BE898058A

BE898058A - Platina-diaminecomplexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijk platina-diamine complex voor de behandeling van kanker, alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel.

Info

Publication number: BE898058A
Application number: BE0/211755A
Authority: BE
Original assignee: Tno
Priority date: 1982-10-21
Filing date: 1983-10-21
Publication date: 1984-04-24
Also published as: FR2534907A1; IE832459L; IE56124B1; GB8328084D0; LU85054A1; NL8204067A; JPS5993091A; NO171276C; DD217522A5; AU562964B2; GR79652B; FR2534907B1; SE8305783D0; DE3337333A1; SE8305783L; NZ206018A; ATA373083A; FI833842A0; FI833842A; ES8406498A1

Abstract

De uitvinding betreft nieuwe platina-diaminecomplexen een werkwijze voor het bereiden daarvan, een werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van deze complexen voor de behandeling van hanker en een aldus verkregen gevormd geneesmiddel. De nieuwe platina-diamine-complexen zijn gekenmerkt door de formule I van het formuleblad, waarbij R1 en R2 beide ethyl of samen met het koolstofatoom, waarin ze zijn gebonden, een cyclohexylgroep, R3 en R4 beide een waterstoftoom en X een malonaat-, ethylmalonaat, hydroxymalonaat- carboxyftalaat- bischlooracetaat-, cyclobutaan-1,1-dicarboxylaat-, dinitraat- of een oxalaatgroep of een natriumzout van deze groepen voorstelt.

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  . NEDERLANDSE CENTRALE ORGANISATIE VOOR   TOEGEPAST-NATUURWETENSCHAP-   PELIJK ONDERZOEK UITVINDINGSOCTROOI   Platina-diaminecomplexen,   werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijk platina-diaminecomplex voor de behandeling van kanker, alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel. 



  Met recht van voorrang op een octrooiaanvraag ingediend in Nederland op 21 oktober 1982 onder nr 8204067 op naam van aanvraagster. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   De uitvinding heeft betrekking op nieuwe platina-diaminecomplexen, op een werkwijze voor het bereiden daarvan, op een werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijk platinadiaminecomplex voor de behandeling van kanker, zoals kwaadaardige gezwellen en kwaadaardige tumoren, alsmede op een met toepassing van deze werkwijze verkregen gevormd geneesmiddel. 



   Dergelijke platina-diaminecomplexen zijn bekend uit het artikel van A. P. Zipp en S. G. Zipp, J. Chem. Ed., 54 (12), (1977), blz. 739, dat de toepassing van cis-platinadiaminedichloride (PDD) beschrijft voor de behandeling van kanker. Vermeld wordt, dat de platinaverbindingen een breed spectrum als antitumormiddelen hebben, maar ook dat ze belangrijke nadelen bezitten, in het bijzonder een toxiciteit voor nieren. Als methode voor het tegengaan van niertoxiciteit wordt een combinatie van het cis-platinadiaminedichlorfde met een andere stof of met het gebruik van grote hoeveelheden vloeistof of andere technieken om de nieren te doorstromen voorgesteld. Verder wordt een aantal andere platina-aminecomplexen vermeld, waaronder de verbinding met de formule 2 van het formuleblad. 



   Wadley Medical Bulletin, vol. 7, No. 1, blz. 114-134, vermeldt een groot aantal   platina-diaminecomplexen,   waaronder   cis-platina-dichloor-   diamine, voor het behandelen van kanker. Ook hier wordt de niertoxiciteit als belangrijkste nadeel van de verbindingen vermeld. 



   Ook Chem. and Eng. News, 6 juni 1977, blz. 29-30, beschrijft het cis-platinadiaminechloride en de toepassing ervan voor de behandeling van kanker. Ook hier wordt als belangrijkste nadeel de niertoxiciteit genoemd. 



   Uit het artikel in Cancer Chemotherapy Reports Part 1, Vol. 59, No. 



  3, mei/juni 1975, blz. 629-641 blijkt ook de niettoxiciteit van cis-dichloordiamineplatina (II). Wegens deze niertoxiciteit en ook de lage therapeutische index ervan werd gezocht naar andere platinacomplexen voor de behandeling van kanker. Daartoe werden combinaties van cis-dichloordiamineplatina (II) met andere chemotherapeutica onderzocht ; even- 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 eens werden nieuwe platinacomplexen beproefd, maar deze bleken te toxisch. Zo werd bijvoorbeeld gevonden, dat   cis-dichloorbiscyclopentyl-   amineplatina (II) weinig schadelijk voor nieren, maar wel toxisch voor de milt is. Verder zijn   zgn."platinum   blues", een mengsel van verschillende hoeveelheden van 5 of meer niet te scheiden componenten, als middel voor de behandeling van kanker genoemd. 



   Uit de Nederlandse octrooiaanvragen 7304880,7304881, 7304882 en 7703752 zijn een groot aantal platina-diaminecomplexen bekend, waaronder de verbinding met de formule 2 van het formuleblad. In alle verbindingen met een ring zijn de stikstofatomen direct aan de ring gebonden. De verbindingen uit de eerstgenoemde drie aanvragen worden vergeleken met cisplatina-diaminedichloride en blijken beter werkzaam te zijn. Over niertoxiciteit wordt in geen der aanvragen ook maar iets vermeld. 



   In de Nederlandse octrooiaanvrage 7904740 zijn platina-diaminecomplexen beschreven, die zijn gekenmerkt door de formule 1 van het formuleblad, waar   R   en R2 onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom of een al dan niet gesubstitueerde alkyl-, cycloalkyl-, aryl-of aralkylgroep, terwijl   !   en R2 samen een al dan niet gesubstitueerde cycloalkylgroep kunnen zijn, R3 en R4 onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom of een al dan niet gesubstitueerde alkyl-, aryl-of aralkylgroep voorstellen, en C een anionogene groep voorstelt. 



   Gevonden werden nu nieuwe platina-diaminecomplexen, die zijn gekenmerkt door de formule 1 van het formuleblad, waarin Rl en R2 beide een ethylgroep of samen met het koolstofatoom, waar- aan ze zijn gebonden, een fenylgroep, R3 en R4 beide een waterstofatoom en X een malonaatgroep, een ethylmalonaatgroep, een hydroxymalonaatgroep, een carboxyftalaatgroep, een bischlooracetaatgroep, een cyclobutaan-
1, 1-dicarboxylaatgroep, een dinitraatgroep of een oxalaatgroep, of een natriumzout van een van deze groepen voorstellen. 



   De uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze voor het op op zichzelf bekende wijze bereiden van deze verbindingen, op een werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel, waarin deze verbindingen als werkzame stof worden toegepast, alsmede op een aldus verkregen gevormd geneesmiddel. 



   Uitgebreid onderzoek, uitgevoerd door het National Cancer Institute, Bethesda, USA, en de European Organization for Research on the Treatment of Cancer, Brussel, België, heeft uitgewezen, dat de verbindingen volgens de uitvinding een hoge therapeutische activiteit vertonen tegen kanker. In tegenstelling tot de tot dusverre bekende en in de 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 praktijk gebruikte platinacomplexen ter bestrijding van kanker, zoals het   cis-platina-diaminedichloride   (PDD), bleek daarbij ook dat de verbindingen volgens de uitvinding weinig of zelfs in het geheel geen niettoxiciteit vertonen. 



   Zoals blijkt uit de therapeutische activiteitswaarden, vermeld in Tabel A, vertonen de nieuwe verbindingen een belangwekkende anti-tumoractiviteit tegen een groot aantal verschillende typen tumoren, zoals P 388 lymphocytische leukemie, L 1210 lymphoide leukemie, ependymoblastoma en B 16 melanocarcinoma. De therapeutische activiteit van de betreffende nieuwe verbindingen is hoger dan die van het als experimenteel klinisch chemotherapeuticum gebruikte cis-platina-diaminedichloride (PDD). 



   Een zeer ernstig nadeel van het in de praktijk toegepaste PDD, evenals van alle andere tot dusverre bekende   platina- (II)-complexen   met een anti-kankerwerking (met uitzondering van die, welke in de Nederlandse octrooiaanvrage 7904740 zijn beschreven), is zoals reeds vermeld de hoge toxiciteit van deze verbindingen, waarvan de niertoxiciteit het meest gevaarlijk is en in feite limiterend voor de dosis, die in de praktijk kan worden toegepast. 



   Verrassenderwijs vertonen de verbindingen volgens de uitvinding geen schadelijke nevenwerkingen op de nieren. Dit werd vastgesteld door middel van histologisch onderzoek van ratten na behandeling van toxische doses van de onderstaand beschreven verbindingen, terwijl bij soortgelijk onderzoek met PDD ernstige nierbeschadigingen werden geconstateerd. 



   De nieuwe complexen hebben evenmin een nadelige invloed op de werking van de nieren. Een algemeen erkende, significante methode voor het bepalen van niertoxiciteit betreft de evaluatie van het percentage ureum-stikstof in het bloed (blood urea nitrogen, BUN), ook wel aangeduid als niec-proteine-stikstof (non protein nitrogen, NPN). 



   Verder blijkt dat de verbindingen volgens de uitvinding geen enkele invloed hebben op het ureum-stikstofgehalte in het bloed. Zowel bij doses overeenkomend met de   LOI0-hoeveelheid   als met de   LDso-   hoeveelheid zijn de ureum-stikstofgehaltes in het bloed identiek aan de controlewaarden. De verbinding PDD daarentegen geeft bij een   LOI0   dosis na de aangegeven tijden reeds aanleiding tot een viervoudige verhoging van het ureum-stikstofgehalte, terwijl dit bij een LD50 dosis met niet minder dan een factor 11 wordt verhoogd. 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 



   Tabel A Anti-kanker activiteit bij muizena 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> Verbinding <SEP> soort <SEP> : <SEP> ouisb <SEP> tumorC <SEP> dosis/injectie <SEP> T/C
<tb> mg/kg <SEP> % <SEP> 
<tb> formule <SEP> 4 <SEP> 06 <SEP> LE <SEP> 36,00 <SEP> 246
<tb> LE/cis-PDD <SEP> 24, <SEP> 00') <SEP> 500 <SEP> (3/6) <SEP> 
<tb> formule <SEP> 5 <SEP> BDFl <SEP> LE <SEP> 40,00 <SEP> 200
<tb> formule <SEP> 6 <SEP> BDFl <SEP> LE <SEP> 6,00 <SEP> 207
<tb> formule <SEP> 7 <SEP> BDFl <SEP> LE <SEP> 128 <SEP> 229 <SEP> (1/6)
<tb> LE/cis-PDD <SEP> 64 <SEP> 144
<tb> formule <SEP> 8 <SEP> BDF1 <SEP> LE <SEP> 24 <SEP> 214
<tb> LE/cis-PDD <SEP> 18 <SEP> 144
<tb> formule <SEP> 9 <SEP> BDF <SEP> LE <SEP> 128 <SEP> > 643 <SEP> (4/6)
<tb> LE/cis-PDD <SEP> 96 <SEP> 150
<tb> formule <SEP> 10 <SEP> BDFl <SEP> LE <SEP> 128'7643 <SEP> (3/6)

   <SEP> 
<tb> LE/cis-PDD <SEP> 96 <SEP> 188
<tb> formule <SEP> 11 <SEP> BDFl <SEP> LE <SEP> 8 <SEP> 229
<tb> formule <SEP> 12 <SEP> BDFl <SEP> LE <SEP> 80 <SEP> 283
<tb> LE/cis-PDD <SEP> 80 <SEP> 231
<tb> formule <SEP> 13 <SEP> BDFl <SEP> LE <SEP> 30 <SEP> 217
<tb> LE/cis-PDD <SEP> 15 <SEP> 188
<tb> formule <SEP> 14 <SEP> BDFl <SEP> LE <SEP> 6 <SEP> 200
<tb> LE/cis-PDD <SEP> 6 <SEP> 163
<tb> formule <SEP> 15 <SEP> BDF1 <SEP> LE/cis-PDD <SEP> 16 <SEP> 230
<tb> 
 
 EMI5.2 
 a : voor meer gedetailleerde informatie betreffende de proefprocedure en interpretatie, zie Instruction 14, Screening data summary interpretation and outline of current screen, Maryland, 20014,1977. b : 02 = muis code B6D2F1 (BDF1) ; 03 = muis code C 57 BL/6 ;   06 =   muis code CD2F1 (CDF1). c : PS = P 388 lymphocytische leukemie ;

   LE = L 1210 lymphoide leukemie ;   EM   = ependymoblastoma ; B1 = B16 melano-carcinoma. d : Overlevingstijd van de behandelde muizen (T) in verhouding tot onbehandelde muizen (C) ; van significante therapeutische activiteit wordt gesproken   bij Tic = 125.   

 <Desc/Clms Page number 6> 

 



   Oe bereiding van de bovengenoemde verbindingen is toegelicht in de volgende voorbeelden. 



   De verbindingen werden bereid volgens de methode van S. C. Dhara : Indian J. Chem.   dz   193 (1970). 



  Voorbeeld I   Cis-dichloor-1,     1-di   (aminomethyl) cyclohexaanplatina (II) met de for- mule 3 van het formuleblad. 



   Aan een oplossing van 16 g   K2PtCl4   in 160 ml water werd een oplossing van 26,4 g KJ in 20 ml water toegevoegd en het mengsel werd 5 min. verwarmd op een waterbad. 



   Hierna werden 6,4 g   1,     1-di   (aminomethyl) cyclohexaan toegevoegd en na 5 min. roeren werd het neerslag afgezogen en 3 x gewassen met heet water, 2 x met koude ethylalcohol en 2 x met ether. 



   11,8 g van dit gevormde dijoodderivaat werden toegevoegd aan een oplossing van 6,6 g AgN03 in 48 ml water. 



   Na 10 min. roeren op   95-100    C werd het AgI afgefiltreerd en gewassen met water. Aan het heldere filtraat werden 3,28 g KC1 toegevoegd en er werd 12 min. geroerd bij   95-1000 C.   Na afkoelen werd het neerslag afgezogen en gewassen met water. Opbrengst 6,0 g. 



  Analyse (gew. %) : Ber. : C, 23,53 ;   H,   4,45 ; N, 6,87 ; Pt, 47,80 ; Gev. : 23,32 ; 4,46 ; 6,86 ; 47,63. 



  Voorbeeld II
Bereiding van cis-l, l-di (aminomethyl)-cyclohexaanhydroxymalonaat- platina (II) met de formule 4. 



   1,6 g van het dichloorderivaat, bereid volgens voorbeeld I (formule 3) werden toegevoegd aan een oplossing van 1,28 g AgN03 in 25 ml water. 



   Na roeren van het mengsel gedurende 1 uur bij 40  C werd het AgCl afgefiltreerd en gewassen met water. 



   Aan het heldere filtraat werd een oplossing van 0,456 g hydroxymalonzuur en 0,455 g KOH in 10 ml water toegevoegd. 



   Na roeren gedurende 2 uren bij kamertemperatuur werd het precipitaat afgefiltreerd en gedroogd. 



  Opbrengst 77 gew. %. 



  Analyse (gew. %) : Berekend : C : 29,01 ; H : 4,43 ; N : 6,15 ; Pt : 42,84 ; 0 : 17,58 ; Gevonden : 28,77 ; 4,38 : 6,18 ; 42,96 ; 17, 54. 



  Smeltpunt =   248    C (ontleding). 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 



  Voorbeeld III   cis-4-carboxyftalato-l, 1-di (aminomethyl) -cyclohexaanplatina   (II) met de formule 5. 



   1,2 g van het dichloorderivaat bereid volgens voorbeeld I (formule 3), werden toegevoegd aan een oplossing van 1 g AgN03 in 25 ml water. 



   Na roeren van het mengsel gedurende 1 uur bij 40  C werd het AgCl afgefiltreerd en gewassen met water. 



   Aan het heldere filtraat werd 0,63 g 1, 2, 4-tricarboxybenzeen toegevoegd en het mengsel werd geroerd gedurende 2 uren bij kamertemperatuur. 



  Het precipitaat werd afgezogen en gewassen met water. 



  Opbrengst 0, 8 g (45 gew. %) Analyse (gew. %) : Ber. : C : 36,24 ; H : 4, 29 ; N : 4, 97 ; Gev. : 36, 42 ; 4, 13 ;   4, 77.   



  Voorbeeld IV cis-l, l-di   (aminomethyl)-cyclohexaan-bis   (chlooracetaat) platlna (II) met de formule 6. 



   1,6 g van het dichloorderivaat bereid volgens voorbeeld I (formule 3), werden toegevoegd aan een oplossing van 1,28 g AgN03 in 25 ml water. 



   Na roeren van het mengsel gedurende 1 uur bij 40  C werd het AgCl afgefiltreerd en gewassen met water. 



   Aan het heldere filtraat werd een oplossing van 0,73 g monochloorazijnzuur en 0,45 g KOH in 25 ml water toegevoegd en het mengsel werd geroerd gedurende 2 uren bij kamertemperatuur. Het precipitaat werd afgezogen en gewassen met water. 



  Opbrengst : 1,3 g (65 gew. %). 



  Analyse   (gew. %)   : Ber. : C : 27, 49 ; H : 4,23 ; H : 5, 34 ; Gev. : 27, 43 ; 4,21 ; 5,55. 



  Voorbeeld V cis-l, l-di (aminomethyl)-cyclohexaanmalonaat-platina (II) met de for- mule 15. Deze verbinding is reeds genoemd in de Nederlandse octrooiaanvrage 7904740, maar de bereiding ervan is van belang voor de volgende voorbeelden. 



   1,6 g van het dichloorderivaat bereid volgens voorbeeld I (formule 3) werden toegevoegd aan een oplossing van 1,28 g AgN03 in 25 ml water. 



   Na roeren van het mengsel gedurende 1 uur bij   400 C   werd het AgCl afgefiltreerd en gewassen met water. 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 



   Aan het heldere filtraat werd een oplossing van 0,4 g malonzuur en 0,455 g KOH in 10 ml water toegevoegd. 



   Na roeren gedurende 2 uren bij kamertemperatuur werd het precipitaat afgefiltreerd en gedroogd. 



  Opbrengst : 1,0 g (59 gew.   i.).   



  Analyse (gew. %) : Ber. : C : 30,07 ; H : 4,59 ; H : 6,38 ; Pt : 44,40 ; 0 : 14,57 ; Gev. : 29,98 ; 4,54 ; 6,32 ; 44,32 ; 14,57. 



  Voorbeeld VI cis-2,   2-diethyl-1,   3-diaminopropaan-2-ethylmalonaat-platina (II) met de formule 7, werd bereid volgens het voorschrift van voorbeeld V. 



  Opbrengst : 65 gew. %. 



  Analyse (gew. %) : Ber. + 2H20 : C : 29,33 ; H : 5,74 ; N : 5,70 ; Gev.   : 29,   23 ; 5,64 ; 5,71. 



  Voorbeeld VII cis-2,   2-diethyl-l,   3-diaminopropaan-2-hydroxymalonato-platina (II) met de formule 8 werd bereid volgens het voorschrift van voorbeeld
V. 



  Opbrengst : 87 gew. %. 



  Analyse (gew. %) : Ber. + 1/2 H20 : C : 26,55 ; H : 4,68 ; N : 6,19 ; Gev.   : 26,   67 ; 4,56 ;   6, 23.   



  Het natriumzout van deze verbinding met de formule 13 werd bereid volgens voorbeeld IX. 



  Voorbeeld VIII   cis-1,     1-di   (aminomethyl) cyclohexaan-2-ethyl-malonato-platina (II) met de formule 10 werd bereid volgens het voorschrift van voorbeeld V. 



  Opbrengst : 64 gew. %. 



  Analyse (gew. %) : Ber. + 1,5 H20 : C : 31,57 ; H : 5,50 ; N : 5,67 ; 0 : 17,79 ; Pt : 39,43 ; Gev.   : 31,   36 ; 5,47 ; 5,69 ; 18,02 ; 39,58. 



  Voorbeeld IX cis-2, 2-diethyl-l, 3-diaminopropaan-2-hydroxymalonato-platina   (II)-   natriumzout met de formule 13. 



     O,   5 g van het hydroxymalonato-derivaat bereid volgens voorbeeld VII (formule 8) werden gesuspendeerd in 25 ml water. 



   1,105 ml 0,1 N NaOH werden toegevoegd en het mengsel werd geroerd gedurende 30 min. bij kamertemperatuur. 



   De heldere oplossing werd drooggedampt en de resterende vaste stof 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 gedroogd. 



  Opbrengst : 0, 4 g (72 gew. %). 



  Analyse (gew. %) : Ber. + 2 H20 : C : 23,91 ; H : 4,61 ; N : 5,58 ; Gev.   : 23,   75 ; 4,44 ; 5,52. 



  Voorbeeld X cis-1,   1-di   (aminomethyl) cyclohexan-1,   1-cyclobutaandicarboxylaatpla-   tina (II) met de formule 12. 



   2 g van de dichloorverbinding, bereid volgens voorbeeld I (formule 3) werden toegevoegd aan een oplossing van 1,6 g AgN03 in 25 ml water. 



   Na roeren van het mengsel gedurende 1 uur   bij 400 C   werd het AgCl afgefiltreerd en gewassen met water. 



   Aan het heldere filtraat werd een oplossing van 0,677 g 1,   1-cyclo-   butaandicarbonzuur en 0,547 g KOH in 10 ml water toegevoegd. 



   Na 2 uren bij kamertemperatuur en 1 uur bij 0  C werd het witte precipitaat afgefiltreerd en gedroogd. 



  Opbrengst : 1,4 g (62 gew. %). 



  Analyse (gew. %) : Ber. + H20 : C : 33,80 ; H : 5,27 ; N : 5,63 ; Gev.   : 33,   98 ; 5,02 ; 5,77. 



  Voorbeeld XI cis-2, 2-diethyl-l,   3-diaminopropaan-l, 1-cyclobutaandicarboxylaatpla-   tina (II) met de formule 9 werd bereid volgens het voorschrift van voorbeeld X. 



  Opbrengst : 64 gew. %. 



  Analyse (gew. %) : Ber. + 2, 5 H20 : C : 30,46 ; H : 5,70 ; N : 5,47 ; Pt : 38,07 ; Gev. : 30, 40 ; 5, 44 ; 5,37 ; 38,16. 



  Voorbeeld XII 
 EMI9.1 
 cis-1, l-bis (aminomethyl) cyclohexaanplatina (II) nitraat met de for- mule 11. 



   4 g   cis-dichloor-l,   l-bis (aminomethyl) cyclohexaanplatina   (Il)   (0,0097 mol) worden gesuspendeerd in 30 ml gedestilleerd water. 



   Hieraan worden toegevoegd 3,1 g AgN03 (0,0182 mol) en vervolgens wordt gedurende 1 uur verwarmd op 400 C onder uitsluiting van licht. 



   Het gevormde zilverchloride wordt afgefiltreerd en nagewassen met gedestilleerd water (10 ml). 



   Het heldere filtraat wordt onder verminderde druk ingedampt. 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 



  Gewicht vaste stof : 4,17 g (93,5 gew. %). 



    Smeltpunt :   explodeert bij + 2400 C ; ontleedt langzaam bij temperaturen < 240  C. 



  Analyse (gew. %) : oer. : C : 20,83 ; H : 3,93 ; N : 12,14 ; gev. : 20,9 ; 4,1 ; 11,   9.   
 EMI10.1 
 



  -H--IR-spectrum in DMSO-d6 (Varian-T60) t. o. v. TMS : CH2 (ring) : 37 dpm CH2 (NH2) : 2, 30 t&commat;H2 : 67 dpm satellieten : 20 dpm : 18 dpm    1, 195p l : 58   HZ 
Voorbeeld XIII   cis-1,   1-bis (aminomethyl) cyclohexaanplatina (II) oxalaat met de for- mule 14. 



   4,1 g cis-dichloor-1,1-bis (aminomethyl) cyclohexaanplatina   (II)   (0,01 mol) worden gesuspendeerd in 30 ml gedestilleerd water. 



   Hieraan worden toegevoegd 3,2 g AgN03 (0,019 mol) en vervolgens wordt gedurende 1 uur verwarmd op   40    C onder uitsluiting van licht. 



   Het gevormde zilverchloride wordt afgefiltreerd en nagewassen met gedestilleerd water (50 ml). 



   Aan het filtraat worden 2,02 g kaliumoxalaat (0,01 mol) toegevoegd, waarna gedurende 1 uur bij kampertemperatuur wordt nageroerd. 



   Vervolgens wordt de gevormde vaste stof afgezogen, nagewassen met gedestilleerd water en gedroogd. 
 EMI10.2 
 



  Gewicht droog : 7 g (87 gew. %) Analyse (gew.   %) :   ber. + 1,5 H2O : C : 26,55 ; H : 4,68 ; N : 6,19 ; Pt : 43,13 ; 0 : 19,45 ; gev.   : 26,   6 ; 4,6   ; 6,   2 ; 43,4   ; 19, 2.   



    1H-NMR-spectrum   in DMSO-d6 (Varian-T60) t. o. v. TMS : CH2 (ring) : 1, 32 dpm 
 EMI10.3 
 CH2 (NH2) : 17 dpm    2,NH2   : 5, 45 dpm satellieten : 4, 83 dpm : 6, 08 dpm 195pt-1H : 76 Hz

Claims

C o n c 1 u s i e s 1. Platina- (II)-diaminecomplexen, gekenmerkt door de formule 1 van het formuleblad, waarin R en R beide een ethylgroep of samen met het koolstofatoom, waar- aan ze zijn gebonden, een fenylgroep, R3 en R4 beide een waterstofatoom en X een malonaatgroep, een ethylmalonaatgroep, een hydroxymalonaat- groep, een carboxyftalaatgroep, een bischlooracetaatgroep, een cyclobutaan-1, 1-dicarboxylaatgroep, een dinitraatgroep of een oxalaatgroep, of een natriumzout van deze groepen voorstellen.
2. Platina-diaminecomplex volgens conclusie 1, gekenmerkt door de formule 4 van het formuleblad.
3. Platina-diaminecomplex volgens conclusie 1, gekenmerkt door de formule 5 van het formuleblad. EMI11.1
4. Platina-diaminecomplex volgens conclusie 1, gekenmerkt door de formule 6 van het formuleblad.
5. Platina-diaminecomplex volgens conclusie 1, gekenmerkt door de formule 7 van het formuleblad.
6. Platina-diaminecomplex volgens conclusie 1, gekenmerkt door de formule 8 van het formuleblad.
7. Platina-diaminecomplex volgens conclusie 1, gekenmerkt door de formule 9 van het formuleblad.
8. Platina-diaminecomplex volgens conclusie 1, gekenmerkt door de formule 10 van het formuleblad.
9. Platina-diaminecomplex volgens conclusie 1, gekenmerkt door de formule 11 van het formuleblad. EMI11.2
10. Platina-diaminecomplex volgens conclusie 1, gekenmerkt door de formule 12 van het formuleblad.
11. Platina-diaminecomplex volgens conclusie 1, gekenmerkt door de formule 13 van het formuleblad.
12. Platina-diaminecomplex volgens conclusie 1, gekenmerkt door de formule 14 van het formuleblad.
13. Werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel voor de behan- EMI11.3 deling van kanker onder toepassing van een platina- met het kenmerk, dat men als platina- een verbinding met de formule 1, waarin ! , R , R , R en X de in conclusie 1 genoemde betekenis hebben, gebruikt.
14. Werkwijze volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat men als platina- (II)-diaminecomplex de verbinding met de formule 4 gebruikt.
15. Werkwijze volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat men als <Desc/Clms Page number 12> platina- (II) -diaminecomp1ex de verbinding met de formule 5 gebruikt.
16. Werkwijze volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat men als platina- (II)-diaminecoplex de verbinding met de formule 6 gebruikt.
17. Werkwijze volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat men als platina- (II)-diaminecomplex de verbinding met de formule 7 gebruikt.
18. Werkwijze volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat men als EMI12.1 platina- de verbinding met de formule 8 gebruikt.
19. Werkwijze volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat men als platina- de verbinding met de formule 9 gebruikt.
20. Werkwijze volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat men als platina-(II)-diaminecomplex verbinding met de formule 10 gebruikt.
21. Werkwijze volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat men als platina- de verbinding met de formule 11 gebruikt.
22. Werkwijze volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat men als platina- de verbinding met de formule 12 gebruikt.
23. Werkwijze volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat men als platina- de verbinding met de formule 13 gebruikt.
24. Werkwijze volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat men als platina- de verbinding met de formule 14 gebruikt.
25. Werkwijze voor de bereiding van platina" ten gebruike bij de werkwijze volgens conlusies 14-24, met het kenmerk dat men een platina- (II)-diaminecomplex met de formule 1, waarin R, R2, R3, R4 en X de in conclusie 1 genoemde betekenis hebben, op op zichzelf bekende wijze bereidt.
26. Werkwijze volgens conclusie 25, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 4 van het formuleblad bereidt.
27. Werkwijze volgens conclusie 25, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 5 van het formuleblad bereidt.
28. Werkwijze volgens conclusie 25, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 6 van het formuleblad bereidt.
29. Werkwijze volgens conclusie 25, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 7 van het formuleblad bereidt.
30. Werkwijze volgens conclusie 25, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 8 van het formuleblad bereidt.
31. Werkwijze volgens conclusie 25, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 9 van het formuleblad bereidt.
32. Werkwijze volgens conclusie 25, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 10 van het formuleblad bereidt.
33. Werkwijze volgens conclusie 25, met het kenmerk, dat men een EMI12.2 verbinding met de formule 11 van het formuleblad bereidt.

0 <Desc/Clms Page number 13>
34. Werkwijze volgens conclusie 25, met het kenmerk, dat men een verbinding net de formule 12 van het formuleblad bereidt.
35. Werkwijze volgens conclusie 25, met het kenmerk, dat men een EMI13.1 verbinding met de formule 13 van het formuleblad bereidt. el
36. Werkwijze volgens conclusie 25, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 14 van het formuleblad bereidt.