DE69902913T2

DE69902913T2 - Injizierbare zweiphasige zusammensetzungen für kosmetische und plastische chirurgie

Info

Publication number: DE69902913T2
Application number: DE69902913T
Authority: DE
Inventors: Estelle Piron; Valerie Taupin; Raymonde Tholin; Franck Villain
Original assignee: DERMATECH COURBEVOIE; Corneal Industrie SA
Current assignee: DERMATECH COURBEVOIE; Corneal Industrie SA
Priority date: 1998-07-01
Filing date: 1999-06-30
Publication date: 2003-04-30
Anticipated expiration: 2019-07-01
Also published as: JP2002519156A; DE69902913D1; WO2000001428A1; FR2780730B1; CA2335928C; BR9911998B1; BR9911998A; ES2184462T3; EP1091775A1; FR2780730A1; US6685963B1; EP1091775B1; BR9911998B8; JP4577987B2; CA2335928A1

Description

Hauptgegenstand der vorliegenden Erfindung sind zweiphasige injizierbare Zusammensetzungen, die insbesondere in der plastischen und kosmetischen Chirurgie brauchbar sind. Genauer sind ihr Gegenstand
- biokompatible zweiphasige Zusammensetzungen mit einer in einer kontinuierlichen Phase suspendierten dispersen Phase,
- ein Herstellungsverfahren für solche Zusammensetzungen,
- ein in der plastischen und kosmetischen Chirurgie verwendbares Füllmaterial auf der Grundlage dieser zweiphasigen Zusammensetzungen.
Die vorliegende Erfindung schlägt insbesondere eine befriedigende Lösung des technischen Problems einer haltbaren Füllung von Volumenfehlern der Haut, wie Falten oder Narben, insbesondere in der Gesichtsebene, vor.
Hinsichtlich dieses technischen Problems wurden im Stand der Technik bereits verschiedene Lösungswege, insbesondere verschiedene zweiphasige injizierbare Zusammensetzungen, vorgeschlagen.
Seit 1970 hatte Jaime Planas die Idee, Silikonteilchen zur Injektion unter die Haut darzustellen.
Es wurde eingehender beschrieben:
- in der EP-A-0 406 375: ein alloplastisches Implantat auf Basis eines gewebeverträglichen Feststoffs; wobei dieser pulverförmige Feststoff aus festen Teilchen mit einem mittleren Durchmesser zwischen 10 und 200 um besteht, die eine glatte Oberfläche frei von Ecken und Kanten besitzen. Man findet heute auf dem Markt ein Produkt, das dieser Patentanmeldung entspricht. Dieses unter der Marke Artecoll® auf den Markt gebrachte Produkt besteht aus Mikrokügelchen aus Polymethylmethacrylat (PMMA), die in einer Kollagenlösung suspendiert sind;
- in der EP-A-0 466 300: ein viskoeleastisches Gel mit einer gelatinösen Phase (einer geringfügigen Vernetzung unterworfen), die in einer flüssigen Phase (nicht vernetzt) suspendiert ist; diese beiden Phasen sind vorteilhaft ausgehend von Hylan-Fasern (natürliche Hyaluronsäure, die in situ chemisch modifiziert wurde, um die Extraktion aus dem Gewebe zu erleichtern) hergestellt;
- in der US-A-5,137,875: injizierbare Kollagenlösungen oder -dispersionen, die gelöste Hyaluronsäure enthalten;
- in der WO-A-96/33751: zweiphasige Zusammensetzungen, die in der kontinuierlichen und dispersen Phase Hyaluronsäure oder eines ihrer Salze enthalten können, wobei diese Säure oder ihr Salz in Form von Fragmenten "relativ" vernetzt zur Bildung der dispersen Phase und sehr wenig oder gar nicht vernetzt zur Bildung der kontinuierlichen Phase eingeführt wird. Es ist vorgesehen, in diese kontinuierliche Phase in Kombination mit oder anstelle dieser Hyaluronsäure oder eines ihrer Salze ein anderes biokompatibles Polymer einzuführen, das aus Proteinen, Polysacchariden oder deren Derivaten ausgewählt ist.
Ein Produkt vom Typ der zweiphasigen Zusammensetzung soll außerdem in den USA in der Prüfung sein. Es besteht im wesentlichen aus Silikonkügelchen, die in einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon dispergiert sind.
Nebenbei bemerkt beschreiben die Dokumente BP-A-826 381, FR-A-2 568 127, US-A-4 657 553 und US-A-4 563 490 keine zweiphasigen Zusammensetzungen.
Die für die plastische und kosmetische Chirurgie brauchbaren zweiphasigen Zusammensetzungen sind daher nach zahlreichen Varianten abwandelbar und es erscheint nicht offensichtlich, eine hinsichtlich der zahlreichen Parameter optimierte zu entwickeln, welche
- die Art und genaue Form der kontinuierlichen Phase und
- die Art, die Form, der Oberflächenzustand ... der dispersen Phase sind.
Diesbezüglich schlagen die Anmelder einen neuen besonders leistungsfähigen Typ zweiphasiger Zusammensetzungen vor.
Die erfindungsgemäße zweiphasige biokompatible Zusammensetzung umfasst also eine in einer kontinuierlichen Phase suspendierte disperse Phase und ist dadurch gekennzeichnet, dass diese disperse Phase aus Teilchen mindestens eines Hydrogels eines durch Polymerisation und Vernetzung von Acrylsäure und/oder Methacrylsäure und/oder von mindestens einem Derivat dieser Säuren erhaltenen (Co)polymeren besteht.
Die erfindungsgemäßen zweiphasigen Zusammensetzungen sind injizierbar. Sie sind unter diesem Gesichtspunkt formuliert. Insbesondere deshalb enthalten sie eine kontinuierliche Phase, welche als Injektionsmedium für die Teilchen der dispersen Phase dient.
Das in dieser Beschreibung verwendete Adjektiv injizierbar bedeutet manuell mittels einer mit herkömmlicher Nadel ausgerüsteten Spritze injizierbar. Die erfindungsgemäßen zweiphasigen Zusammensetzungen sind besonders interessant, weil sie für das Injizieren mit sehr feinen Nadeln (mit einem Durchmesser zwischen 0,3 und 0,5 mm) formuliert werden können. Der Fachmann versteht, dass der entscheidende Parameter die größte Abmessung der suspendierten Teilchen ist. Im Rahmen der Erfindung ist es insbesondere möglich, die Zusammensetzungen so zu formulieren, dass sie durch hypodermische Nadeln 30 G ¹/&sub2;, 27 G ¹/&sub2;, 26 G ¹/&sub2;, 25 G injizierbar sind. Diese Zusammensetzungen bilden die vorteilhafteste Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen.
Die erfindungsgemäßen zweiphasigen injizierbaren Zusammensetzungen sind ganz besonders zur intrakutanen Injektion (flach, mittel oder tief) zwecks Implantation in die Haut bestimmt. Um jegliche unangenehme Empfindung, mehr noch allen Schmerz, bei ihrer Injektion und während ihrer Implantation auszuschalten, werden sie deshalb vorteilhaft auf einen pH-Wert zwischen 6,5 und 7,5, bevorzugt zwischen 7 und 7,4, noch mehr bevorzugt zwischen 7,2 und 7,3 gepuffert.
Sowohl kontinuierliche als auch disperse Phase der zweiphasigen Zusammensetzungen werden vorteilhaft auf diesen pH gepuffert.
Man benutzt im allgemeinen einen Phosphatpuffer.
Die erfindungsgemäßen zweiphasigen Zusammensetzungen umfassen daher eine charakteristische disperse Phase, wie oben festgelegt, suspendiert in einer passenden kontinuierlichen Phase.
Diese kontinuierliche Phase muss tatsächlich mehrere Funktionen sicherstellen können, insbesondere:
a) sie muss die disperse Phase stabil suspendiert halten können,
b) sie muss ein leistungsfähiges Injektionsmedium bilden,
c) nach der Injektion und Implantation der zweiphasigen Zusammensetzung muss sie vorteilhaft die disperse Phase schützen (insbesondere sie am Wandern hindern und die Bildung von Fibroblasten um ihre Teilchen fördern, welche den Abbau verlangsamen).
Hinsichtlich der Punkte a und b ist verständlich, dass man einen Kompromiss eingehen muss. Die kontinuierlich Phase muss flüssig genug sein, damit sie leicht injiziert werden kann, und viskos genug, um das Absetzen der dispersen Phase zu verhindern.
Der oben erwähnte Kompromiss kann mit verschiedenen Typen der kontinuierlichen Phase erreicht werden. Im Rahmen der Erfindung werden bestimmte, nachfolgend festgelegte Typen weitgehend bevorzugt.
Es sollen nun die näheren Beschreibungen jeder der Phasen - der kontinuierlichen und der dispersen - der erfindungsgemäßen zweiphasigen Zusammensetzungen gegeben werden.
Als kontinuierliche Phase wird eine wässrige Lösung mindestens eines Polymers verwendet, das aus Proteinen, Polysacchariden und deren Derivaten ausgewählt und vernetzt ist. Je nach seiner Art kann das Polymer zur Sicherung seiner oben erwähnten Wirkung schwach oder stark vernetzt verwendet werden. Insbesondere kann verwendet werden: als Protein: Kollagen, Albumin, Elastin ..., als Polysaccharid oder Polysaccharidderivat: Hyaluronsäure, deren Salze, Chondroitin- und Keratansulfate, Heparin, Alginsäure, Stärke, Carboxymethylcellulose, Chitosan.
Die Vernetzung dieser Polymertypen bereitet dem Fachmann keine besonderen Schwierigkeiten.
Es wird ganz besonders empfohlen, eine "wässrige Lösung" eines aus Hyaluronsäure, ihren Salzen und Mischungen ihrer Salze ausgewählten Polymers zu verwenden, wobei dieses Polymer vernetzt ist. Nach einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform ist die kontinuierliche Phase der erfindungsgemäßen zweiphasigen Zusammensetzungen ein Hydrogel eines vernetzten Polymers, ausgewählt aus Hyaluronsäure, ihren Salzen und Mischungen der Salze; das vernetzte Polymer besteht vorteilhaft aus einem Natriumhyalonurat.
In der vorliegenden Beschreibung wird der Begriff Hyaluronsäure als generischer Name verwendet, um gleichermaßen Hyaluronsäure selbst wie auch ihre Salze und Mischungen der Salze, insbesondere Hyalonuratsalze, zu bezeichnen. Die erfindungsgemäßen zweiphasigen Zusammensetzungen enthalten vorteilhaft in der kontinuierlichen Phase Natriumhyalonurat als aus Hyaluronsäure, ihren Salzen und deren Mischungen ausgewähltes Polymer. Es wurde bereits festgestellt, dass dieses verwendete Natriumhyalonurat vorteilhaft bakteriellen Ursprungs ist.
Die Hyaluronsäure (oder mindestes eines ihrer Salze) wird ganz besonders wegen ihrer vorteilhaften Eigenschaften bevorzugt. Sie kann insbesondere auf bakteriellem Weg, über Zellen (daher frei von jeglicher Verunreinigung durch Viren oder Prionen) erhalten werden. Zugleich zeigt sie ein stark gelatinöses Verhalten, eine beträchtliche Schmierwirkung, eine gute Biokompatibilität und eine gute Haltbarkeit im Organismus. Sie ist außerdem leicht zu vernetzen.
Vernetzt kann sie die im erfindungsgemäßen Zusammenhang geforderte Viskosität aufweisen, jedenfalls ist sie widerstandsfähiger gegen Abbau und Wärme (Letzteres ist nicht unwichtig, insofern als die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen gewöhnlich im Autoklaven sterilisiert werden).
Kennzeichnend basiert die kontinuierliche Phase der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen vorteilhaft auf vernetzter Hyaluronsäure. Es handelt sich nicht wirklich um eine wässrige Lösung sondern um ein Hydrogel. Die Hyaluronsäure wird auf herkömmliche Art mit Hilfe mindestens eines Vernetzungsmittels vernetzt. Um ein Hydrogel mit einer angemessenen Menge des Vernetzungsmittels zu erhalten, ist es zu empfehlen, als Ausgangsmaterial eine Hyaluronsäure zu verwenden, deren Molmasse größer oder gleich 1 Million Dalton ist. Nach einer bevorzugten Ausführungsform ist es empfohlen, eine Hyaluronsäure zu verwenden, deren Masse zwischen 2 und 4 Millionen Dalton beträgt. Andererseits ist es empfohlen, die Vernetzung über die Hydroxylfunktionen der Hyaluronsäure mittels eines (mindestens eines) Vernetzungsmittels unter Bedingungen durchzuführen, die zu einem Vernetzungsgrad der Hyaluronsäure (des Ausgangsmaterials) führen, der definiert ist durch die Beziehung: Gesamtzahl der reaktiven Funktionen des Vernetzungsmittels/Gesamtzahl der Disaccharideinheiten im Molekül der vorliegenden Hyaluronsäure liegt zwischen 0,25 und 0,50.
Das Netzwerk des Hydrogels, welches also die kontinuierliche Phase der erfindungsgemäßen zweiphasigen Zusammensetzungen bildet, beruht nämlich auf Hyaluronsäuremolekülen, die durch Brücken aus Molekülen des Vernetzungsmittels verbunden sind, wobei in jeder Disaccharideinheit der Hyaluronsäuremoleküle vorteilhaft 0,25 bis 0,50 ihrer Hydroxylfunktionen in diese Brücken eingebunden sind.
Als Vernetzungsmittel kann man jedes bekannte Mittel verwenden, das zur Vernetzung der Hyaluronsäure über deren Hydroxylfunktionen bekannt ist - ein zumindest bifunktionelles Vernetzungsmittel - insbesondere ein Polyepoxid oder dessen Derivate. Als solches Vernetzungsmitel kann man insbesondere verwenden: Epichlorhydrin, Divinylsulfon, 1,4-bis- (2,3-Epoxypropoxy)butan (oder 1,4-bis(Glycidyloxy)butan oder auch 1,4-Butandioldiglycidether = BDDE), 1,2-bis(2,3-Epoxypropoxy)ethylen, 1-(2,3-Epoxypropyl)-2,3-epoxycyclohexan ... Es ist im erfindungsgemäßen Rahmen nicht ausgeschlossen, eine Vielzahl von Vernetzungsmitteln zu verwenden ... Besonders empfohlen ist die Verwendung von 1,4-Butandioldiglycidether (BDDE).
Jedenfalls weiß der Fachmann die Vernetzung der Hyaluronsäure zu beherrschen.
Das die kontinuierliche Phase der erfindungsgemäßen zweiphasigen Zusammensetzungen bildende Hydrogel auf Basis von vernetzter Hyaluronsäure enthält vorteilhaft diese vernetzte Hyaluronsäure in einer Konzentration zwischen 10 und 25 mg/g, vorteilhaft zwischen 15 und 25 mg/g. Ohne zu beschränken kann man hier feststellen, dass das Hydrogel tatsächlich im allgemeinen mehr als 95 Gewichtsprozent Wasser enthält.
Nebenbei sei daran erinnert, dass die Hyaluronsäure, aus der das die kontinuierliche Phase der erfindungsgemäßen zweiphasigen Zusammensetzungen bildende Hydrogel bevorzugt hergestellt wird, vorteilhaft auf bakteriellem Weg erhalten wird (eher als durch Extraktion aus Tiergeweben, insbesondere aus Hahnenkämmen, Nabelschnüren ...) und dass die Verwendung eines Natriumhyalonurats ganz besonders empfohlen ist. Es ist auch in der Tat ganz besonders empfehlenswert, bei der Herstellung des Hydrogels Fasern von bakteriell hergestelltem Natriumhyalonurat zu verwenden.
Die disperse Phase besteht aus Teilchen mindestens eines Hydrogels eines durch Polymerisation und Vernetzung von Acrylsäure und/oder Methacrylsäure und/oder von mindestens einem Derivat dieser Säuren erhaltenen (Co)polymeren.
Diese Teilchen haben herkömmlich eine mehr oder weniger festgelegte Größe, insofern als
- sie nicht zu klein sein dürfen: nimmt man dies an, dann werden sie durch Riesenzellen oder Makrophagen rasch eliminiert, wandern sehr leicht und können so eine karzinogene Wirkung entwickeln; und
- sie dürfen auch nicht zu voluminös sein: nimmt man dies an, dann treten Schwierigkeiten bei ihrer Injektion durch hypodermische Nadeln auf (wie Nadeln 30 G ¹/&sub2;, die einen inneren Durchmesser von 160 um aufweisen) und sie können sich nicht zum Füllen von kleinen Falten eignen ... Bemerkt sei, was die maximale Größe der Teilchen betrifft, dass ihre geringere Verformbarkeit im Hinblick auf das sie bildende Material berücksichtigt wird, wie die von Teilchen anderer Typen.
Im allgemeinen liegt die größte Abmessung der Teilchen zwischen 10 und 120 um, vorteilhaft zwischen 20 und. 80 um.
Man spricht von der größten Abmessung der Teilchen (d. h. ihrem äquivalenten Durchmesser) insofern als es sich vorteilhaft um Hydrogelfragmente handelt, die eine rauhe Oberfläche aufweisen und im allgemeinen durch Zerkleinern einer Hydrogelmasse erhalten werden.
Es ist ausdrücklich keineswegs aus dem Rahmen der Erfindung ausgeschlossen, dass man Teilchen mit Rotationssymmetrie verwendet, die eine glatte Oberfläche ohne Ecken und. Kanten aufweisen. Weitaus bevorzugt ist jedoch die Verwendung von Fragmenten wie oben beschrieben, die man leicht erhalten kann und die von vornherein zwei Vorteile bieten, nämlich:
- eine glatte Oberfläche des Implantats hat ein größeres Risiko, einen Tumor hervorzurufen, als eine rauhe Oberfläche (Prog. Exp. Tumor Res., Band 5, Seiten 85-133: "Carcinogenesis through Solid State Surfaces", von F. Bischoff und G. Bryson);
- eine körnige Teilchenoberfläche begünstigt das Wachstum des umgebenden Fasergewebes, befestigt also die Teilchen an der Injektionsstelle und verhindert ihre Wanderung (Cosmetics, Band 100, Nr. 6, Seiten 1570-1574: "Bioplastique at 6 years", von Ersek, R. A., Gregory, S. R. und Salisbury, M. D.).
Die die disperse Phase der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen bildenden Fragmente können nämlich völlig regellose Formen, insbesondere ovale, abgerundete, dreieckige, quadratische ... Geometrien, sogar die Form von Stäbchen ... aufweisen.
Die Teilchen sind Hydrogelteilchen. Dadurch sind sie insbesondere weniger traumatisierend als Teilchen vom Typ PMMA nach dem Stand der Technik.
Im allgemeinen haben die Teilchen im Gleichgewicht einen Wassergehalt zwischen 10 und 40 Gewichtsprozent, vorteilhaft nahe bei 25 Gewichtsprozent.
Das Hydrogel ist ein vernetztes hydrophiles Acrylat- und/oder Methacrylatpolymer oder -copolymer. Man erhält es durch Polymerisation und Vernetzung von mindestens einem aus Acrylsäure, Methacrylsäure und deren Derivaten ausgewählten Monomer.
Das Hydrogel wird vorteilhaft ausgehend von mindestens einem Monomer erhalten, ausgewählt aus:
Acrylsäure
Ethylacrylat
Propylacrylat
n-Butylacrylat
Isobutylacrylat
Hexylacrylat
Octylacrylat
n-Decylacrylat
Dodecylacrylat
Methacrylsäure
Methylmethacrylat (MMA)
Ethylmethacrylat (EMA)
Propylmethacrylat
n-Butylmethacrylat
Isobutylmethacrylat
Hexylmethacrylat
Octylmethacrylat
n-Decylmethacrylat
Dodecylmethacrylat
Hydroxyethylmethacrylat (HEMA)
Hydroxypropylmethacrylat
Hydroxybutylmethacrylat
Hydroxyisobutylmethacrylat
Hydroxyhexylmethacrylat
Hydroxyoctylmethacrylat
Hydroxy-n-decylmethacrylat
Hydroxydodecylmethacrylat.
Es versteht sich von selbst, dass insofern das (Meth)acrylat(co)polymer hydrophil sein muss (um das Hydrogel zu bilden), ausgeschlossen ist, dass es sich um Polymethylmethacrylat (PMMA) handelt. Wenn man Methylmethacrylat verwendet, dann zwangsläufig als Comonomer.
Das die disperse Phase der erfindungsgemäßen zweiphasigen Zusammensetzungen bildende hydrophile (Meth)acrylat¬ (co)polymer besteht vorteilhaft aus Vernetztem Polyhydroxyethylmethacrylat (PHEMA) oder noch vorteilhafter aus einem vernetzten Copolymer aus
- Hydroxyethylmethacrylat (HEMA) und
- Ethylmethacrylat (EMA).
Das Hydroxyethylmethacrylat (HEMA) verleiht den Teilchen der dispersen Phase Hydrophilie und Nachgiebigkeit, während das Ethylmethacrylat (EMA) deren mechanische Eigen¬ schaften optimiert. Die verwendete Menge EMA muss offenbar in vernünftigen Grenzen bleiben, um den hydrophilen Charakter des Copolymers nicht zu gefährden. Es wird hier festgestellt, dass das Copolymer vorteilhaft durch Copolymerisation von 77,5 bis 87,5 (vorteilhaft 80 bis 85) Gewichtsteilen HEMA und 12,5 bis 22,5 (vorteilhaft 15 bis 20) Gewichtsteilen EMA je 100 Gewichtsteile der Monomere HEMA + EMA erhalten wird. Nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsform erhält man es durch Copolymerisation von 82,5 Gewichtsteilen HEMA und 17,5 Gewichtsteilen EMA.
Das die disperse Phase der erfindungsgemäßen zweiphasigen Zusammensetzungen bildende Copolymer enthält also [HEMA]- und [EMA]-Einheiten im Verhältnis R: R = [HEMA]/[EMA] liegt im allgemeinen zwischen 3,0 und 6,1, vorteilhaft zwischen 3,5 und 5 und beträgt nach einer bevorzugten Ausführungsform 4,1.
Das Poly[HEMA/EMA]-Copolymer ist, wie oben festgestellt, vernetzt. Eine solche Vernetzung ist unverzichtbar, um den Zusammenhalt des Materials und seine Stabilität sicherzustellen. Daher muss ein (mindestens ein) - bifunktionelles - Vernetzungsmittel in einer wirksamen Menge während der Copolymerisation der Monomeren HEMA und EMA verwendet werden. Diese wirksame Menge - im allgemeinen höchstens einige Gewichtsteile: grundsätzlich zwischen 0,5 und 5, vorteilhaft zwischen 0,5 und 2 Gewichtsteile je 100 Gewichtsteile Monomere: HEMA + EMA - muss selbstverständlich angemessen bleiben. Das verwendete Vernetzungsmittel soll kein Comomer sein und dadurch die Eigenschaften, insbesondere die mechanischen, des Poly[HEMA/EMA]-Copolymers verändern.
Jedenfalls verkennt der Fachmann nicht, dass eine Erhöhung des Gehalts an verwendetem Vernetzungsmittel den Wassergehalt der Hydrogele vermindert und ihre Glasübergangstemperatur erhöht.
Es sei darauf hingewiesen, dass das Vernetzungsmittel im allgemeinen in einer solchen Menge in die Struktur des Copolymers eingeführt wird, dass das Verhältnis R' = (Gesamtzahl der reaktiven Funktionen des vorliegenden Vernetzungsmittels)/ (Gesamtzahl der reaktiven Funktionen (Methacrylate) der vorliegenden Reaktanden (HEMA, EMA)) zwischen 6·10&supmin;³ und 60·10&supmin;³ liegt. Dieses Verhältnis beträgt vorteilhaft 10&supmin;².
Was die reaktiven Funktionen des Vernetzungsmittels betrifft, handelt es sich vorteilhaft um Acrylat- oder Meth¬ acrylatfunktionen. Der Fachmann kennt zahlreiche Vernetzungsmittel mit solchen Funktionen, insbesondere:
Butandioldimethacrylat und -diacrylat,
Hexandioldimethacrylat und -diacrylat,
Dekandioldimethacrylat und -diacrylat,
Ethylenglykoldimethacrylat (EDMA),
Tetraethylenglykoldimethacrylat.
Im Rahmen der Erfindung wird - keineswegs einschränkend - empfohlen, die oben aufgelisteten Vernetzungsmittel, insbesondere EDMA, zu verwenden.
Weil also das die Teilchen der dispersen Phase der erfindungsgemäßen zweiphasigen Zusammensetzungen bildende Poly[HEMA/EMA]-Copolymer durch die Vernetzungsmittel dieses (oder eines gleichwertigen) Typs vernetzt ist, findet man selbstverständlich dessen Spur in seinem Gerüst.
Das Poly[HEMA/EMA]-Copolymer wird in an sich bekannter Weise durch Copolymerisation einer Mischung der Monomere HEMA und EMA in Gegenwart von wirksamen Mengen von mindestens einem Polymerisationsinitiator und mindestens einem Vernetzungsmittel hergestellt.
Vorstehend war zu sehen, dass hinsichtlich des Vernetzungsmittels eine wirksame Menge (allgemein von 0,5 bis 5, vorteilhaft von 0,5 bis 2 Gewichtsteile je 100 Gewichtsteile Monomere: HEMA + EMA) eines Vernetzungsmittels wie EDMA eingeführt wird. Dieses EDMA kann man insbesondere in einer Menge von 0,8 Gewichtsteilen verwenden. Andere Vernetzungsmittel, wie oben erwähnt, können anstelle des EDMA verwendet werden.
Als Initiator für die radikalische Copolymerisation des HEMA-EMA kann man insbesondere benutzen:
- ein Gemisch aus Natriumphosphit und Natriumphosphat (oder jedes andere Redoxpaar);
- eine Azoverbindung wie Azoisobutyronitril (AIBN) oder 2,2'-Azo-bis(2,4-dimethylvaleronitril) (AIVN), im Handel insbesondere von der Firma WAKO unter der Bezeichnung V65, deren Strukturformeln nachfolgend dargestellt sind:
Die letztere Verbindung ist hinsichtlich ihrer geringen Toxizität wie auch der ihrer Abbauprodukte besonders bevorzugt. (Es sei jedoch angemerkt, dass der Polymerisationsinitiator nur in sehr geringer Menge verwendet wird und nach Abschluss der Herstellung des Hydrogels im wesentlichen entfernt ist.);
- ein Peroxid wie Benzoylperoxid.
Der Fachmann weiß die zu verwendende Menge des radikalischen Polymerisationsinitiators (im allgemeinen weniger als 1 Gewichtsteil auf 100 Gewichtsteile der Monomeren HE¬ MA + EMA) und im allgemeinen auch die Reaktionskinetik des Reaktionsgemisches zu beherrschen. Insbesondere weiß er, dass, weil Sauerstoff die Wirkung des Polymerisationsinitiators neutralisiert, es bei weitem vorzuziehen ist, diesen vor der Erhöhung der Temperatur aus dem Reaktionsgemisch zu entfernen. Es ist höchst empfehlenswert, ein Inertgas durch das Reaktionsgemisch perlen zu lassen. Was das Aufheizprogramm betrifft, ist dessen Optimierung dem Fachmanns zugänglich.
Als Material zur Bildung der Teilchen der dispersen Phase der erfindungsgemäßen zweiphasigen Zusammensetzungen ist daher das vernetzte Poly[HEMA/EMA]-Copolymer weitgehend zu empfehlen.
Die vorgenannten Feststellungen hinsichtlich der Herstellung der Copolymere, insbesondere bezüglich der zur Verwendung geeigneten Art des/der Vernetzungsmittel und des/der Polymerisationinitiator(en) können ganz selbstverständlich im Zusammenhang mit der (Co)polymerisation und Vernetzung anderer Monomerarten zur Herstellung anderer für die Bildung der dispersen Phase geeigneter Polymerer angewendet werden.
In den erfindungsgemäßen zweiphasigen Zuammensetzungen haben die Teilchen der dispersen Phase allgemein einen Anteil von 10 bis 30 Massenprozent, vorteilhaft 15 bis 25 Massenprozent. Man hat daher im allgemeinen:
10% ≤ (Masse der dispersen Phase)/(Masse der dispersen Phase + Masse der kontinuierlichen Phase) ≤ 30%
Die kontinuierliche Phase ist als hydratisiert anzusehen, während die disperse Phase als trocken oder im Gleichgewicht befindlich angesehen werden kann. Vorteilhaft betrachtet man bei dem Verhältnis dieser Art die Trockenmasse der dispersen Phase, d. h. die Trockenmasse der Teilchen.
Es wird hier festgestellt, dass man im allgemeinen als disperse Phase eine einheitliche Teilchenart verwendet. Es ist jedoch erfindungsgemäß keinesfalls ausgeschlossen, Teilchen verschiedener Art und/oder Form ... gemeinsam zu verwenden.
Was die Herstellung der erfindungsgemäßen zweiphasigen Zusammensetzungen betrifft, hat der Fachmann bereits verstanden, dass diese keine besonderen Schwierigkeiten bereitet. Diese Herstellung, die der zweite Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, umfasst
- die Herstellung der kontinuierlichen Phase (vorteilhaft ein Hydrogel aus vernetzter Hyaluronsäure),
- die Herstellung der dispersen Phase (Teilchen mindestens eines (Co)polymers erhalten durch Polymerisation und Vernetzung von Acryl- und/oder Methacrylsäure und/oder mindestens einem Derivat dieser Säuren);
- das Inkorporieren und Einmischen der dispersen Phase in die kontinuierliche Phase.
Die Herstellung der kontinuierlichen Phase, insbesondere einer solchen aus vernetztem Hyaluronsäure-Hydrogel, vorteilhaft mit einem Vernetzungsgrad und einer Säurekonzentration wie oben beschrieben, bereitet keine besonderen Schwierigkeiten.
Gleichermaßen können die Teilchen der dispersen Phase nach jeglicher an sich bekannten Methode erhalten werden. Rotationssymmetrische Teilchen mit glatter Oberfläche, insbesondere Mikrokügelchen, können durch Emulgieren erhalten werden.
Wie gesehen ist es empfehlenswert, Fragmente mit rauher Oberfläche herzustellen, wobei diese Fragmente vorteilhaft durch mechanisches Zerkleinern einer geeigneten Hydrogelmasse erhalten werden.
Im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens wird vorteilhafterweise empfohlen, die Teilchen der dispersen Phase herzustellen, zu trocknen und getrocknet der kontinuierlichen Phase zuzufügen.
Die hergestellte zweiphasige Zusammensetzung wird zur Lagerung vorteilhaft sterilisiert. Es wird empfohlen, sie vor der Sterilisation und Lagerung abzufüllen. Sie wird vorteilhaft in Spritzen abgefüllt und ist so gebrauchsfertig.
In ihrem letzten Gegenstand betrifft die Erfindung ein in der plastischen und kosmetischen Chirurgie brauchbares Füllmaterial auf der Basis der vorstehend beschriebenen zweiphasigen Zusammensetzungen.
Dieses Material ist besonders leistungsfähig, insbesondere hinsichtlich der Stabilität und des nicht-traumatisierenden Charakters aufgrund der Art und der Konsistenz der kontinuierlichen Phase (vorteilhaft aus vernetzter Hyaluronsäure) und der dispersen Phase (Hydrogel).
Empfohlen ist die Verwendung dieses Füllmaterials zur Füllung insbesondere von Gesichtsfalten wie der Glabellarfalte, von Mundfalten, Nasenlippenfurchen, zur Abschwächung von Runzeln ...
Die Erfindung wird nachfolgend beispielhaft veranschaulicht.
Ausgehend von Natriumhyaluronuratfasren (NaHa) für die kontinuierliche Phase und von Fragmenten eines Poly[HEMA/EMA]-Hydrogels für die disperse Phase wurde eine erfindungsgemäße zweiphasige Zusammensetzung hergestellt.

a) Herstellung der kontinuierlichen Phase

Diese kontinuierliche Phase wurde mit Natriumhyalonuratfasern (Molmasse Mw = 2,9·10&sup6; Da) bakteriellen Ursprüngs hergestellt. Zuerst wurde eine Lösung mit 11,5 Massenprozent dieser Fasern in 0,25 mol/l Sodalösung hergestellt. Zu dieser homogenisierten Lösung wurden 60 ul 1,4-Butandioldiglycidether (BDDE) zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde homogenisiert und für 2 h bei 50ºC auf dem Wasserbad gehalten.
Das resultierende Gel wurde durch Zugabe von 1 mol/l Salzsäure neutralisiert und dann mit Phosphatpuffer von pH 7,2 verdünnt, bis man eine Konzentration von 20 mg/g NaHa erhielt.
Dieses Gel wurde danach durch Dialyse in einem Phosphatpufferbad gereinigt, um zugleich das Vernetzungsmittel (BDDE) und das Polymer, das nicht reagiert hatte, aus seiner Struktur zu entfernen.
In diesem Gel ist das Verhältnis: Gesamtzahl der reaktiven Funktionen des Vernetzungsmittels/Gesamtzahl der Disaccharideinheiten des vorliegenden Polymermoleküls gleich 0,27.

b) Herstellung der dispersen Phase

Man stellte zunächst auf folgende Weise Scheiben oder Stäbchen eines Acrylhydrogels her:
82,5 g Hydroxyethylmethacrylat (HEMA), 17,5 g Ethylmethacrylat (EMA), 1 g 4-Methacryloxy-2-hydroxybenzophenon (MOBP), 0,8 g Ethylenglykoldimethacrylat und 0,2 g Benzoylperoxid wurden in ein Becherglas gegeben.
Man homogenisierte das Reaktionsgemisch und ließ 2 min lang Argon hindurchsprudeln. Die so von Sauerstoff befreite Lösung wurde auf Formen verteilt; diese Formen wurden danach
- 48 h in ein Wasserbad von 40ºC;
- 48 h in ein Wasserbad von 60ºC;
- danach 48 h in einen Trockenschrank bei 100ºC gestellt.
Nach dem Abkühlen wurde das so erhaltene Material entformt. Die entformten Scheiben oder Stäbchen wurden nun mechanisch zerkleinert. Das so erhaltene Pulver wurde danach auf Sieben der Maschenweite 100, 40 und 25 um gesiebt. Nur die auf dem 25 um-Sieb zurückbleibenden Fragmente wurden aufbewahrt. Diese wurden nun in einem siedenden Bad aus Alkohol und Wasser gereinigt, zur Entfernung der kleineren auf dem 25 um-Sieb zurückgebliebenen Fragmente absitzen gelassen und schließlich zweimal mit deionisiertem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen im Luftstrom (flux) (Klasse 100) wurden die so erhaltenen Fragmente wiederum gesiebt (25 um), bevor sie für das Endprodukt verwendet wurden.

c) Herstellung der zweiphasigen Zusammensetzung

11 g der in Punkt b) erhaltenen trockenen Fragmente wurden dem in Punkt a) erhaltenen vernetzten NaHa-Gel zugesetzt. Das Ganze wird gemischt, um eine homogene Dispersion zu erhalten. Das Massenverhältnis m = (Masse der Fragmente) /(Masse der Fragmente + Masse des Gels) ist 0,2.
Proben der so erhaltenen zweiphasigen Zusammensetzung wurden auf Extrudierbarkeit geprüft, um die zur Injektion erforderliche Kraft zu ermitteln. Diese Prüfungen wurden mittels einer Zugvorrichtung VERSATEST (MECMESIN) durchgeführt.
Für eine Kompressionsgeschwindigkeit von 12,5 mm/min war die Nennkraft für die Injektion durch
- eine 30 G ¹/&sub2;-Nadel 25 bis 30 N,
- eine 27 G ¹/&sub2;-Nadel 12 bis 15 N.

d) Abfüllung der zweiphasigen Zusammensetzung

Die so erhaltene Dispersion oder Suspension wurde in Spritzen gefüllt, die im Autoklaven sterilisiert wurden. Die Dispersion ist injizierbar, insbesondere durch Nadeln von 25 G bis 30 G ¹/&sub2;.

Claims

1. Zweiphasige biokompatible Zusammensetzung mit einer in einer kontinuierlichen Phase suspendierten dispersen Phase, dadurch gekennzeichnet, dass die disperse Phase aus Teilchen mindestens eines Hydrogels eines durch Polymerisation und Vernetzung von Acrylsäure und/oder Methacrylsäure und/oder von mindestens einem Derivat dieser Säuren erhaltenen (Co)polymeren besteht, und dadurch, dass die kontinuierliche Phase eine wässrige Lösung von mindestens einem vernetzten Polymeren, ausgewählt aus Proteinen, Polysacchariden und deren Derivaten, ist.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die kontinuierliche Phase ein Hydrogel eines vernetzten Polymers, ausgewählt aus Hyaluronsäu¬ re, deren Salzen und Mischungen von deren Salzen ist, das vorteilhaft aus einem Natriumhyaluronat besteht.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das in der kontinuierlichen Phase enthaltene Hydrogel ausgehend von einem Polymer, dessen Molmasse gleich oder größer als 1 Million Dalton, vorteilhaft zwischen 2 und 4 Millionen Dalton, ist, erhalten wird, welches über seine Hydroxylfunktionen mittels eines Vernetzungsmittels zu einem Vernetzungsgrad vernetzt wurde, der durch die Beziehung: Gesamtzahl der reaktiven Funktionen des Vernetzungsmittels/Gesamtzahl der Disaccharideinheiten des Hyaluronsäuremoleküls liegt zwischen 0,25 und 0,50, definiert ist.

4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass das in der kontinuierlichen Phase enthaltene Hydrogel das vernetzte Polymer in einer Konzentration zwischen 10 und 25 mg/g, vorteilhaft zwischen 15 und 25 mg/l, umfasst.

5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer aus Hyaluronsäure und ihren Salzen ausgewählt ist und auf bakteriellem Weg erhalten wurde.

6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Teilchen der dispersen Phase ihre größte Abmessung zwischen 10 und 120 um, vorteilhaft zwischen 20 und 80 um, haben.

7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Teilchen der dispersen Phase Bruchstücke eines Hydrogels sind, die eine raue Oberfläche aufweisen.

8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Teilchen der dispersen Phase im Gleichgewicht einen Wassergehalt zwischen 10 und 40, vorteilhaft bei 25 Gewichtsprozent, haben.

9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das (Co)polymer ein vernetztes Copolymer aus Hydroxyethylmethacrylat (HEMA) und Ethylmethacrylat (EMA) ist.

10. Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das vernetzte Copolymer die Einheiten [HEMA] und [EMA] im Verhältnis R = [HEMA]/[EMA] umfasst, wobei R zwischen 3,0 und 6,1, vorteilhaft zwischen 3,5 und 5 liegt und bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform 4,1 beträgt.

11. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass das vernetzte Polymer durch Reaktion von

- 77,5 bis 87,5, vorteilhaft 80 bis 85 Gewichtsteile HEMA und

- 12,5 bis 22,5, vorteilhaft 15 bis 20 Gewichtsteile EMA auf 100 Gewichtsteile Monomer: HEMA + EMA in Gegenwart einer wirksamen Menge eines Vernetzungsmittels erhalten wird.

12. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass sie 10 bis 30, vorteilhaft 15 bis 25 Massenprozent der in der kontinuierlichen Phase suspendierten Teilchen enthält.

13. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es umfasst:

- die Herstellung einer geeigneten kontinuierlichen Phase;

- die Herstellung von Teilchen aus mindestens einem Hydrogel eines durch Polymerisation und Vernetzung von Acrylsäure und/oder Methacrylsäure und/oder von mindestens einem Derivat dieser Säuren erhaltenen (Co)polymeren, wobei die Teilchen am Ende der Herstellung vorteilhaft getrocknet werden;

- Zufügen und Einmischen der vorteilhaft trockenen Teilchen in die geeignete kontinuierliche Phase.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Teilchen durch mechanisches Zerkleinern eines Hydrogelkörpers erhalten werden.

15. In der wiederherstellenden und kosmetischen Chirurgie verwendbares Füllmaterial, dadurch gekennzeichnet, dass es auf einer zweiphasigen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 basiert.