基）‑噻唑。本发明的噻唑化合物经一步反应制备得到含噻唑环、酰胺结构的新型化合物。该新型化合物可以有效抑制多种肿瘤细胞生长，特别是对胰腺癌细胞的抑制效果明显，为新型抗肿瘤药物的开发打下基础。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种抑制肿瘤细胞生长的噻唑化合物及其用途。
背景技术
肿瘤是目前人类健康和生命的头号杀手，其发病率仅次于心血管类疾病，并且随着环境污染或奇特因素的影响，恶性肿瘤的发病率呈快速上升趋势。恶性肿瘤已成为严重威胁人类健康的常见病及多发病，随着我国经济的发展，人民生活水平的提高，环境恶化及人口老龄化加重，恶性肿瘤已成为中国居民死亡的主要原因。
癌症是由多种因素共同导致的，是一种以异常的细胞或组织不受控制地增长和蔓延为特征的疾病。现今，手术、放疗、化疗和分子靶向药物是治疗癌症的几大主要手段。其中手术和放疗为局部治疗，化疗和分子靶向药物治疗为全身治疗。另外还有内分泌治疗、生物治疗等。一些微创治疗方法，如介入治疗、电化学治疗、激光治疗、微波热疗、超声热疗、冷冻治疗、射频治疗等有时也能取得治疗效果。
根据在研药物来源的不同，可将全球在研药物分为化学合成药物、生物制品和天然来源药物三类。化学药物仍是当今抗癌治疗的主要手段之一，历年来化学合成药物在抗癌药物中占比均超过50%。预计未来很长一段时间内，化学合成的小分子药物仍将在新药研发物质来源方面占据主导地位。例如， 2017年化学合成类小分子药物的数量为7855种，增幅为4.2%，低于全球在研药物数量的整体增幅8.4%。
因此，制备化学合成类药物来缓解癌症迫在眉睫。研究人员基于此研究思路制备了噻唑类化合物，其对肺癌细胞抑制效果较佳。
发明内容
本发明针对现有技术中化学合成类抗癌药物的需求，提供一种用于制备抑制癌细胞生长和增殖药物的噻唑化合物。
本发明首先提供一种噻唑化合物，一种噻唑化合物，该噻唑化合物为2-（对氟苯氧甲基）-4-（N-异丁基-N-胡椒酰基-氨甲基）-噻唑，其结构式为：
进一步地，所述噻唑化合物制备方法为：以2-（对氟苯氧甲基）-4-（N-异丁基-氨甲基）-噻唑和胡椒酰氯为原料，以CH2Cl2为溶剂，以三乙胺作为缚酸剂使反应液在40℃下边反应边搅拌8-10小时，反应后，分离纯化有机层，最终得到2-（对氟苯氧甲基）-4-（N-异丁基-N-胡椒酰基-氨甲基）-噻唑，具体过程如式所示：
进一步地，所述以2-（对氟苯氧甲基）-4-（N-异丁基-氨甲基）-噻唑、胡椒酰氯和三乙胺的的摩尔用量比为1:1：（0.5-1）。
进一步地，分离纯化有机层采用柱层分柱纯化，过柱溶剂为体积比为1：（10-15）的乙酸乙酯和石油醚的混合液。
本发明的制备的新型噻唑化合物具有如下有益效果：
1）通过一步反应制备得到一种含噻唑环、酰胺结构的新化合物，方法条件温和，反应及后处理操作简单；
2）噻唑化合物制备路线简单，参与反应的原、辅料均简单易得。
本发明的第二个目的是提供一种上述噻唑化物合的药物用途，主要用于制备抑制肿瘤细胞生长的药物制剂。该药特制剂可采用常规的药物制剂的制备方法，以上述噻唑化合物和/或其水合物作为活性成分，添加药学上可接受的药用辅料，制备成用于抑制肿瘤细胞生长的制剂，具体制剂的形式可以为片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂或针剂。
进一步地，本发明的药特制剂可用于制备抑制肿瘤细胞生长的药物制剂。
进一步地，本发明的药特制剂可有效抑制胃肠间质瘤、肺癌、乳腺癌、胰腺癌的肿瘤细胞。特别对对胰腺癌肿瘤细胞抑制效果明显。
因此，本发明的噻唑化合物对多种肿瘤细胞的生长的抑制作用，特别是胰腺癌细胞抑制效果明显，为新抗肿瘤药的开发打下坚实基础。
附图说明
图1为实施例1制备的噻唑化合物的1H-NMR图谱。
图2为实施例1制备的噻唑化合物的113C-NMR图谱。
具体实施方式
实施例1化合物I的制备
50mL三口瓶中依次加入化合物2-（对氟苯氧甲基）-4-（N-异丁基-氨甲基）-噻唑（2.94g，10mmol），二氯甲烷20mL，三乙胺1mL，于40℃下磁力搅拌，溶解。随后将胡椒酰氯（1.88g, 10.2mmol）与二氯甲烷5 mL的混合液于室温下，边搅拌边滴加，约20 min滴加完毕，随后40℃下继续搅拌反应8h，反应完全后，将反应液缓慢倒入冰水中，分离出有机相，分别用5%的碳酸氢钠溶液和水洗至中性，将有机相旋干得粗品，再用体积比为1：12的乙酸乙酯和石油醚的混合液作为过柱溶剂，过柱纯化后得到如下结构式Ⅰ的噻唑化合物的目标产物3.29g，为黄色固体，收率74.3%。
产物结构式如下：
所得产物通过红外光谱仪检测验证如图1和图2所示；核磁验证结果为：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 7.53 (br, 1H), 7.13 – 6.90 (m, 7H), 6.03(s, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.60 (br, 2H), 3.10 (br, 2H), 1.94 (br, 1H), 0.73 (br,6H).
13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6)δ 170.90, 157.43 (d, J = 237.0 Hz), 154.29,152.64 (d, J = 12.1 Hz), 147.91 (d, J = 85.2 Hz), 130.85, 121.48, 116.90,116.82, 116.51, 116.28, 108.52, 108.00, 101.81, 67.60, 65.37, 51.57, 49.40,20.33, 15.61.
实施例2噻唑化合物的体外抗肿瘤活性实验
本实施例采用国际通用的MTT法进行，对实施例1的噻唑化合物进行体外肿瘤细胞抑制活性实验：首先，在96孔细胞板上接种5×104个对数生长期的肿瘤细胞（胃肠间质瘤、肺癌、乳腺癌、胰腺癌），按每孔5000个细胞（即每孔100μL）铺板，5个复孔，细胞贴壁后，再加入不同浓度的噻唑化合物的待测样品，共设置6个药物浓度梯度（单位μM），浓度分别为：1.0，5.0，25，125，250和500的噻唑化合物样品组；空白组加入含5% FBS的DMEM或RPMI1640培养液，DMSO组加入含1% DMSO的完全培养液；72小时后，于96孔板对应孔中加入5mg/mL的MTT溶液20μL，继续培养3小时，弃去孔板中上清液，加入150μL的DMSO溶解，使用酶标仪检测490nm波长下的吸光值并计算噻唑化合物的待测样品对细胞生长的半数抑制浓度IC50。
表1 噻唑化合物对各个肿瘤细胞的IC50值
实验结果表明，本发明的噻唑化合物能够抑制肿瘤细胞生长，特别是对胰腺癌细胞株的抑制效果最佳。对进一步开发新型有效的癌症治疗药物具有重大的意义。一般可采用常规的药物制剂的制备方法，将上述噻唑化合物和/或其水合物作为活性成分，添加药学上可接受的药用辅料，制备成用于抑制肿瘤细胞生长的制剂，报采用的药用辅料为可以选用香料、甜味剂、液体或固体填料和/或稀释剂中的一种或多种，最终可制成片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂或针剂等。
以上内容是结合本发明创造的优选实施方式对所提供技术方案所作的进一步详细说明，不能认定本发明创造具体实施只局限于上述这些说明，对于本发明创造所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明创造的保护范围。
Claims (7)
1.一种抑制肿瘤细胞生长的噻唑化合物，其特征在于，所述噻唑化合物为2-（对氟苯氧甲基）-4-（N-异丁基-N-胡椒酰基-氨甲基）-噻唑，其结构式为：
2.根据权利要求1所述的抑制肿瘤细胞生长的噻唑化合物，其特征在于，所述噻唑化合物制备方法为：以2-（对氟苯氧甲基）-4-（N-异丁基-氨甲基）-噻唑和胡椒酰氯为原料，以CH2Cl2为溶剂，以三乙胺作为缚酸剂使反应液在40℃下边反应边搅拌8-10小时，反应后，分离纯化有机层，最终得到2-（对氟苯氧甲基）-4-（N-异丁基-N-胡椒酰基-氨甲基）-噻唑，具体过程如式所示：
3.根据权利要求2所述的抑制肿瘤细胞生长的噻唑化合物，其特征在于，所述2-（对氟苯氧甲基）-4-（N-异丁基-氨甲基）-噻唑、胡椒酰氯和三乙胺的摩尔用量比为1:1：（0.5-1）。
4.根据权利要求2所述的抑制肿瘤细胞生长的噻唑化合物，其特征在于，分离纯化有机层采用柱层分柱纯化，过柱溶剂为体积比为1：（10-15）的乙酸乙酯和石油醚的混合液。
5.一种权利要求1-4任一项所述的抑制肿瘤细胞生长的噻唑化合物的用途，其特征在于，用于制备抑制肿瘤细胞生长的药物制剂。
6.根据权利要求5所述的噻唑化合物的用途，其特征在于，所述药物制剂可有效抑制胃肠间质瘤、肺癌、乳腺癌、胰腺癌的肿瘤细胞。
7.根据权利要求6所述的噻唑化合物的用途，其特征在于，所述药物制剂对胰腺癌肿瘤细胞抑制效果明显。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110331469.3A CN113004268B (zh) | 2021-03-29 | 2021-03-29 | 一种抑制肿瘤细胞生长的噻唑化合物及其用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110331469.3A CN113004268B (zh) | 2021-03-29 | 2021-03-29 | 一种抑制肿瘤细胞生长的噻唑化合物及其用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113004268A CN113004268A (zh) | 2021-06-22 |
| CN113004268B true CN113004268B (zh) | 2022-06-21 |
Family
ID=76408348
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110331469.3A Active CN113004268B (zh) | 2021-03-29 | 2021-03-29 | 一种抑制肿瘤细胞生长的噻唑化合物及其用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113004268B (zh) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109705017A (zh) * | 2019-01-22 | 2019-05-03 | 中美（河南）荷美尔肿瘤研究院 | 一种查尔酮吲哚衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用 |
-
2021
- 2021-03-29 CN CN202110331469.3A patent/CN113004268B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109705017A (zh) * | 2019-01-22 | 2019-05-03 | 中美（河南）荷美尔肿瘤研究院 | 一种查尔酮吲哚衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Discovery and biological evaluation of a novel highly potent selective butyrylcholinsterase inhibitor;Qi Li 等;《Journal of Medicinal Chemistry》;20200728;第63卷(第17期);第10030-10044页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113004268A (zh) | 2021-06-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109134586B (zh) | 雷公藤红素衍生物及其应用 | |
| CN115677828B (zh) | 一种抗肿瘤的间二氯苯酚衍生物及其制备方法 | |
| JP2019523230A (ja) | 抗転移性２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン、それらの合成、および同薬剤の使用方法 | |
| CN110156822B (zh) | 一种萘酚-苯硼酸类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN114656438A (zh) | 一种5,7-二羟基-2,2-二甲基-6-乙酰基-色满及其合成方法和应用 | |
| CN107216283B (zh) | 一种含有二氢吡啶结构的β-榄香烯衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN114195814A (zh) | 羟基萘酮-苯硼酸类化合物、制备方法和用途 | |
| CN113004268B (zh) | 一种抑制肿瘤细胞生长的噻唑化合物及其用途 | |
| WO2011131102A1 (zh) | 含笑内酯的制备方法及其用途 | |
| Yang et al. | Toward chelerythrine optimization: Analogues designed by molecular simplification exhibit selective growth inhibition in non-small-cell lung cancer cells | |
| CN101434524B (zh) | 4-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)姜黄素及其制备方法和在制备抗癌药物的应用 | |
| CN112979638B (zh) | 一种噻唑化合物及其用途 | |
| CN108530436B (zh) | 一种吡唑类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN109516926B (zh) | 一种荜茇明碱衍生物制备及用途 | |
| CN109232703A (zh) | 含16-(1′-芳香基-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-雄甾-17-酮衍生物 | |
| WO2021179884A1 (zh) | 具有共轭二烯结构c环的齐墩果酸衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN110590778B (zh) | 3，10二对甲氧基苯基6，12二氮杂四高立方烷类化合物及合成方法和药物组合物 | |
| CN100596294C (zh) | 4＇-取代苄氧基-苯基丁二烯类衍生物及制备和用途 | |
| CN112920149A (zh) | 一种手性二氢吡喃环衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN103044326A (zh) | 5-溴氧化异阿朴啡及其合成方法和应用 | |
| CN109369634B (zh) | 具有抗肿瘤活性的2-甲氧基烟酰胺衍生物制备方法及用途 | |
| CN112375112B (zh) | 一种苯并咪唑衍生物bi361及其制备方法和应用 | |
| CN109762044B (zh) | 含靛红单元的甾体衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN110028480A (zh) | 布雷菲德菌素a的4,7-位拼合美法仑类氮芥衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN112300235B (zh) | 一种苯并咪唑衍生物bi321及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20230829 Address after: 223100 No. 88 Yandu Road, salt chemical industry development zone, Hongze County, Huai'an City, Jiangsu Province Patentee after: JIANGSU STERRIC CHEMICAL INDUSTRY Co.,Ltd. Address before: 225000 Building 5, Chuangfu workshop, No.1 Chuangfu Road, Hanjiang District, Yangzhou City, Jiangsu Province Patentee before: Yangzhou Prince Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. |