[go: up one dir, main page]

CS239911B2 - Processing of complexed diamino platinum - Google Patents

Processing of complexed diamino platinum Download PDF

Info

Publication number
CS239911B2
CS239911B2 CS809611A CS961180A CS239911B2 CS 239911 B2 CS239911 B2 CS 239911B2 CS 809611 A CS809611 A CS 809611A CS 961180 A CS961180 A CS 961180A CS 239911 B2 CS239911 B2 CS 239911B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
cis
platinum
cyk
complex
formula
Prior art date
Application number
CS809611A
Other languages
English (en)
Inventor
Eric J Bulten
Francois Verbeek
Original Assignee
Tno
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tno filed Critical Tno
Publication of CS239911B2 publication Critical patent/CS239911B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0086—Platinum compounds
    • C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

(54) Způsob výroby diaminoplatičitých komplexů
Způsob výroby dieminnplitičitých komplexů spočívá v tom, že se ne chlorid dieminoplatnatý působí oxidačním činidlem.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují vysokou terapeutickou účinnost proti rakovině· Uvedené sloučeniny vykazují nízkou nebo žádnou toxicitu pro ledviny·
Tento vynález se týká nových dieminoplatičitých komplexů, způsobu Jejich výroby, způsobu výroby léčiv, která pouUívetí takový ditminoolatičitý komplex, pro léčení rakoviny, jako jsou zhoubné otoky a zhoubné nádory, a lékových forem vyrobených tímto způsobem.
Z literatury je známo, že komplexy platiny s diaminy, tl jsou odvozeny úd dvojmocné nebo čtyifaocné platiny, jsou p^i^uitelné pro léčení rakoviny. Příkladem je článek . B. Kooenberga a L. van Campa v Cancer Research JO, 1977 ai 1802 (1970).
Reeativní literatom, pokud jde o pouští bivalentních dieminoplatnatých komplexů, jakým Je například cis-dichlordiθшiooplttoatý komppex, pro léčení rekoviny, je např. článek A. P. Zippa a S. G. Zippa: J. Chem. Educ. 54 (12), 739 (1977). V tomto článku je popsáno pouužtí cis-·dichloгdtamioollttottého komplexu při léčení rakoviny. Je tam uvedeno, že sloučeniny platiny maj široké spektrum jako pгpticάdprpvé prostředky, ale ie maj rovněž závažné nevýhody, zvláště tu, že jsou toxické pro ledviny.
Způsob, kterým by měla být potlačena jejich toxicita pro ledviny, je navrhováno společné pouužtí cis-dichloгdtθminollttoιttého komplexu spolu s jinou látkou anebo se současně pouuívejí velká mnnožtví tekutiny nebo jiné techniky, kterými se ledviny
V J. Clinicel Hernaaol, Oncuo. 7 (1), 114 až 134 (1977) je uveden velký počet komplexů diaminů s platinou pro léčení rakoviny, mezi nimi cis-dichlordtθmioolltOntOý komppex. Tento článek se také zmiňuje o toxicitě pro ledviny jako o nejzávažnnjší nevýhody těchto sloučenin.
Také Chem. and Eng. News ze 6. června 1977 na str. 29 až 30 popisují cis-dichlorditminoplatntOý komplex a jeho pouužtí pro léčení rakoviny. Také tento článek se zmiňuje o toxicitě pro ledviny jako o oejzáv8žnOJší nevýhodě této sloučeniny.
Rovněž v článku v Cancer Chemooheraphy Reports Part 1, 59 (3), 629 až 641 (květen až červen 1975) se objevuje, že cis-dichlordtamiooplttoatý ' 'komplex je toxický pro ledviny. Právě tato toxicita pro ledviny a také nízký terapeutický index vedly k tomu, že byly zkoumány jiné komplexy platiny pro léčení rakoviny.
V nizozemských patentech jsou popsány nové dieminoopatnaté koiappexy, které jsou dobře pouužtelné pro léčení rakoviny a které vykazuj nízkou toxicitu pro ledviny nebo vůbec nejsou pro ledviny toxické. Tyto patenty pojednávají o tzv. bidentátních (divezebných, bidonorových) ligandových komplexech dvojmocné platiny charakterizovaných obecným vzorcem I
(I)
X i
v němž bidentátním ligandem je bu3 substituovaný nebo nesubstituovaný Podle povahy substituentů R^ , j, Rj a R^ mají uvedené sloučeniny bu3 pro ledviny nejsou pro ledviny vůbec toxické.
propandiamin. nízkou toxicitu
V literatuře je o použití diaminoplatičitých komplexů pro léčení následující.
rakoviny uvedeno
Shora uvedený článek Rosenberga a van Campe po prvé ' popisuje protinádorovou účinnost cis-tetrachlordieminopletičitého komplexu vzorce II (ii)
Tato sloučenina spolu s velkým počtem dvou primárních aminů obecného vzorce jiných platičitých komplexů s monodentátními ligandy III
(III) je také diskutována M. L. Tobem a A. R. Khokharem: J. Clinical Hematol. Oncol 7 (1) 114 -až 134 (1977).
Podobné komplexy jsou popsány také v další nizozemské patentové literatuře, která se také týká komplexů s monodentátními ligandy shora uvedeného obecného vzorce III, v němž R znamená skupinu obecného vzorce cyklo-CnZ2n_, Pletičité komplexy s bidentátními aminovými ligandy, v nichž aminové skupiny jsou od sebe odděleny dvěma atomy uhlíku (etylenovou skupinou), obecného vzorce IV
(IV) (1), 231 až 241 (1977). Pletičité komplexy jsou uvedeny v J. Clinical Hematol. Oncol.
s bidentátními aminokyselinovými ligandy, v nichž je platina komplexována částečně dusíkovou a částečně kyslíkovou skupinou, jsou rovněž popsány.
Tento vynález se týká způsobu výroby diamínoplatičitých komplexů obecného vzorce V
(V) v němž R, a Rg znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, arylovo, nebo aralkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě R a Rg znamenají dohromady s přilehlým atomem uhlíku cykloalkylovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, X a Y znamenají nezávisle na sobě atom halogenu, dusičnanový aniont, nebo hydroxylovou skupinu, nebo X tvoří dohromady síranový aniont, s výhradou, jestliže X a Y znamenají atom chloru a R| znanená metylovou skupinu, pak Rg má jiný význam než metylovou skupinu, jestliže X a Y znamenají atom chloru a R, znamená atom vodíku, pak Rg má jiný význam než atom vodíku a jestliže X znamená atom chloru a R^ a Rg znamenají atom vodíku, pak Y má jiný význam než hydroxylovou skupinu.
Podstata způsobu výroby diaminoplatičitých komplexů obecného vzorce V spočívá v tom, že se na chlorid diaminoplatnatý obecného vzorce VI cis - LPtClg (VI) v němž L znamená 2,2-disubstituovaný propandiaminový ligand, kde substltuenty v poloze
2,2 odpovídají významům substituentů R^ a Rg ve sloučenině obecného vzorce V, působí oxidačním činidlem, vybraným ze skupiny zahrnující plynný chlor nebo peroxid vodíku, načež se získaná sloučenina popřípadě podrobí dalšímu zpracování o sobě známým způsobem, pro převedení přítomných skupin X a Y na skupiny jiné, spadající do rozsahu významů uvedených pod obecným vzorcem V.
Výše uvedených sloučenin lze použít pro. výrobu léčiv, v nichž jsou tyto sloučeniny použity jako účinná složka.
Extenzívní výzkum prokázal, že sloučeniny podle vynálezu vykazují vysokou terapeutickou účinnost proti rakovině. Na rozdíl od dosud známých a prakticky používaných platinových komplexů pro boj s rakovinou, jako je například cis-dichlordiaminoplatnatý komplex (PDD), bylo nalezeno, že sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují nízkou nebo vůbec žádnou toxicitu pro ledviny.
23991)
S výhodou jsou používány sloučeniny vzorců VII 6Ž IIII
OH
(VII), (VIII),
(IX),
(X),
(XI),
2399И (XII),
(XIII),
он
(xvi).
Nejvýhodněji se používají cis-dichlor-trans-dihydroxo-1,1-bis(aminometyl)cyklohexan-platičitý komplex (shora uvedeného vzorce VII) a cis-tetrachlor-1 ,1 - bis(eminometyl )-cyklohexan-platičitý komplex (shora uvedeného vzorce VIII).
Vynález je dále ilustrován následujícími příklady.
Komplexy platiny se vyrábějí obecným postupen^ v němž se nejdříve vyrobí produkt dvojmocné platiny, který se pak oxidačním činidlem převede na odpovídající platičitou sloučeninu.
Produkt s dvojmocnou platinou o obecném vzorci cis-LPtGl^, kde L znamená diamin (bidentátní ligand) v komplexu se připraví podle metody G. L. Johnsona popsané v Inorg. Synth. VIII, 242 až 244.
Od žádaného diaminu se nejdříve vyrobí dihydrochlorid. Ten se rozpustí ve vodě.
К roztoku se přidá ekvimolární množství ^PtCl^. Směs se pak zahřeje na 95 °C. Nyní se přidá ekvimolární množství hydroxidu sodného ve vodě tak rychle, aby pH zůstalo asi na hodnotě 6. Vytvořená světle žlutá sraženina se zfiltruje, promyje se vodou a vysuší. Získaný produkt je možno vyčistit rekrystalizací z dimetylformamidu.
Cis-LPtC^ se plynným chlorem převede na cis-LPtCl^ e peroxidem vodíku (30%) se zoxiduje na cis-LPtíOH^Clg. Přeměna na cis-LPtCLl^ je popsána G. B. Kauffmanem v Inorg. Synth. VII, 236 až 238.
CisLPtGlj se suspenduje ve vodě. Oxidace se provádí probubláváním plynného chloru při 70 až 75 °C asi jednu hodinu. Potom se vzduchem odstraní přebytek chloru (teplota 70°C, čas: 5 minut). Směs se ochladí, produkt se* zfiltruje, promyje se vodou a za sníženého tlaku se vysuší.
Oxidace ηθ cis-LPtíOH^C^ se provádí půlhodinovým varem suspenze cis-LPtC^ s nadbytkem 30% peroxidu vodíku. Suspenze se ochladí. Produkt se zfiltruje, promyje se vodou e vysuší se ze sníženého tlaku.
Převedení cis-LPt(OH^Clg na cis-LPtCl^ se může provést také tak, že se suspenze cis-LPt(OH)2^2 zahřívá 5 minut na 100 °C s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou.
Poslední dvě reakce jsou popsány v J. Am. Chem. Soc. , 72. 2433 (1950); F. Basalo, J. C. B8ilar jr. a 3. Kapp-Tarr, a jsou částečně upravené (zahřívání reakčního produktu na teplotu varu místo ne teplotu 80 °G; použití 30% místo 10% peroxidu vodíku; přebytek peroxidu vodíku: 50 až 70 místo 10).
'h-NMK se v následujících příkladech stanovuje v dimetylsulfoxidu (DMSO) d^ na spektrometru (Varien-T 60) za použití tetrametylsilanu (TMS) jako vnitřního standardu, pokud není uvedeno jinak.
2399И
Příklad
Cis-dichlor-trans-dihydroxo-1,1-bis(aminometyl)cyklohexan-platičitý komplex shora uvedeného vzorce /II
1,2 g cis-dichlor-1,1-bis(aminometyl)cyklohexan-platnatého komplexu se suspenduje v 5 ml destilované vody. Přidá se 25 ml 30% peroxidu vodíku. Směs se míchá 0,5 hodiny za teploty místnosti, potom jednu hodinu za varu pod zpětným chladičem. Suspenze se ochladí. Pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou a za sníženého tlaku se vysuší. Hmotnost světle žluté pevné látky; 0,45 g.
Analýza (hmotnostní procenta):
Vypočteno: 21 ,73 % C, 4,56 % H, 6,33 % N, 44,11 % Pt, 16,03 % Cl;
nalezeno: 21,78%C, 4,54 % H, 6,21 í N, 43,98 % Pt, 15,85% Cl.
IČ spektrum (Csl-pastilka).: 332 cm1 (Pt-Cl), 545 cm“1 (Pt-O).
Příklad 2
Cis-tetrachlor-1,1-bis(aminometyl)cyklohexen-platičitý komplex shora uvedeného vzorce VIII
1,2 g cis-díchlor-1,1-bis(aminometyl)cyklohexBn-platinatého komplexu se suspenduje v 15 ml vody. Suspenze se pak zahřívá ns 70 °C, přičemž se za míchání po dobu jedné hodiny zahřívá do reakční směsi plynný chlor. Nadbytek chloru se odstraní tak, že se reakční směsí probublá vzduch (teplota: 70 °C). Reakční směs se ochladí. Pevná látka se zfiltruje, promyje se vodou e za sníženého tlaku se vysuší.
Hmotnost žluté pevné látky: 0,9 g (63 %).
Analýza (hmotnostní procenta):
vypočteno: 20,05 % C, 3,79 Ž H, 5,S5 % N, 40,72 % Pt;
nelezeno: 20,20 % C, 3,74 % H, 5,88 % K, 40,90 % Pt.
'н-Жк spektrum (v DMSO-dg, Varien-T 60, vzhledem к TMS): 1,35 ppm (CHg kruhu), 2,23 (CH2-NH2), ó,30 ppm, 6,80 ppm s 7,27 ppm (NH2),
IČ spektrum (Csl-pastilka): 332 až 350 cm-1 (Pt-Cl).
Příklad 3
Cis-tetrachlor-2,2-dietyl-1,3-disminopropan-platiČitý komplex shora uvedeného vzorce IX
Tento komplex se vyrobí analogickým způsobem, jako je uvedeno v příkladu 2, jestliže se vychází z 1,6 g cis-dichlor-2,2-dietyl-1,3-diaminopropan-platnetého komplexu. Výtěžek: 1,5 g (79 %).
Analýza (hmotnostní procenta;
Vypočteno: 18,00 % C, 3,88 % H, 6,00 % H, 41 ,76 % Pt;
nalezeno: 18,25 % C, 3,90 % N, 6,32 % N, 41,21 % Pt.
'Н-ЖК spektrum (v h^SO-d^ Varian-T 60, vzhledem k TMS): 0,73 ppm (CHj etyluh 1,23 ppm (CH2 etylu), 2,20 ppm (C^-N^), 6,18 ppm, 6,70 ppm a 7,15 ppm (NH ).
IČ spektrum (CsI-pestilks): 343 cm-' (Pt-Cl).
Příklad 4
Cis-tetrachlor-1 , 1 -bis(aminometyl)cyklobutan-pl?tičitý komplex shora uvedeného vzorce X
Tento produkt se vyrábí analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 2. Jestliže se vyjde z 1,14 g cis-diehlor-1,1-bis(aminometyl)cyklobutan-platnatého komplexu, pak se izoluje 1,2 g (88 %) žádaného produktu.
Analýza (hmotnostní procenta):
vypočteno:
15,98 % C,
3,13 % H,
6,21 % N,
43,25 % Pt;
nalezeno:
16,06 % C,
3,07 % H,
6,23 % N,
43,35 % Pt.
'h-NMR spektrum (v (cí^-n^),
ĎMSO-dg, Varian-T
6,30 ppm, 6,78 ppm a 7,30
60, vzhledem ppm (NHg).
k TMS): 1,82 ppm (CHg kruhu), 2,40 ppm lč spektrum (GSi—pastllka^ 350 cm-'
Příklad 5
Cis-dichlor-trans-dihydroxo-2,2-dietyl-1,3-diaminopropan-pletičitý komplex shora uvedeného vzorce 11
Tento komplex se vyrobí analogickým způsobem jako v příkladu 1, jestliže se vychází
0,95 g z 1,5 g cis-dichlor-2,2-dietyl-1,3-diaminopropan-pletnatého komplexu. Výtěžek: (58 %).
Analýza (hmotnostní procenta):
vypočteno:
19,54 % C, 4,69 % H, o,51 % K,
45,34 % Pt,
16,48 % Cl;
nalezeno:
19,62 % C, 4,8 % H, ,3 % K,
45,5 % Pt,
16,4 % Cl.
ič spektrum (Csl-pastilka): 343 cm-' (Pt-Cl), 542 cm-' (Pt-O).
Jis-tetrachlor-1 ,1 -bis (aminornetyDcyklohexen-plPtičitý komplex shora uvedeného vzorce /III se vyrobí Po pětiCis-dichlor-trans-dihylroxo-l ,1 -bis(aminonetyl)cyklohexan-plačitý komplex stejně jako v příkladu 1 . K získané suspenzi se přidá kyselina chlorovodíková. minutovém zahřátí na 95 až 100 °C se reakční směs ochladí. Produkt se zfiltruje a promyje vodou. Tato sloučenina byla ch8rakterizována íí-W spektrem a také IČ spektrem. Obě spektra byla identická se spektry sloučeniny, která byle vyrobena v příkladu 2.
2399 П
Příklad 7
Cis-PePrschlor-l,1-bis(aminomepyl)cyklopenten-platičitý komplex shora uvedeného vzorce XII
Tento komplex se vyrobí analogickým způsobem jako v příkladu 2, jestliže se vychází z 1 ,6 g cis-dichlor-1,1~bis(aminometyl)cyklopentan-platnatého komplexu. Výtěžek: 1 >3 g (69 %).
Analýza (hmotnostní procenta):
vypočteno: 18,08 % C, 3,47 % H, 6,02 % N, 41,94 % PP;
nelezeno: 18,20 % C, 3,48 % H, 6,09 % N, 42,11 % Pt.
'н-ШК spektrum (v DUSO-d^, Varian-T 60, vzhledem k TPiS): 1,50 ppm (CHg kruhu), 2,23 ppm (GH2-NH2), 6,33 ppm, 6,80 ppm a 7,20 ppm (NHg).
IC spektrum (Csl-pastilka): 342 cm-1 (Pt-Cl).
Příklad 8
Cis-dichlor-trans-dihydroxo-1 ,1-bis(aminometyl)cyklopentan-platičitý komplex shora uvedeného vzorce XIII
Tento komplex se vyrobí analogickým způsobem jako v příkladu 1, jestliže se vyjde z 1 ,2 g cis-dichlor-1,1-bis(aminometyl)cyklopentan-platnatého komplexu. Výtěžek: 0,6 g (47 %). ‘
Analýza (hmotnostní procenta):
vypočteno: 1$,,ť^3 % C, 4,24 % Η, ύ,54%Ν , 45,66 % Pt, 16,56 % Cl;
nalezeno: 19,54 %,, 4,11 % H, 6,66 %N , 45,47 %P, , 16,49% Cl.
IČ spektoum (Csl-pastilka): 330 až 345 cm-' (PP-Cl), 540 cm’ (Pt-O).
Příklad 9
Cis-sulfáPo-trans-dichlor-1,1-bis(aminometyl)cyklohexan-platiČiPý komplex shora uvedeného vzorce XIV g PePrcchlor-1 ,1-bis(aminometyl)cyklohexan-platičiPého komplexu se suspenduje ve ml destilované vody. K suspenzi se přidá 0,62 g síranu stříbrného a směs se zahřívá po dobu 8 hodin při teplotě 50 až 55 °C za nepřístupu světla. Po ochlazení se vzniklý chlorid stříbrný odfiltruje a produkt se promyje destilovanou vodou (25 ml), čirý filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 0,9 g žluté tuhé látky (85 %).
IČ spektrum (v KBr): S = O 1 ,10 cm’ (v.s.) pp = 0 585 cm’ (s)
Analýza (hmotnostní procenta):
vypočteno + 3H2O: 17,21 % C, 4,33 % H, 5,02 (6 N , 20,00 % 0, 5,74 % S;
nalezeno: 17,3 %C, 4,1 % И, 5,, M, 20,1% O, 5,5 % S.
и ^H-N№< spektrum (v DMSO-d^ (Varian-T 60) vzhledem к TMS): CH2 (kruh): 1,4 ppm, CH2 (NH2):
2,2 ppm, NH2: 7,4 ppm.
Antitumorová aktivita: tumoť: LE, dávka/injekce: 6 mg/kg; T/C: 233 tumor: LE/cis DDP; dávka/injekce: 6 mg/kg; T/C 436* (X 4 ze 6 myší vyléčeny).
Příklad 10
Cis-sulfáto-trans-dichlor-2,2-dietyl-1 ,3-diamlnopropan-platičitý komplex shora uvedeného vzorce XV
1,4 g tetrachlor-2,2-dietyl-1,3-diaminopropbn-platičitého komplexu se suspenduje ve 30 ml destilované vody. К suspenzi se přidá 0,9 g síranu stříbrného. Po dobu 22 hodin se směs míchá ze teploty místnosti a vyloučení přístupu světla. Vzniklý chlorid stříbrný se odfiltruje a produkt se promyje destilovanou vodou (25 ml). Odpařením čirého filtrátu za sníženého tlaku se získá I,2 g požadovaného produktu.
IČ spektrum (v KBr): Pt-0 585 cm“\
Anelýzs (hmotnostní procenta):
vypočteno + 2H2O; 15,91 % C, 4,20 % H, 5,30 % N, 36,93 % Pt;
nelezeno: 15,9 %C, 4,5 % H, 5,3 % N, 36,7 % Pt.
кч-Кй spektrum (v DgO (Varlan-T 60) vzhledem к trimetylsilylpropansulfonové kyselině-sodné soli): CHj Í etyl): 0,85 ppm, CH2 (etyl): 1,37 ppm, CH2 (NH2): 1,9 ež 2,9 ppm, (D2O): 4,75 ppm.
Antitumorová aktivita: tumoi·: LE, dávka/injekce: 12 mg/kg; T/C: 225, tumor: LE/cis DDF; dávka/injekce: 4 mg/kg; 188+ (*1 ze 6 myší vyléčené).
Příklad 11
Cis-sulfáto-trans-dihydroxy-1,1-bis(aminometylJcyklohexsn-platičitý komplex shora uvedeného vzorce XVI
1,3 g cis-dichlor-trans-dihydroxy-1,1-bis(aminometyl)cyklohexsn-platičitého komplexu se suspenduje ve 40 ¢11 destilované vody. К suspenzi se přidá 0,9 g síranu stříbrného. Směs se zahřívá 5 hodin při bO °C a dále pak 7 hodin při 100 až 110 °C za vyloučení světla. Vzniklý chlorid stříbrný se odfiltruje e produkt se promyje destilovanou vodou (20 ml). Čirý filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 0,9 g (65 %) žluté tuhé látky.
1Č spektrum (v KEr): 3=0 1 1 20 Pt = 0 618 cm“ cm“1 (v.s.) (s)
Analýza (hmotnostní proceňte):
vypočteno: 20,56 % C, 4.31 % H, 5,99 % N, 20,54 % 0, 6,86 % S;
nalezeno: 20,3 % C, 4,2 % H, 5,9 % N, 20,6 % O, 0,9 % S.
1spektrum (v D2O (Varina T-ÚO) vzhledem к trimetylsilyprcpcnsulfonové kyselině-scdné soli): CiL· (kruh): 1,43 ppm (široký CH^(NH^ : 2,47 ppm (široký), CH-H2O/D2O; 4,73 ppm.
AitiUmorová aktivita:
tumor: LE, dávke/injekce: 21; T/C: 183, tumor: LE/cis DDP; dávka/injekce: 7; T/C: 150+ ( 3 ze ó myší vyléčeny).
Následující tabulky ilustrují bilogickou aktivitu výše uvedených sloučenin.
Tabulka A a)
Antitumorová aktivita u BDF-1 myší
Sloučenina Tumor Dávka/injekce (mg/kg) T/Ce)
cis-DDF* b) LEc) 10 186
vzorec VII LEc) 1 6 . 214
vzorec VII LEc) 12 283 л
vzorec VIII LEc) 12 236
vzorec IX LEc) 8 229
vzorec X LEc) 8 207
vzorec 12 LEc) DDPd) e) 0 257
cis-DDP LE/cis 8 121
vzorec VII LE/cis DDPd) 15 229 '
vzorec VIII LE/cis DDPd) 6 171
vzorec XII LE/cis DDPd) 4 138
a) Test je popsán v Introduction 14, Screening data summsry interpretetion and outline of current screen, Drug Evaluation Branch, National Cancer Institute, Bothesda, líaryland, 20014, 1977.
b) cis-dichlor-dieminoplatnatý komplex c) LE=L-1210 lymfatická leukemie varieta L-1210, která je odolná vůči cis-DDP e) doba přežití myší léčených (T) v poměru к netčeným myším (0^ ter8peutická aktivita je významná při T/C >125.
Procento močovinového dusíku v krvi (BUN) po podání komplexi platiny (u krys)®)
Sloučei line Dávka (mg/kg) Výskyt BUN > 30 mg i
cis-DDP . 18 8/10
v zorec Γ. 13 9/10
vzorec /11 29 0/10
1 o 0/10
vzorec Vlil 1ύ 0/10
9 0/10
vzorec IX 27 1/9
15 0/10
vzorec X 11 0/10
6 0/10
vzorec XII 1 1 1/10
6 0/10
) Obecně uznávaná a významná metoda pro stanovení toxicity pro ledviny, která sleduje vývoj krevního močovinového dusíku; hodnoty BUN > 30 mg % ukazují nefrotoxicitu '.yvdar.ou chemickou látkou.

Claims (2)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    Způscb výroby diaminoplatičitých komplexů obecného vzorce V
    Y (V) v němž — a znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až
    20 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, arylovou nebo aralkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě R^ a Hg znamenají dohromady s přilehlým atomem uhlíku cykloalkylovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, X a Y znamenají nezávisle na sobě atom halogenu, dusičnanový aniont nebo hydroxylovou skupinu, nebo tvoří dohromady síranový aniont, s výhradou, jestliže X a Y znamenají atom chloru a dj znamená metylovou skupinu, pak R? má jiný význam než metylovou skupinu, jestliže X a Y znamenají atom chloru a R^ znamená atom vodíku, pak Rg má jiný význam než atom vodíku a jestliže X znamená atom chloru a R^ a Rg znamenají atom vodíku, pak Y má jiný význam než hydroxylovou skupinu, vyznačující se tím, že se na chlorid disminoplatnatý obecného vzorce VI cis-LPtClg (VI) v němž L znamená Z^-disubstituovaný propendiaminový ligand, kde substituenty v poloze
  2. 2,2 odpooídají významům substituentů Rj a R2 ve sloučenině obecného vzorce V, působí oxidačním činidlem, vybraiým ze skupiny zahrnující plynný chlor nebo peroxid vodíku, načež se získaná sloučenina popřípadě podrobí dalšímu zpracování k převedení skupin X a Ϊ na skupiny jiné, spadající do rozsahu významů uvedených pod obecrým vzorcem V.
CS809611A 1980-01-03 1980-12-31 Processing of complexed diamino platinum CS239911B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NLAANVRAGE8000032,A NL181434C (nl) 1980-01-03 1980-01-03 Platina(iv)-diamine-complexen, alsmede hun bereiding en toepassing.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS239911B2 true CS239911B2 (en) 1986-01-16

Family

ID=19834620

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS809611A CS239911B2 (en) 1980-01-03 1980-12-31 Processing of complexed diamino platinum

Country Status (31)

Country Link
US (2) US4431666A (cs)
JP (1) JPS56100796A (cs)
AR (1) AR227903A1 (cs)
AT (1) AT377242B (cs)
AU (1) AU542600B2 (cs)
BE (1) BE886929A (cs)
CA (1) CA1154030A (cs)
CH (1) CH650003A5 (cs)
CS (1) CS239911B2 (cs)
DD (1) DD156909A5 (cs)
DE (1) DE3100017A1 (cs)
DK (1) DK153468C (cs)
ES (2) ES8205231A1 (cs)
FI (1) FI72321C (cs)
FR (1) FR2473046A1 (cs)
GB (1) GB2066819B (cs)
GR (1) GR72849B (cs)
HU (1) HU184922B (cs)
IE (1) IE50653B1 (cs)
IL (1) IL61708A (cs)
IT (1) IT1193395B (cs)
LU (1) LU83046A1 (cs)
NL (1) NL181434C (cs)
NO (1) NO810004L (cs)
NZ (1) NZ195926A (cs)
PH (1) PH21998A (cs)
PT (1) PT72298B (cs)
SE (1) SE439921B (cs)
SU (1) SU1083911A3 (cs)
YU (1) YU41754B (cs)
ZA (1) ZA8114B (cs)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL8101026A (nl) * 1981-03-03 1982-10-01 Tno Platinadiamine-complexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijk platinadiamine-complex voor de behandeling van kanker alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel.
US4786725A (en) * 1982-06-28 1988-11-22 Engelhard Corporation Solubilized platinum (II) complexes
US4598091A (en) * 1983-02-18 1986-07-01 Degussa Aktiengesellschaft (1,2-diphenyl)-ethylenediamine)-platinum (II) complex compounds
JPS6087295A (ja) * 1983-10-19 1985-05-16 Nippon Kayaku Co Ltd 新規白金錯体
US4599352A (en) * 1984-03-01 1986-07-08 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Antineoplastic platinum (IV) complexes and compositions
US4550187A (en) * 1984-04-12 1985-10-29 The Research Foundation Of State University Of New York Synthesis of platinum (IV) antineoplastic agents
HU193809B (en) * 1984-09-12 1987-12-28 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Process for producing new platinum complexes
US4737589A (en) * 1985-08-27 1988-04-12 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Platinum Complexes
US4658047A (en) * 1985-09-27 1987-04-14 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method of preparing 1,2-diaminocyclohexane tetrachloro platinum (IV) isomers
US5041581A (en) * 1985-10-18 1991-08-20 The University Of Texas System Board Of Regents Hydrophobic cis-platinum complexes efficiently incorporated into liposomes
US5117022A (en) * 1985-10-18 1992-05-26 The Board Of Regents, The University Of Texas System Hydrophobic cis-platinum complexes efficiently incorporated into liposomes
US5384127A (en) * 1985-10-18 1995-01-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Stable liposomal formulations of lipophilic platinum compounds
US4760157A (en) * 1986-01-31 1988-07-26 American Cyanamid Company (2,2,-bis(aminomethyl)-1,3-propanediol-N,N')platinum complexes
JPS63203692A (ja) * 1987-02-19 1988-08-23 Nippon Kayaku Co Ltd 新規白金錯体
ES2054778T3 (es) * 1988-01-09 1994-08-16 Asta Medica Ag Complejos de 1,2-bis (aminometil) ciclobutano-platino.
NL8802150A (nl) * 1988-08-31 1990-03-16 Tno Platina-(ii)-diaminecomplex, werkwijze voor het bereiden van deze verbinding, preparaat met anti-tumor werking, dat deze verbinding bevat, alsmede gevormde preparaten met anti-tumor werking.
NL8802149A (nl) * 1988-08-31 1990-03-16 Tno Platina-(iv)diaminecomplex, werkwijze voor het bereiden van deze verbinding, preparaat met anti-tumor werking, dat ten minste een platinaverbinding bevat, alsmede gevormde preparaten met anti-tumor werking.
US5041578A (en) * 1988-11-22 1991-08-20 Board Of Regents, The University Of Texas System Water soluble 1,2-diaminocyclohexane platinum (IV) complexes as antitumor agents
US5393909A (en) * 1988-11-22 1995-02-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Diamine platinum complexes as antitumor agents
US5434256A (en) * 1988-11-22 1995-07-18 Board Of Regents, The University Of Texas System Diamine platinum complexes as antitumor agents
US4994591A (en) * 1989-06-02 1991-02-19 The Research Foundation Of State University Of Ny Platinum complexes derived from b-silyamines
US5196555A (en) * 1989-10-17 1993-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Water and solvent soluble axial hydroxy and mono- and di- carboxylic acid derivatives having high tumor activity
FI905018A0 (fi) * 1989-10-17 1990-10-12 Bristol Myers Squibb Co I vatten och loesningsmedel loesliga axiala hydroxi-och mono- och dikarboxylsyraderivat med stor tumoeraktivitet.
US5130450A (en) * 1990-04-25 1992-07-14 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Platinum complexes
GB9211291D0 (en) * 1992-05-28 1992-07-15 British Tech Group Antifungal compounds
DE4415263C1 (de) * 1994-04-15 1995-11-30 Asta Medica Ag Cis-[trans-1,2-Cyclobutanbis(methylamin)-N,N']-[(2S)-lactato-O·1·, O·2·]-platin(II)-trihydrat (Lobaplatin-Trihydrat), seine Herstellung und arzneiliche Verwendung
US5843475A (en) 1996-12-06 1998-12-01 Board Of Regents, The University Of Texas System Delivery and activation through liposome incorporation of diaminocyclohexane platinum (II) complexes
US6264891B1 (en) * 1998-12-22 2001-07-24 Eos Biotechnology, Inc. Apparatus and method for concurrent chemical synthesis
EP1229934B1 (en) 1999-10-01 2014-03-05 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
CN105198933B (zh) * 2014-06-20 2018-08-14 贵州益佰制药股份有限公司 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用
RU2695357C1 (ru) 2015-06-24 2019-07-23 Ниппон Каяку Кабусики Каися Новый комплекс платины (iv)
CA2998559A1 (en) 2015-09-14 2017-03-23 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer conjugate of hexa-coordinated platinum complex
CN105713046B (zh) * 2016-02-01 2018-10-26 复旦大学 一种铂类抗肿瘤前体药物，其纳米水凝胶药物及其制备方法
CN106946946A (zh) * 2017-03-29 2017-07-14 昆明贵研药业有限公司 一种铂类抗肿瘤药物米铂氧化物的制备方法
EP3986466A1 (en) * 2019-06-18 2022-04-27 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften E. V. Site-specific, kinetically inert conjugation of labels and/or carriers to target molecules such as his-tagged proteins via metal complex reagents

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH605550A5 (cs) * 1972-06-08 1978-09-29 Research Corp
US4053587A (en) * 1973-04-13 1977-10-11 Research Corporation Method of treating viral infections
GB1578323A (en) * 1976-02-26 1980-11-05 Rustenburg Platinum Mines Ltd Compositions containing platinum
SE7810798L (sv) * 1977-10-19 1979-04-20 Johnson Matthey Co Ltd Kompositioner, innehallande platina
SE7903359L (sv) * 1978-04-20 1979-10-21 Johnson Matthey Co Ltd Kompositioner innehallande platina
GB2019405A (en) * 1978-04-20 1979-10-31 Johnson Matthey & Co Ltd Pt Pt (II) and (IV) Amino-Acid Complexes
SE7903361L (sv) * 1978-04-20 1979-10-21 Johnson Matthey Co Ltd Kompositioner innehallande platina
JPS6034958B2 (ja) * 1978-09-02 1985-08-12 喜徳 喜谷 新規白金錯体

Also Published As

Publication number Publication date
DK153468B (da) 1988-07-18
IE50653B1 (en) 1986-06-11
US4482569A (en) 1984-11-13
SE8100006L (sv) 1981-07-04
CA1154030A (en) 1983-09-20
ES498240A0 (es) 1982-06-01
IL61708A (en) 1984-05-31
JPH0428716B2 (cs) 1992-05-15
YU41754B (en) 1987-12-31
ES8205231A1 (es) 1982-06-01
DK1681A (da) 1981-07-04
GB2066819B (en) 1984-01-18
FR2473046B1 (cs) 1985-03-01
GB2066819A (en) 1981-07-15
PT72298A (en) 1981-01-01
NL181434C (nl) 1987-08-17
ZA8114B (en) 1982-01-27
NZ195926A (en) 1983-04-12
PT72298B (en) 1981-11-10
YU336380A (en) 1983-10-31
JPS56100796A (en) 1981-08-12
AT377242B (de) 1985-02-25
HU184922B (en) 1984-11-28
IL61708A0 (en) 1981-01-30
DK153468C (da) 1988-12-12
GR72849B (cs) 1983-12-07
IE802744L (en) 1981-07-03
NL8000032A (nl) 1981-08-03
NO810004L (no) 1981-07-06
FI72321B (fi) 1987-01-30
SU1083911A3 (ru) 1984-03-30
NL181434B (nl) 1987-03-16
SE439921B (sv) 1985-07-08
ES8207119A1 (es) 1982-09-01
PH21998A (en) 1988-05-02
BE886929A (nl) 1981-06-30
AU542600B2 (en) 1985-02-28
ATA381A (de) 1984-07-15
US4431666A (en) 1984-02-14
FI72321C (fi) 1987-05-11
DD156909A5 (de) 1982-09-29
CH650003A5 (de) 1985-06-28
LU83046A1 (de) 1981-03-27
IT8027029A0 (it) 1980-12-31
FI810002L (fi) 1981-07-04
FR2473046A1 (fr) 1981-07-10
IT1193395B (it) 1988-06-15
DE3100017A1 (de) 1981-11-19
AR227903A1 (es) 1982-12-30
AU6594981A (en) 1981-07-09
ES507474A0 (es) 1982-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS239911B2 (en) Processing of complexed diamino platinum
US4140707A (en) Malonato platinum anti-tumor compounds
US4562275A (en) Antitumor platinum complexes
JPS6326116B2 (cs)
JP3200421B2 (ja) 化学療法剤としての新規ビス白金錯体
HU198302B (en) Process for producing new platine-komplexes and citostatice pharmaceuticalcompositions containing them as active components
US4657927A (en) Malonato platinum compounds
US4234500A (en) Ethylenediamine platinum(II) and 1,2-diamino-cyclohexane platinum(II) pyrophosphate complexes
FI76351B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2,2-substituerade 1,3-alkandiaminplatina(ii)komplexer med antitumoeraktivitet.
RU2140422C1 (ru) Трехплатиновые комплексы pt(ii), способ их получения
JPS6133192A (ja) 異性体的に純粋なテトラハロ（１，２−ジアミノシクロヘキサン）プラチナ（４）錯体およびその用途
US4687780A (en) Anti-tumor compounds of platinum
AU626189B2 (en) Platinum coordination compound
JPH02108693A (ja) 白金（４）ジアミン錯体
US5770591A (en) Bis-platinum complexes as chemotherapeutic agents
EP0227127A2 (en) Pharmaceutically active phosphino-hydrocarbon-group VIII-metal complexes, antitumor compositions containing these complexes, and a process for preparing said compounds or antitumor compositions
AU597932B2 (en) (Gem-heterocyclodimethanamine-N,N&#39;) platinum complexes
US5049686A (en) Novel large-ring diamine platinum(II) and platinum(IV) chelates
US4999444A (en) Novel neutral mixed ligand platinum(II) and platinum(IV) complexes
JPS61267595A (ja) 新規白金錯体
JPH0247998B2 (ja) Hatsukinsakutai
GB2210039A (en) 3,4-diamino-tetrahydropyran-pt (II)
GB2303627A (en) Anti-tumour platinum complex
JPS5910596A (ja) ビス（チオシアナト）パラジウム錯体およびそれを含む薬剤組成物
DE10351021A1 (de) Carboplatin-artige Platin (II)-Komplexe