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JP2002519156A - 修復および形成手術において特に有用な二相性注射用組成物 - Google Patents

修復および形成手術において特に有用な二相性注射用組成物

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JP2002519156A
JP2002519156A JP2000557874A JP2000557874A JP2002519156A JP 2002519156 A JP2002519156 A JP 2002519156A JP 2000557874 A JP2000557874 A JP 2000557874A JP 2000557874 A JP2000557874 A JP 2000557874A JP 2002519156 A JP2002519156 A JP 2002519156A
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トラン，レモンド
ビラン，フランク
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コルネアル・インデユストリ
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Abstract

(57)【要約】 本発明は連続相に懸濁した分散相を含んでなる、生物学的適合性を有する二相性組成物；該組成物の製造方法；該二相性組成物を基にした修復および形成手術に有用な充填物質に関する。本発明は該二相性組成物分散相がアクリル酸および／またはメタクリン酸および／または少なくとも該酸の誘導体の重合および架橋により得られる少なくとも一つの（共）重合体ヒドロゲルの粒子からなるということを特徴とする。該二相性組成物連続相はヒアルロン酸、その塩およびその塩の混合物から選択される重合体ヒドロゲルであるのが都合よく、ヒアルロン酸ナトリウムからなり、該重合体が架橋しているのが都合よい。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明の主な目的は、修復および形成手術において特に有用な二相性注射用組
成物である。さらに正確には； − 連続相に懸濁した分散相を含んでなる生物学的適合性を有する二相性組成
物； − 該組成物の製造方法； − 該二相性組成物を基にした、修復手術および形成手術において有用な充填
物質； を目的とする。
【０００２】 本発明は特に顔面の皺または瘢痕のごとき皮膚容量の欠如のための耐久性のあ
る充填物についての技術的な問題に関して満足のいく解決を提供している。
【０００３】 この技術的な問題に関しては、従来技術により、種々の研究法、特に種々の二
相性注射用組成物が提供されている。
【０００４】 Ｊａｉｍｅ Ｐｌａｎａｓは１９７０年から、皮下に注射用のシリコン粒子を
作る考えを持っていた。
【０００５】 より正確には、 − ＥＰ−Ａ−０４０６３７５では；組織適合性を有する固体を基にした異物
形成インプラント；平均径１０μｍから２００μｍで、角も縁もない滑らかな表
面を呈する固体粒子により構成される該微粉状の固体。この特許出願に相当する
製品は現在市場に出回っている。該製品は商標アルテコール（Ａｒｔｅｃｏｌｌ
）（登録商標）として市販されており、コラーゲン溶液中に懸濁したポリメタク
リレート（ＰＭＭＡ）のミクロスフェアから成る； − ＥＰ−Ａ−０４６６３００では；液体相（架橋形成していない）中に分散
したゼラチン状相（架橋形成率が低い）からなる粘弾性ゲル組成物；該二相はヒ
ラン（Ｈｙｌａｎ）の繊維から製造されているのが都合よい（組織からの抽出を
促進する目的で化学的にインサイチュ修飾された天然ヒアルロン酸）； − ＵＳ−Ａ−５１３７８７５では；溶液中ヒアルロン酸を含有する、注射用
コラーゲン溶液または分散物； − ＷＯ−Ａ−９６３３７５１では；連続相および分散相にヒアルロン酸また
はその塩を含有できる二相性組成物；該酸または塩が介在し、断片の形態で「相
対的」架橋して分散相を構成し、水溶液では全くまたはほとんど架橋しておらず
、連続相を構成している。該連続相では該ヒアルロン酸またはその塩の一つと組
み合わせてまたはその代わりにタンパク質、多糖およびその誘導体から選択され
る別の生物学的適合性を有する重合体を用いている； について記載されている さらに、二相性組成物の形態の製品が米国で評価されるであろう。それは主に
シリコンボールから成り、ポリビニルピロリドンの溶液中に分散している。
【０００６】 なお、ここでＥＰ−Ａ−８２６３８１、ＦＲ−Ａ−２５６８１２７、ＵＳ−Ａ
−４６５７５５３およびＵＳ−Ａ−４５６３４９０には二相性組成物についての
記載がないことに注目される。
【０００７】 従って非常に多様な修復および形成手術に有用な二相性組成物があるが； − 連続相の正確な特性および形態； − 分散相の特性、形態、表面の状態等； からなる多くのパラメーターに関して最適化されたそれらの一つを開発すること
は明らかではないようだ。
【０００８】 これに鑑み、本出願では特に高い性能を示す新規の型の二相性組成物を提供す
る。
【０００９】 従って本発明の型の生物学的適合性を有する二相性組成物は連続相に懸濁され
た分散相および、特徴的には、アクリル酸および／またはメタクリン酸および／
または少なくとも一つの該酸の誘導体の重合および架橋により得られる（共）重
合体の少なくとも一つのヒドロゲルの粒子からなる該分散相を含む。
【００１０】 本発明の二相性組成物は注射用組成物である。この目的で組成物を処方した。
この目的のために組成物は連続相を含有し、該相を分散相の粒子のための注射用
ビヒクルとして提供する。
【００１１】 本明細書に用いる注射用という用語は慣用される針を装着したシリンジにより
手で注射できることを意味する。本発明の二相性組成物は特に非常に微細な針（
直径０．３から０．５ｍｍ）により注射できるように処方できる点で興味深い。
当業者は測定したパラメーターが懸濁液中最大径の粒子のパラメーターであるこ
とを理解している。特に３０Ｇ１／２、２７Ｇ１／２、２６Ｇ１／２、２５Ｇの
皮下注射針により注射可能な組成物を処方できることは本発明の範囲内である。
該組成物は本発明の最も有利な態様である。
【００１２】 本発明の注射用二相性組成物は特に真皮に埋め込むための皮膚注射（浅部、中
間部分または深部）を目的とする。そのために、注射の間および埋め込みの間の
いかなる好ましくない感覚または痛みをも排除する目的でｐＨを６．５から７．
５、好ましくは７から７．４、さらに好ましくは７．２から７．３に緩衝するの
が都合よい。
【００１３】 このように、該二相性組成物の二つの連続相および分散相はそのｐＨで緩衝さ
れているのが都合よい。
【００１４】 通常リン酸塩バッファーを用いる。
【００１５】 従って本発明の二相性組成物は本明細書に前記するように十分な連続相に懸濁
した元来の分散相を含んでなる。
【００１６】 該連続相は結果的にいくつかの機能、特に； ａ）安定した状態で分散相が懸濁していなければならない； ｂ）高性能の注射用ビヒクルを構成しなければならない； ｃ）二相性組成物の注射および埋め込みを行った後、該分散相を都合よく保護し
なければならない（特に繊維芽細胞の移動を防ぎ、粒子の周りでの繊維芽細胞形
成の促進し、その分解を低下させる）； を発揮できなければならない。
【００１７】 ａおよびｂに関しては矛盾を受け入れなければならないことが理解されよう。
容易に注射できるためには該連続相は十分に流動性でなければならなず、分散相
のデカンテーションを避けるためには十分に粘性でなければならない。
【００１８】 本明細書に前記した矛盾は異なる型の連続相で得られる。本明細書に後記する
特定の型が主に好ましく、主に本発明の範囲内である。
【００１９】 本発明の二相性組成物の各相である、連続相、分散相に関して詳細を得るのが
我々の今の目的である。
【００２０】 連続相として架橋したまたはしていないタンパク質、多糖およびその誘導体か
ら選択される少なくとも一つの重合体の水溶液を用いるのが都合よい。前記で想
起した機能を発揮するために、該重合体はその特性に応じて、架橋していないで
、わずかに架橋して、または強く架橋して介在できる。特にコラーゲン、アルブ
ミン、エラスチン等をタンパク質として；多糖または多糖誘導体として：ヒアル
ロン酸、その塩、コンドロイチンの硫酸塩、ケラタン、ヘパリン、アルギン酸、
デンプン、カルボキシメチルセルロース、キトサンを用いることが出来る。
【００２１】 この型の重合体に可能な架橋は当業者にとって特別な困難を浮上させるもので
はない。
【００２２】 特に使用が推奨されるものは、ヒアルロン酸、その塩およびその塩の混合物か
ら選択される重合体の「水溶液」であり、該重合体は架橋しているのが都合よい
。実際、好ましい態様では、本発明の二相性組成物の該連続相はヒアルロン酸、
その塩およびその塩の混合物から選択される架橋重合体のヒドロゲルであり、該
架橋重合体はヒアルロン酸ナトリウムからなるのが都合よい。
【００２３】 明細書の以下で用いるヒアルロン酸という用語はヒアルロン酸自体およびその
塩または塩の混合物の両方、特にヒアルロン酸の塩を称する一般名である。本発
明の二相性組成物はその連続相にヒアルロン酸、その塩およびその塩の混合物か
ら選択される重合体として、ヒアルロン酸ナトリウムを含有するのが都合よい。
用いる該ヒアルロン酸ナトリウムは細菌由来であるのが都合よいことはすでに明
記されている。
【００２４】 特性が優れているという観点から該ヒアルロン酸（または少なくともその塩の
一つ）が特に支持されている。特に細菌経路、細胞経路（従ってウイルス型また
はプリオンのいかなる汚染物質も除かれている）により得ることができる。これ
は強力なゼラチン様特性を呈し、注目すべき潤滑粉末であり、生物学的適合性が
良好であり、かつ生体内で良好に保持される。さらにこれは容易に架橋される。
【００２５】 架橋されていると、本発明の範囲内で必要とされる粘性を提供でき、いかなる
場合においても分解および熱に対する抵抗性がより高まる（後者の点は本発明の
組成物が一般にオートクレーブで滅菌される限り無視できない）。
【００２６】 特徴的には本発明の組成物の連続相が架橋ヒアルロン酸を基にしているのが都
合よい。もはや水溶液の問題ではなくヒドロゲルの問題である。該ヒアルロン酸
は通常少なくとも一つの架橋剤の助けを得て架橋している。妥当な量の該架橋物
質を含有するヒドロゲルを得るために、出発物質として分子量が１万ダルトン以
上かそれに等しいヒアルロン酸を用いるのが推奨される。都合のよい態様では分
子量が２から４万ダルトンのヒアルロン酸を用いるのが推奨される。さらに、比
率：該架橋剤の反応性官能基の全数／存在するヒアルロン酸分子の二糖繰り返し
単位の全数により特徴づけられる該ヒアルロン酸（出発物質）の架橋率が０．２
５から０．５０に至る条件下で、架橋剤によりヒアルロン酸の水酸基を介して該
架橋を実施するのが推奨される。
【００２７】 実際には、このように本発明の二相性組成物の連続相を構成するヒドロゲルの
ネットワークは架橋剤の分子の橋渡しにより結合したヒアルロン酸分子を基にし
ており；ヒアルロン酸の該分子の二糖繰り返し単位の各々は、かかる橋渡しに関
与する水酸基の０．２５から０．５０であるのが都合よい。
【００２８】 架橋剤としては、水酸基を介してヒアルロン酸を架橋することが知られている
いずれかの架橋剤、少なくとも二官能価架橋剤、特にポリエポキシドまたはその
誘導体を用いることができる。かかる架橋剤としては特に：エピクロルヒドリン
、ジビニルスルフォン、１，４−ビス−（２，３−エポキシプロポキシ）ブタン
（または１，４−ビス−（グリシジルオキシ）ブタンもしくは１，４−ブタンジ
オール・ジグリシジル・エーテル＝ＢＤＤＥ）、１，２−ビス−（２，３−エポ
キシプロポキシ）エチレン、１−（２，３−エポキシプロピル）−２，３−エポ
キシシクロヘキサン等；を用いることができる。多数の架橋剤を用いることを本
発明の範囲から排除しているわけではない。１，４−ブタンジオール・ジグリシ
ジル・エーテル（ＢＤＤＥ）を用いるのが特に推奨される。
【００２９】 いかなる場合のヒアルロン酸架橋の達成方法も当業者に周知である。
【００３０】 本発明の二相性組成物の連続相を構成するヒドロゲルは架橋ヒアルロン酸を基
にしており、１０から２５ｍｇ／ｇ、好都合には１５から２５ｍｇ／ｇの濃度で
該架橋ヒアルロン酸を含有するのが都合よい。該ヒドロゲルは実際に通常９５重
量％以上の水を含有することが本明細書に記載されているが、これに限定される
ものではない。
【００３１】 なお、本明細書において本発明の二相性組成物の連続相を構成するヒドロゲル
を好ましく作り上げているヒアルロン酸が細菌経路（むしろ動物組織、特に肉冠
および臍帯からの抽出）から得られるのが都合よく、特にヒアルロン酸ナトリム
を用いるのが推奨されることが想起される。実際に、該ヒドロゲルを作り上げる
ために、細菌経路により得られたヒアルロン酸ナトリウムの繊維の介入が特に推
奨される。
【００３２】 分散相はアクリル酸および／またはメタクリン酸および／または少なくとも一
つの該酸の誘導体の重合および架橋により得られた（共）重合体の少なくとも一
つのヒドロゲルの粒子から成る。
【００３３】 該粒子の大きさは通常： − 小さすぎない：仮に小さすぎると、巨細胞またはマクロファージにより急
速に排除され、あまりに容易に移動してしまい、従って発癌性の影響を大きくし
てしまう；および − 大きすぎない：仮に大きすぎると、皮下注射用針（たとえば内径１６０μ
ｍの針３０Ｇ１／２）で注射するときに困難が生じ、小さい皺の充填には適さな
くなる可能性がある。ここで該粒子の大きさが最大である場合、それが構成材料
であるために別の型の粒子よりも変形能力が低減していることを考慮に入れるこ
とが注目されよう。
【００３４】 該粒子の最大寸法は通常１０から１２０μｍであり、２０から８０μｍである
のが都合よい。
【００３５】 粗い表面を呈するヒドロゲルの断片（通常ヒドロゲル塊を粉砕してヒドロゲル
の断片を得る）の問題であるのが都合よい場合、該粒子の最大直径（すなわち直
径が等しい）に関して論じる。
【００３６】 角および縁を除き滑らかな表面を呈し、回転の対称性を有する粒子を用いるこ
とを本発明の範囲から明確に排除することはないが、容易に得ることができ、演
繹的に二つの利点： − 粗い表面よりも滑らかな表面のインプラントの方が腫瘍形成を引き起こす
危険性が高い（「固体表面による発癌性」、Ｆ．ＢＩＳＣＨＯＦＦおよびＧ．Ｂ
ＲＹＳＯＮ、Ｐｒｏｇ．Ｅｘｐ．Ｔｕｍｏｒ Ｒｅｓ．，５：８５−１３３）； − 顆粒状粒子表面が周辺の繊維組織の成長を促進し、それにより注射部位に
粒子が固着しその移動が避けられる（「６年でのバイオプラスチック」、ＥＲＳ
ＥＫ，Ｒ．Ａ．、ＧＲＥＧＯＲＹ，Ｓ．Ｒ．およびＳａｌｉｓｂｕｒｙ，Ｍ．Ｄ
．、Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ，１００（６）：１５７０−１５７４）； を呈する本明細書に前記するような断片を用いるのがはるかに好ましい。
【００３７】 本発明の組成物の分散相を構成する断片は実際には全く無作為な形状特に楕円
、円形、三角形、四角形等の外面的形態、棒状の形態さえも呈してよい。
【００３８】 該粒子はヒドロゲルの粒子である。その点で、特に従来技術のＰＭＭＡの型の
粒子ほど外傷性がない。
【００３９】 通常平衡状態での該粒子の水分含量は１０から４０重量％であり、約２５重量
％であるのが都合よい。
【００４０】 該ヒドロゲルはメタクリン酸および／またはアクリル酸の架橋親水性重合体ま
たは共重合体のヒドロゲルである。これはアクリル酸、メタクリン酸およびその
誘導体から選択される少なくとも一つの単量体を重合および架橋して得られる。
【００４１】 該ヒドロゲルは： アクリル酸 メタクリン酸 アクリル酸エチル メタクリン酸メチル（ＭＭＡ） アクリル酸プロピル メタクリン酸エチル（ＥＭＡ） アクリル酸ｎ−ブチル メタクリン酸プロピル アクリル酸イソブチル メタクリン酸ｎ−ブチル アクリル酸ヘキシル メタクリン酸イソブチル アクリル酸オクチル メタクリン酸ヘキシル アクリル酸ｎ−デシル タクリン酸オクチル アクリル酸ドデシル メタクリン酸ｎ−デシル メタクリン酸ドデシル メタクリン酸ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ） メタクリン酸ヒドロキシプロピル メタクリン酸ヒドロキシブチル メタクリン酸ヒドロキシイソブチル メタクリン酸ヒドロキシヘキシル メタクリン酸ヒドロキシオクチル メタクリン酸ヒドロキシｎ−デシル メタクリン酸ヒドロキシドデシル から選択される少なくとも一つの単量体から得られるのが都合よい。
【００４２】 該メタクリン酸またはアクリル酸（共）重合体が親水性でなければならない（
該ヒドロゲルを構成するために）限り、ポリメタクリン酸メチル（ＰＭＭＡ）の
問題が排除されるのは明確に理解されよう。該メタクリン酸メチル（ＭＭＡ）が
介在する場合、共単量体として強制的に介在する。
【００４３】 本発明の二相性組成物の分散相の粒子を構成するメタクリン酸またはアクリル
酸の親水性（共）重合体は架橋ポリメタクリン酸ヒドロキシエチル（ＰＨＥＭＡ
）から成るのが都合よく； − メタクリン酸ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）；および − メタクリン酸エチル（ＥＭＡ）； の架橋共重合体からなるのがさらに都合よい。
【００４４】 該メタクリン酸ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）は分散相の粒子に親水性および
柔軟性を付与し、一方該メタクリン酸エチル（ＥＭＡ）は機能的な特性を最適に
する。該ＥＭＡの介在量は共重合体の親水性特性を落とさないために妥当な範囲
になければならないのは明らかである。本明細書では該共重合体は重量で単量体
：ＨＥＭＡ＋ＥＭＡ１００に対して重量でＨＥＭＡ７７．５から８７．５（重量
で８０から８５が都合よい）および重量でＥＭＡ１２．５から２２．５（重量で
１５から２０が都合よい）の共重合により得られるのが都合よいと記載されてい
る。特に都合のよい態様では、重量でＨＥＭＡ８２．５および重量でＥＭＡ１７
．５の共重合により得られる。
【００４５】 このように、本発明の二相性組成物の分散相の粒子を構成するメタクリン酸共
重合体は［ＨＥＭＡ］の繰り返し単位および［ＥＭＡ］の繰り返し単位を比率Ｒ
：Ｒ＝［ＨＥＭＡ］／［ＥＭＡ］で含有し、比率は通常３．０から６．１であり
、３．５から５であるのが都合よく、好ましい態様では４．１である。
【００４６】 該ポリ［ＨＥＭＡ／ＥＭＡ］共重合体は、本明細書に記載するように、架橋し
ている。かかる架橋は物質の粘着性およびその安定性を確保するために欠くこと
ができない。従って、ＨＥＭＡおよびＥＭＡ単量体の共重合の間に二官能価であ
る（少なくとも）一つの架橋剤が有効量介在しなければならない。この有効量は
重量でＨＥＭＡ＋ＥＭＡ単量体１００に対し通常最大で重量で数倍、原則的には
０．５から５重量％、好都合には０．５から２重量％が妥当であるのは明らかで
ある。ポリ（ＨＥＭＡ／ＥＭＡ）共重合体の共単量体を構成する架橋剤の介在、
続く特性、特に物理学的特性の修飾は問題ではない。
【００４７】 いずれの場合も架橋剤の介在の比率が高くなればヒドロゲルの水分含量が低下
し、ガラス質の遷移温度が上昇することを当業者は気づいている。
【００４８】 本明細書では通常比率：
【００４９】
【数１】 が６．１０−３から６０．１０−３になる量で共重合体の構造内に架橋剤が介在
することが示されている。
【００５０】 該架橋剤の反応性官能基に関しては、アクリレートおよび／またはメタクリレ
ート官能基の問題であるのが都合よい。かかる官能基を形成する多くの架橋剤、
特に： ジメタクリン酸およびジアクリル酸ブタンジオール； ジメタクリン酸およびジアクリル酸ヘキサンジオール； ジメタクリン酸およびジアクリル酸デカンジオール； ジメタクリン酸エチレングリコール（ＥＤＭＡ）； ジメタクリン酸テトラエチレングリコール； が当業者に周知である。
【００５１】 本明細書の前記に列挙した架橋剤の介在は本発明の範囲内であり、特にＥＤＭ
Ａの介在が推奨されるがこれは限定されるものではない。
【００５２】 従って、本発明の二相性組成物の分散相の粒子を構成するポリ（ＨＥＭＡ／Ｅ
ＭＡ）共重合体は、骨格に痕跡が明確に見出されるこの型の（または同等の型の
）架橋剤により架橋される。
【００５３】 本質的に周知の方法で、少なくとも一つの重合開始剤および少なくとも一つの
架橋剤の有効量の存在下ＨＥＭＡおよびＥＭＡ単量体の混合物を共重合すること
により該ポリ（ＨＥＭＡ／ＥＭＡ）共重合体を製造する 架橋剤に関しては有効量（重量で単量体：ＨＥＭＡ＋ＥＭＡ１００に対して通
常重量で０．５から５、好都合には重量で０．５から２）のＥＤＭＡのごとき架
橋剤が介在することが本明細書に示されている。該ＥＤＭＡはは特に０．８重量
％の比で介在できる。その他の架橋剤は本明細書に示すように、該ＥＤＭＡの代
わりに介在できる。
【００５４】 ＨＥＭＡ−ＥＭＡ共重合のラジカル開始剤として、特に； 亜リン酸ナトリウムおよびリン酸ナトリウムの混合物（または別の酸化還元の組
み合わせ）； アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）または（２，２’−アゾビス（２，４
−ジメチルバレロニトリル）（ＡＩＶＮ）のごときアゾ化合物、特にワコー（Ｗ
ＡＫＯ）により参照番号Ｖ６５で市販されており、展開式を以下に再現する：
【００５５】
【化１】
【００５６】 低毒性および分解生成物の観点からこの後者の化合物が特に好ましい。（しか
しながら、該重合開始剤が非常に低量で介在し、通常ヒドロゲルの製造方法の最
後で排除されることが一般に注目される）； − ベンゾイルペルオキシドのごとき過酸化物； を用いることができる。
【００５７】 該ラジカル重合開始剤の介在量（通常重量で単量体：ＨＥＭＡ＋ＥＭＡ１００
に対して重量で１以下）を熟知する方法および一般に反応混合物の重合の動力学
は当業者には周知である。特に、酸素が該重合開始剤の作用を中和するので温度
が上昇する前に反応混合物からそれを排除するのが非常に好ましいことは周知で
ある。該反応混合物に不活性ガスのバブリングを行うのが非常に推奨される。加
熱プログラムに関しては当業者の範囲内で最適化される。
【００５８】 従って該架橋ポリ（ＨＥＭＡ＋ＥＭＡ）共重合体が本発明の二相性組成物の分
散相の粒子を構成する物質として推奨される。
【００５９】 該共重合体の製造に関連して前記した詳細、特に介在し得る（複数の）架橋剤
および（複数の）重合開始剤の特性に関連するものは、分散相の粒子を構成する
のに適した別の重合体または共重合体の製造のための別の特性を有する単量体の
（共）重合および架橋の方法に適用できるのは明らかである。
【００６０】 本発明の二相性組成物内で分散相の粒子は通常質量で１０から３０％の比率で
介在し、質量で１５から２５％の比率で介在するのが都合よい。通常は；
【００６１】
【数２】 である。
【００６２】 連続相は水和していると考えられるが、分散相は乾燥または平衡状態にあると
考えられる。この型の比率では分散相の乾燥質量、すなわち粒子の乾燥質量を考
慮するのが都合よい。
【００６３】 本明細書では通常一つの型の粒子が分散相内に介在すると記載している。しか
しながら、異なる形状および／または特性等の粒子を共に用いることを本発明の
範囲から排除するわけでは決してない。
【００６４】 本発明の二相性組成物の製造に関して特定の困難を生じないことを当業者はす
でに理解している。本発明の第二の目的である該製造は： − 連続相の製造（架橋ヒアルロン酸のヒドロゲルの製造が都合よい）； − 分散相（アクリル酸および／またはメタクリン酸および／または少なくと
も一つの該酸の誘導体の重合および架橋により得られる（共）重合体の少なくと
も一つのヒドロゲル）の製造； − 該連続相中の該分散相の混和および混合； からなる。
【００６５】 連続相の製造および特に架橋ヒアルロン酸のヒドロゲルの製造、好都合には本
明細書で前記した架橋率および酸濃度での製造にはなんら特別な問題を引き起こ
さない。
【００６６】 同様に、それ自体周知であるいずれかの方法により分散相の粒子を得ることが
できる。回転の対称性を有し、滑らかな表面を有する粒子、特にミクロスフェア
を乳化により得ることができる。
【００６７】 粗い表面を有する断片を製造するのが推奨されていることを示したが、適当な
ヒドロゲルの塊を機械的に粉砕して該断片を得るのが都合よい。
【００６８】 本発明の方法の範囲内で、分散相の粒子を製造し、乾燥して連続相に加え、乾
燥するのが都合よく、推奨される。
【００６９】 製造した二相性組成物を保存用に滅菌するのが都合よい。滅菌し保存する前に
パッキングするのが推奨される。シリンジ内にパッキングするのが都合よい。こ
れは使用に備える場合である。
【００７０】 従ってその最終目的により、本発明は本明細書に前記するような二相性組成物
を基にした、修復手術および形成手術に有用な充填物質に関する。
【００７１】 特に安定性および非外傷性特性に関して、その連続相（架橋ＨＡが都合よい）
および分散相（ヒドロゲル）の特性および一貫性のために該物質は特に高性能で
ある。
【００７２】 特に顔面の皺、たとえば眉間の皺、頬周辺の皺、鼻―おとがいの溝状の皺を充
填し、カラスの足跡等を減じるためにかかる充填物質の使用が推奨される。
【００７３】 以下の実施例で本発明を説明する。
【００７４】 連続相に関してはヒアルロン酸ナトリウム（ＮａＨａ）の繊維から、分散相に
関してはポリ［ＨＥＭＡ／ＥＭＡ］ヒドロゲルの断片から本発明の二相性組成物
を製造した。
【００７５】 ａ）連続相の製造 ・細菌由来のヒアルロン酸ナトリウム（分子量：
【００７６】
【数３】 ）の繊維で該連続相を製造する。０．２５Ｍ水酸化ナトリウム中質量で１１．５
％の該繊維の溶液を最初に製造する。
【００７７】 ・ホモジナイズした該溶液に６０μｌの１，４−ブタンジオール・ジグリシジ
ル・エーテル（ＢＤＤＥ）を加える。混合物を得、ホモジナイズし、５０℃の水
浴中に２時間置く。
【００７８】 次いで得られたゲルに１Ｍ 塩酸を添加して中和し、次いでＮａＨａの濃度が
２０ｍｇ／ｇになるまでリン酸バッファー（ｐＨ７．２）で希釈する。
【００７９】 次いでこのゲルをリン酸塩バッファー浴中で透析により精製して、その構成物
から反応しなかった架橋剤（ＢＤＤＥ）および重合体を共に除去する。
【００８０】 かかるゲルでは、比率：該架橋剤の反応性官能基の全数／存在する重合体の分
子の二糖繰り返し単位の全数は０．２７である。
【００８１】 ｂ）分散相の製造 最初の工程で円盤状または棒状のアクリル酸のヒドロゲルを以下のように製造
した： ８２．５ｇのメタクリン酸ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）、１７．５ｇのメタ
クリン酸エチル（ＥＭＡ）、１ｇの４−メタクリルオキシ−２−ヒドロキシベン
ゾフェノン（ＭＯＢＰ）、０．８ｇのジメタクリン酸エチレングリコール（ＥＤ
ＭＡ）および０．２ｇの過酸化ベンゾイルをビーカーに注いだ。
【００８２】 反応混合物をホモジナイズし、次いで２分間アルゴンをバブリングした。この
ようにして溶液を脱酸素し、次いで鋳型に分配し；該鋳型を： − ４８時間、４０℃の水浴中； − ４８時間、６０℃の水浴中； − 次いで４８時間、１００℃のオーブン中； に置いた。
【００８３】 得られた物質を冷却した後、鋳型から外した。
【００８４】 − 次いで鋳型から外した円盤状または棒状物質を機械的に粉砕した。このよ
うにして得られた粉末を連続的に１００、４０および２５μｍのメッシュのふる
いにかけた。２５μｍのふるいで回収された断片のみをとっておいた。次いでこ
れらを沸騰しているアルコール／水浴中で精製し、デカンテーションして２５μ
ｍのふるいに残る可能性のある小型の断片を除去し、最終的に２連続の脱イオン
水浴中で濯いだ。フラックス（クラス１００）存在下で乾燥した後、このように
して得た断片を最終製品に用いる前に再度２５μｍのふるいにかけた。
【００８５】 ｃ）二相性組成物の製造 ｂ）で得た乾燥断片１１ｇをａ）で得たＮａＨａの架橋ゲルに加えた。全体を
混合して均質な分散物を得た。質量の比率ｍ＝断片の質量／（断片の質量＋ゲル
の質量）は０．２である。
【００８６】 注射に必要な力を特徴付けるために、得られた該二相性組成物のサンプルを特
に押し出し能力の試験に供した。ベルサテスト（ＶＥＲＳＡＴＥＳＴ）（メクメ
シン）トラクション装置を用いて該試験を実施した。
【００８７】 １２．５ｍｍ／分の圧縮速度での注射の特徴的な力は − ３０Ｇ１／２の針では２５から３０Ｎであり； − ２７Ｇ１／２の針では１２から１５Ｎである。
【００８８】 ｄ） 二相性組成物のパッキング 得られた分散液または懸濁液をオートクレーブで滅菌したシリンジに入れる。
該分散液は特に２５Ｇから３０Ｇ１／２の針により注射可能である。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年７月７日（２０００．７．７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ピロン，エステル フランス国、エフ−74370・プランジー、 ルート・ドウ・キユバ、54 (72)発明者 トラン，レモンド フランス国、エフ−74000・アヌシー、リ ユ・ドユ・モン・シヤルバン、１ (72)発明者 ビラン，フランク フランス国、エフ−74000・アヌシー、リ ユ・アンリ・ボルドー、19 Ｆターム(参考） 4C076 AA12 AA22 BB11 BB32 CC18 EE12 EE30 FF13 FF17 4C081 AB37 BA12 BB07 CA081 CD081 DA12

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 連続相に懸濁した分散相を含んでなる生物学的適合性を有す
    る二相性組成物であって、該分散相がアクリル酸および／またはメタクリン酸お
    よび／または少なくとも一つの該酸の誘導体の重合および架橋により得られる（
    共）重合体の少なくも一つのヒドロゲルの粒子からなることを特徴とする二相性
    組成物。
  2. 【請求項２】 該連続相が架橋したまたはしていないタンパク質、多糖およ
    びその誘導体から選択した少なくとも一つの重合体の水溶液であることを特徴と
    する請求項１に記載の組成物。
  3. 【請求項３】 該連続相がヒアルロン酸、その塩およびその塩の混合物から
    選択した重合体、好都合にはヒアルロン酸ナトリウムからなる重合体のヒドロゲ
    ルであって；該重合体が架橋していることを特徴とする請求項１または２に記載
    の組成物。
  4. 【請求項４】 該連続相を構成するヒドロゲルが分子量１万ダルトン以上か
    またはそれに等しい、好都合には２から４万ダルトンである該重合体から得られ
    、架橋剤により水酸基を介して、比率：該架橋剤の反応性官能基の全数／存在す
    るヒアルロン酸の分子の二糖繰り返し単位の全数で定義される架橋率が０．２５
    から０．５０で架橋していることを特徴とする請求項３に記載の組成物。
  5. 【請求項５】 該連続相を構成するヒドロゲルが１０から２５ｍｇ／ｇ、好
    都合には１５から２５ｍｇ／ｇの濃度で該架橋重合体を含有することを特徴とす
    る請求項３または４に記載の組成物。
  6. 【請求項６】 ヒアルロン酸およびその塩から選択した該重合体を細菌経路
    により得ることを特徴とする請求項３から５のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 【請求項７】 該分散相の該粒子が１０から１２０μｍ、好都合には２０か
    ら８０μｍの最大寸法を有することを特徴とする請求項１から６のいずれか一項
    に記載の組成物。
  8. 【請求項８】 該分散相の該粒子が粗い表面を呈するヒドロゲルの断片であ
    ることを特徴とする請求項１から７のいずれかに記載の組成物。
  9. 【請求項９】 該分散相の該粒子の水分含量が平衡状態で１０から４０重量
    ％、好都合には約２５重量％であることを特徴とする請求項１から８のいずれか
    に記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 該（共）重合体がメタクリン酸ヒドロキシエチル（ＨＥＭ
    Ａ）のおよびメタクリン酸エチル（ＥＭＡ）の架橋共重合体であることを特徴と
    する請求項１から９のいずれかに記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 該架橋共重合体がＲ＝［ＨＥＭＡ］／［ＭＥＡ］の比率で
    ［ＨＥＭＡ］および［ＭＥＡ］の繰り返し単位を含有し、該比率Ｒが３．０から
    ６．１であり、好都合には３．５から５であり、特に好ましい態様では４．１で
    あることを特徴とする請求項１０に記載の組成物。
  12. 【請求項１２】 少なくとも一つの架橋剤の有効量の存在下、 重量で単量体：ＨＥＭＡ＋ＥＭＡ１００に対して； 重量でＨＥＭＡ７７．５から８７．５、好都合には８０から８５；および 重量でＥＭＡ１２．５から２２．５、好都合には１５から２０； の反応により該架橋共重合体を得ることを特徴とする請求項１０または１１に記
    載の組成物。
  13. 【請求項１３】 該連続相中に懸濁した該粒子が質量で１０から３０％、好
    都合には質量で１５から２５％含まれることを特徴とする請求項１から１２のい
    ずれかに一項に記載の組成物。
  14. 【請求項１４】 ・十分な連続相の製造； ・アクリル酸および／またはメタクリン酸および／または少なくとも一つの該
    酸の誘導体の重合および架橋により得られる（共）重合体の少なくとも一つのヒ
    ドロゲルの粒子の製造；該製造の最後に該粒子を乾燥するのが都合よい； ・十分な該連続相中の好都合には乾燥した、該粒子の配合および混合 からなることを特徴とする先行の請求項のいずれか一項に記載の組成物の製造方
    法。
  15. 【請求項１５】 ヒドロゲルの塊を機械的に粉砕することにより該粒子を得
    ることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 請求項１から１３のいずれかに記載の二相性組成物を基に
    していることを特徴とする修復手術および形成手術に有用な充填物質。
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