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CN109232703A - 含16-(1′-芳香基-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-雄甾-17-酮衍生物 - Google Patents

含16-(1′-芳香基-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-雄甾-17-酮衍生物 Download PDF

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CN109232703A
CN109232703A CN201811227931.XA CN201811227931A CN109232703A CN 109232703 A CN109232703 A CN 109232703A CN 201811227931 A CN201811227931 A CN 201811227931A CN 109232703 A CN109232703 A CN 109232703A
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CN
China
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compound
methylene
triazoles
androstane
aromatic radical
Prior art date
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Application number
CN201811227931.XA
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黄利华
赵建伟
郭佳稳
黄明杰
游亚珍
郑超
郑一超
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Zhengzhou University
Original Assignee
Zhengzhou University
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，涉及一种16‑(1′‑芳香基‑1′,2′,3′‑三氮唑)亚甲基‑雄甾‑17‑酮衍生物及其制备方法和应用。该化合物具有以下通式：

Description

含16-(1′-芳香基-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-雄甾-17-酮衍 生物
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种16-(1′-芳香基-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-雄甾-17-酮衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
目前，全球癌症负担不断加重，癌症已经成为严重危害人类生命健康、制约社会经济发展的一大类疾病。因此，各国科研机构和医药公司一直致力于研制治疗效果好、副作用小的抗癌药物。1,2,3-三氮唑具有稳定的芳香性及良好的生物兼容性，利用三氮唑环将具有不同生物活性的药效分子连接成一个分子，其衍生物利用度高，毒性较低。在抗菌、抗癌和消炎等方面，1,2,3-三氮唑类化合物都表现出很好的生物活性。因此，在药物化学领域得到广泛应用。甾体类衍生物是一类具有重要生物活性的物质，其具有抗炎、抗癌、调节代谢、抗肿瘤等功能，近年来，在医药领域中的应用不断扩大。将1,2,3-三氮唑和甾体骨架与芳环相连，形成一类新颖、具有抗癌活性的化合物，目前未见文献报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种16-(1′-芳香基-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-雄甾-17-酮衍生物及其制备方法和应用。
本发明采用以下技术方案：
所述16-(1′-芳香基-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-雄甾-17-酮衍生物，其特征在于，具有以下通式：
其中，所述R1对通式中虚线部分进行修饰，代表 所述R2是氢原子或硝基；R3是氢原子、氟原子或者甲氧基；R4是碳原子或者氮原子。
优选化合物4a-7e。
制备16-(1′-芳香基-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-雄甾-17-酮衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)化合物2a、2b、2c、2d、2e的合成：冰浴条件下将1a、1b、1c、1d或1e加入盐酸溶液中，随后向其中滴加NaNO2溶液，之后再滴加NaN3溶液，室温搅拌反应，反应结束，后处理得化合物2a或2b或2c或2d或2e；
(2)化合物3a、3b、3c、3d、3e的合成：将化合物2a或2b或2c或2d或2e溶于四氢呋喃/水溶液，随后搅拌依次加入炔丙醛二乙基乙缩醛、五水硫酸铜溶液以及抗坏血酸钠，反应，而后向其中加入甲酸继续搅拌反应，反应结束，后处理得化合物3a或3b或3c或3d或3e；
(3)化合物含16-(1′-芳香基-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-雄甾-17-酮衍生物的合成：将化合物3a或3b或3c或3d或3e与3β-羟基-5α-雄甾-17-酮或3β-羟基-5-雄烯-17-酮或4-氮杂-5α-雄甾-3,17二酮或4-氮杂-5-烯-雄甾-3,17二酮溶于乙醇中，再加入催化剂KF/Al2O3，回流、搅拌反应，反应结束，后处理得含1,2,3-三氮唑的甾体芳环化合物；
步骤(1)中1a或1b或1c或1d或1e与亚硝酸钠、叠氮化钠的摩尔比分别为1:1.5和1:4，每克1a或1b或1c或1d或1e用10ml盐酸溶液溶解；
步骤(2)中2a或2b或2c或2d或2e与炔丙醛二乙基乙缩醛、五水硫酸铜、抗坏血酸钠以及甲酸的摩尔比分别为1:1、1:0.05、1:0.2、1:45，四氢呋喃/水体积比为1/0.8-1.0，每克化合物2a或2b或2c或2d或2e使用四氢呋喃与水30-50mL。
步骤(3)将化合物3a或3b或3c或3d或3e与3β-羟基-5α-雄甾-17-酮或3β-羟基-5-雄烯-17-酮或4-氮杂-5α-雄甾-3,17二酮或4-氮杂-5-烯-雄甾-3,17二酮摩尔比为1:1，3a或3b或3c或3d或3e与催化剂摩尔比为1:0.8。
所述步骤(1)盐酸溶液摩尔浓度为6mol·L-1。
所述步骤(1)的后处理过程为减压蒸馏、萃取、有机相干燥，所述步骤(2)的后处理过程为减压蒸馏、萃取、有机相干燥，所述步骤(3)的后处理过程为减压蒸馏、萃取、有机相干燥、柱层析。
16-(1′-芳香基-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-雄甾-17-酮衍生物的合成路线如下：
本发明所述16-(1′-芳香基-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-雄甾-17-酮衍生物对多种肿瘤细胞株如前列腺癌、胃癌等细胞株具有显著的抑制作用，能够用于制备抗肿瘤药物，具有潜在的药物应用价值，为开发自主知识产权的一类新药奠定了良好的基础。
本发明优点：本发明以芳环胺类化合物为原料，经重氮化、叠氮化、环加成、Claisen-Schmidt缩合反应制得，制备方法简单，条件温和，收率高，总收率达67％以上。所得化合物将1,2,3-三氮唑和甾体骨架与芳香胺类化合物相连，形成一类新颖、具有抗癌活性的化合物，对前列腺癌细胞株(PC-3)、人胃癌细胞(MGC-803)、(SGC-7901)都显示出较好的抑制活性，具有进一步研究的价值，并且丰富了亚芳甾体衍生物的种类。
具体实施方式
为对本发明进行更好地说明，举实施例如下：
实施例1
制备通式所示R1是R2是氢原子，R3氢原子，R4是碳原子，即化合物4a(3β-羟基-16-(1′-苯基-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-5α-雄甾-17-酮)的制备。
步骤一：化合物2a(叠氮苯)的合成
取化合物1a(931mg，10mmol)于250mL烧瓶中，在冰浴条件下加入盐酸(6mol·L-1，10mL)搅拌反应30mins.，然后在冰浴条件下向其中滴加亚硝酸钠溶液(0.6mol·L-1，25mL)搅拌反应30mins.反应，之后在室温环境向上述溶液中滴加NaN3溶液(0.8mol·L-1，50mL)反应1h，室温反应完毕后用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(20mL×3)，然后用饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水Na2SO4干燥，最后减压浓缩得黄色液体(973mg,8.2mmol)，产率82％。
产物的分析数据如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.27(t,J＝7.6Hz,2H),7.06(td,J＝7.6,0.7Hz,1H),6.96(dd,J＝7.6,0.7Hz,2H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d):δ140.0,129.8,124.9,119.0.。
步骤二：化合物3a(1-苯基-1,2,3-三氮唑-4-甲醛)的制备
取化合物2a(1190mg，10mmol)和炔丙醛二乙基乙缩醛(1280mg，10mmol)，溶解于四氢呋喃(10mL)和水(10mL)的混合溶液中，然后再加入五水硫酸铜(125mg，0.5mmol),抗坏血酸钠(396mg，2mmol)室温搅拌5h，之后加入甲酸(20.7g，450mmol)在40℃下搅拌3h。反应完毕后，首先减压蒸除大部分有机溶剂，然后加入水(50mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水Na2SO4干燥，柱层析得化合物3a棕黄色固体(1300mg,7.5mmol)，产率75％。
产物的分析数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),9.57(s,1H),8.02–7.98(m,2H),7.68–7.63(m,2H),7.55(tt,J＝7.2,1.1,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ185.0,147.5,136.0,129.9,129.5,126.1,120.7.。
步骤三：化合物4a(3β-羟基-16-(1′-苯基-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-5α-雄甾-17-酮)的制备
称取化合物3a(1190mg，10mmol)和3β-羟基-5α-雄甾-17-酮(2900mg，10mmol)，溶解于乙醇中，然后再加入催化剂KF/Al2O3(1.28g，8mmol)在80℃搅拌6h。反应完毕后，首先减压蒸除大部分有机溶剂，然后加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水Na2SO4干燥，柱层析得白色固体，乙醇重结晶，得到化合物4a(3β-羟基-16-(1′-苯基-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-5α-雄甾-17-酮)黄色固体(3200mg,7.2mmol)，产率72％。
产物的分析数据如下:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),7.94(d,J＝7.9Hz,2H),7.62(t,J＝7.7Hz,2H),7.52(t,J＝7.4Hz,1H),7.29(s,1H),4.29(br.s,1H),3.20(br.s,1H),3.00(dd,J＝16.9,6.0Hz,1H),2.38(m,1H),1.91(m,1H),1.77(m,1H),1.68-0.92(m,15H),0.86(s,3H),0.81(s,3H),0.73(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ207.7,143.6,137.4,136.2,129.6,128.7,123.7,120.3,119.5,69.1,53.8,48.2,47.1,44.3,40.2,39.9,39.7,39.5,39.3,39.1,38.9,38.0,36.4,35.2,34.2,31.2,31.1,30.5,28.7,27.9,19.9,14.0,11.9.
实施例2
制备通式所示R1是R2是氢原子，R3是氟原子，R4是碳原子，即化合物4b(3β-羟基-16-(1′-(4″-氟)苯基-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-5α-雄甾-17-酮)的制备。
步骤一：化合物2b(对氟苯基叠氮)的合成
取化合物1b(1110mg，10mmol)于250mL烧瓶中，在冰浴条件下加入盐酸(6mol·L-1，10mL)搅拌反应30mins.，然后在冰浴条件下向其中滴加亚硝酸钠溶液(0.6mol·L-1，25mL)搅拌反应30mins.反应，之后在室温环境向上述溶液中滴加NaN3溶液(0.8mol·L-1，50mL)反应1h，室温反应完毕后用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(20mL×3)，然后用饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水Na2SO4干燥，最后减压浓缩得黄色液体(1153mg,8.4mmol)，产率84％。
产物的分析数据如下：1H-NMR(400MHz,Chloroform-d):δppm 6.95-7.05(m,4H).。
步骤二：化合物3b(1-(4′-氟)苯基-1,2,3-三氮唑-4-甲醛)的制备
取化合物2b(1370mg，10mmol)和炔丙醛二乙基乙缩醛(1280mg，10mmol)，溶解于四氢呋喃(10mL)和水(10mL)的混合溶液中，然后再加入五水硫酸铜(125mg，0.5mmol),抗坏血酸钠(396mg，2mmol)室温搅拌5h，之后加入甲酸(20.7g，450mmol)在40℃下搅拌3h。反应完毕后，首先减压蒸除大部分有机溶剂，然后加入水(50mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水Na2SO4干燥，柱层析得白色固体，得到化合物3b淡黄色固体(1400mg，7.3mmol)，产率73％。
产物的分析数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),9.54(s,1H),8.06–7.99(m,2H),7.52–7.45(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ185.0,162.1(d,JF-C＝246Hz),147.5,132.5(d,JF-C＝2.7Hz),126.3,123.2(d,JF-C＝9Hz),116.8(d,JF-C＝23Hz)。
步骤三：化合物4b(3β-羟基-16-(1′-(4″-氟)苯基-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-5α-雄甾-17-酮)的制备
称取化合物3b(1910mg，10mmol)和3β-羟基-5α-雄甾-17-酮(2900mg，10mmol)，溶解于乙醇中，然后再加入催化剂KF/Al2O3(1.28g，8mmol)在80℃搅拌6h。反应完毕后，首先减压蒸除大部分有机溶剂，然后加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水Na2SO4干燥，柱层析得白色固体，乙醇重结晶，得到化合物4b(3β-羟基-16-(1′-(4″-氟)苯基-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-5α-雄甾-17-酮)白色固体(3375mg,7.3mmol)，产率73％。
产物的分析数据如下:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),7.99(d,J＝8.8,4.7Hz,2H),7.46(t,J＝8.8Hz,2H),7.28(s,1H),4.29(br.s,1H),3.36(m,1H),2.99(dd,J＝16.8,6.0Hz,1H),2.35(ddd,J＝16.5,12.8,3.1Hz,1H),1.98–0.91(m,17H),1.80–1.71(m,1H),0.86(s,3H),0.81(s,3H),0.73(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ207.9,161.9(d,JF-C＝245Hz),143.8,137.6,132.9(d,JF-C＝3Hz),124.1,122.9(d,JF-C＝9Hz),119.6,116.6(d,JF-C＝23.2Hz),69.3,53.9,48.4,47.3,44.5,38.2,36.6,35.4,34.3,31.4,31.3,30.7,29.0,28.2,20.1,14.2,12.1.。
实施例3
制备通式所示R1是R2是硝基，R3是氢原子，R4是碳原子，即化合物4c(3β-羟基-16-(1′-(3″-硝基)苯基-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-5α-雄甾-17-酮)的制备。
步骤一：化合物2c(3-硝基叠氮苯)的合成
取化合物1c(1380mg，10mmol)于250mL烧瓶中，在冰浴条件下加入盐酸(6mol·L-1，10mL)搅拌反应30mins.，然后在冰浴条件下向其中滴加亚硝酸钠溶液(0.6mol·L-1，25mL)搅拌反应30mins.反应，之后在室温环境向上述溶液中滴加NaN3溶液(0.8mol·L-1，50mL)反应1h，室温反应完毕后用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(20mL×3)，然后用饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水Na2SO4干燥，最后减压浓缩得2c黄色油状(1369mg,8.3mmol)，产率83％。
产物的分析数据如下:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.01-7.98(m,1H),7.89(t,J＝2.1Hz,1H),7.54(t,J＝8.1Hz,1H),7.35(dd,J＝1.8,7.5Hz,1H)；13CNMR(75MHz,CDCl3)δ141.9,130.6,124.9,119.7,114.1.。
步骤二：化合物3c(1-(3′-硝基)苯基-1,2,3-三氮唑-4-甲醛)的制备
取化合物2c(1640mg，10mmol)和炔丙醛二乙基乙缩醛(1280mg，10mmol)，溶解于四氢呋喃(10mL)和水(10mL)的混合溶液中，然后再加入五水硫酸铜(125mg，0.5mmol),抗坏血酸钠(396mg，2mmol)室温搅拌5h，之后加入甲酸(20.7g，450mmol)在40℃下搅拌3h。反应完毕后，首先减压蒸除大部分有机溶剂，然后加入水(50mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水Na2SO4干燥，柱层析得黄色固体(1630mg,7.5mmol)，产率75％。
产物的分析数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),9.78(s,1H),8.82(t,J＝2.0Hz,1H),8.47(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),8.40(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),7.93(t,J＝8.2Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ184.9,148.5,147.7,136.6,131.6,126.9,126.8,123.9,115.6.。
步骤三：化合物4c(3β-羟基-16-(1′-(3″-硝基)苯基-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-5α-雄甾-17-酮)的制备的制备
称取化合物3c(2180mg，10mmol)和3β-羟基-5α-雄甾-17-酮(2900mg，10mmol)，溶解于乙醇中，然后再加入催化剂KF/Al2O3(1.28g，8mmol)在80℃搅拌6h。反应完毕后，首先减压蒸除大部分有机溶剂，然后加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水Na2SO4干燥，柱层析得白色固体，乙醇重结晶得白色固体4b(3β-羟基-16-(1′-(4″-硝基)苯基-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-5α-雄甾-17-酮)(3693mg,7.5mmol)，产率75％。
产物的分析数据如下:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),8.78(t,J＝2.1Hz,1H),8.46(dd,J＝1.3,8.1Hz,1H),8.36(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.92(t,J＝8.2Hz,1H),7.25(s,1H),3.39-3.29(m,1H),2.96(dd,J＝17.2,5.3Hz,2H),2.37(ddd,J＝16.3,13.9,2.8Hz,1H),1.94–0.88(m,17H),0.84(s,3H),0.79(s,3H),0.76-0.63(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ207.9,148.5,144.1,137.9,136.9,131.5,126.4,124.1,123.4,119.4,115.0,69.2,53.8,48.2,47.3,44.4,38.1,36.5,35.3,34.2,31.3,31.2,30.8,29.0,28.1,20.1,14.2,12.0.。
实施例4
制备通式所示R1是R2是氢原子，R3是甲氧基，R4是碳原子，即化合物4d(3β-羟基-16-(1′-(4″-甲氧基)苯基-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-5α-雄甾-17-酮)的制备。
步骤一：化合物2d(对甲氧基叠氮苯)的合成
取化合物1d(1230mg，10mmol)于250mL烧瓶中，在冰浴条件下加入盐酸(6mol·L-1，10mL)搅拌反应30mins.，然后在冰浴条件下向其中滴加亚硝酸钠溶液(0.6mol·L-1，25mL)搅拌反应30mins.反应，之后在室温环境向上述溶液中滴加NaN3溶液(0.8mol·L-1，50mL)反应1h，室温反应完毕后用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(20mL×3)，然后用饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水Na2SO4干燥，最后减压浓缩得棕色液体(1350mg,9.0mmol)，产率90％。
产物的分析数据如下：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ6.98-6.87(m,4H),3.80(s,3H).13C NMR(75MHz,Chloroform-d)δ156.9,132.3,120.0,115.1,55.6.。
步骤二：化合物3d(1-(4′-甲氧基)苯基-1,2,3-三氮唑-4-甲醛)的制备
取化合物2d(1490mg，10mmol)和炔丙醛二乙基乙缩醛(1280mg，10mmol)，溶解于四氢呋喃(10mL)和水(10mL)的混合溶液中，然后再加入五水硫酸铜(125mg，0.5mmol),抗坏血酸钠(396mg，2mmol)室温搅拌5h，之后加入甲酸(20.7g，450mmol)在40℃下搅拌3h。反应完毕后，首先减压蒸除大部分有机溶剂，然后加入水(50mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水Na2SO4干燥，柱层析得淡黄色固体3d(1320mg,6.5mmol)，产率65％。
产物的分析数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),9.46(s,1H),7.88(d,J＝9.0Hz 2H),7.15(d,J＝9.0Hz 2H),3.84(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ185.0,159.8,147.4,129.2,125.8,122.3,114.9,55.6.。
步骤三：化合物4d(3β-羟基-16-(1′-(4″-甲氧基)苯基-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-5α-雄甾-17-酮)的制备
称取化合物3d(2030mg，10mmol)和3β-羟基-5α-雄甾-17-酮(2900mg，10mmol)，溶解于乙醇中，然后再加入催化剂KF/Al2O3(1.28g，8mmol)在80℃搅拌6h。反应完毕后，首先减压蒸除大部分有机溶剂，然后加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水Na2SO4干燥，柱层析得白色固体，乙醇重结晶，得到白色固体4d(3β-羟基-16-(1′-(4″-甲氧基)苯基-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-5α-雄甾-17-酮)(3375mg,7.1mmol)，产率71％。
产物的分析数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),7.83(d,J＝8.9Hz,2H),7.28(s,1H),7.14(d,J＝8.9Hz,2H),4.28(d,J＝4.7Hz,1H),3.84(s,3H),3.39-3.31(m,1H),2.98(dd,J＝17.0,5.2Hz,1H),2.35(ddd,J＝16.3,12.9,3.0Hz,1H),1.90-0.88(m,15H),1.49–1.40(m,1H),0.85(s,3H),0.80(s,3H),0.76-0.68(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ207.9,159.6,143.6,137.2,129.8,123.8,122.1,119.8,114.9,69.3,55.6,54.0,48.4,47.3,44.5,38.6,36.6,35.4,34.3,31.4,31.3,30.7,29.0,28.2,20.1,14.2,12.1.。
实施例5
制备通式所示R1是R2是氢原子，R3是氢原子，R4是氮原子，即化合物4e(3β-羟基-16-(1′-(3″-吡啶)-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-5α-雄甾-17-酮)的制备。
步骤一：化合物2e(3-叠氮吡啶)的合成
取化合物1e(940mg，10mmol)于250mL烧瓶中，在冰浴条件下加入盐酸(6mol·L-1，10mL)搅拌反应30mins.，然后在冰浴条件下向其中滴加亚硝酸钠溶液(0.6mol·L-1，25mL)搅拌反应30mins.反应，之后在室温环境向上述溶液中滴加NaN3溶液(0.8mol·L-1，50mL)反应1h，室温反应完毕后用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(20mL×3)，然后用饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水Na2SO4干燥，最后减压浓缩得黄色油状2e(967mg,8.0mmol)产率80％。
产物的分析数据如下:1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.31(dd,J＝4.6,1.6Hz,1H),8.28(d,J＝2.7Hz,1H),7.27(m,1H),7.22(m,1H).13C NMR(75MHz,Chloroform-d)δ147.8,142.8,139.1,128.2,126.5.。
步骤二：化合物3e(1-(3′-吡啶)-1,2,3-三氮唑-4-甲醛)的制备
取化合物2e(1200mg，10mmol)和炔丙醛二乙基乙缩醛(1280mg，10mmol)，溶解于四氢呋喃(10mL)和水(10mL)的混合溶液中，然后再加入五水硫酸铜(125mg，0.5mmol),抗坏血酸钠(396mg，2mmol)室温搅拌5h，之后加入甲酸(20.7g，450mmol)在40℃下搅拌3h。反应完毕后，首先减压蒸除大部分有机溶剂，然后加入水(50mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水Na2SO4干燥，柱层析得白色固体3e(1200mg,6.9mmol)，产率69％。
产物的分析数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),9.65(s,1H),9.27(br.s,1H),8.81(br.s,1H),8.41(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(br.s,J＝3.9Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ184.9,150.4,147.6,141.9,128.6,126.6,124.8.。
步骤三：化合物4e(3β-羟基-16-(1′-(3′-吡啶)-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-5α-雄甾-17-酮)的制备的制备
称取化合物3e(1740mg，10mmol)和3β-羟基-5α-雄甾-17-酮(2900mg，10mmol)，溶解于乙醇中，然后再加入催化剂KF/Al2O3(1.28g，8mmol)在80℃搅拌6h。反应完毕后，首先减压蒸除大部分有机溶剂，然后加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水Na2SO4干燥，柱层析得白色固体，乙醇重结晶得白色固体4e(3β-羟基-16-(1′-(3′-吡啶)-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-5α-雄甾-17-酮)(3357mg,7.5mmol)，产率75％。
产物的分析数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20(d,J＝2.6Hz,1H),9.16(s,1H),8.73(dd,J＝4.7,1.4Hz,1H),8.39(ddd,J＝8.3,2.6,1.4Hz,1H),7.69(dd,J＝8.3,4.8Hz,1H),7.28(s,1H),4.43(d,J＝4.5Hz,1H),2.97(dd,J＝17.1,5.2Hz,1H),2.35(ddd,J＝16.6,12.9,2.9Hz,1H),1.97-0.89(m,17H),1.79–1.68(m,1H),0.84(s,3H),0.79(s,3H),0.76-0.65(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ208.0,149.9,144.0,141.6,137.8,133.0,128.3,124.5,124.2,119.5,69.2,53.8,48.2,47.4,44.4,38.4,36.5,35.3,34.2,31.3,31.2,30.7,29.0,28.1,20.1,14.2,12.1.。
实施例6
制备通式所示R1是R2是氢原子，R3氢原子，R4是碳原子，即化合物5a(3β-羟基-16-(1′-苯基-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-5-雄烯-17-酮)的制备。
称取化合物3a(1730mg，10mmol)和3β-羟基-5-雄烯-17-酮(2880mg，10mmol)，溶解于乙醇中，然后再加入催化剂KF/Al2O3(1.28g，8mmol)在80℃搅拌6h。反应完毕后，首先减压蒸除大部分有机溶剂，然后加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水Na2SO4干燥，柱层析得白色固体，乙醇重结晶得白色固体5a(3β-羟基-16-(1′-苯基-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-5-雄烯-17-酮)(3274mg,7.4mmol)，产率74％。
产物的分析数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),7.95(d,J＝7.6Hz,2H),7.64(t,J＝7.5Hz 2H),7.53(t,J＝7.4Hz 1H),7.30(s,1H),5.33(d,J＝4.9Hz,1H),3.32–3.23(m,1H),3.04(dd,J＝5.4,17.2Hz,1H),2.41(ddd,J＝16.3,12.9,3.0Hz,1H),2.25-2.06(m,3H),1.85-1.27(m,11H),1.07-0.94(m,5H),0.87(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ208.0,143.8,141.4,137.4,136.3,129.9,129.0,124.0,120.4,119.9,119.8,69.9,49.8,48.5,47.0,42.2,36.8,36.3,31.4,31.1,30.7,30.4,29.0,19.9,19.2,13.9.。
实施例7
制备通式所示R1是R2是氢原子，R3是氟原子，R4是碳原子，即化合物5b(3β-羟基-16-(1′-(4″-氟)苯基-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-5-雄烯-17-酮)的制备。
称取化合物3b(1910mg，10mmol)和3β-羟基-5-雄烯-17-酮(2880mg，10mmol)，溶解于乙醇中，然后再加入催化剂KF/Al2O3(1.28g，8mmol)在80℃搅拌6h。反应完毕后，首先减压蒸除大部分有机溶剂，然后加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水Na2SO4干燥，柱层析得白色固体，乙醇重结晶，得到化合物5b(3β-羟基-16-(1′-(4″-氟)苯基-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-5-雄烯-17-酮)白色固体(3375mg,7.3mmol)，产率73％。
产物的分析数据如下:1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.05(s,1H),8.02–7.99(m,2H),7.49(t,J＝8.7Hz,2H),7.29(s,1H),5.33(d,J＝4.6Hz,1H),4.66(br.s,1H),3.30–3.23(m,2H),3.02(dd,J＝17.2,6.6Hz,1H),2.4(ddd,J＝16.3,12.9,2.9Hz,1H),2.22–2.09(m,3H),1.82–1.29(m,9H),1.03-0.96(m,5H),0.88(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ208.0,161.8(d,JF-C＝245Hz),143.8,141.5,137.4,132.8(d,JF-C＝3Hz),124.2,122.8(d,JF-C＝8Hz),119.8(d,JF-C＝20Hz),116.7(d,JF-C＝23Hz),69.9,49.8,48.5,47.0,42.2,36.8,36.3,31.4,31.1,30.7,30.4,29.0,20.0,19.2,13.9.。
实施例8
制备通式所示R1是R2是硝基，R3是氢原子，R4是碳原子，即化合物5c(3β-羟基-16-(1′-(3″-硝基)苯基-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-5-雄烯-17-酮)的制备。
称取化合物3c(2180mg，10mmol)和3β-羟基-5-雄烯-17-酮(2880mg，10mmol)，溶解于乙醇中，然后再加入催化剂KF/Al2O3(1.28g，8mmol)在80℃搅拌6h。反应完毕后，首先减压蒸除大部分有机溶剂，然后加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水Na2SO4干燥，柱层析得白色固体，乙醇重结晶得白色固体5c(3β-羟基-16-(1′-(4″-硝基)苯基-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-5-雄烯-17-酮)(3693mg,7.5mmol)，产率75％。
产物的分析数据如下:1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.27(s,1H),8.77(t,J＝2.1Hz,1H),8.45(ddd,J＝2.7,2.0,0.7Hz,1H),8.36(ddd,J＝2.8,2.2,0.8Hz,1H),7.93(t,J＝8.2Hz,1H),7.28(s,1H),5.34(d,J＝4.5Hz,1H),4.63(d,J＝4.4Hz,1H),3.31–3.22(m,1H),3.02(dd,J＝17.2,5.2Hz,1H),2.42(ddd,J＝16.3,13.0,2.9Hz,1H),2.21–2.08(m,3H),1.82–1.29(m,10H),1.03-0.96(m,5H),0.88(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ207.9,148.5,144.1,141.5,137.8,136.9,131.5,126.4,124.3,123.4,119.9,119.4,115.0,69.9,49.8,48.4,47.0,42.2,36.8,36.3,31.4,31.1,30.7,30.4,29.0,20.0,19.2,13.9。
实施例9
制备通式所示R1是R2是氢原子，R3是甲氧基，R4是碳原子，即化合物5d(3β-羟基-16-(1′-(4″-甲氧基)苯基-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-5-雄烯-17-酮)的制备。
称取化合物3d(2030mg，10mmol)和3β-羟基-5-雄烯-17-酮(2880mg，10mmol)，溶解于乙醇中，然后再加入催化剂KF/Al2O3(1.28g，8mmol)在80℃搅拌6h。反应完毕后，首先减压蒸除大部分有机溶剂，然后加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水Na2SO4干燥，柱层析得白色固体，乙醇重结晶，得到白色固体5d(3β-羟基-16-(1′-(4″-甲氧基)苯基-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基--雄烯-17-酮)(3375mg,7.1mmol)，产率71％。
产物的分析数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.96(s,1H),7.85(d,J＝9.0Hz,2H),7.28(s,1H),7.16(d,J＝9.1Hz,2H),5.33(d,J＝4.4Hz,1H),4.62(d,J＝4.5Hz,1H),3.84(s,3H),3.32-3.23(m,1H),3.02(dd,J＝17.1,5.3Hz,1H),2.39(ddd,J＝16.2,12.9,2.8Hz,1H),2.20–2.09(m,3H),1.81–1.28(m,10H),1.02-0.96(m,5H),0.87(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ208.0,159.5,143.6,141.4,137.0,129.7,123.9,122.1,119.9,114.8,69.9,55.6,49.8,48.5,47.0,42.2,36.8,36.3,31.4,31.1,30.7,30.4,29.0,20.0,19.2,13.9.。
实施例7
制备通式所示R1是R2是氢原子，R3氢原子，R4是碳原子，即化合物6a(4-氮杂-16-(1′-苯基-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-5α-雄甾-3,17二酮)的制备。
称取化合物3a(1730mg，10mmol)和4-氮杂-5α-雄甾-3,17二酮(2890mg，10mmol)，溶解于乙醇中，然后再加入催化剂KF/Al2O3(1.28g，8mmol)在80℃搅拌6h。反应完毕后，首先减压蒸除大部分有机溶剂，然后加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水Na2SO4干燥，柱层析得白色固体，乙醇重结晶得白色固体6a(4-氮杂-16-(1′-苯基-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-5α-雄甾-3,17二酮)(2981mg,6.7mmol)，产率67％。
产物的分析数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(s,1H),7.96(d,J＝7.5Hz,2H),7.64(t,J＝7.3Hz,2H),7.54(t,J＝7.4Hz,1H),7.30(m,2H),3.05–2.95(m,2H),2.40(ddd,J＝16.3,12.9,2.9Hz,1H),2.18–2.15(m,2H),1.93-1.62(m,6H),1.44-1.26(m,6H),1.04(qd,J＝12.8,4.3Hz,1H)0.86(s,3H),0.84(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ207.9,170.1,143.8,137.3,136.3,129.9,129.0,124.1,120.5,119.8,59.7,50.6,47.8,47.4,35.2,33.7,32.8,31.1,28.9,28.4,28.2,26.1,20.0,14.3,11.1.。
实施例8
制备通式所示R1是R2是氢原子，R3氢原子，R4是碳原子，即化合物7a(4-氮杂-16-(3′-吡啶-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-5-雄烯-3,17二酮)的制备。
称取化合物3e(1740mg，10mmol)和4-氮杂-5-烯-雄甾-3,17二酮(2870mg，10mmol)，溶解于乙醇中，然后再加入催化剂KF/Al2O3(1.28g，8mmol)在80℃搅拌6h。反应完毕后，首先减压蒸除大部分有机溶剂，然后加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水Na2SO4干燥，柱层析得白色固体，乙醇重结晶得黄色固体7a(4-氮杂-16-(3′-吡啶-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-5-雄烯-3,17二酮)(3550mg,7.7mmol)，产率77％。
产物的分析数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.34(s,1H),9.20(d,J＝2.4Hz,1H),9.17(s,1H),8.74(dd,J＝4.7,1.3Hz,1H),8.38(ddd,J＝4.0,2.6,1.4Hz,1H),7.70(q,J＝3.8Hz,1H),7.31(s,1H),4.91(d,J＝2.6Hz,1H),4.63(s,1H),3.05(dd,J＝15.9,6.5Hz,1H),2.49–2.21(m,4H),1.90–1.30(m,9H),1.17(td,J＝11.6,4.4Hz,3H),1.07(d,J＝32.6Hz,3H),0.92(s,3H).13C NMR(101 MHz,DMSO)δ207.8,167.8,150.0,144.0,141.7,140.9,137.6,133.0,128.3,124.6,124.5,119.6,100.6,48.3,47.6,47.2,33.6,31.0,30.9,30.3,28.9,28.3,28.2,19.8,18.5,14.1.。
表1本专利中所涉及到的新化合物的编号和化学结构
目标化合物的肿瘤细胞抑制活性试验：
采用本发明实施例制得的16-(1′-芳香基-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-雄甾-17-酮衍生物(4a-7e)对人胃癌细胞(MGC-803、SGC-7901)、前列腺癌细胞株(PC-3)进行细胞毒性试验。采用MTT法，进行体外细胞毒性测定。在96孔板中培养的对数生长期细胞中加入不同浓度的本发明合成的16-(1′-芳香基-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-雄甾-17-酮衍生物，37℃、体积百分含量5％CO2下培养细胞72h，同时进行三个平行实验，与对照组进行比较。加入MTT，继续培养3-4h，活细胞内将形成蓝紫色不溶物甲躜，移除培养液，加入DMSO，室温下振荡15分钟，使甲躜充分溶解，用酶标仪测定其吸光度，分别计算抑制肿瘤细胞生长到50％时化合物的浓度，以IC50值表示，其中部分结果如表2所示。由表2看出，所测化合物对三种癌细胞都有一定的抑制活性，化合物4e对PC-3的抑制活性最好，化合物5a对MGC-803的抑制活性最好，化合物4b对SGC-7901的抑制活性最好。
表2本发明16-(1′-芳香基-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-雄甾-17-酮衍生物抗肿瘤活性测试结果(IC50，μM)

Claims (6)

1.16-(1′-芳香基-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-雄甾-17-酮衍生物，其特征在于，具有以下通式：
其中，所述R1对通式中虚线部分进行修饰，代表 所述R2是氢原子或硝基；R3是氢原子、氟原子或者甲氧基；R4是碳原子或者氮原子。
2.如权利要求1所述的16-(1′-芳香基-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-雄甾-17-酮衍生物，其特征在于，选如下化合物：
3.如权利要求2所述的16-(1′-芳香基-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-雄甾-17-酮衍生物，其特征在于，选如下化合物4a,4b,4c,4d,4e,5a,5b,5c,5d,6a,7e
4.制备权利要求2所述的16-(1′-芳香基-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-雄甾-17-酮衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)化合物2a、2b、2c、2d、2e的合成：冰浴条件下将1a、1b、1c、1d、1e加入盐酸溶液中，随后向其中滴加NaNO2溶液，之后再滴加NaN3溶液，室温搅拌反应，反应结束，后处理得化合物2a或2b或2c或2d或2e；
(2)化合物3a、3b、3c、3d、3e的合成：将化合物2a或2b或2c或2d或2e溶于四氢呋喃，随后搅拌依次加入炔丙醛二乙基乙缩醛、五水硫酸铜溶液以及抗坏血酸钠，反应，而后向其中加入甲酸继续搅拌反应，反应结束，后处理得化合物3a或3b或3c或3d或3e；
(3)化合物16-(1′-芳香基-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-雄甾-17-酮衍生物的合成：将化合物3a或3b或3c或3d或3e与3β-羟基-5α-雄甾-17-酮或3β-羟基-5-雄烯-17-酮或4-氮杂-5α-雄甾-3,17二酮或4-氮杂-5烯-雄甾-3,17二酮溶于乙醇中，再加入催化剂KF/Al2O3，回流、搅拌反应，反应结束，后处理得目标化合物。
5.如权利要求1、2或3所述的16-(1′-芳香基-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-雄甾-17-酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，将其作为活性成分，用于制备抗肿瘤药物。
6.权利要求5所述的16-(1′-芳香基-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-雄甾-17-酮衍生物在制备抗肿瘤药物上的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物为治疗、预防前列腺癌或胃癌药物。
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