[go: up one dir, main page]

CS242888B2 - Method of diamminoplatinous complexes production - Google Patents

Method of diamminoplatinous complexes production Download PDF

Info

Publication number
CS242888B2
CS242888B2 CS837752A CS775283A CS242888B2 CS 242888 B2 CS242888 B2 CS 242888B2 CS 837752 A CS837752 A CS 837752A CS 775283 A CS775283 A CS 775283A CS 242888 B2 CS242888 B2 CS 242888B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
water
cis
wide
complexes
Prior art date
Application number
CS837752A
Other languages
English (en)
Other versions
CS775283A2 (en
Inventor
Francois Verbeek
Jan Berg
Eric J Bulten
Original Assignee
Tno
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tno filed Critical Tno
Publication of CS775283A2 publication Critical patent/CS775283A2/cs
Publication of CS242888B2 publication Critical patent/CS242888B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0086—Platinum compounds
    • C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Předmětem vynálezu jsou diaminoplatnaté komplexy, způsob jejich výroby, způsob výroby lékových prostředků používájících takové diaminoplatnaté kommlexy pro ošetřování rakoviny, stejně jako takto formovaných prostředků.
Vynález se týká nových diaminoplatnatých komplexů a farmaceetických prostředků, které loužívají takový diaminoplatnjtý komplex, pro léčení rakoviny, jako jsou zhoubné otoky a a zhoubné nádory, stejně jako lékových forem vyrobených tímto způsobem.
DiaminooPatnaté kommlexy jsou známé z článku A. P. Zippa a S. G. Zippa v J. Chem. Ed., 54 (12), 739 (1977), kde je popsáno použití cis-diaminodichloridu platnatého (PDD) pro léčení rakoviny.
V článku je uvedeno, ie sloučeniny platiny maří široké spektrum jako lrutnnádorové prostředky, ale ie maří rovněž závažné nevýhody, zvláště tu, ie jsou toxické pro ledviny. Způsob, kterým se má polač^t toxicita cis-dijminodichluridu platnatého pro ledviny často spočívá v společném loužití s jinou látkou nebo se poddvaai současně velká mrmoitví tekutiny nebo jiné techniky, aby se dosáhlo zhruba přiměřeného průtoku ledvinami. Je známa řada jiných aminokomplexů platiny včetně sloučeniny obecného vzorce 2, který je uveden na připojeném výkrese s přeheedem vzorců.
Wadley Meeical Buuietii, sv. 7, č. 1, str. 114 ai 134, popisuje velký počet diaminoplatnatých komplexů vhodných к léčení rakoviny, meei nimi ci.s-dijlmiiodlchlorid lljtijtý. Tento článek se také zmiňuje o toxicitě pro ledviny, jako o nejzávažnější nevýhodě těchto sloučenin.
Také Chem. and Eng. News ze 6. června 1977 na str. 29 a 30 uvádí cis-diaminochlorid platiny a jeho loužití k léčení rakoviny. Tato publikace se zmiňuje o toxicitě pro ledviny jako nejzávažněěší nevýhodě těchto sloučenin.
Rovněi v článku v Cancer Reents Paat 1, sv. 59, č. 3, str. 629 ai 641 z května a června 1975 se ie cis-diп^поИсИо^. platnaty je toxický pro ledviny.
Protoie PDD je toxický pro ledviny a má nízký terapeutický index, hledaly se jiné komplexy platiny pro léčení rakoviny.
K tomuto účelu se testovaly kombinace cis-dijiiěodichluridu llitěitélo s jinými chemoterapeutickými prostředky. Také se zkoušely nové kommlexy platiny, ale bylo shledáno, ie jsou toxické. Nadlíklad bylo nalezeno, ie cis-dicllor-bS-cckklleeětyiaiiě platnatý je pouze slabě toxický pro ledviny, avšak je toxický pro slezinu.
Takzvaná platinová mood, směs rozdílných alespoň pěěi ěeoddёěltelěýcl sloiek byla popsána jako vhodná k léčení rakoviny.
V nizozemských patentových přihláškách č. 73 04 880, 73 04 881, 73 04 882 a 77 03 752 je popsán značný počet diiiiěoplitěitýcl komplexů, včetně sloučeniny obecného vzorce 2, který je uveden v přehledu vzorců.
Ve všech těchto sloučeninách s jádrem jsou atomy dusíku přímo vázány k jádru. Sloučeniny z prvních tří uvedených nizozemských přiháášek byly porovnávány s cis-diaiiěudiclloridei platnatým a bylo shledáno, že jsou účiiněěší. V iádné z patentových přihlášek se však neuvádí .nic o toxicitě pro -ledviny.· ' ’ · . , ' ; · V nizozemské patentové · č. 79 04 740 jsou .popsάny‘diiiiěoplitěité komplexy, ‘ které oharaakeeizuje obecný vzorec 1 z přehledu vzorců, kde R^ .a R navzájem nezzávsle značí atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou jlkyloauu, cyklujlkyloauu, azylovou nebo aralkylovou skupinu, nebo R^ a R2 mohou dohromady tvoř-it substituoaiěuuěebo ěesuUsSituuajnou cyklujlkyloalu skupinu, Rg a R. navzájem nezááásle značí atom vodíku nebo substituoaaěou kde
Nyní byly nalezeny nové diaminoplatnaté komplexy obecného vzorce I /CH2c XCH 2 nh2
X R1 ethylovou skupinu nebo dohromady s atomem uhlíku, ke kterému jsou skupinu a
R2 oba značí vázán;/, znai^eenají cyklohexylovou znamená mmlonátovou, ethylmalonátovou, hydroxymalonátovou, karboxyftalátovou, bis-chloracetátovou, cyklobutan-I,I-dikarboxylátovou, tovou skupinu, nebo sodnou sůl odvozenou od některé z dinitráoovou nebo oxalátěchto skupin.
diaminoplatnaté kommlexy se podle vynálezu vyrábějí tak, sloučenina obecného vzorce li
Nové že se nechá reagovat
Cl
-NH^ .
^/Pt
- NH2 . ^C1 /II/, kde R3 a reagovat
R? mají výše uvedený význam, s AgNO^ v roztoku, načež se získaný produkt nechá se sloučeninou obecného vzorce III
XH /111/, kde X má výše uvedený význam, a popřípadě se převede na sodnou sůl o sobě známým způsobem.
Vynález se dále týká způsobu výroby lékových forem, ve kterých se jako účinné látky používá těchto sloučenin, jakož i takto získaných léčebných prostředků.
Extenzivní výzkumný program, který prováděl Naaional Cancer Institute, Bethesda, USA Brusel, BBegie, prokázal, že sloučeproti rakovině.
a Evropská organizace pro výzkum a ošetřování rakoviny, niny podle vynálezu mají vysokou terapeutickou účinnost komplexů platiny jako je nappíklad cis-diaminodichlorid platnatý (PDD), bylo nalezeno, že vynálezu vykazzj nízkou nebo vůbec žádnou toxicitu pro ledviny.
Na rozdíl od dosud známých a prakticky používaných pro boj s rakovinou, sloučeniny podle nové sloučeniny maaí významný protnnádorový účinek prooi velkému počtu rozdílných typů nádorů, jako je p 388 lymfocytická leukemie (PS), L-12I0 lymfoidní leukemie (LE), ependymooiastom a B16 m^l.an^l^<^]rc:^i^c^m (Bl) .
Jak je zřejmé z hodnot terapeutického účinku uvedených v tabulce A,
Terapeetický účinek uvedených nových sloučenin je vsší, než účinek cis-iiαeinodichloridt platnatého (PDD) , který se používá jako e^{^€^e^:im^ená^á.n:í klinčcké chemmoerapeutikum.
Velmi vážnou nevýhodou praktčký^používaného PDD, stejně jako jňných platnatých komplexů s protrαkOovnoívýe účinkem a až dosud známých sloučenin (s výjimkou těch, které jsou popsané v nizozemské patentové přiháášce č. 79 04 740) je, jak již bylo zmíněno, vysoká toxicita těchto sloučenin, přieemž největším nebezpečím je toxicita pro ledviny, a ve skutečnoosi představuje omeení dávek, které se v praxi mohou pouužvat.
S překvapením bylo objeveno, že sloučeniny podle vynálezu nejmaa! škodlivé veddejší účinky na ledviny. To je doloženo histologCkýýa vyšetřením na krysách, po ošetření toxickými dávkami, sloučenin zde dále popásaných, zatímco u podobných vyšetření s řadou PDD se pozoruje vážné poškození ledvin.
Nové sloučeniny také nemají škodlivý vliv na účinek ledvin. Většinou se uznává, že významná metoda pro stanoveni toxicity pro ledviny se vztahuje k hodnoceni procenta moOovinového dusíku v krvi (BUN), také uváděného jako neproteinový dusík (NPN).
Pále se zdá, že sloučeniny podle vynálezu nemmaí jednotný vliv na obsah moOoviodvého dusíku v krvi. Také pro dávky odp^vídaicí jak mnoďžsví LD^g, tak mnoossví LD^g, obsah močovinového dusíku v krvi je identický kontrolním hodnotám.
Naarroi tomu sloučenina PDD poskytuje v dávce LD ní obsahu mooovlnového dusíku,
za určený čas jis čtyřnásobné než 11.
zatímco při dávce LD5Q se zvýší s faktorem, který není zvýše2Í
Tabulka A
Protirakovářovy účinek na mi^ši3
Sloučenina Kmen v /b myši Nádorc dávkkainjekce mg/kg T/Cd (%)
vzorec 4 06 LE 36,00 246
LE/ciSpPDP 24,00 > 500 (3/6)
vzorec 5 BDF1 LE 40,00 200
vzorec 6 BDF1 LE 6,00 207
vzorec 7 BDF1 LE 128 229 (1/6)
LE/ciSpPDP 64 144
vzorec 8 BDF1 LE 24 214
LE/cÍSpPDP 18 144
vzorec 9 BDF1 LE 128 >643 (4/6)
LE/cispPDP 96 150
vzorec 10 BDF1 LE 128 >643 (3/6)
LE/cÍSpPDP 96 188
vzorec 11 BDF1 LE 8 229
vzorec 12 BDF) LE 80 283
LE/cispPDP 80 231
vzorec 13 BDF-i LE 30 217
LE/cÍSpPDP 15 188
vzorec 14 BDF1 LE 6 200
LE/cispPDP 6 163
vzorec 15 BDF1 LE/cispPDP 16 230
a: podrobinjší i^núrmiace týkaaící se testovacího postupu a jeho interpretace viz instrukce 14,
Screening data summmry interpretation and outline of current screen, Maayland, 20014, 1977, b: 02 = myš kmene Β^2Γ3 (BDDp, 03 = myš kmene C 57 BL/6, 06 = myš kmene CP-^F^ (CPPjJ , c: PS = P 388 lymfocytická leukem.e, LE = L 1 210 lymfoidní leukcme, EM = ereodymodlastom, B) = Bjg.mmlanokarcinom.
d: doba přežští je poměr doby přežStí ošetřených myší (I) k neošetřeným myším (c), tera^u^^ý účinek je významný \>ři T/C . 125.
LE/cispPDD znamená resistenci k cis-PPP.
Výroba svrchu uvedených sloučenin je iuusroována příklady uvedenými dále.
Sloučeniny se vyrábějí metodou, kterou popsal S. C. Dhara v Indián J. Chem. £, 193 (1970).
Příklad 1
Způsob výroby cis-dichlor-1,I-di-(aminomethyl)cyklohexanu platnatého obecného vzorce 3 uvedeného v přehledu vzorců
К roztoku 16 g K2PtCl4 ve 160 ml vody se přidá roztok 26,4 g jodidu draselného ve 20 ml vody a směs se zahřívá 5 minut na vodní lázni.
К tomu se poté přidá 6,4 g 1,1-di-(aminomethyl)cyklohexanu a směs se potom míchá 5 minut, sraženina se odsaje a třikrát promyje horkou vodou, dvakrát studeným ethylalkoholem a dvakrát etherem.
11,8 g takto vzniklého dijodového derivátu se přidá к roztoku 6,6 g dusičnanu stříbrného ve 48 ml vody.
Směs se potom míchá 10 minut za teploty 95 až 100 °C a jodid stříbrný se odfiltruje a promyje vodou, К čirému filtrátu se přidá 3,28 g chloridu draselného a směs se míchá 12 minut za teploty 95 až 100 °C. Poté se směs ochladí, sraženina se odsaje a promyje vodou. Výtěžek je 6,0 g.
Analýza (v % hmotnostních):
vypočteno: 23,53 % C, 4,45 % H, 6,87 % N, 47,80 % Pt, nalezeno: 23,32 % C, 4,46 % H, 6,86 % N, 47,63 % Pt.
Příklad 2
Způsob výroby cis-1,1-di-(aminomethyl)cyklohexanhydroxymalonátu platnatého vzorce 4
1,6 g dichlorového derivátu vzorce 3, vyrobeného podle příkladu 1, se přidá к roztoku
1,28 g dusičnanu stříbrného v 25 ml vody.
Po jednohodinovém míchání směsi za teploty 40 °C se odfiltruje chlorid stříbrný a promyje se vodou.
К čirému filtrátu se přidá roztok 0,456 g kyseliny hydroxymalonové a 0,455 g hydroxidu draselného v 10 ml vody.
Po dvouhodinovém míchání za teploty místnosti se sraženina odfiltruje a suší.
Výtěžek je 77 % hmotnostních.
Analýza (v % hmotnostních);
vypočteno: 29,01 % C, 4,43 % H, 6,15 % N, 42,84 % Pt, 17,58 % O, nalezeno: 28,77 % C, 4,38 % H, 6,18 % N, 42,96 % Pt, 17,54 % O. Teplota tání: 248 °C (rozklad).
Příklad 3
Způsob výroby cis-4-karboxyftalato-1,1-di-(aminomethyl)cyklohexanu platnatého vzorce 5
1,2 g dichlorového derivátu vzorce 3, vyrobeného podle příkladu 1, se přidá к roztoku 1 g dusičnanu stříbrného v 25 ml vody.
Po jednohodinovém míchání za teploty 40 °C se chlorid stříbrný odfiltruje a promyje vodou.
K Čirému filtrátu se přidá 0,63 g 1,2,4-trikarboxybenzenu a směs se míchá 2 hodiny za teploty místnosti. Sraženina se odsaje a promyje vodou.
Výtěžek je 0,8 g (45 % hmotnostních).
Analýza (v % hmotnostních):
vypočteno: 36,24 % C, 4,29 % H, 4,97 % N, nalezeno: 36,42 % C, 4,13 % H, 4,77 % N.
Pří - lad 4
Způsob výrobycis-l,1-di-(aminomethyl)cyklohexan-bis-(chloracetátu) platnatého vzorce 6
1,6 g dichlorového derivátu vzorce 3, vyrobeného podle příkladu 1, se přidá k roztoku
1,28 dusičnanu stříbrného v 25 ml vody.
Po jednohodinovém míchání za teplot.y 40 °C se chlorid stříbrný odfiltruje a promyje vodou.
K čirému filtrátu se přidá roztok 0,73 g kyseliny monochloroctové a 0,45 g hydroxidu draselného v 25 ml vody a směs se míchá 2 hodiny za teploty místnosti. Sraženina se odsaje a promyje vodou.
Výtěžek je 1,3 g (65 % hmotnostních).
Analýza (v % hmotnostnícl^ : vypočteno: 27,49 % C, 4,23 % H, 5,34 % H, nalezeno: 27,43 % C, 4,21 % H, 5,55 % H.
Příklad 5
Způsob výroby cis-l,1-di-(aminomethyl)cyklohexanmalonátu platnatého vzorce 15
Tato sloučenina již byla uvedena v nizozemské patentové přihlášce č. 79 04 740, avšak její příprava je důležitá pro dále uvedené příklady.
1,6 g dichlorového derivátu vzorce 3, vyrobeného podle příkladu 1, se přidá k roztoku
1,28 g dusičnanu stříbrného v 25 ml vody.
Po jednohodinovém míchání za teploty 40 °C se chlorid stříbrný odfiltruje a promyje vodou.
K čirému filtrátu se přidá roztok 0,4 g kyseliny malonové a 0,455 g hydroxidu draselného v 10 ml vody.
Po dvouhodinovém míchání za teploty místnosti se sraženina odfiltruje a suší.
Výtěžek je 1,0 g (59 % hmotnostních).
Analýza (v % hmotnostních):
vypočteno: 30,07 % C, 4,59 % H, 6,38 % H, 44,40 % Pt, 14,57 % 0, nalezeno: 29,98 % C, 4,54 % H, 6,23 % H, 44,32 % Pt, 14,57 % O.
Příklad 6
Způsob výroby cis-2,2-diethyl-l,3-diaminopropan-2-ethylmalonátu platnatého vzorce 7
Sloučenina se vyrobí podle metody z příkladu 5.
Výtěžek je 65 % hmotnostních.
Analýza (v % hmotnostních):
vypočteno + 2 H20: 29,33 % С, 5,74 % Η, 5,70 % Ν, nalezeno : 29,23 % С, 5,64 % Η, 5,71 % Ν.
Příklad 7
Způsob výroby cis-2,2-diethyl-l,3-diaminopropan-2-hydroxymalonátu platnatého vzorce 8
Sloučenina se vyrobí podle metody z příkladu 5.
Výtěžek je 87 % hmotnostních.
Analýza (v % hmotnostních);
vypočtenp + 1/2 H2O: 26,55 % C, 4,68 % H, 6,19 % N, nalezeno : 26,67 % C, 4,56 % H, 6,23 % N.
t
Sodná sůl této sloučeniny vzorce 13 se vyrobí podle příkladu 9.
Příklad 8
Způsob výroby cis-1,1-di-(aminomethyl)cyklohexan-2-ethylmalonátu platnatého vzorce 10
Sloučenina se vyrobí podle metody z příkladu 5.
Výtěžek je 64 % hmotnostních.
Analýza (v % hmotnostních):
vypočteno + 1,5 H2O: 31,57 % C, 5,50' % H, 5,67 % N, 17,79 % O, 39,43 % Pt, nalezeno : 31,36 % C, 5,47 % H, 5,69 % N, 18,02 % O, 39,58 % Pt.
Příklad 9
Způsob výroby sodné soli cis-2,2-diethyl-l,3-diaminopropan-2-hydroxymalonátu platnatého vzorce 13
0,5 g hydroxymalonátového derivátu vzorce 8, vyrobeného podle příkladu 7, se suspenduje ve 25 ml vody.
К suspenzi se přidá 1,105 ml 0,1 N hydroxidu sodného a směs se míchá 30 minut za teploty místnosti.
Čirý roztok se odpaří do sucha a zbývající pevná látka se suší.
Výtěžek je 0,4 g (72 % hmotnostních).
Analýza (v % hmotnostních):
vypočteno + 2 H2O: 23,91 % C, 4,61 % H, 5,58 % N, nalezeno : 23,75 % C, 4,44 % H, 5,52 % N.
Příklad 10
Způsob výroby cis-1,1-di-(aminomethyl)cyklohexan-1,1-cyklobutandikarboxylátu platnatého vzorce 12 g dichlorové sloučeniny vzorce 3, vyrobené podle příkladu 1, se přidá к roztoku
1,6 g dusičnanu stříbrného v 25 ml vody.
Po jednohodinovém míchání za teploty 40 °C se chlorid stříbrný odfiltruje a promyje vodou.
К čirému filtrátu se přidá roztok 0,677 g kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylové a 0,547 g hydroxidu draselného v 10 ml Vody.
Po 2 hodinách za teploty místnosti a 1 hodině při 0 °C se bílá sraženina odfiltruje a suší.
Výtěžek je 1,4 g (62 % hmotnostních).
Analýza (v % hmotnostních):
vypočteno + H20: 33,80 % C, 5,27 % H, 5,63 % N, nalezeno : 33,98 % C, 5,02 % H, 5,77 % N.
•
Příklad 11
Způsob výroby cis-2,2-diethyl-l,3-diarninopropan-1,1-cyklobutandikarboxylátu plstnatého vzorce 9
Sloučenina se vyrobí metodou z příkladu 10.
Výtěžek je 64 % hmotnostních.
Analýza (v % hmotnostních):
vypočteno + 2,5 H2O: 30,46 % C, 5,70 % H, 5,47 % N, 38,07 % Pt, nalezeno : 30,40 % C, 5,44 % H, 5,37 % N, 38,16 % Pt.
Příklad 12
Způsob výroby nitrátu cis-l,1-bis-(aminomethyl)cyklohexanu plstnatého vzorce 11 g (0,0097 mol) cls-dichlor-l,1-bis-(aminomethyl)cyklohexanu plstnatého se suspenduje ve 30 ml destilované vody.
K suspenzi se přidá 3,1 g (0,0182 mol) dusičnanu stříbrného a poté se směs zahřívá jednu hodinu na teplotu 40 °C, za vyloučení světla.
Vzniklý chlorid stříbrný se odfiltruje a promyje 10 ml destilované vody.
Čirý roztok se odpaří za sníženého tlaku.
Hmotnost pevné látky je 4,17 g (93,5 % hmotnostních).
Teplota tání: exploduje asi při 240 °C, poma^ se rozhádá za teplot.y pod 240 OC.
Analýza (v % hmotnostních):
vypočteno: 20,83 % C, 3,93 % H, 12,14 % N, nalezeno : 20,9 % C, 4,1 % H, 11,9 % N.
1H-NMR-spektrum v DMSO-dg s ohledem na TMS:
CH2 (kruh) : 1,37 ppm
CH, <nh 2) : 2,30 ppm
NH, : 5,67 ppm
vedlejší čáry : 5,20 ppm
: 6,18 ppm
J195 Pt-1H : 58 Hz.
Příklad 13
Způsob výroby oxalátu cis-1,1-bis-(aminomethyl)cyklohexanu platnatého vzorce 14
4,1 g (0,01 mol) cis-dichlor-l,1-bis-(aminomethyl)cyklohexanu platnatého se suspenduje ve 30 ml destilované vody.
K suspenzi se přidá 3,2 g (0,019 mol) dusičnanu stříbrného a poté se směs·zahřívá jednu hodinu na teplotu 40 °C, za vyloučení světla.
Vzniklý chlorid stříbrný se odfiltruje a promyje 50 ml destilované vody.
К filtrátu se přidá 2,02 g (0,01 mol) oxalátu draselného a potom se směs míchá 1 hodinu za teploty místnosti.
Následně vzniklá pevná látka se odsaje, promyje destilovanou vodou a suší.
Hmotnost po usušení je 3,7 g (87 % hmotnostních). Analýza (v % hmotnostních):
vypočteno + 1,5 H2O: 26,55 % C, 4,68 % H, 6,19 % N, 43,13 % Pt
nalezeno : 26,6 % c, 4,6 % H, 6,2 % N, 43,4 % Pt
1H-NMR-spektrum v DMSO-dg s ohledem na TMS:
CH2 (kruh) : 1,32 ppm
CH? (nh2) : 2,17 ppm
nh2 : 5,45 ppm
vedlejší čáry : 4,83 ppm
: 6,08 ppm
: 76 Hz.
1H-NMR-spektra v DMSO-dg pole od TMS+ (pokud není uvedeno jinak) v ppm ve směru snižování magnetického
Příklad 3 - vzorec 5
CH2 (kruh) : 1,37 (s)
ch2 (nh2) 2,39 (s) (široký)
nh2 5,46 (s) (široký)
vedlejší čáry : 5,03
5,79
68 Hz
Příklad 4 - vzorec 6
CH2 (kruh) : 1,37 (s)
CH2 (NH2) : 2,38 (m) (široký)
NH2 : 5,72 (s) (široký)
vedlejší čáry : 5,02
6,28
76 Hz
Příklad 1 - vzorec 3
CH2 (kruh) : 1/3 (s) (široký)
CH2 (k N) : 2,2 (t)
nh2 tři široké signály
4-, 8 4,2 5,5.
Příklad 5 - vzorec 15
CH2 (kruh) : 1,33 (s)
сн2 (NH2) : 2,13 (s) (široký)
CH2 : 4,0-4 ,2 (d)
bÍH2 : 5,20 (s) (široký)
vedlejší čáry : 4,60
: 5,70
^«рКн : 66 Hz
Příklad 2 - vzorec 4
CH2 (kruh) : 1,30 (s)
ch2(nh2) : 2,15 (s) (široký)
H : 4,78 (d)
Příklad 2 - vzorec 4
OH NH2 vedlejší čáry J195pt_lH : 4,05 (d) : 5,35 (s) (široký) : 4,83
5,97 : 68 Hz.
Příklad 6 - vzorec 7
CH3(Et) : 0,72 (t) (deformovaný)
CH2(Et) : 1,17 (q) (deformovaný)
CH3 (Et jnalonát) : 0,85 (t) (deformovaný)
CH2(Et malonát): 1,76 (q> (deformovaný)
CH2(NH2) : 2,10 (s) (široký)
H : 3,43 (t)
nh2 5,23 (s) (široký)
vedlejší čáry : 4,58
5,88
4t-JH 78 Hz •
Příklad 7 - vzorec 8
CH3(Et) : 0,72 (t) (deformovaný)
CH2(Et) : 1,17 (q) (deformovaný)
CH2(NH2) : 2,08 (s) (široký)
OH : 4,03 (d)
H : 4,87 (d)
NH2 5,30 (s)
vedlejší čáry : 4,71
5,95
74 Hz
Příklad 8 - vzorec 10
CH3(Et) : 0,87 (t)
CH2(Et) : 1,73 (q)
CH2 (kruh) : 1,27 (s) (široký)
ch2(nh2) : 2,07 (s) (široký)
H : 3,38 (t)
nh2 : 5,20 (s) (široký)
vedlejší Čáry : 4,53
5,77
: 74 Hz
Příklad 9 - vzorec 13 v D2O; vnitřní standard: sodná sůl trimethylsilylpropansulfonové kyseliny CH3(Et) : 0,8 (t) (deformovaný)
CH2(Et) : 1,27 (q) (deformovaný)
CH2(NH2) : 1,8-3,0 (m)
H : 4,33 (s) .
Příklad 10 - vzorec 12
CH2 сн2 (šestičlenný kruh) (čtyřčlenný kruh) : 1,33 (s) (široký) : 1,5-2,3 (m) (široký)
Příklad 10 - v/orec 12
CH2(NH2) NH2 vedlejší čáry J195Pt-1h
Příklad 11 - vzorec 9 : 2,72 (t) (deformovaný) : 5,22 (s) (široký) : 4,57
5,80 : 74 Hz.
CH3 (Et)
CH2 (Et)
CH2 (kruh)
CH2(NH2)
ПН2 vedlejší čáry J195
Pt-1!!
: 0,71 (t) (deformovaný) : 1,17 (q) (deformovaný) : 1,55-2,27 (m) : 2,70 (t) : 5,13 (s) (široký) : 4,50
5,78 : 77 Hz.
sodná sůl s = singlet;
duUet; t = triplet; q = kvaatet;
m = multiplet.
Teploty tání v °C (v kapPláře; nekorigované)
Příklad 3 216 změna barvy 311 rozklad
4 201
5 215 změna barvy -
6 260 změna barvy -
7 255 změna barvy 257 rozklad
8 - 237 rozklad
9 215 změna barvy 235 rozklad
10 243 zm^:na barvy 249 rozklad
11 260 změna barvy -

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT
    EZU kde
    Způsob výroly diaminoplatnatých komplexů obecného vzorce I R2
    NH2 X oba značí vázány, znameenaí cyklohexylovou ethylovou skupinu nebo dohromady skupinu a s atomem uhlíku, ke kterému jsou znamená malonátovou, lis-chloracetátovou, ethylmalonátovou, hydroKymalonátovou, karb^J^x^ftal^^^-^c^x^ou, cykl·olltan-I,I-likarltxyláttvtl, linirrátovol nebo oxalátovou skupinu, nebo sodnou sůl· odvozenou od některé z těchto skupin, vyznaačuící se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce
    II /11, kde 'Rj a Rj mají výše uvedený význam, s dusičnanem stříbrným v roztoku, načež se získaný produkt nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
    XH /111/, kde X má výše uvedený význam, a popřípadě se převede na sodnou sůl.
    3 výkresy
CS837752A 1982-10-21 1983-10-21 Method of diamminoplatinous complexes production CS242888B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL8204067A NL8204067A (nl) 1982-10-21 1982-10-21 Platina-diaminecomplexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijk platinadiaminecomplex voor de behandeling van kanker, alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS775283A2 CS775283A2 (en) 1985-08-15
CS242888B2 true CS242888B2 (en) 1986-05-15

Family

ID=19840444

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS837752A CS242888B2 (en) 1982-10-21 1983-10-21 Method of diamminoplatinous complexes production

Country Status (28)

Country Link
JP (1) JPS5993091A (cs)
KR (1) KR910002536B1 (cs)
AT (1) AT390610B (cs)
AU (1) AU562964B2 (cs)
BE (1) BE898058A (cs)
CA (1) CA1229618A (cs)
CH (1) CH658244A5 (cs)
CS (1) CS242888B2 (cs)
DD (1) DD217522A5 (cs)
DE (1) DE3337333A1 (cs)
DK (2) DK483083A (cs)
ES (1) ES526670A0 (cs)
FI (1) FI76351C (cs)
FR (1) FR2534907B1 (cs)
GB (1) GB2128615B (cs)
GR (1) GR79652B (cs)
HU (1) HU188035B (cs)
IE (1) IE56124B1 (cs)
IT (1) IT1169858B (cs)
LU (1) LU85054A1 (cs)
NL (1) NL8204067A (cs)
NO (1) NO171276C (cs)
NZ (1) NZ206018A (cs)
PH (1) PH24077A (cs)
PT (1) PT77542B (cs)
SE (1) SE8305783L (cs)
YU (1) YU43554B (cs)
ZA (1) ZA837857B (cs)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4786725A (en) * 1982-06-28 1988-11-22 Engelhard Corporation Solubilized platinum (II) complexes
US4661516A (en) * 1983-06-20 1987-04-28 Research Corporation Diaminocyclohexane platinum complexes
US4758588A (en) * 1983-06-20 1988-07-19 Research Corporation Technologies Diaminocyclohexane platinum complexes
EP0169645A1 (en) * 1984-06-27 1986-01-29 Johnson Matthey Public Limited Company Platinum co-ordination compounds
DE3432320A1 (de) * 1984-09-03 1986-03-13 Behringwerke Ag, 3550 Marburg Cis-platin-komplexe mit einem pentaerythritderivat als liganden, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltendes pharmazeutisches mittel
HU193809B (en) * 1984-09-12 1987-12-28 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Process for producing new platinum complexes
US4737589A (en) * 1985-08-27 1988-04-12 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Platinum Complexes
US4760157A (en) * 1986-01-31 1988-07-26 American Cyanamid Company (2,2,-bis(aminomethyl)-1,3-propanediol-N,N')platinum complexes
US4880790A (en) * 1986-01-31 1989-11-14 American Cyanamid Company (Gem-heterocyclodimethanamine-N,N')platinum complexes
DE3630497A1 (de) * 1986-09-08 1988-03-10 Behringwerke Ag Cis-platin-komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel
ATE53217T1 (de) * 1986-10-03 1990-06-15 Asta Pharma Ag Diamin-platin (ii)-komplexverbindungen mit einem hydroxylierten 2-phenyl-indolring.
JPS63203692A (ja) * 1987-02-19 1988-08-23 Nippon Kayaku Co Ltd 新規白金錯体
AT390065B (de) * 1987-10-08 1990-03-12 Behringwerke Ag Cis-platin-komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel
NL8802149A (nl) * 1988-08-31 1990-03-16 Tno Platina-(iv)diaminecomplex, werkwijze voor het bereiden van deze verbinding, preparaat met anti-tumor werking, dat ten minste een platinaverbinding bevat, alsmede gevormde preparaten met anti-tumor werking.
NL8802150A (nl) * 1988-08-31 1990-03-16 Tno Platina-(ii)-diaminecomplex, werkwijze voor het bereiden van deze verbinding, preparaat met anti-tumor werking, dat deze verbinding bevat, alsmede gevormde preparaten met anti-tumor werking.
CN102924528B (zh) * 2012-10-29 2015-04-15 东南大学 抗肿瘤二价铂配合物以及该配合物和其配体的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4115418A (en) * 1976-09-02 1978-09-19 Government Of The United States Of America 1,2-diaminocyclohexane platinum (ii) complexes having antineoplastic activity
US4206226A (en) * 1977-08-29 1980-06-03 The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare Use of 4-carboxy-phthalato-(1,2-diaminocyclohexane)-platinum(II) and alkali metal salts thereof in alleviating L1210 murine leukemia
NL189358C (nl) * 1978-07-06 1993-03-16 Tno Werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel voor de behandeling van kanker, alsmede een van een 1,3-alkaandiamine afgeleid platina-diamminecomplex.
NL7807334A (nl) * 1978-07-06 1980-01-08 Tno Platina-diaminecomplexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een genees- middel met toepassing van een dergelijk platina-dia- minecomplex voor de behandeling van kanker, alsmede al- dus verkregen gevormd geneesmiddel.
US4322362A (en) * 1980-07-28 1982-03-30 Bristol-Myers Company Salts of 2-hydroxymalonate platinum complexes
NZ197104A (en) * 1980-05-27 1984-05-31 Bristol Myers Co Soluble ammonium and sodium salts of 2-hydroxymalonato platinum ii derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FR2534907A1 (fr) 1984-04-27
IE832459L (en) 1984-04-21
IE56124B1 (en) 1991-04-24
GB8328084D0 (en) 1983-11-23
LU85054A1 (cs) 1984-03-22
NL8204067A (nl) 1984-05-16
JPS5993091A (ja) 1984-05-29
NO171276C (no) 1993-02-17
DD217522A5 (de) 1985-01-16
AU562964B2 (en) 1987-06-25
GR79652B (cs) 1984-10-31
FR2534907B1 (fr) 1988-08-19
SE8305783D0 (sv) 1983-10-20
DE3337333A1 (de) 1984-04-26
SE8305783L (sv) 1984-04-22
NZ206018A (en) 1986-02-21
ATA373083A (de) 1989-11-15
FI833842A0 (fi) 1983-10-20
FI833842A (fi) 1984-04-22
ES8406498A1 (es) 1984-07-01
PT77542A (en) 1983-11-01
IT1169858B (it) 1987-06-03
DK75592D0 (da) 1992-06-09
IT8323359A0 (it) 1983-10-19
HU188035B (en) 1986-03-28
PH24077A (en) 1990-03-05
FI76351B (fi) 1988-06-30
JPH0244479B2 (cs) 1990-10-04
CA1229618A (en) 1987-11-24
KR840006492A (ko) 1984-11-30
KR910002536B1 (ko) 1991-04-23
FI76351C (fi) 1988-10-10
ZA837857B (en) 1984-06-27
ES526670A0 (es) 1984-07-01
CH658244A5 (de) 1986-10-31
YU43554B (en) 1989-08-31
PT77542B (en) 1986-02-12
YU210783A (en) 1986-08-31
NO171276B (no) 1992-11-09
AT390610B (de) 1990-06-11
DK483083D0 (da) 1983-10-20
NO833825L (no) 1984-04-24
CS775283A2 (en) 1985-08-15
DK75592A (da) 1992-06-09
DK483083A (da) 1984-04-22
AU2027583A (en) 1984-05-03
GB2128615A (en) 1984-05-02
GB2128615B (en) 1986-07-16
BE898058A (nl) 1984-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4410544A (en) Platinum-diamine complexes, a method for the preparation of a medicine using such a platinum-diamine complex for the treatment of malignant tumor in mice
CS242888B2 (en) Method of diamminoplatinous complexes production
EP0001126B1 (en) Cis-platinum (ii) complexes of 1,2-diamino-cyclohexane and pharmaceutical composition containing them
JPS61171494A (ja) 抗腫瘍性白金錯体
CS239911B2 (en) Processing of complexed diamino platinum
DE3023111C2 (cs)
NL8101026A (nl) Platinadiamine-complexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijk platinadiamine-complex voor de behandeling van kanker alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel.
RU2140422C1 (ru) Трехплатиновые комплексы pt(ii), способ их получения
US4739087A (en) Antineoplastic platinum complexes
US20170050997A1 (en) Heterodinuclear platinum-ruthenium complexes, preparation thereof and therapeutic use thereof
WO2004099224A1 (de) Carboplatin-artige platin (ii)- komplexe
Hall et al. Unsymmetrical C-substituted ethylenediamine platinum coordination complexes: synthesis and activity against mouse leukemia L1210
NZ218072A (en) Phosphino-hydrocarbon-group viii metal complexes and pharmaceutical compositions
EP0174114A1 (en) Platinum complexes of ascorbic acid and ascorbic acid analogs
JPS6176497A (ja) 白金錯体
CS235311B2 (cs) Způsob výroby komplexního 2,2-disubstituovaného 1,3-alkandiaminu platnatého
NL8302115A (nl) Platina-diamine complexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijk platina-diamine complex voor de behandeling van kanker, alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel.
DE10351021A1 (de) Carboplatin-artige Platin (II)-Komplexe
JPH0689011B2 (ja) 新規抗がん性白金錯化合物及びその製造方法
JPS5988499A (ja) 白金−ジアミン錯体
LU84365A1 (fr) Complexes de platine-diamine,procede d&#39;obtention,application d&#39;un tel complexe pour l&#39;obtention d&#39;un medicament pour le traitement du cancer et medicament ainsi obtenu