CN108530436B - 一种吡唑类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种吡唑类化合物及其制备方法和应用，该吡唑类化合物是通过在吡唑上引入2‑胺基苯并恶唑基团后合成的，该类化合物毒副作用低、口服生物利用度高，对人乳腺癌细胞、人肺癌细胞、人前列腺癌细胞、人胃癌细胞和人恶性脑胶质瘤细胞等多种肿瘤细胞有显著的抑制作用，对开发出高效、低毒的抗肿瘤药物提供新的可能；且合成该化合物的原料来源广泛，合成步骤简单，便于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体地涉及一种吡唑类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
肿瘤是生物机体内的正常细胞在众多内因(包括遗传、内分泌失调和营养不良、紧张等)和外因(包括物理性、化学性、生物性等因素)的长期作用下发生了质的改变，从而具有过度增殖的能力而形成的。肿瘤患者5年生存率低的主要原因是肿瘤的局部侵袭和远处转移。肿瘤组织不仅包括肿瘤细胞，而且也包含大量肿瘤基质和肿瘤基质细胞。这种异常增殖既不符合正常细胞的生长规律，也不符合生理需要。肿瘤的产生严重威胁着人类的健康。近年来，随着生态环境的恶化和人们生活方式的改变，恶性肿瘤的发病率呈现出明显上升的趋势，传统的肿瘤治疗手段，如手术疗法、化疗、放射疗法等往往会伴随着毒副作用的产生，治疗效果不佳。探索新的、毒副作用小的治疗方法，或者在目前治疗方法的基础上增加一些辅助手段，进而提高疗效、减轻毒副作用，是目前肿瘤治疗亟待解决的问题。
吡唑类化合物是一类五元环杂环化合物，吡唑母核是众多药物中的基本结构之一，在制药工业中具有广泛的应用，具有多种生理药理活性作用。该类化合物作为激酶抑制剂，具有抗肿瘤活性、解热镇痛活性和抗菌活性。
因此，可以合成出一种新的具有更佳的抗肿瘤活性的吡唑类化合物来解决当前肿瘤治疗难、治疗方法副作用大的问题。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术中的不足，提供一种吡唑类化合物及其制备方法，合成了一类新型的抗肿瘤活性化合物，该类化合物毒副作用低，对多种肿瘤细胞有显著抗肿瘤活性，对开发出高效、低毒的抗肿瘤药物具有重大意义。
为了达到上述目的，本发明是通过以下技术方案实现的：一种吡唑类化合物，其结构通式I为：
其中，R选自下列结构中的任意一种：
一种吡唑类化合物的制备方法的具体合成路线为：
进一步地，所述一种吡唑类化合物的制备方法的具体合成步骤为：
1)化合物2的制备：将3-氨基-4-氰基吡唑溶于反应溶剂A中，缓慢分批次加入NBS，在室温条件下搅拌15-18h，减压蒸去所述反应溶剂A后加入乙酸乙酯搅拌，饱和食盐水洗涤6-8次，干燥、浓缩后过柱，得到类白色固体5-氨基-3-溴-1H-吡唑-4-甲腈，即化合物2；
2)化合物3的制备：将所述化合物2、碱性化合物A和DMF加入反应瓶中，加热升温至55-85℃，搅拌后加入R-Br或者R-OT s，在此温度下继续搅拌5-9h，冷却后浓缩、萃取、水洗、干燥后过柱，得到化合物3；
3)化合物4的制备：将所述化合物3、2-胺基-苯并噁唑-5-硼酸盐酸盐、碱性化合物B和反应溶剂B加入反应瓶中搅拌溶解，再加入偶联催化剂；之后将反应体系抽真空，冲氩气，重复此操作三次，加热至80-120℃，搅拌6-12小时；冷却，减压浓缩至干，加水振摇后抽滤、水洗至干，固体用硅胶拌样快速过柱即得化合物4；
4)化合物5的制备：在反应瓶中加入所述化合物4和甲苯，在冰浴条件下缓慢加入反应试剂，将体系加热升温至60-90℃并搅拌6-11h，冷却后，在冰浴条件下缓慢滴加5N氢氧化钠溶液至中性后再向体系中滴加碳酸钠溶液直至反应液的酸碱度在pH＝10，抽滤、水洗、干燥后用硅胶拌样快速过柱，即得化合物5。
进一步地，所述步骤3中2-胺基-苯并噁唑-5-硼酸盐酸盐的制备方法为在反应瓶中加入5-溴-2-胺基-苯并噁唑、联硼酸频那醇酯、PdCl2(dppf)、醋酸钾和二氧六环混合；将反应体系抽真空、冲氩气，重复此操作三次；加热升温至90-110℃，在氩气保护下搅拌4-6h，冷却抽滤后用乙酸乙酯洗涤，减压浓缩至少量液体后加入6N HCl，加热至80-100℃，搅拌3-6h，冷却、抽滤后用乙酸乙酯洗涤，真空干燥即得所述2-胺基-苯并噁唑-5-硼酸盐酸盐；
具体的合成路线为：
进一步地，所述步骤1中的反应溶剂A包括DMF、乙腈、二氧六环和四氢呋喃。
进一步地，所述步骤2中的碱性化合物A包括碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢化钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠。
进一步地，所述步骤3中的碱性化合物B包括碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钠；所述反应溶剂B包括二氧六环-水、DMF-水、乙醇-水、乙二醇二甲醚-水和甲苯-水；所述偶联催化剂包括四三苯基磷钯、叔丁基磷钯、PdCl2(dppf)、PdCl2(dppf)CH2Cl2、Pd2(dba)3和醋酸钯。
进一步地，所述步骤4中的反应试剂包括浓硫酸、浓盐酸和双氧水-DMSO-K2CO3。
进一步地，所述一种吡唑类化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物可应用在制备抗人乳腺癌、人肺癌、人前列腺癌、人胃癌和人脑瘤药物中。
本发明的有益效果为：本发明公开一种吡唑类化合物及其制备方法和应用，该吡唑类化合物是通过在吡唑上引入2-胺基苯并恶唑基团后合成的，该类化合物毒副作用低、口服生物利用度高，对多种肿瘤细胞有显著抗肿瘤活性，为开发出高效、低毒的抗肿瘤药物提供新的可能；且合成该化合物的原料来源广泛，合成步骤简单，便于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的结构、原理和工作过程作进一步地说明，但本发明的保护范围并不局限于此。
需要说明的是本发明所提供的实施例仅是为了对本发明的技术特征进行有效的说明，所述的左侧、右侧、上端、下端等定位词仅是为了对本发明实施例进行更好的描述，不能看作是对本发明技术方案的限制。
实施例一
化合物5a的制备
具体合成路线为：
具体合成步骤为：
1)化合物2(5-氨基-3-溴-1H-吡唑-4-甲腈)的合成
3-氨基-4-氰基吡唑(10.8g,0.1mol)溶于DMF(100mL)中，慢慢分批加入NBS(21.4g,0.12mol)，室温搅拌16小时，减压蒸去DMF，加入乙酸乙酯(500mL)搅拌，饱和食盐水洗涤6次，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩，硅胶拌样快速过柱，得类白色固体5-氨基-3-溴-1H-吡唑-4-甲腈9.4g，产率：50.3％。MS(m/z):187(M+)
2)化合物3a(5-氨基-3-溴-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲腈)的合成
反应瓶中加入5-氨基-3-溴-1H-吡唑-4-甲腈(3.74g,0.02mol)、碳酸钾(5.53g,0.04mol)和DMF(35mL)，加热升温至60℃，搅拌半小时，加入溴代异丙烷(2.95g,0.024mmol)，再在此温度下搅拌6小时，冷却，抽滤，浓缩至干，用二氯甲烷(200mL)萃取，饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩，硅胶拌样快速过柱，得类白色固体5-氨基-3-溴-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲腈(3a)2.56g，产率：55.9％。
1H-NMR(400MHZ，CDCl3):δ4.34(s,br,2H),4.19～4.15(m,1H),1.46(d,6H).
3)化合物2-胺基-苯并噁唑-5-硼酸盐酸盐的合成
反应瓶中加入5-溴-2-胺基-苯并噁唑(4.26g,0.02mol)、联硼酸频那醇酯(6.1g,0.024mol)、PdCl2(dppf)(1.32g,0.0018mol)、醋酸钾(5.89g,0.06mol)和二氧六环(45mL)，抽空，充氩气，重复三次，加热升温至100℃，氩气保护下搅拌4小时，冷至室温，将反应物倒入铺有硅胶的漏斗抽滤，再用乙酸乙酯(100mL)洗涤，减压浓缩至少量液体，加入6N HCl(40mL)，加热至80℃，搅拌3小时，冷至室温，抽滤，并用乙酸乙酯(50mL)洗涤固体，再真空干燥得灰色固体2-胺基-苯并噁唑-5-硼酸盐酸盐3.1g，产率：72.3％。
1H-NMR(400MHZ,DMSO-d6):δ9.28(s,2H),7.74(s,1H),7.67(d,1H),7.52(d,1H).
4)化合物4a(5-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲腈)的合成
反应瓶中加入5-氨基-3-溴-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲腈(2.29g,0.01mol)、2-胺基-苯并噁唑-5-硼酸盐酸盐(2.57g,0.012mol)、碳酸钠(5.3g,0.05mol)和二氧六环-水(10-50mL)，搅拌，再加入四三苯基磷钯(0.92g,0.80mmol)，抽空，充氩气，重复三次，加热至90℃，氩气保护下搅拌10小时。冷却，减压浓缩至干，加水(100mL)振摇，抽滤，水洗干澡得灰色固体，将固体用硅胶拌样快速过柱，得类白色固体5-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲腈(4a)1.72g，产率：61％。MS(m/z):283.1(M+)
1H-NMR(400MHZ,DMSO-d6):δ7.58(s,1H),7.50(s,2H),7.42～7.37(m,2H),6.61(s,2H),4.50～4.47(m,1H)，1.35(d,6H).
5)化合物5a(5-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺)的合成
反应瓶中加入5-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲腈(1.41g,0.005mol)和甲苯(15mL)，冰浴下慢慢滴加浓硫酸(3.92g,0.04mol)，加完后，加热升温至70℃搅拌8小时，冷却，冰浴下慢慢滴加5N氢氧化钠溶液至中性，再改用饱和碳酸钠溶液调至PH＝10左右，有固体析出，抽滤水洗干澡得灰黄色固体，固体用硅胶拌样快速过柱，得白色固体5-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺(5a)1.09g，产率：72.6％。MS(m/z):301.1(M+)
1H-NMR(400MHZ,DMSO-d6):δ7.49(s,2H),7.39(d,1H),7.23(s,1H),7.06(d,1H),6.33(s,2H),4.50～4.44(m,1H)，1.34(d,6H).
实施例二
化合物5b的制备
具体合成路线为：
具体合成步骤为：
1)化合物对-甲苯磺酸环己酯的合成
反应瓶中加入环己醇(2.0g,0.02mol)和吡啶(10mL)，搅拌，慢慢分批加入对甲苯磺酰氯(3.81g,0.02mol)，室温搅拌8小时，减压蒸去吡啶，二氯甲烷(200mL)萃取，分别用1N盐酸和饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，浓缩得类白色固对-甲苯磺酸环己酯3.9g，产率：76.8％。
1H-NMR(400MHZ，CDCl3):δ7.80(d,2H),7.33(d,2H),4.53～4.48(m,1H),2.44(s,3H),1.79～1.68(m,4H),1.54～1.50(m,3H),1.30～1.25(m,3H).
2)化合物3b(5-氨基-3-溴-1-环己基-1H-吡唑-4-甲腈)的合成
反应瓶中加入5-氨基-3-溴-1H-吡唑-4-甲腈(0.75g,0.004mol)、碳酸钾(2.2g,0.016mol)和DMF(10mL)，加热升温至80℃，搅拌半小时，慢慢分批加入对-甲苯磺酸环己酯(1.52g,0.006mmol)，再在此温度下搅拌8小时，冷至室温，加入水，搅拌有固体出现，抽滤，水洗，低温干燥得米黄色固体，硅胶拌样快速过柱，得类白色固体5-氨基-3-溴-1-环己基-1H-吡唑-4-甲腈(3b)0.35g，产率：32.5％。
1H-NMR(400MHZ，CDCl3):δ4.39(s,2H),3.74～3.70(m,1H),1.90～1.70(m,6H),1.34～1.25(m,4H).
3)化合物4b(5-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1-环己基-1H-吡唑-4-甲腈)的合成
反应瓶中加入5-氨基-3-溴-1-环己基-1H-吡唑-4-甲腈(135mg,0.5mmol)、2-胺基-苯并噁唑-5-硼酸盐酸盐(129mg,0.6mmol)、碳酸钠(265mg,2.5mmol)和二氧六环-水(1-5mL)，搅拌，再加入四三苯基磷钯(46mg,0.04mmol)，抽空，充氩气，重复三次，加热至90℃，氩气保护下搅拌12小时。冷却，减压浓缩至干，加水(50mL)振摇，抽滤，水洗干澡得固体，固体用硅胶拌样快速过柱，得类白色固体5-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1-环己基-1H-吡唑-4-甲腈(4b)60mg，产率：37.2％。
1H-NMR(400MHZ,DMSO-d6):δ7.57(s,1H),7.52(s,2H),7.41～7.38(m,2H),6.63(s,2H),4.11～4.08(m,1H),1.83～1.64(m,6H),1.38～1.18(m,4H).
4)化合物5b(5-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1-环己基-1H-吡唑-4-甲酰胺)的合成
反应瓶中加入5-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1-环己基-1H-吡唑-4-甲腈(48mg,0.15mmol)和甲苯(0.5mL)，冰浴下慢慢滴加浓硫酸(118mg,1.2mmol)，加完后，加热升温至70℃搅拌10小时，冷却，冰浴下慢慢滴加5N氢氧化钠溶液至中性，再改用饱和碳酸钠溶液调至PH＝10左右，有固体析出，抽滤水洗干澡得灰色固体，固体用硅胶拌样快速过柱，得白色固体5-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1-环己基-1H-吡唑-4-甲酰胺(5b)27mg，产率：52.9％。MS(m/z):341.1(M+)
1H-NMR(400MHZ,DMSO-d6):δ7.50(s,2H),7.39(d,1H),7.22(s,1H),7.06(d,1H),6.35(s,2H),4.10～4.06(m,1H)，1.82～1.67(m,6H),1.37～1.23(m,4H).
实施例三
按照实施例一和实施例二中的方法制备通式Ⅰ的化合物5a-5p，结构式如表1所示。
表1
实施例四抑制肿瘤活性评估试验
供试靶标：人乳腺癌细胞株MDA-MB-231、人肺癌细胞株A549、人前列腺癌细胞株PC-3、人胃癌细胞株SNU-5和人恶性脑胶质瘤细胞株U87-MG。
试验方法(CCK8法检测细胞增殖实验)：将肿瘤细胞培养在含10％胎牛血清的培养液中，每2～3天传代一次。收集对数期细胞，调整细胞悬液浓度，细胞铺96孔板，每孔加入100ul铺板使待测细胞密度3000/孔，37℃、5％CO2孵育至细胞贴壁，24h后加入化合物，样品浓度为10uM，DMSO浓度为0.05％作为对照组(0.05％DMSO对细胞增殖没有影响)，每个浓度设2个复孔，将培养板在培养箱孵育48小时，向每孔加入10ul CCK-8溶液，将培养板在培养箱内孵育2小时，用酶标仪测定在450nm处的吸光度，计算细胞增殖抑制率。
表2(化合物与抑制肿瘤活性表)
抑制肿瘤活性:
+++抗肿瘤活性强；++抗肿瘤活性一般；+抗肿瘤活性弱
从表2可以看出，本发明制备的吡唑类化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物可用于制备治疗人乳腺癌、人肺癌、人前列腺癌、人胃癌和人脑瘤等多种肿瘤的药物。
实施例五化合物5a在人、犬、大鼠和小鼠肝微粒体中的代谢稳定性研究
实验方案
受试化合物5a将与NADPH和各种属的混合肝微粒体在37℃水浴锅中进行共孵育，在不同的时间点(0、5、15、30、60min)取出20μL孵育样品转移至含有内标的乙腈中。蛋白沉淀后，离心取上清。上清液中的受试化合物由LC-MS/MS方法分析。根据受试化合物在孵育体系中的清除半衰期算出体外内的清除率。咪达唑仑作为阳性对照平行孵育。
表3 5a在人肝微粒体中的代谢稳定性评估
表4 5a在犬肝微粒体中的代谢稳定性评估
表5 5a在大鼠肝微粒体中的代谢稳定性评估
表6 5a在小鼠肝微粒体中的代谢稳定性评估
从实验结果可知，化合物5a在人、犬、大鼠和小鼠肝微粒体中的代谢稳定性好，有望开发成抗肿瘤新药。
实施例六化合物5a对人肝微粒体七种主要CYP450酶亚型CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和3A的抑制作用
实验方案
受试化合物5a将与人肝微粒体以及七种探针底物的混合物(非那西丁对CYP1A2，安非他酮对CYP2B6，阿莫地喹对CYP2C8，双氯芬酸对CYP2C9，美芬妥英对CYP2C19，右美沙芬对CYP2D6，咪达唑仑对CYP3A)进行共孵育，受试化合物将设置为3个浓度点(0、1和10μM)。反应将由辅酶NADPH的加入来启动。孵育15分钟后加入含有内标的冰乙腈来终止反应。蛋白沉淀后，离心取上清。上清液中的特征性代谢物(对乙酰氨基酚对CYP1A2，羟基安非他酮对CYP2B6，N-去乙基阿莫地喹对CYP2C8，4-羟基双氯芬酸对CYP2C9，4-羟基美芬妥英对CYP2C19，右啡烷对CYP2D6，1-羟基-咪达唑仑对CYP3A)由LC-MS/MS方法分析。最后根据所得数据来研究受试化合物对这些特征性代谢物生成的影响。选择性抑制剂将(α-萘黄酮对CYP1A2，噻氯匹定对CYP2B6，槲皮素对CYP2C8，磺胺苯吡唑对CYP2C9，诺卡酮对CYP2C19，奎尼丁对CYP2D6，酮康唑对CYP3A)会作为阳性对照。所有的孵育均平行2份进行。
表7化合物5a对人肝微粒体七种主要CYP450酶亚型的抑制性比对表
结论:
从实验结论可知，化合物5a对CYP酶亚型在10μM以下无明显抑制，一旦开发成抗肿瘤新药，可以同别的抗肿瘤药联合用药，市场应用范围极广。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。但是以上所述仅为本发明的具体实施例，本发明的技术特征并不局限于此，任何本领域的技术人员在不脱离本发明的技术方案下得出的其他实施方式均应涵盖在本发明的专利范围之中。
Claims (8)
1.一种吡唑类化合物，其特征在于，所述吡唑类化合物的结构通式I为：
其中，R选自下列结构中的任意一种：
2.如权利要求1所述的一种吡唑类化合物的制备方法，其特征在于，具体合成路线为：
3.如权利要求2所述的一种吡唑类化合物的制备方法，其特征在于，具体合成步骤为：
1)化合物2的制备：将3-氨基-4-氰基吡唑溶于反应溶剂A中，缓慢分批次加入NBS，在室温条件下搅拌15-18h，减压蒸去所述反应溶剂A后加入乙酸乙酯搅拌，饱和食盐水洗涤6-8次，干燥、浓缩、过柱，得到类白色固体5-氨基-3-溴-1H-吡唑-4-甲腈，即化合物2；
2)化合物3的制备：将所述化合物2、碱性化合物A和DMF加入反应瓶中，加热升温至55-85℃，搅拌后加入R-Br或者R-OT s，在此温度下继续搅拌5-9h，冷却后浓缩、萃取、水洗、干燥后过柱，得到化合物3；
3)化合物4的制备：将所述化合物3、2-胺基-苯并噁唑-5-硼酸盐酸盐、碱性化合物B和反应溶剂B加入反应瓶中搅拌溶解，再加入偶联催化剂；之后将反应体系抽真空，冲氩气，重复此操作三次，加热至80-120℃，搅拌6-12h；冷却，减压浓缩至干，加水振摇后抽滤、水洗至干，固体用硅胶拌样快速过柱即得化合物4；
4)化合物5的制备：在反应瓶中加入所述化合物4和甲苯，在冰浴条件下缓慢加入反应试剂，将体系加热升温至60-90℃并搅拌6-11h，冷却后，在冰浴条件下缓慢滴加5N氢氧化钠溶液至中性后再向体系中滴加碳酸钠溶液直至反应液的酸碱度pH＝10，抽滤、水洗、干燥后用硅胶拌样快速过柱，即得化合物5。
4.如权利要求3所述的一种吡唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤3中2-胺基-苯并噁唑-5-硼酸盐酸盐的制备方法为在反应瓶中加入5-溴-2-胺基-苯并噁唑、联硼酸频那醇酯、PdCl2(dppf)、醋酸钾和二氧六环混合；将反应体系抽真空、冲氩气，重复此操作三次；加热升温至90-110℃，在氩气保护下搅拌4-6h，冷却、抽滤后用乙酸乙酯洗涤，减压浓缩至少量液体后加入6N HCl，加热至80-100℃，搅拌3-6h，冷却、抽滤后用乙酸乙酯洗涤，真空干燥即得所述2-胺基-苯并噁唑-5-硼酸盐酸盐；
具体的合成路线为：
5.如权利要求3所述的一种吡唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1中的反应溶剂A为DMF、乙腈、二氧六环或四氢呋喃。
6.如权利要求3所述的一种吡唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤2中的碱性化合物A为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢化钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠。
7.如权利要求3所述的一种吡唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤3中的碱性化合物B为碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠；所述反应溶剂B为二氧六环-水、DMF-水、乙醇-水、乙二醇二甲醚-水或甲苯-水；所述偶联催化剂为四三苯基磷钯、叔丁基磷钯、PdCl2(dppf)、PdCl2(dppf)CH2Cl2、Pd2(dba)3或醋酸钯。
8.如权利要求3所述的一种吡唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤4中的反应试剂为浓硫酸、浓盐酸或双氧水-DMSO-K2CO3。
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