NO171276B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme platina-(ii)-diaminkomplekser - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme platina-(ii)-diaminkomplekser Download PDFInfo
- Publication number
- NO171276B NO171276B NO833825A NO833825A NO171276B NO 171276 B NO171276 B NO 171276B NO 833825 A NO833825 A NO 833825A NO 833825 A NO833825 A NO 833825A NO 171276 B NO171276 B NO 171276B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- platinum
- group
- diamine
- water
- cis
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 11
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 claims description 10
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 5
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical group OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N nitrate group Chemical group [N+](=O)([O-])[O-] NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(I) nitrate Inorganic materials [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 7
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 7
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 diamine chloride Chemical class 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N ethylmalonic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(O)=O UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 231100001095 no nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- XZAHJRZBUWYCBM-UHFFFAOYSA-N [1-(aminomethyl)cyclohexyl]methanamine Chemical compound NCC1(CN)CCCCC1 XZAHJRZBUWYCBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- IRXRGVFLQOSHOH-UHFFFAOYSA-L dipotassium;oxalate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)C([O-])=O IRXRGVFLQOSHOH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- AYTGUZPQPXGYFS-UHFFFAOYSA-N urea nitrate Chemical compound NC(N)=O.O[N+]([O-])=O AYTGUZPQPXGYFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye terapeutisk virksomme platina-(II)-diaminkomplekser som er virksomme ved behandling av kreft, f.eks. ondartede hevelser og ondartede svulster.
Slike platina-diaminkomplekser er kjent fra en artikkel av A.P. Zipp og S.G. Zipp, J. Chem. Ed., 54 (12), (1977), side 739, som beskriver anvendelse av cis-platina-diamin-diklorid (PDD) for behandling av kreft. Det er nevnt at platinaforbindelsene har et bredt aktivitetsspektrum som antitumormidler, men også at de har alvorlige ulemper, spesielt at de er giftige overfor nyrene. Som metode for å motvirke nyretoksisiteten anvendes ofte et cis-platina-diamin-diklorid i kombinasjon med andre stoffer eller admin-istrert med store mengder av væske, eller andre metoder anvendes for å bevirke en tilstrekkelig gjennomstrømning av nyrene. En rekke andre platina-aminkomplekser er kjent, innbefattende forbindelser med formel 1:
Wadley Medical Bulletin, vol. 7, nr. 1, s. 114-134, angir et stort antall platina-diaminkomplekser, innbefattende cis-platina-diamin-diklorid, for behandling av kreft. Også her er nyretoksisiteten angitt som den viktigste ulempe ved disse forbindelser.
Chem. and Eng. News, 6/6-1977, s. 2 9-30, beskriver også cis-platina-diamin-klorid og dets anvendelse for behandling av kreft. Nyretoksisitet er også nevnt som den alvorligste ulempe ved disse forbindelser.
I en artikkel i Cancer Chemotherapy Reports Part 1, vol. 59, nr. 3, mai/juni 1975, s. 629-641, er også nyretoksisiteten av cis-platina-II-diamin-diklorid angitt. På grunn av toksisiteten av PDD overfor nyrene og dets lave terapeutiske indeks har andre platinakomplekser for behandling av kreft vært eftersøkt. I denne hensikt ble kombina-sjoner av cis-platina-diamin-II-diklorid med andre kjemo-terapeutiske midler undersøkt. Nye platinakomplekser ble også prøvet, men de ble funnet å være giftige. Det ble f.eks. funnet at skjønt cis-diklor-biscyclopentyl-amin-platina(II) bare er svakt giftig overfor nyrene, er det giftig overfor milten. Såkalt "platinum blues", en bland-ing av forskjellige mengder av fem eller flere uadskilbare komponenter, har også vært angitt for behandling av kreft.
Fra US patentskrifter nr. 3 892 790 og 3 904 663,
BRD off.skrift nr. 2 318 020 og BRD off.skrift nr. 2 715 492 er det kjent et stort antall platina-diaminkomplekser, her-under forbindelsen med formel 1 ovenfor. I alle disse forbindelser med en ring er nitrogenatomer bundet direkte til ringen. Forbindelsene i de første tre publikasjoner ble sam-menlignet med cis-platina-diamin-diklorid og ble funnet å
ha bedre virkning. Ingen av publikasjonene anfører noe om nyretoksisitet.
Fra NL patentsøknad nr. 79 04740 (svarende til US patentskrift nr. 4 410 544) er det kjent platina-diaminkomplekser som kjennetegnes ved formel 2:
hvor R-^ og R2 uavhengig av hverandre er et hydrogenatom eller substituert eller usubstituert alkyl, cycloalkyl, aryl eller aralkyl, mens R-j^ og R2 sammen er en substituert eller usubstituert cycloalkylgruppe, R3 og R4 uavhengig av hverandre er et hydrogenatom eller en substituert eller usubstituert alkyl-, aryl- eller aralkylgruppe, og X er en anionisk gruppe.
Det har nu vist seg at visse nye platina-diaminkomplekser er velegnede for behandling av cancer og oppviser liten eller ingen nyretoksisitet.
Med oppfinnelsen tilveiebringes det således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive platina- ( II ) -diaminkomplekser med den generelle formel: hvor R1 og R2 begge er ethyl eller sammen med det carbonatom til hvilket de er bundet, danner en cyclohexylgruppe, og hver X er en kloracetatgruppe eller en nitratgruppe eller sammen danner en gruppe med formelen:
De nye forbindelser fremstilles i henhold til analogifrem-gangsmåten ved at en forbindelse med den generelle formel:
hvor R 1 og R2 har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en AgNO^-oppløsning, det dannede AgCl frafiltreres, og det tilbakeblivende produkt i filtratet omsettes med en forbindelse med formelen: hvor X er en énverdig gruppe som ovenfor angitt, eller med en forbindelse med formelen:
hvor de to grupper X sammen danner en toverdig gruppe som ovenfor angitt, eventuelt i nærvær av kaliumhydroxyd, og det erholdte produkt frafiltreres og tørres.
Et omfattende forskningsprogram utført av National Cancer Institute, Bethesda, U.S.A., og European Organization for Research on the Treatment of Cancer, Brussel, Belgia,
har vist at de nye forbindelsene oppviser høy terapeutisk aktivitet mot kreft og dessuten at i motsetning til de hit-til kjente platinakomplekser som til nu er anvendt for å bekjempe kreft, som cis-platina-diamin-diklorid (PDD), oppviser de nye forbindelser liten eller ingen nyretoksisitet.
Som det fremgår av de terapeutisk aktive verdier angitt i tabell A, oppviser de nye forbindelser betydelig antitumor-aktivitet overfor L-1210 lymfoid leukemi (LE). Den terapeutiske aktivitet av de beslektede nye forbindelser er høyere enn den for cis-platina-diamin-diklorid (PDD) som anvendes som eksperimentelt klinisk kjemoterapeutikum.
En meget alvorlig ulempe ved PDD platina-II-komplekser med anti-cancer-aktivitet (med unntagelse av dem som er beskrevet i den ovennevnte NL patentsøknad nr. 79 04740 (svarende til US patentskrift nr. 4 410 544), er som allerede nevnt den høye toksisitet av disse forbindelser, idet nyretoksisiteten er den farligste og i virkeligheten begrensende for den dose som kan anvendes i praksis. Overraskende nok viser de nye forbindelsene ingen skadelige bivirkninger på nyrene. Dette ble vist ved hjelp av en histologisk undersøkelse av rotter efter behandling med toksiske doser av forbindelser beskrevet nedenfor, mens det i en lignende undersøkelse med PDD ble funnet alvorlige nyreskader.
De nye komplekser har heller ikke noen skadelig innflytelse på nyrenes funksjon. En alminnelig anerkjent, viktig metode for bestemmelse av nyretoksisitet er bedømmelsen av prosentinnholdet av urea-nitrogen i blodet (blod-urea-nitrogen, BUN), også betegnet som "non-protein nitrogen" (NPN).
Det har videre vist seg at de nye forbindelser ikke bare har en enkel innflytelse på urea-nitrogeninnholdet i blodet. Såvel for doser svarende til LD10-mengden som for doser svarende til LD50-mengden er urea-nitrogeninnholdet i blodet identisk med kontrollverdiene. Forbindelsen PDD gir derimot ved en LD10-dose efter de angitte tidsrom allerede en fire gangers økning av urea-nitrogeninnholdet, mens dette ved en LD50-dose økes med en faktor på minst 11.
Forbindelsene kjent fra NL patentsøknad nr. 79 04740, som det er vist til ovenfor, i siste avsnitt på side 4, er i den nedenstående tabell A representert ved forbindelsen cis-1,1-di-(aminomethyl)-cyklohexan-malonat-platina(II), som har følgende formel:
a: For mere detaljerte opplysninger om forsøksmetoden
og tolkningen henvises til "Instruction 14", "Screening data summary interpretation and outline of current screen",
Maryland, 20014, 1977.
b: 02 = musekode BgD2F1 (BDF^); 03 = musekode C 57 BL/6;
06 = musekode CD2F1 (CDF^.
c: LE = L 1210 lymfoid leukemi;
d: T/C er forholdet mellom overlevelsestiden for de behand-lede mus (T) og overlevelsestiden for ubehandlede mus
(C); den terapeutiske aktivitet er betydningsfull ved
T/C <>> 125. LE/cis-PDD betyr motstandsdyktighet mot cis-PDD.
Fremstillingen av de ovennevnte forbindelser illu-streres i de følgende eksempler 1-7. Forbindelsene ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten til S.C. Dhara: Indian J. Chem. 8, 193 (1970).
Først skal imidlertid fremstillingen av et ut-gangsmateriale (kjent forbindelse) beskrives i et eksempel A.
Eksempel A. Fremstilling av et utganqsmateriale, cis- diklor- 1, l- di-( aminomethyl)- cyklohexan- platina( II)
(kjent fra NL patentsøknad nr. 79 04740).
Til en oppløsning av 16 g J^PtCl^ i 160 ml vann ble tilsatt en oppløsning av 26,4 g Kl i 20 ml vann, og blandingen ble oppvarmet i 5 minutter i et vannbad.
Derpå ble 6,4 g 1,1-di-(aminomethyl)-cyclohexan tilsatt, og efter at blandingen var omrørt i 5 minutter, ble bunnfallet suget av og vasket tre ganger med varmt vann,
to ganger med kald ethylalkohol og to ganger med ether.
11,8 g av det dannede dijodderivat ble tilsatt til en oppløsning av 6,6 g AgNO^ i 48 ml vann.
Efter at blandingen hadde vært omrørt i 10 minutter ved 95-lOO°C, ble Agl frafiltrert og vasket med vann. Til det klare filtrat ble tilsatt 3,28 g KC1, og blandingen ble omrørt i 12 minutter ved 95-100°C. Efter at blandingen var avkjølt, ble bunnfallet suget av og vasket med vann. Utbytte: 6,0 g.
Analyse (vekt%):
Eksempel 1 Cis- 1, 1- di-( aminomethyl)- cyklohexan- bis-( kloracetat)-platina( II)
1,6 g av diklorderivatet fremstilt i henhold til eksempel A ovenfor (formel 3) ble tilsatt til en oppløsning av 1,28 g AgNC>2 i 25 ml vann.
Efter omrøring av blandingen i 1 time ved 40°C ble AgCl frafiltrert og vasket med vann.
Til det klare filtrat ble tilsatt en oppløsning av 0,73 g monokloreddiksyre og 0,45 g KOH i 25 ml vann, og blandingen ble omrørt i 2 timer ved værelsetemperatur. Bunnfallet ble frasuget og vasket med vann.
Utbytte: 1,3 g (65 vekt%).
Analyse (vekt%):
Eksempel 2 Cis- 2, 2- diethyl- l, 3- diaminopropan- 2- ethylmalonat- platina( II) 2 g diklor-2,2-diethyl-7,3-propandiaminoplatina(II), fremstilt som angitt i eksempel A ovenfor, ble tilsatt til en oppløsning av 1,66 g AgN03 i 25 ml vann.
Etter omrøring av blandingen i 1 time ved 40°C (be-skyttet mot lys) ble det dannede AgCl frafiltrert og vasket med vann.
Til det klare filtrat ble det tilsatt en oppløsning av 0,64 g 2-ethylmalonsyre og 0,544 g KOH i 10 ml vann.
Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur ble reak-sjonsproduktet konsentrert til omtrent det halve volum. Utfeiningen ble frafiltrert og tørret. Det ble oppnådd 1,4 g av den ønskede forbindelse.
Utbytte: 65 vekt%.
Analyse (vekt%):
Eksempel 3 Cis- 1, 1- di-( aminomethyl)- cyclohexan- 2- ethyl- malonat-platina( II) 2 g av diklorderivatet fremstilt som angitt i eksempel A ovenfor ble tilsatt til en oppløsning av 1,6 g AgN03 i 25 ml vann.
Etter omrøring av blandingen i 1 time ved 40°C (be-skyttet mot lys) ble det dannede AgCl frafiltrert og vasket med vann.
Til det klare filtrat ble det tilsatt en oppløsning av 0,62 g ethylmalonsyre og 0,55 g KOH i 10 ml vann.
Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur ble utfel-ningen frafiltrert under avsuging av væsken og tørret. Det ble oppnådd 1,4 g av den ønskede forbindelse.
Utbytte: 64 vekt%.
Analyse (vekt%):
Eksempel 4 Cis- 1, 1- di-( aminomethyl)- cyclohexan- 1, 1- cyclobutandicarboxy-lat- platina( II) 2 g av diklorforbindelsen fremstilt som angitt i eksempel A (formel 3) ble tilsatt til en oppløsning av 1,6 g AgNO.j i 25 ml vann.
Efter omrøring av blandingen i 1 time ved 40°C ble AgCl frafiltrert og vasket med vann.
Til det klare filtrat ble tilsatt en oppløsning av 0,677 g 1,1-cyclobutan-dicarboxylsyre og 0,547 g KOH i 10 ml vann.
Efter omrøring av blandingen i 1 time ved 40°C ble AgCl frafiltrert og vasket med vann.
Til det klare filtrat ble tilsatt en oppløsning av 0,677 g 1,1-cyclobutan-dicarboxylsyre og 0,547 g KOH i 10 ml vann.
Efter 2 timer ved værelsestemperatur og 1 time ved 0°C ble det hvite bunnfall frafiltrert og tørret.
Utbytte: 1,4 g (62 vekt%).
Analyse (vekt%):
Eksempel 5 Cis- 2. 2- diethyl- l, 3- diaminopropan- l, 1- cyklobutan- dicarboxylat-platina( II) 2 g diklor-2,2-diethyl-7,3-propandiaminoplatina(II), fremstilt som angitt i eksempel A ovenfor, ble tilsatt til en oppløsning av 1,66 g AgN03 i 25 ml vann.
Etter omrøring av blandingen i 1 time ved 40°C (be-skyttet mot lys) ble det dannede AgCl frafiltrert og vasket med vann.
Til det klare filtrat ble det tilsatt en oppløsning av 0,699 g 1,1-cyclobutandicarboxylsyre og 0,544 g KOH i 10 ml vann.
Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur ble reak-sjonsproduktet inndampet til omtrent det halve volum.
Utfeiningen ble frafiltrert og tørket. Det ble oppnådd 1,5 g av det ønskede produkt.
Utbytte: 64 vekt%.
Analyse (vekt%):
Eksempel 6
Cis- 1, 1- bis-( aminomethyl)- cyclohexan- platina( II)- nitrat 4 g cis-diklor-1,1-bis-(aminomethyl)-cyclohexan-platina(II) (0,0097 mol) ble suspendert i 30 ml destillert vann.
Til dette ble tilsatt 3,1 g AgNO^ (0,0182 mol), og derpå ble blandingen oppvarmet i 1 time ved 40°C under utelukkelse av lys.
Det dannede sølvklorid ble frafiltrert og vasket med 10 ml destillert vann.
Det klare filtrat ble inndampet under nedsatt trykk. Vekt av fast stoff: 4,17 g (93,5 vekt%).
Smeltepunkt: eksploderer ved ca. 240°C, spaltes lang-somt ved temperaturer under 240°C.
<1>H-NMR-spektrum i DMS0-d5 (VariarTT60) med hensyn til TMS: CH2 (ring) : 1,37 ppm
CH2 (NH2) : 2,30 ppm
NH2 : 5,67 ppm
satelitter : 5,20 ppm
: 6,18 ppm
<J>195pt_lH : 58 Hz
Eksempel 7
Cis- 1, 1- bis-( aminomethyl)- cyclohexan- platina( II)- oxalat
4,1 g cis^-diklor-l, 1-bis-(aminomethyl)-cyclohexan-platina (II) (0,01 mol) ble suspendert i 30 ml destillert vann.
Til dette ble tilsatt 3,2 g AgNO^ (0,019 mol), og derpå ble blandingen oppvarmet i 1 time ved 40°C under utelukkelse av lys.
Det dannede sølvklorid ble frafiltrert og vasket med
50 ml destillert vann.
Til filtratet ble tilsatt 2,02 g kaliumoxalat (0,01 mol), hvorefter blandingen ble omrørt i 1 time ved værélsetemperatur.
Derpå ble det dannede faste stoff frasuget, vasket med destillert vann og tørret.
Vekt, tørt : 3,7 g (87 vekt%)
Analyse (vekt%):
<1>H-NMR-spektrum i DMSO-dfa, (Varian^T60) med hensyn til TMS: CH2 (ring) : 1,32 ppm
CH2 (NH2) : 2,17 ppm
NH2 : 5,45 ppm
satelitter : 4,83 ppm
: 6,08 ppm
<J>195pt_lH : 76 Hz
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive platina-(II)-diaminkomplekser med den generelle formel:hvor R^ og R2 begge er ethyl eller sammen med det carbonatom til hvilket de er bundet, danner en cyclohexylgruppe, og hver X er en kloracetatgruppe eller en nitratgruppe eller sammen danner en gruppe med formelen: karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel: hvor R1 og R2 har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en AgN03~oppløsning, det dannede AgCl frafiltreres, og det tilbakeblivende produkt i filtratet omsettes med en forbindelse med formelen: hvor X er en énverdig gruppe som ovenfor angitt, eller med en forbindelse med formelen: hvor de to grupper X sammen danner en toverdig gruppe som ovenfor angitt, eventuelt i nærvær av kaliumhydroxyd, og det erholdte produkt frafiltreres og tørres.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8204067A NL8204067A (nl) | 1982-10-21 | 1982-10-21 | Platina-diaminecomplexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijk platinadiaminecomplex voor de behandeling van kanker, alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO833825L NO833825L (no) | 1984-04-24 |
| NO171276B true NO171276B (no) | 1992-11-09 |
| NO171276C NO171276C (no) | 1993-02-17 |
Family
ID=19840444
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO833825A NO171276C (no) | 1982-10-21 | 1983-10-20 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme platina-(ii)-diaminkomplekser |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5993091A (no) |
| KR (1) | KR910002536B1 (no) |
| AT (1) | AT390610B (no) |
| AU (1) | AU562964B2 (no) |
| BE (1) | BE898058A (no) |
| CA (1) | CA1229618A (no) |
| CH (1) | CH658244A5 (no) |
| CS (1) | CS242888B2 (no) |
| DD (1) | DD217522A5 (no) |
| DE (1) | DE3337333A1 (no) |
| DK (2) | DK483083A (no) |
| ES (1) | ES526670A0 (no) |
| FI (1) | FI76351C (no) |
| FR (1) | FR2534907B1 (no) |
| GB (1) | GB2128615B (no) |
| GR (1) | GR79652B (no) |
| HU (1) | HU188035B (no) |
| IE (1) | IE56124B1 (no) |
| IT (1) | IT1169858B (no) |
| LU (1) | LU85054A1 (no) |
| NL (1) | NL8204067A (no) |
| NO (1) | NO171276C (no) |
| NZ (1) | NZ206018A (no) |
| PH (1) | PH24077A (no) |
| PT (1) | PT77542B (no) |
| SE (1) | SE8305783L (no) |
| YU (1) | YU43554B (no) |
| ZA (1) | ZA837857B (no) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4786725A (en) * | 1982-06-28 | 1988-11-22 | Engelhard Corporation | Solubilized platinum (II) complexes |
| US4661516A (en) * | 1983-06-20 | 1987-04-28 | Research Corporation | Diaminocyclohexane platinum complexes |
| US4758588A (en) * | 1983-06-20 | 1988-07-19 | Research Corporation Technologies | Diaminocyclohexane platinum complexes |
| EP0169645A1 (en) * | 1984-06-27 | 1986-01-29 | Johnson Matthey Public Limited Company | Platinum co-ordination compounds |
| DE3432320A1 (de) * | 1984-09-03 | 1986-03-13 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Cis-platin-komplexe mit einem pentaerythritderivat als liganden, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltendes pharmazeutisches mittel |
| HU193809B (en) * | 1984-09-12 | 1987-12-28 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Process for producing new platinum complexes |
| US4737589A (en) * | 1985-08-27 | 1988-04-12 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Platinum Complexes |
| US4760157A (en) * | 1986-01-31 | 1988-07-26 | American Cyanamid Company | (2,2,-bis(aminomethyl)-1,3-propanediol-N,N')platinum complexes |
| US4880790A (en) * | 1986-01-31 | 1989-11-14 | American Cyanamid Company | (Gem-heterocyclodimethanamine-N,N')platinum complexes |
| DE3630497A1 (de) * | 1986-09-08 | 1988-03-10 | Behringwerke Ag | Cis-platin-komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel |
| ATE53217T1 (de) * | 1986-10-03 | 1990-06-15 | Asta Pharma Ag | Diamin-platin (ii)-komplexverbindungen mit einem hydroxylierten 2-phenyl-indolring. |
| JPS63203692A (ja) * | 1987-02-19 | 1988-08-23 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規白金錯体 |
| AT390065B (de) * | 1987-10-08 | 1990-03-12 | Behringwerke Ag | Cis-platin-komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel |
| NL8802149A (nl) * | 1988-08-31 | 1990-03-16 | Tno | Platina-(iv)diaminecomplex, werkwijze voor het bereiden van deze verbinding, preparaat met anti-tumor werking, dat ten minste een platinaverbinding bevat, alsmede gevormde preparaten met anti-tumor werking. |
| NL8802150A (nl) * | 1988-08-31 | 1990-03-16 | Tno | Platina-(ii)-diaminecomplex, werkwijze voor het bereiden van deze verbinding, preparaat met anti-tumor werking, dat deze verbinding bevat, alsmede gevormde preparaten met anti-tumor werking. |
| CN102924528B (zh) * | 2012-10-29 | 2015-04-15 | 东南大学 | 抗肿瘤二价铂配合物以及该配合物和其配体的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4115418A (en) * | 1976-09-02 | 1978-09-19 | Government Of The United States Of America | 1,2-diaminocyclohexane platinum (ii) complexes having antineoplastic activity |
| US4206226A (en) * | 1977-08-29 | 1980-06-03 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare | Use of 4-carboxy-phthalato-(1,2-diaminocyclohexane)-platinum(II) and alkali metal salts thereof in alleviating L1210 murine leukemia |
| NL189358C (nl) * | 1978-07-06 | 1993-03-16 | Tno | Werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel voor de behandeling van kanker, alsmede een van een 1,3-alkaandiamine afgeleid platina-diamminecomplex. |
| NL7807334A (nl) * | 1978-07-06 | 1980-01-08 | Tno | Platina-diaminecomplexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een genees- middel met toepassing van een dergelijk platina-dia- minecomplex voor de behandeling van kanker, alsmede al- dus verkregen gevormd geneesmiddel. |
| US4322362A (en) * | 1980-07-28 | 1982-03-30 | Bristol-Myers Company | Salts of 2-hydroxymalonate platinum complexes |
| NZ197104A (en) * | 1980-05-27 | 1984-05-31 | Bristol Myers Co | Soluble ammonium and sodium salts of 2-hydroxymalonato platinum ii derivatives |
-
1982
- 1982-10-21 NL NL8204067A patent/NL8204067A/nl not_active Application Discontinuation
-
1983
- 1983-10-13 DE DE19833337333 patent/DE3337333A1/de not_active Ceased
- 1983-10-18 AU AU20275/83A patent/AU562964B2/en not_active Ceased
- 1983-10-19 CA CA000439308A patent/CA1229618A/en not_active Expired
- 1983-10-19 IT IT23359/83A patent/IT1169858B/it active
- 1983-10-20 YU YU2107/83A patent/YU43554B/xx unknown
- 1983-10-20 DK DK483083A patent/DK483083A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-10-20 AT AT0373083A patent/AT390610B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-10-20 IE IE2459/83A patent/IE56124B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-10-20 GR GR72754A patent/GR79652B/el unknown
- 1983-10-20 SE SE8305783A patent/SE8305783L/ not_active Application Discontinuation
- 1983-10-20 GB GB08328084A patent/GB2128615B/en not_active Expired
- 1983-10-20 DD DD83255826A patent/DD217522A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-10-20 NZ NZ206018A patent/NZ206018A/en unknown
- 1983-10-20 FR FR8316715A patent/FR2534907B1/fr not_active Expired
- 1983-10-20 PT PT77542A patent/PT77542B/pt unknown
- 1983-10-20 FI FI833842A patent/FI76351C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-10-20 LU LU85054A patent/LU85054A1/xx unknown
- 1983-10-20 CH CH5718/83A patent/CH658244A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-10-20 HU HU833623A patent/HU188035B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-10-20 NO NO833825A patent/NO171276C/no unknown
- 1983-10-21 JP JP58196286A patent/JPS5993091A/ja active Granted
- 1983-10-21 PH PH29726A patent/PH24077A/en unknown
- 1983-10-21 KR KR1019830004987A patent/KR910002536B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-10-21 ES ES526670A patent/ES526670A0/es active Granted
- 1983-10-21 BE BE0/211755A patent/BE898058A/nl not_active IP Right Cessation
- 1983-10-21 CS CS837752A patent/CS242888B2/cs unknown
- 1983-10-21 ZA ZA837857A patent/ZA837857B/xx unknown
-
1992
- 1992-06-09 DK DK075592A patent/DK75592A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1152088A (en) | Platinum-diamine complexes, a method for the preparation thereof, a method for the preparation of a medicine using such a platinum-diamine complex for the treatment of cancer, as well as a medicine thus formed | |
| US4431666A (en) | Platinum(IV)-diamine complexes, a process for the preparation thereof, a process for the preparation of a medicine using such a platinum(IV)-diamine complex for the treatment of malignant tumors in mice | |
| NO171276B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme platina-(ii)-diaminkomplekser | |
| US4466924A (en) | Platinum-diamine complexes, a process for the preparation thereof, a process for the preparation of a medicine using such a platinum-diamine complex for the treatment of malignant tumors in mice as well as a medicine thus formed | |
| EP0001126B1 (en) | Cis-platinum (ii) complexes of 1,2-diamino-cyclohexane and pharmaceutical composition containing them | |
| Hoeschele et al. | Synthesis, structural characterization, and antitumor properties of a novel class of large-ring platinum (II) chelate complexes incorporating the cis-1, 4-diaminocyclohexane ligand in a unique locked boat conformation | |
| JPS61171494A (ja) | 抗腫瘍性白金錯体 | |
| Ahmad et al. | Organotin (IV) derivatives of amide-based carboxylates: Synthesis, spectroscopic characterization, single crystal studies and antimicrobial, antioxidant, cytotoxic, anti-leishmanial, hemolytic, noncancerous, anticancer activities | |
| CN1021912C (zh) | 铂-(iv)二胺复合物的制备方法 | |
| GB2055377A (en) | Cis-platinum(II) amine ascorbate complexes | |
| Morikawa et al. | Synthesis and antitumor activities of platinum complexes of unsymmetrical alicyclic diamines as carrier ligands | |
| CA1196004A (en) | Platinum-diamine complexes, a method for the preparation thereof, a method for the preparation of a medicine using such a platinum-diamine complex for the treatment of cancer as well as a medicine thus formed | |
| KR840000746B1 (ko) | 백금(iv)-디아민-복합체의 제조방법 | |
| KR840000777B1 (ko) | 백금 디아민 착염의 제조방법 | |
| FI76097C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara platina-diaminkomplex. | |
| NL8302115A (nl) | Platina-diamine complexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijk platina-diamine complex voor de behandeling van kanker, alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel. | |
| CS235311B2 (cs) | Způsob výroby komplexního 2,2-disubstituovaného 1,3-alkandiaminu platnatého | |
| JPS5988499A (ja) | 白金−ジアミン錯体 |