AT390065B

AT390065B - Cis-platin-komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel

Info

Publication number: AT390065B
Application number: AT263187A
Authority: AT
Original assignee: Behringwerke Ag
Priority date: 1987-10-08
Filing date: 1987-10-08
Publication date: 1990-03-12
Also published as: ATA263187A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft neue Cis-Platin-Komplex-Verbindungen mit einem Propan-l, 3-diamin-Derivat als Liganden, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ein pharmazeutisches Mittel, in dem diese neuen Verbindungen enthalten sind. 



   Cis-Platin-Komplexe der allgemeinen Formel   Cis-LPtX, wobei   L ein neutraler Ligand wie NH3 oder ein organisches Amin und X ein anionischer Ligand wie Chlorid oder ein Anion einer organischen Säure ist, besitzen antitumorale Wirksamkeit (Cisplatin ; Current Status and New Developments Eds. A. W. Prestayko, S. T. 



  Crooke, S. K. Carter, Academic Press, 1980, 149-191). 



   Cis-Platin- (II)-diamin-dichlorid ist als Arzneimittel   eingeführt.   



   In EP-A-98135 und EP-A-231 847 sind Cis-Platin-Komplexe beschrieben, die als Liganden Alkyl- oder hydroxyalkylsubstituierte Propan-l,   3-diamino-Derivate besitzen.   



   In DE 33 37 333 (Al) und GB 20   24 823   (A) sind ebenfalls Alkyl-, Aryl-oder Arylalkylpropan-l, 3-diaminPlatin-Komplexe beschrieben. 



   In der DE 34 32 320 (Al) sind symmetrische Propan-1,3-diamin-Platin-Komplexe beschrieben, die am C-2 zwei Alkyloxymethylsubstituenten tragen. 



   Die   Nieren- und Knochenmarktoxizität   der Alkyldiaminoplatin-Komplexe sowie ihre geringe Löslichkeit sind von Nachteil. 



   Überraschenderweise zeigte sich, dass die synthetischen, bisher unzugänglichen Verbindungen 2-Ethyl-2methoxymethyl-propan-1,3-diamin-N,N-platin-(II)-dichlorid und das entsprechende Malonat-Derivat hohe zytostatische Wirksamkeit im "in vivo"-Test mit der L1210 Tumorzellinie aufweisen, und dass diese Verbindungen in vitro nur partiell kreuzresistent zu dem in der Klinik aufgeführten Arzneimittel Cis-Platin- (II)diamin-dichlorid sind. 



   Ausgehend von dieser Erkenntnis hatte es sich die vorliegende Erfindung zur Aufgabe gestellt, neue am C-2Atom asymmetrisch substituierte Propan-1,3-diamino-platin-Komplexe herzustellen, und deren pharmakologische Nützlichkeit als Zytostatikum zu überprüfen. 



   Gelöst wurde diese Aufgabe durch die Verbindungen der Formel   I,   die in der Prüfung auf zytostatische Wirksamkeit auffielen. 



   Gegenstand der Erfindung sind Cis-Platin-(II)-diamin-Komplexe der Formel I 
 EMI1.1 
 worin
R 1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe der Formel CH3 (CH2) n- mit n = 0 bis 5, 
 EMI1.2 
 einR3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit   l   bis 6 Kohlenstoffatomen,
R4 eine Hydroxygruppe oder eine Alkyloxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und m = 0 bis 2 sind, eine etherartig gebundene Gruppe der Formel H-(CH2)a-(O-(CH2)b)c-mit a = 0 bis 2, b = 2 oder 3 und c = 2 bis 4 oder einen O-glycosidisch gebundenen Rest der Formel 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 in dem   R5, R6, und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe und R8 eine Methyl- oder Hydroxymethylgruppe sind, X eine Methylen-oder eine Carbamoylgruppe oder eine   kovalente Bindung zwischen R und dem C-2-Atom,

  
Al und A2 gleich sind und die Hydroxygruppe, Chlorid, Bromid, Jodid, Nitrat, Acetat oder Trifluoracetat oder
Al Sulfat oder Carbonat und A2   2 H20   oder 
 EMI2.2 
 Ethylmalon-,   1, 1-   oder   1, 2-Cyclobutan-dicarbon-,   Phthal-, 3- oder 4-Carboxyphthal-, 3, 4-Dicarboxyphthal oder N-(Carbamoylmethyl)-iminodiessigsäure darstellen. 



   Bevorzugt werden im Rahmen der Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin die Reste 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 
 EMI2.5 
 der Formel 
 EMI2.6 
 wobei
R5 und R6 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe, 
 EMI2.7 
 
R8 Al und A2 gleich sind und die Hydroxygruppe, Chlorid oder Nitrat oder
Al und A2 zusammen das Dianion der Malon-, 1,1-cyclobutandicarbon- oder   N- (Carbamoylmethyl) -   iminodiessigsäure sind sowie Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin die Reste   R-X   eine Acetamidogruppe und
R2 ein Wasserstoffatom sind und
Al und A2 die zuletzt genannte Bedeutung besitzen. 



   Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sind dadurch herstellbar, dass man ausgehend von einer Verbindung der Formel 1 II 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 worin   R"ein Wasserstoffatom   oder eine Alkylgruppe der Formel   CH3 (CH2) n   mit n = 0 bis 5,
R2 ein Wasserstoffatom, 
 EMI3.2 
 oderWasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit   l   bis 6 Kohlenstoffatomen, R4 eine Hydroxygruppe oder eine Alkyloxygruppe und m = 0 bis 2 sind, oder eine etherartig gebundene Gruppe der Formel   H2- (CH2) a- (O-   (CH2) mit a = 0 bis 2, b = 2 oder 3 und c = 2 bis 4, oder ein O-glycosidisch gebundener Rest der Formel 
 EMI3.3 
 indem
R5,

   R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe sind oder R5 und R6 für ein Elektronenpaar stehen und
R8 eine Methyl- oder Hydroxymethylgruppe ist, darstellt und das erhaltene Derivat in Gegenwart von Palladium/Kohle und eines organischen Lösungsmittels wie Methanol, Essigsäureethylester oder Dioxan hydriert, wobei eine Diaminoverbindung gebildet wird, die in an sich bekannter Weise mit   K2PtCl4   zu einem Platinkomplex der Formel I umgesetzt wird, aus dem anschliessend weitere Derivate der Formel I hergestellt werden. 



   Die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I basiert auf der Anwendung von Verfahren, die zum Beispiel in der Offenlegungschrift DE 34 32 320 beschrieben wurden oder die in der Kohlenhydratchemie üblich sind. 



   Die Bestimmung ihrer zytostatischen Wirksamkeit erfolgte in vitro an L1210-Leukämiezellen der Maus oder in vivo an L1210-Leukämie,   B16-Melanoma   und Lewis Lung Adenocarcinoma. Die akute Toxizität der Verbindungen wurde an   NMRI-Mäusen   ermittelt. Unter Berücksichtigung der geringen akuten Toxizität   (H. P.   



  Kraemer,   H. H.   Sedlacek, Behring Institute Mitt. 74,301-328, 1984) erweisen sich die erfindungsgemässen Verbindungen dem Cisplatin überlegen hinsichtlich Zytotoxizität, Löslichkeit und Wirksamkeit an der L1210Leukämie. Des weiteren sind die erfindungsgemässen Verbindungen auch bei Tumorzellen mit Resistenz gegen Cisplatin wirksam. 



   Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittel vorzugsweise zur Tumortherapie, die eine wirksame Menge einer oder mehrerer der Verbindungen der Formel I als Wirkstoff enthalten. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 



   Die Dosierungs- und Anwendungs-Weise entspricht im wesentlichen der für   Cis- (NHo) iPtCl   bekannten, wobei aber aufgrund des günstigen therapeutischen Indexes der erfindungsgemässen Verbindungen auch höhere Dosierungen und/oder eine häufigere Verabreichung in Frage kommen. 



   Neben den üblichen pharmazeutischen Konfektionierungs- und/oder Verdünnungsmitteln können diese Arzneimittel neben den Verbindungen der Formel I zur Unterstützung der Therapie ggf. auch noch weitere Wirkstoffe enthalten, sofern diese mit den erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I zusammen keine unerwünschten Nebenwirkungen zeigen. 



   Beispiele
In den folgenden Beispielen wird die vorliegende Erfindung näher beschrieben, ohne sie hierbei einzuschränken. 



   Beispiel 1 
 EMI4.1 
 
150 g (1, 25 mol)   2-Hydroxymethyl-2-methylpropan-l, 3-diol   wurden in   1, 51   Pyridin gelöst und mit 487 g (2, 5 mol)   p- Toluolsulfonsäurechlorid versetzt   Nach 18 h Rühren bei Raumtemperatur wurde der Reaktionsansatz im Wasserstrahlpumpenvakuum (i. Vak. ) eingeengt und zweimal mit Toluol abdestilliert. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen und die Lösung wurde dreimal mit Eiswasser gewaschen. Die organische Phase wurde i. Vak. eingeengt und der Rückstand wurde chromatographisch über 2000 g Kieselgel (Elutionsmittel : Dichlormethan/Essigsäureethylester) gereinigt. Das resultierende Produkt (245 g) wurde in 11 DMF gelöst und mit 76, 5 g (1, 17 mol) Natriumazid versetzt. Der Reaktionsansatz wurde 12 h bei   110  C   gerührt. Die Reaktionsmischung wurde i.

   Vak. eingeengt und der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und durch dreimaliges Ausschütteln mit Wasser wurden die wasserlöslichen Bestandteile entfernt Die organische Phase 
 EMI4.2 
    20 : 10Ausbeute : 79. 8   g (83   solo)   IR   (cm-l, N3) :   2100. 
 EMI4.3 
 Synthese der Verbindung 1 hergestellt. 



   IR   (cm-l, N3) :   2100. 



   2-Acetamido-2, 2-bis- (azidomethyl)-ethanol (Verbindung 3)
100 g (0, 82 mol) Tris-hydroxymethyl-aminomethan wurden in 600 ml Pyridin gelöst und bei-20  C mit 790 ml Acetanhydrid versetzt. Nach 10 h Rühren bei Raumtemperatur wurde der Reaktionsansatz wie üblich aufgearbeitet. Das resultierende Tetra-acetylderivat (181 g) wurde in Methanol gelöst und mit einer katalytischen Menge Natriummethylat bei   0  C   versetzt. Nach 3 h wurde mit DOWEX WX8 neutralisiert und zur Trockne eingeengt Das Produkt : Trishydroxymethyl-acetamidomethan wurde nach der Vorschrift zur Herstellung der Verbindung 1 zur Verbindung 3 umgesetzt. 
 EMI4.4 
 



   :14, 35 (CH3). 



   Beispiel 2 :
Alkylierung und Glycosidierung von Verbindungen 1 und 2. 



     2, 2-Bis- (azidomethyl)-propyl-methylether   (Verbindung 4)
7, 3 g (43 mmol) Verbindung 1 wurden in 50 ml Dioxan gelöst und mit 7, 2 g   Kalium-tert.-butylat   versetzt. 



  In die Mischung wurden 6, 71 g (47 mmol) Methyljodid, gelöst in 20 ml Dioxan, getropft. Nach 3 h Rühren bei Raumtemperatur wurde der Reaktionsansatz i. Vak. eingedampft. 



   Der resultierende Sirup wurde chromatographisch über 70 g Kieselgel (Elutionsmittel : Hexan/Diisopropylether 5 : 1) gereinigt. 



     Ausbeute : 6, 3   g (80 %). 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 Elementaranalyse : 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> Ber. <SEP> C <SEP> 39, <SEP> 12 <SEP> H6, <SEP> 56 <SEP> N <SEP> 45, <SEP> 62 <SEP> 
<tb> Gef. <SEP> C <SEP> 39, <SEP> 06 <SEP> H6, <SEP> 52 <SEP> N <SEP> 45, <SEP> 32 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI5.2 
 
Ausgehend von Verbindung 2 wurde die Verbindung 5 nach der Vorschrift zur Synthese von Verbindung 4 hergestellt
IR   (cm-l, N3) :   2100. 
 EMI5.3 
 
15 g (88 mmol) Verbindung 1 wurden in 200 ml DMF gelöst und mit 9, 9 g (176 mmol) KOH versetzt. 24 g (176 mmol) Epibromhydrin, gelöst in 50 ml DMF, wurden innerhalb von 1 h zugetropft. Nach 24 h Rühren bei Raumtemperatur wurde der Reaktionsansatz abfiltriert und zum Sirup i. Vak. eingeengt.

   Das Produkt wurde noch chromatographisch über 500 g Kieselgel   (Elutionsmittel : Dichlormethan/Petroiether/Essigsäureethylester   1   : 1 : 0, 1)   gereinigt. Das resultierende Glycidylether-Derivat wurde in Dioxan/Wasser 1 : 1 emulgiert und mit KOH bei   70  C   zur Verbindung 6 hydrolysiert. Nach Neutralisation mit Salzsäure wurde der Ansatz eingeengt, in Essigsäureethylester gelöst und mit 20 g Natriumsulfat gerührt. Nach der Filtration und Abdampfen der organischen Phase wurde der Rückstand chromatographisch (200 g Kieselgel, Elutionsmittel : Dichlormethan/Aceton 6 : 1) gereinigt. 
 EMI5.4 
 (2x   CH2N3)'41, 55 (c), 19, 07 (CH3).   



   IR   (cm-l,   N3): 2100. 



   2,2-Bis-(azidomethyl)-propyl-(2'-hydroxy-3'-methoxypropyl)-ether (Verbindung 7)
Das Glycidylether Derivat (4 g), wie bei der Herstellung der Verbindung 6 beschrieben, wurde in trockenem Methanol gelöst und mit festem KOH (2 g) bei Raumtemperatur gespalten. Die resultierende MethoxyVerbindung 7 wurde anschliessend über Kieselgel filtriert. 



     Ausbeute : 4, 3   g (99 %)
IR   (cm71,     N3) :   2100. 
 EMI5.5 
 (44 mmol) 3, 4, 6-Tri-O-acetyl-D-glucal und 0, 960 g (4,4 mmol) p-Toluolsulfonsäure wurde der Reaktionsansatz 20 h bei 70  C gerührt. Dann wurde eingeengt und wie üblich aufgearbeitet. Durch eine säulenchromatographische Trennung wurden zwei Verbindungen erhalten : 2,2,-Bis-(azidomethyl)-propyl-4,6-di-Oacetyl-2,3-didesoxy-alpha-D-erythrohex-2-enopyranosid (7 g   = 40   %) und   2, 2-Bis- (azidomethyl) -propyl-3, 4, 6-tri-     O-acetyl-alpha-D-arabinohexopyranosid   (3, 5 g = 21 %). Beide Verbindungen wurden mit Natriummethylat, wie üblich, entacetyliert. 



   Verbindung 8 :   Ausbeute : 3, 2   g
IR   (cm-l, N3) :   2100. 
 EMI5.6 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 : 134, 09 (CH ;Verbindung 9 :   Ausbeute : 2, 7   g IR   (cm-1,     Nu) :   2100 
 EMI6.1 
    delta) : 98, 7262, 25 (CH2)'56, 19   (2x   CH2N3)'41, 28 (CH2)'37, 92   (C), 19, 23 (CH3)   H-NMR   (90 MHz,   CDCI3'delta) : 4, 78 (I-H ;   J (1, 2) = 1, 2 Hz, J   (1, 2')   = 2 Hz). 



    2, 2-Bis- (azidomethyl) -propyl-B-D-glucopyranosid   (Verbindung 10) 
 EMI6.2 
 (72 mmol) Quecksilbercyanid und 9, 1 g (22 mmol) Acetobromglucose wurde die Reaktionsmischung auf   40  C   erwärmt, wobei unter reduziertem Druck 10 Volumen %   der Reaktionslösung abdestilliert wurde.   



   Nach 14 h wurde der Ansatz mit Chloroform versetzt, zweimal mit einer 10 %-igen KJ-Lösung, einmal 1 %-iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit Eiswasser gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wurde i. Vak. eingeengt und der Rückstand wurde säulenchromatographisch gereinigt. Die resultierende Verbindung wurde in Gegenwart von Natriummethylat   entacetyliert.   



   Ausbeute : 5, 9 g (82 %)
Elementaranalyse : 
 EMI6.3 
 
<tb> 
<tb> Ber <SEP> : <SEP> C <SEP> 39, <SEP> 75 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 06 <SEP> N <SEP> 25, <SEP> 29 <SEP> 
<tb> Gef <SEP> : <SEP> C <SEP> 39, <SEP> 82 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 05 <SEP> N <SEP> 25, <SEP> 13 <SEP> 
<tb> 
 
IR   (cm-l,     N3) :   2100 
Beispiel 3 :
Herstellung von Diaminoliganden und deren Komplexierung mit Kaliumtetrachloroplatinat 
2-Methoxymethyl-2-methyl-1,   3-propan-diamin-N,'-platin- (n)-dichlorid   (Verbindung 11)
4, 8 g (26, 05 mmol) Verbindung 4 wurden in 30 ml einer Mischung aus Methanol und Essigsäureethylester 3 : 1 gelöst. Nach der Zugabe von 3 g Pd/C (10 %-ig) wurde der Reaktionsansatz unter Rühren 2 h bei Raumtemperatur hydriert. Der Verlauf der Hydrierung wurde dünnschichtchromatographisch verfolgt.

   Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde die Lösung zur Trockne eingedampft. Das resultierende Produkt, das im IRSpektrum keine Azidobande zeigt, wurde ohne weitere Reinigungsschritte in die folgende Umsetzung mit PlatinSalzen eingesetzt. 



   Ausbeute : 3 g (88 %). 



   3 g (22, 7 mmol) Diaminozwischenverbindung wurden in Methanol gelöst und zu 50 ml einer wässrigen Lösung aus 9, 4 g (22, 7 mmol)   K2PtCl4   gegeben. Nach 18 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das ausgefallene Reaktionsprodukt abfiltriert und mehrere Male mit Eiswasser gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden auf ein Volumen von 15 ml i. Vak. eingedampft, wobei erneut das Reaktionsprodukt ausgefallen war. 



   Ausbeute : 6 g (68 %)
Elementaranalyse : 
 EMI6.4 
 
<tb> 
<tb> Her <SEP> : <SEP> C <SEP> 18,10 <SEP> H <SEP> 4,05 <SEP> Cl <SEP> 17,8 <SEP> N <SEP> 7,03 <SEP> Pt <SEP> 49,0
<tb> Gef <SEP> : <SEP> C <SEP> 18, <SEP> 50 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 00 <SEP> Cl <SEP> 17, <SEP> 3 <SEP> N6, <SEP> 91 <SEP> Pt <SEP> 48, <SEP> 5
<tb> 
 
 EMI6.5 
 Verbindung 5 wurden hydriert und das Diaminozwischenprodukt wurde mit 19, 3 g (46, 5 mmol) K2PtCl4 zur Verbindung 12 umgesetzt
Elementaranalyse : 
 EMI6.6 
 
<tb> 
<tb> Ber <SEP> : <SEP> C <SEP> 20, <SEP> 40 <SEP> H4, <SEP> 40 <SEP> Cl <SEP> 17, <SEP> 19 <SEP> N6, <SEP> 79 <SEP> Pt <SEP> 47, <SEP> 32 <SEP> 
<tb> Gef <SEP> :

   <SEP> C <SEP> 20, <SEP> 24 <SEP> H4, <SEP> 61 <SEP> Cl <SEP> 17, <SEP> 50 <SEP> N6, <SEP> 50 <SEP> Pt <SEP> 46, <SEP> 80 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI6.7 
 
Die Verbindung 13 wurde nach der Vorschrift zur Synthese der Verbindung 11 hergestellt
7, 5 g (30, 7 mmol) Verbindung 6 wurde hydriert und das resultierende Diaminozwischenprodukt wurde mit 12, 7 g (30, 7 mmol) K2PtCl4 zur Verbindung 13 umgesetzt. 



     Ausbeute : 7, 2   g (52 %)
Elementaranalyse : 
 EMI6.8 
 
<tb> 
<tb> Ber <SEP> : <SEP> C <SEP> 20, <SEP> 69 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 39 <SEP> Cl <SEP> 15, <SEP> 47 <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 14 <SEP> Pt <SEP> 42, <SEP> 57 <SEP> 
<tb> Gef <SEP> : <SEP> C <SEP> 20, <SEP> 32 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 21 <SEP> Cl <SEP> 15, <SEP> 17 <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 01 <SEP> Pt <SEP> 41, <SEP> 73 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

   13C-NMR   (90 MHz, D20, delta, Standard Dioxan) : 80,63, 74,48 72,39, 65,08, 52,79 (CH2NH2), 39,37,   20, 95.    



   2- (2'-Hydoryx-3'-methoxypropyloxymethyl)-2-methyl-1,3-propandiamin-N,N'-platin(II)-dichlorid (Verbindung 14). 



   Die Verbindung 14 wurde ausgehend von Verbindung 7 nach dem Verfahren zur Synthese der Verbindung 11 hergestellt
Elementaranalvse : 
 EMI7.1 
 
<tb> 
<tb> Ber <SEP> : <SEP> C <SEP> 22, <SEP> 88 <SEP> H4, <SEP> 69 <SEP> Cl <SEP> 15, <SEP> 01 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 93 <SEP> Pt <SEP> 41, <SEP> 30 <SEP> 
<tb> Gef <SEP> : <SEP> 23, <SEP> 40 <SEP> H4, <SEP> 61 <SEP> Cl <SEP> 15, <SEP> 20 <SEP> N5, <SEP> 81 <SEP> Pt <SEP> 41, <SEP> 10 <SEP> 
<tb> 
   13C-NMR   (90 MHz, D20, delta, Standard Dioxan)   : 80, 96, 75, 56, 74, 48, 70, 48, 60, 64, 52, 70   (2x   CH2NH2)'39, 05, 21, 27.   



    2- (2', 3'-Didesoxy-alpha-D-erythrohexopyranosyloxymethyl)-2-methyl-1, 3-propan-diamin-N, N'-platin (II)-    dichlorid (Verbindung 15)
9 g (30, 30 mmol) Verbindung 8 wurden in Gegenwart von 4 g Pd/C (10 %) und 200 ml Methanol hydriert. 



  Die resultierende Verbindung wurde mit 12, 0 g (30, 30 mmol) K2PtC14, wie bereits oben beschrieben, zur Verbindung 15 umgesetzt
Ausbeute : 7 g (45 %)   13C-NMR   (90 MHz, DMF, delta)   : 97, 46, 76, 55, 73, 08, 67, 18, 63, 50, 50, 98, 50, 60, 39, 44, 30, 99, 28, 39,  
19, 93. 



   2-(Beta-D-Glucopyranosyloxymethyl)-2-methyl-1,3-propandiamin-N,N'-platin (II)-dichlorid (Verbindung 16)
3, 32 g (10 mmol) Verbindung 10 wurden in Gegenwart von Pd/C hydriert und das resultierende Diamin wurde mit   KPtCL   zur Verbindung 16 umgesetzt. 



     Ausbeute : 4, 9   g (89 %)
Elementaranalyse : 
 EMI7.2 
 
<tb> 
<tb> Ber <SEP> : <SEP> C <SEP> 24, <SEP> 17 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 42 <SEP> Cl <SEP> 12, <SEP> 97 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 12 <SEP> Pt <SEP> 35, <SEP> 72 <SEP> 
<tb> Gef <SEP> : <SEP> C <SEP> 24, <SEP> 03 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 41 <SEP> Cl <SEP> 12, <SEP> 38 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 01 <SEP> Pt <SEP> 35, <SEP> 20 <SEP> 
<tb> 
 
2-Acetamido-2-hydroxymethyl-1,3-propan-diamin-N,N'-platin (II)-dichlorid (Verbindung 17)
2, 8 g (14, 07 mmol) Verbindung 3 wurden in Gegenwart von Pd/C hydriert und das Diaminoprodukt v'urde mit   KPtCL   zur Verbindung 17 umgesetzt. 



   Ausbeute : 3, 19 g (55   %)  
Elementaranalyse : 
 EMI7.3 
 
<tb> 
<tb> Ber <SEP> C <SEP> 16, <SEP> 86 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 54 <SEP> Cl <SEP> 16, <SEP> 59 <SEP> N9, <SEP> 83 <SEP> Pt <SEP> 45, <SEP> 66 <SEP> 
<tb> Gef <SEP> : <SEP> C <SEP> 17, <SEP> 00 <SEP> H <SEP> 3,50 <SEP> Cl <SEP> 16,60 <SEP> N <SEP> 9,90 <SEP> Pt <SEP> 46. <SEP> 10 <SEP> 
<tb> 
   13C-NMR   (90 MHz, DMF,   delta) : 169, 79   (CO), 83, 84 (CH20H), 64, 20 (C),   51, 11 (CH2N), 48, 78     (CH2N),   14, 82 (CH3). 



   Beispiele   Die Verbindungen 11 bis 17, die als Platin (II)-dichlorid-Derivate vorliegen, wurden nach dem folgenden Schema in ihrer Nitrat-, Hydroxy-und Carbonsaure-Derivate umgesetzt.   
 EMI7.4 
 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 a) Herstellung von Platin-Komplexen mit Nitrat als Liganden
10 mmol Platin   (11)-dichlorid-Derivat   wurden in 100 ml destilliertem entgastem Wasser suspendiert. Nach der Zugabe von 20 mmol Silbernitrat, gelöst in 50 ml Wasser, wurde der Reaktionsansatz 25 h bei Raumtemperatur unter Lichtausschluss gerührt. Der Reaktionsablauf wurde dünnschichtchromatographisch auf Cellulose (13255 Fa.

   Eastman,   Laufmittel: Butanol/Eisessig/Wasser 5:3:2)   sowie mittels   HPLC-Technik   (RP18 Lichrosorb 7   KL     L 250x4, Elutionsmittel :   Methanol/Wasser-Gradient, Detektion : UV 220 nm) verfolgt. Nach Abfiltrieren des ausgefallenen Silberchlorids wurde das in Wasser gelöste Nitrat-Derivat ohne weitere Reinigungsschritte in die folgende Umsetzung eingeleitet. b) Herstellung von Platin-Komplexen mit Hydroxy-Gruppen als Liganden
Die Lösung mit dem Dinitratzwischenprodukt wurde unter Rühren mit 10 g Ionenaustauschharz (DOWEX, Type 1x8 ; Aktivierung mit 10 n   NaOH)   versetzt. Nach 30 min zeigte das Dünnschichtchromatogramm   (n-ButanoVEisessig/Wasser 5 : 3 : 2 ;   Cellulose-Folie (13255 Fa.

   Eastmann)), dass der Austausch des Nitrates durch Hydroxygruppen vollständig abgelaufen war. Nach Abfiltrieren des Harzes wurde das Filtrat zur Trockne unter Lichtausschluss i. Vak. eingeengt. c) Herstellung von Platin-Komplexen mit Carbonsäure als Ligand bzw. Liganden 
 EMI8.1 
 Wasser/Methanol umkristallisiert. 



   Wie in Beispiel 4a beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt :   2-Methoxymethyl-2-methyl-1,3-propan-diamin-N,N-platin aI)-dinitrat (VerEndung   18)
Ausgehend von Verbindung 11 wurde die Verbindung 18 hergestellt. 
 EMI8.2 
 Ausgehend von Verbindung 13 wurde die Verbindung 20 hergestellt. 



    2- (2'-Hydroxy-3'-methoxy-propyloxymethyl)-2-methyl-l, 3-propan-diamin-N r-platin (II)-dinitrat    (Verbindung 21) Ausgehend von Verbindung 14 wurde die Verbindung 21 hergestellt. 



    2- (2', 3'- Didesoxy-alpha-D-erythrohexopyranosyloxymethyl) -2-methyl-l, 3-propan-diamin-N, N' -platin (Il) -    dinitrat (Verbindung 22) Ausgehend von Verbindung 15 wurde die Verbindung 22 hergestellt. 



    2- (B-0-Glucopyranosyloxymethyl)-2-methyl-l, 3-propandiamin-N r-platin (n)-dinitrat   (Verbindung 23) Ausgehend von Verbindung 16 wurde die Verbindung 23 hergestellt. 
 EMI8.3 
 Ausgehend von Verbindung 18 wurde die Verbindung 24 hergestellt. 



  Elementaranalyse : 
 EMI8.4 
 
<tb> 
<tb> BerC <SEP> 19. <SEP> 93 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 01 <SEP> N7, <SEP> 75 <SEP> Pt <SEP> 54, <SEP> 02 <SEP> 
<tb> Gef <SEP> : <SEP> C <SEP> 19, <SEP> 57 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 06 <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 37 <SEP> Pt <SEP> 53, <SEP> 72. <SEP> 
<tb> 
 2-Ethyl-2-methoxymethyl-1,3-propan-diamin-N,N'-platin (II)-hydroxyd (Verbindung 25) Ausgehend von Verbindung 19 wurde die Verbindung 25 hergestellt. 



  HPLC (RP-8,   7je.,   Wasser, UV 220 nm),   Rt-time   : 2, 34 min. 



  Elementaranalyse : 
 EMI8.5 
 
<tb> 
<tb> BenC <SEP> 22, <SEP> 37 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 36 <SEP> N7, <SEP> 46 <SEP> Pt51, <SEP> 96 <SEP> 
<tb> Gef <SEP> : <SEP> C <SEP> 22, <SEP> 18 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 38 <SEP> N7, <SEP> 22 <SEP> Pt <SEP> 51, <SEP> 36. <SEP> 
<tb> 
   2- (2'3'-Dihydroxypropyloxymethyl)-2-methyl-l, 3-propan-diamin-N,'-platin (n)-hydroxyd   (Verbindung 26) Ausgehend von Verbindung 20 wurde die Verbindung 26 hergestellt. 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 Elementaranalyse : 
 EMI9.1 
 
<tb> 
<tb> Ber <SEP> : <SEP> C <SEP> 22, <SEP> 79 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 26 <SEP> N6, <SEP> 64 <SEP> Pt <SEP> 46, <SEP> 31 <SEP> 
<tb> Gef <SEP> :

   <SEP> C <SEP> 22, <SEP> 61 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 17 <SEP> N6, <SEP> 51 <SEP> Pt <SEP> 45, <SEP> 95. <SEP> 
<tb> 
   2- (2'-Hydroxy-3'-methoxy-propyloxymethyl) -2-methyl-l, 3-propan-diamin-N, N' -platin (II) -hydroxyd    (Verbindung 27) Ausgehend von Verbindung 21 wurde die Verbindung 27 hergestellt. 



  Elementaranalyse : 
 EMI9.2 
 
<tb> 
<tb> Ber <SEP> : <SEP> C <SEP> 24, <SEP> 82 <SEP> H5, <SEP> 55 <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 43 <SEP> Pt <SEP> 44, <SEP> 82 <SEP> 
<tb> Gef <SEP> : <SEP> C <SEP> 24, <SEP> 79 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 58 <SEP> N6, <SEP> 32 <SEP> Pt <SEP> 44, <SEP> 37. <SEP> 
<tb> 
   2- (2', 3'- Didesoxy-alpha-D-erythrohexopyranosyloxymethyl) -2-methyl-l, 3-propan-diamin-N, N' -platin (II) -    hydroxyd (Verbindung 28) Ausgehend von Verbindung 22 wurde die Verbindung 28 hergestellt. 



  Elementaranalyse : 
 EMI9.3 
 
<tb> 
<tb> Ber <SEP> : <SEP> C <SEP> 27, <SEP> 66 <SEP> H5, <SEP> 48 <SEP> N5, <SEP> 86 <SEP> Pt <SEP> 40, <SEP> 87 <SEP> 
<tb> Gef <SEP> : <SEP> C <SEP> 27, <SEP> 73 <SEP> H5, <SEP> 47 <SEP> N5, <SEP> 83 <SEP> Pt <SEP> 40, <SEP> 61 <SEP> 
<tb> 
 2-(Beta-O-Glucopyranosyloxymethyl)-2-methyl-1,3-propandiamin-N,N'-platin (II)-hydroxyd (Verbindung 29) Ausgehend von Verbindung 23 wurde die Verbindung 29 hergestellt. 



  Elementaranalyse : 
 EMI9.4 
 
<tb> 
<tb> Ber <SEP> : <SEP> C <SEP> 25, <SEP> 92 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 14 <SEP> N5, <SEP> 50 <SEP> Pt <SEP> 38, <SEP> 31 <SEP> 
<tb> Gef <SEP> : <SEP> C <SEP> 2-(25,81 <SEP> H <SEP> 5,03 <SEP> N <SEP> 5,31 <SEP> Pt <SEP> 38, <SEP> 09. <SEP> 
<tb> 
 



  Wie im Beispiel 4c beschrieben, wurden folgende Verbindungen hergestellt : 2-Methyloxymethyl-2-methyl-1,3-propan-dimain-N,N'-platin (II)-malonat (Verbindung 30) Ausgehend von Verbindung 24 wurde die Verbindung 30 hergestellt. 
 EMI9.5 
 
Elutionsmittel : Wasser/Methanol 85 : 15, UVElementaranalyse : 
 EMI9.6 
 
<tb> 
<tb> Ber: <SEP> C30,69 <SEP> H <SEP> 4,72 <SEP> N <SEP> 5,96 <SEP> Pt <SEP> 41, <SEP> 57 <SEP> 
<tb> Gef <SEP> : <SEP> C <SEP> 30, <SEP> 87 <SEP> H4, <SEP> 83 <SEP> N5, <SEP> 71 <SEP> Pt <SEP> 41, <SEP> 08 <SEP> 
<tb> 
 2-Ethyl-2-methyoxymethyl-1,3-propan-diamin-N,N'-platin (II)-1,1-cyclobutandicarboxylat (Verbindung 32) Ausgehend von Verbindung 25 wurde die Verbindung 32 hergestellt. 
 EMI9.7 
 : 5, UV 220) :Elementaranalyse : 
 EMI9.8 
 
<tb> 
<tb> Ber <SEP> :

   <SEP> C <SEP> 35, <SEP> 85 <SEP> H5, <SEP> 50 <SEP> N6, <SEP> 43 <SEP> Pt <SEP> 44, <SEP> 80 <SEP> 
<tb> Gef <SEP> : <SEP> C <SEP> 36, <SEP> 03 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 52 <SEP> N6, <SEP> 32 <SEP> Pt <SEP> 44, <SEP> 37. <SEP> 
<tb> 
 2- (2',3'-Dihydroxypropyloxymethyl)-2-methyl-1,3-propandiamin-N,N'-platin(II)-N-(carbamoylmethyl)iminodiacetat (Verbindung 33) Ausgehend von Verbindung 26 wurde die Verbindung 33 hergestellt. 



  Elementaranalyse : 
 EMI9.9 
 
<tb> 
<tb> Ber: <SEP> C <SEP> 29,21 <SEP> H <SEP> 4,90 <SEP> N <SEP> 9,73 <SEP> Pt <SEP> 33, <SEP> 20 <SEP> 
<tb> Gef <SEP> : <SEP> C <SEP> 29, <SEP> 23 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 91 <SEP> N9, <SEP> 63 <SEP> Pt <SEP> 32, <SEP> 97. <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 10> 

   2- (2'-Hydroxy-3'-methoxy-propyloxymethyl)-2-methyl-l, 3-propandiamin-N, -platin (n)-l, l-    cyclobutandicarboxylat (Verbindung 34) Ausgehend von Verbindung 28 wurde die Verbindung 34 hergestellt. 



  Elementaranalyse : 
 EMI10.1 
 
<tb> 
<tb> Ber <SEP> : <SEP> C <SEP> 33, <SEP> 14 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 19 <SEP> N5, <SEP> 15 <SEP> Pt <SEP> 35, <SEP> 90
<tb> Gef <SEP> : <SEP> C32, <SEP> 06 <SEP> H5, <SEP> 07 <SEP> N5, <SEP> 12 <SEP> Pt <SEP> 35, <SEP> 63. <SEP> 
<tb> 
   2- (B-0-Glucopyranosyloxymethyl)-2-methyl-1, 3-propandiamin-N, N-platin (II)-malonat   (Verbindung 35) Ausgehend von Verbindung 29 wurde die Verbindung 35 hergestellt. 



  Elementaranalyse : 
 EMI10.2 
 
<tb> 
<tb> Ber <SEP> : <SEP> C <SEP> 29, <SEP> 11 <SEP> H4, <SEP> 53 <SEP> N4, <SEP> 85 <SEP> Pt <SEP> 33, <SEP> 80 <SEP> 
<tb> Gef <SEP> : <SEP> C <SEP> 29, <SEP> 05 <SEP> H4, <SEP> 50 <SEP> N4, <SEP> 73 <SEP> Pt <SEP> 33, <SEP> 22. <SEP> 
<tb> 
 



    Beispiel 5 :   
Ermittlung der zytostatischen Aktivität
Die Bestimmung der zytostatischen Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindungen erfolgte an L1210Leukämiezellen der Maus. Im einzelnen wurden folgende Testsysteme verwendet : a) Koloniebildung von L1210-Leukämiezellen in soft agar
Diese Methode dient zum Nachweis eines Einflusses der Testsubstanzen auf das Wachstumsverhalten der Zellen über mehrere Generationen (bei einer Zellzykluszeit von 10-12 Stunden werden in der Testzeit von 7 Tagen etwa 14 aufeinanderfolgende Generationen beobachtet). Zytostatisch wirksame Substanzen bewirken in diesem Test eine Reduktion der zu beobachtenden Koloniezahl gegenüber einer unbehandelten Kontrolle.

   Im einzelnen wird der Test wie folgt durchgeführt :
500 Leukämiezellen pro Platte werden mit unterschiedlichen Konzentrationen von Testsubstanz 1 Stunde bei   37 oc inkubiert.   Anschliessend werden die Zellen zweimal mit McCoy5A-Medium gewaschen und schliesslich in Petrischalen nach Zusatz von 0, 3 % Agar ausgegossen. Kontrollen werden lediglich mit frischem Medium inkubiert. Anstelle der einstündigen Inkubation werden in manchen Fällen unterschiedliche Konzentrationen und Testsubstanzen der oberen Agarschicht zugemischt, um so eine kontinuierliche Exposition der Zellen über die gesamte Inkubationszeit zu erreichen. Nach Erstarren des Agars werden die Platten im Brutschrank 7 Tage bei 37    C   inkubiert (5 Vol-% CO2, 95 % relative Luftfeuchtigkeit).

   Anschliessend wird die Anzahl der entstandenen Kolonien mit einem Durchmesser von mehr als 60   p.   gezählt. Die Ergebnisse werden angegeben als Koloniezahl in behandelten Agarplatten, in Prozent der unbehandelten Kontrolle. Aus der so erhaltenen Dosiswirkungskurve wird die IC50 als Mass für die Wirksamkeit der Substanz ermittelt. 



   Die Ergebnisse der Prüfungen im Vergleich zu Cisplatin sind in der Tabelle 1 zusammengefasst. b) Ermittlung der akuten Toxizität
Zur Ermittlung der akuten Toxizität werden NMRI-Mäusen am Tag 0 unterschiedliche Dosen der Testsubstanz, gelöst in 0, 5 ml 5 %-iger Glucose-Lösung, intraperitoneal injiziert. Kontrollgruppen erhalten lediglich 0, 5 ml 5 %-ige Glucose-Lösung. Pro Konzentration der Testsubstanz werden 5 Mäuse verwendet. Am Tag 14 wird die Zahl der überlebenden Mäuse ermittelt und daraus nach der Lichtfield Wilcoxon Methode die LD5, LD50 und LD95 ermittelt.

   Die Toxizität (LD50 (mg/kg)) der hier beschriebenen Verbindungen im Vergleich zu Cisplatin ist in Tabelle 1 zusammengefasst. c) in vivo Wirksamkeit der Platinkomplexe gegen L1210-Leukämie der Maus Methodik :
Ascitesflüssigkeit wird unter sterilen Bedingungen DBA2-Mäusen (weiblich, 18-20 g) 7 Tage nach Implantation entnommen. Der Ascites wird dreimal mit PBS gewaschen, gezählt und auf eine Zellzahl von 106 in 0, 2 ml PBS eingestellt.   106   Zellen, suspendiert in 0, 2 ml PBS, werden anschliessend DBFI-Mäusen (weiblich, 18-20 g) intraperitoneal injiziert. 6 Tiere pro Gruppe werden für jede Substanzkonzentration bzw. als Kontrolle eingesetzt. 



   Ermittlung der antitumoralen Wirksamkeit : a) Die Tiere werden am Tag 1 und 5 nach Injektion der Testsubstanz gewogen. Gewichtsverlust von mehr als 20 % am Tag 5 wird als Indikator einer toxischen Substanzwirkung angesehen b) Am Ende des Experimentes (Tod aller Tiere oder überlebende Tiere am Tag 60) wird die mittlere Überlebenszeit der Tiere in den jeweiligen Gruppen bestimmt, sofern am Tag 5 des Experimentes mindestens 65 % der Tiere noch gelebt hatten. Die mittlere Überlebenszeit wird ausschliesslich für im Verlaufe des Experimentes sterbenden Tiere bestimmt. Langzeitüberlebende (LTS) werden bei dieser Berechnung nicht berücksichtigt und gesondert   aufgeführt.   

 <Desc/Clms Page number 11> 

 



   Aus der mittleren Überlebenszeit (MST) der behandelten Gruppen sowie der Kontrollgruppen (MSTC) wird die antitumorale Wirksamkeit (T/C) für die jeweilige Substanzkonzentration in Prozent der unbehandelten Kontrolle entsprechend der folgenden Formel bestimmt : 
 EMI11.1 
 
T/C-Werte grösser als 125 % werden als Indikator einer signifikanten antitumoralen Wirksamkeit der Testsubstanz angesehen. Die Dosis, die den grössten antitumoralen Effekt verursacht (optimale Dosierung) sowie jeweils eine Dosisstufe oberhalb und unterhalb dieser Dosis werden in Tabelle 1 zusammengefasst. Tiere, die am Tag 60 des Experimentes noch leben, werden als "Longtmsurvivors" getrennt aufgeführt. 



   Behandlungsschema :
Das in unterschiedlichen Experimenten jeweils eingesetzte Behandlungsschema ist in Tabelle 1 angegeben. 



   Tabelle 1 
 EMI11.2 
 
<tb> 
<tb> a <SEP> b <SEP> c
<tb> Verbindung <SEP> IC50 <SEP> LD50 <SEP> Behandklungs- <SEP> T/C <SEP> % <SEP> (opt. <SEP> Dose/LTS*)
<tb> Nr.: <SEP> ( g/ml) <SEP> (mg/kg); <SEP> schema <SEP> L1210
<tb> 11 <SEP> 1, <SEP> 4 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 
<tb> 12 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 19 <SEP> 3xi. <SEP> p./i. <SEP> p. <SEP> 227 <SEP> (3/-) <SEP> 
<tb> 13 <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP> 57, <SEP> 3 <SEP> 5x <SEP> i. <SEP> p./i. <SEP> p. <SEP> 156 <SEP> (8/-)
<tb> 14 <SEP> 0, <SEP> 75 <SEP> 57, <SEP> 1 <SEP> 3xi. <SEP> p./i. <SEP> p. <SEP> 168 <SEP> (4/-) <SEP> 
<tb> 15 <SEP> 2, <SEP> 9 <SEP> 1-5
<tb> 17 <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP> 50-100 <SEP> 3xi. <SEP> p./i. <SEP> p. <SEP> 113 <SEP> (30/-)
<tb> 30 <SEP> 1, <SEP> 4.... <SEP> - <SEP> 
<tb> 31 <SEP> 2, <SEP> 6 <SEP> 250 <SEP> 2x <SEP> Lp./Lp.

   <SEP> 226 <SEP> (112f3/6) <SEP> 
<tb> 32 <SEP> 3, <SEP> 6 <SEP> 437 <SEP> 5x <SEP> i. <SEP> p./i. <SEP> p. <SEP> 194 <SEP> (47, <SEP> 4/-) <SEP> 
<tb> Cisplatin <SEP> 0, <SEP> 04 <SEP> 14 <SEP> 3x <SEP> i. <SEP> p./i. <SEP> p. <SEP> 157 <SEP> (4/-) <SEP> 
<tb> 
 
LTS* = Long Time Survivor 
Die Löslichkeit der   erfindungsgemässen   Platinkomplexe ist im Vergleich zu   cis-Platin-(II)-diamin-dichlorid   in der Tabelle 2 angegeben. 



   Tabelle 2 
 EMI11.3 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> Nr. <SEP> Löslichkeit <SEP> im
<tb> Wasser
<tb> (mg/ml)
<tb> 11 <SEP> 3
<tb> 13 <SEP> 25
<tb> 14 <SEP> 16
<tb> 15 <SEP> 17
<tb> 17 <SEP> 10
<tb> 30 <SEP> 18
<tb> 31 <SEP> 15
<tb> 32 <SEP> 70
<tb> 
 
 EMI11.4

Claims

PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der allgemeinen Formel I EMI12.1 worin EMI12.2 etherartig gebundene Gruppe der Formel H- (CH2) a (0- (CH2) tJc- mit a = 0 bis 2, b = 2 oder 3 und c = 2 bis 4 oder einen O-glycosidisch gebundenen Rest der Formel EMI12.3 in dem R5, R'und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe und R8 eine Methyl- oder Hydroxymethylgruppe sind, EMI12.4 oder AI und A2 zusammen das Dianion einer organischen Säure wie Oxal-, Malon-, Hydroxymalon-, Ethylmalon-, 1, 1- oder 1,2-Cyclobutan-dicarbon-, Phthal-, 3- oder 4-Carboxyphthal-, 3, 4-Dicarboxyphthal oder N-(Carbamoylmethyl)-iminodiessigsäure darstellen.
2. Verbindung der allgemeinen Formel II, die als Vorprodukt zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1 dient, <Desc/Clms Page number 13> EMI13.1 Rl ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe der Formel CH3 (CH2) n mit n = 0 bis 5, R2 ein Wasserstoffatom EMI13.2 X eine Methylen- oder eine Carbamoylgruppe oder eine kovalente Bindung zwischen Ri und dem C-2-Atom sind.
3. Verbindung der allgemeinen Formel II, die als Zwischenprodukt zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 dient, EMI13.3 worin EMI13.4
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Diamino-Verbindung der Formel II nach Anspruch 3. in an sich bekannter Weise mit K2PtCl4 zu einem Platinkomplex der Formel I umsetzt, aus dem anschliessend weitere Derivate der Formel I hergestellt werden.
5. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch l zur Herstellung eines Arzneimittels.