DE69836464T2

DE69836464T2 - Orale Zusammensetzung für die Behandlung von übelriechendem Atem

Info

Publication number: DE69836464T2
Application number: DE69836464T
Authority: DE
Inventors: Enrique Masdevall Noguera
Original assignee: Dentaid SL
Current assignee: Dentaid SL
Priority date: 1997-11-06
Filing date: 1998-08-10
Publication date: 2007-09-13
Anticipated expiration: 2018-08-11
Also published as: EP0920857A3; ES2132033A1; EP0920857A2; ES2132033B1; EP0920857B1; DE69836464D1; ES2276453T3

Description

UMFELD DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft eine stabile orale Zusammensetzung, die vollständige Bioverfügbarkeit von aktiven Inhaltsstoffen von beachtlicher Anti-Plaque Wirkung mit geringem Färben der Zähne ermöglicht, für die Behandlung von Mundgeruch.
Die Erfindung betrifft außerdem die Verwendung der Zusammensetzung in der Form von Mundspülungen, Zahnputzmitteln und ähnlichem für die Behandlung von Mundgeruch.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Mundgeruch ist der Ausdruck, der verwendet wird, um schlechten Atem, der durch den Mund abgegeben wird, zu beschreiben, unabhängig davon, ob die schlecht riechenden Substanzen oralen Ursprungs oder nicht oralen Ursprungs, wie die Respirations- oder Verdauungstrakte, sind.
Die Äthiologie und Pathogenese von Mundgeruch basiert auf lokalen bukkalen Faktoren, die zu hohem mikrobiellen Metabolismus in alkalischem Milieu führen. Dies verursacht die Abgabe von flüchtigen Schwefelverbindungen (englisch: volatile sulphur compounds (VSC)), die für den schlechten Atem verantwortlich sind, von denen die meisten ihren Ursprung im Abbau von schwefelreichen hydrolysierten Aminosäuren durch anaerobe gram-negative Bakterien in einem alkalischen Medium haben.
Die Probleme von Mundgeruch begleiten häufig und können die Manifestation von Pathologien der Mundhöhle sein, verursacht zum Beispiel durch übermäßige Akkumulation von bakterieller Plaque. Unter diesem Aspekt gibt es zahlreiche Bezüge auf dentale Zusammensetzungen mit bakterizider und Anti-Plaque Aktivität.
Das Patent US-4,022,880 beschreibt die Anti-Plaque Wirkung, die durch Kombinieren von Zn Salzen mit einem antibakteriellen Mittel wie Chlorhexidin gebildet wird.
Jedoch führt eine anhaltende Verwendung von Chlorhexidindigluconat bei Konzentrationen höher als 0,20 % zum Färben der Zähne und Verlust von Geschmackssinn. Chlorhexidin bietet fortwährende Aktivität über den Verlauf der Zeit.
Darüber hinaus betrifft das Patent US-4,647,452 eine orale Zusammensetzung mit verbesserter Wirksamkeit gegen Zahnbelag. Die orale Zusammensetzung umfasst Zinksalze mit Salicylamiden mit spezifischer Struktur zu ihrer Verwendung derer in der Hemmung von Zahnbelag.
Das Patent EP 0546627-A1 beschreibt eine stabile orale Anti-Plaque Zusammensetzung, die Zinksalze und Triclosan in einem Benetzungssystem enthält. Der Gegenstand des Patents ist es, eine stabile orale Zusammensetzung mit merklicher Anti-Plaque Aktivität durch Kombinieren eines Anti-Plaque Systems, das sich aus einer Mischung von Zinksalzen mit Triclosan ergibt, mit einem Benetzungsmittel System, das sich aus der Kombination eines hohen Wassergehalts mit einem bestimmten Typ eines oberflächenaktiven Mittels ergibt, bereitzustellen.
Das Patent US-5,236,699 beschreibt eine Anti-Plaque Mundspülungszusammensetzung, die Triclosan (5-Chlor-2-(2,4-dichlorphenoxy)-phenol und Cetylpyridinchlorid, die, wenn sie einzeln verwendet werden, über begrenzte Wirksamkeit verfügen, aber wenn sie kombiniert werden, die antibakterielle Aktivität erhöhen, wodurch die Bildung von Zahnbelag gehemmt wird, einschließt. Triclosan allein jedoch zeigt keine lange Wirkung über die Zeit aufgrund seiner geringen Substantivität [Gilbert 1987], während seine Anti-Plaque Aktivität geringer als die von Chlorhexidin ist [Jekins, Addy und Newcombe, J. Clin. Periodontol., 1994:21:250-255].
Ebenso bildet die Offenbarung der internationalen Patentanmeldung WO 92/13514 einen Teil des Standes der Technik ist. Das Patent betrifft orale Zusammensetzungen zur bukkalen Hygiene, die Bromchlorophen und Zinkionen in einem Verhältnis, bezogen auf das Gewicht, zwischen 1:0,1 und 1:50 einschließen. Die Kombination dieser Bestandteile stellt eine synergetische Anti-Plaque Wirkung bereit.
Ebenso zunehmend offensichtlich unter den oben genannten Problemen, welche die Zahnpflege betreffen, sind jene, die schlechten Atem aus dem Mund einbeziehen. Das Patent EP 0436284-A1 offenbart eine stabile orale Zusammensetzung, die eine Zink Verbindung zur Kontrolle von schlechtem Atem und Prävention von Zahnstein einschließt.
Die Patente U.S. 2,894,876 und U.S. 5,211,940 erwähnen ebenso die Verwendung von bestimmten Cu(+2) Salzen in Präparaten zur oralen Verwendung, beim Versuch, schlechten Atem zu bekämpfen.
Die Wirkung der Metallionen Zn(+2) und/oder Cu(+2), wenn sie allein und ohne jegliche andere aktive Inhaltsstoffe verwendet werden, ist relativ beschränkt und lässt keine hochwirksame Behandlung des Problems von Mundgeruch zu.
Deshalb gibt es im Stand der Technik noch keine stabile Zusammensetzung, die hohe Anti-Plaque Wirkung, geringes Färben der Zähne, vollständige Bioverfügbarkeit der aktiven Inhaltsstoffe bietet, während sie ebenso merkliche Anti-Mundgeruch Aktivität bietet.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Der erfindungsgemäßen Zusammensetzung gelingt es, die Probleme des Standes der Technik zu überwinden, während ebenso andere Vorteile, die unten beschrieben werden, bereitgestellt werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine stabile orale Zusammensetzung mit hoher Anti-Plaque Wirkung, geringem Färben der Zähne, vollständiger Bioverfügbarkeit der aktiven Inhaltsstoffe und merklicher Anti-Mundgeruch Aktivität.
Die Autoren der vorliegenden Erfindung haben überraschenderweise festgestellt, dass eine bestimmte Kombination von drei Verbindungen, zwei antiseptischen Mitteln in sehr geringen Dosen und ein Salz oder einer Verbindung mit Zn(+2) und/oder Cu(+2), eine höhere Anti-Plaque Wirkung und Anti-Mundgeruch Aktivität aufweisen als die, welche durch getrennt verwendete Bestandteile erzielt werden können.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung schließt Chlorhexidindigluconat in einer Konzentration, bezogen auf das Gewicht, von 0,025 bis 0,20 % oder ein anderes Chlorhexidinsalz in einer äquivalenten Konzentration der Chlorhexidinbase, Cethylpyridinchlorid oder ein anderes Salz von vierwertigem Ammonium in einer Konzentration, bezogen auf das Gewicht, von 0,025 bis 0,10 % und ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder eine Verbindung aus Zn(+2) und/oder Cu(+2), das zwischen 100 und 1.000 ppm Zn(+2) und/oder Cu(+2) Ionen einschließt, ein.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung beeinflusst die Zusammensetzung der bakteriellen Flora, die in der Mundhöhle vorhanden ist, nicht und stellt eine hohe Anti-Plaque Wirkung mit geringem Färben der Zähne bereit.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung stellt ein Produkt mit merklicher Anti-Mundgeruch Aktivität zur täglichen Verwendung und ohne negative Wirkungen aufgrund der geringen Konzentration der aktiven Inhaltsstoffe, die darin vorhanden sind, bereit.
Es folgt eine kurze Beschreibung der Eigenschaften von jedem der Bestandteile, die in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendet werden.
Einerseits ist Chlorhexidindigluconat [1,6-bis(N⁵-p-Chlorphenyl-N¹-diguanido)hexandigluconat] ein Bisbiguanid Derivat mit einer kationischen Ladung. Es ist ein bakterizides und Anti-Plaque Mittel mit hoher Substantivität für Strukturen der Mundhöhle (Zahnschmelz, Schleimhäute, usw.). Es ist wirksam gegen ein breites Spektrum von gram-positiven und gram-negativen Bakterien. Das Chlorhexidingluconat weist eine Wasserlöslichkeit, bezogen auf das Gewicht, die 50 % übersteigt, auf, mit leicht saurer Reaktion und fällt in alkalischem Medium aus. Chlorhexidin weist die Fähigkeit auf, bakterielle Adhäsion zu verhindern, die Bildung von Bakterienmassen zu unterbrechen, einen antimikrobiellen Aktivitätszustand aufrecht zu erhalten und seine Wirkung über einen langen Zeitraum zu erhalten (Substantivität).
Darüber hinaus zeigt das vierwertige Ammoniumsalz gewöhnlich intensive bakterizide Aktivität trotz kürzerer Dauer als die von Chlorhexidin. Das CPC im Besonderen zeigt detergente und antiseptische Aktivität, obwohl die Anwesenheit von Proteinen, Serum, Lipiden und Phosphoplipiden die Aktivität reduziert.
Die freien Zn(+2) und Cu(+2) Ionen zeigen, dass sie eine hohe Kapazität zum Bilden unlöslicher Salze mit nukleophilen Verbindungen, wie Valerinsäure, Hydrogensulfid, Mercaptanen und ähnlichem, besitzen. Diese Verbindungen sind die anaeroben Nebenprodukte der gram-negativen Bakterien und derer, die hauptsächlich für schlechten Atem verantwortlich sind.
In den Vergleichsbeispielen, die unten im Beispieleabschnitt beschrieben werden, kann die überraschende Wirkung der erfindungsgemäßen oralen Zusammensetzung beobachtet werden.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung schließt weiter ein Benetzungsmittel, ausgewählt unter Glycerin, Sorbitol 70 %, PEG-400 und PEG-600, Propylenglykol oder ähnlichem, in einer Konzentration, bezogen auf das Gewicht, von 5-15 % ein. Das Benetzungsmittel wird für drei Zwecke zugegeben: um einer Zusammensetzung, die sonst eine sehr geringe Viskosität aufweisen würde, "Körper" zu verleihen, um die Möglichkeit von Kristallisation zu eliminieren und schließlich um eine komplementäre süßende Wirkung, die anders ist als die, welche durch das Saccharin verliehen wird, zuzugeben.
Die Zusammensetzung schließt ebenso ein nicht ionisches oder amphoterisches oberflächenaktives Mittel, ausgewählt unter Polyoxyethylen Estern (Sorbitan-Monoisostearat, -Monoisooleat, -Monolaurat), Copolymeren im Block von Poly(oxypropylen)-poly(oxyethylen), Polyhydroxypropyl Estern, PEG-40 hydrogeniertem Castoröl, PEG-60 hydrogeniertem Castoröl, Cocamidpropylbetain und ähnlichem in einer Konzentration, bezogen auf das Gewicht, von 0,2-0,8 % ein. Das oberflächenaktive Mittel wird ebenso mit einem doppelten Zweck zugegeben: einerseits, um die vorliegenden Essenzen zu lösen, da sie einen öligen Charakter aufweisen, und andererseits, um der Zusammensetzung eine bestimmte Schäumungskapazität zu verleihen und dadurch die Suspension und konsequente Eliminierung von Verunreinigungen, die in der Mundhöhle vorhanden sind, zu fördern.
Sie schließt ebenso Fluoride, ausgewählt unter Natriumfluorid, Cetylamin Fluorhyd rat, einem Derivat Fluorinat von Octadecylamin (DFO) oder einer anderen pharmazeutisch verträglichen Quelle von Fluorionen entsprechend einer Konzentration an freien Fluorionen von bis zu 2500 ppm, ein. Die fluorierten Verbindungen werden zu der Zusammensetzung zuzugeben, um Remineralisierung der Zähne zu begünstigen. Fluoride in einer geringen Konzentration verursachen, dass das Hydroxylapatit Ca₅(PO₄)₃OH in Fluorapatit Ca₅(PO₄)₃F, das resistenter gegen Säureangriff ist, umgewandelt wird. Darüber hinaus blockieren die Fluoride, unter anderen Enzymen, das Enzym Enolase, das für die Umwandlung der Kohlehydrate in Säuren verantwortlich ist.
Die Zusammensetzung schließt ebenso einen Süßstoff wie Saccharin in einer Konzentration, bezogen auf das Gewicht, von 0,005-0,10 % und/oder Xylitol in einer Konzentration, bezogen auf das Gewicht, von 2-10 %, Essenzen in einer Konzentration, bezogen auf das Gewicht, von 0,05-0,20 und ein Färbemittel in einer Konzentration, bezogen auf das Gewicht, von 0,0001-0,001 % ein.
Keiner der zusätzlichen Bestandteile, die oben beschrieben wurden, ist essenziell, um die überraschende Wirkung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zu erhalten, obwohl ihre Zugabe die Eigenschaften des Endprodukts verstärkt.
Es folgt eine Kurzfassung der Hauptvorteile, die in eine Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung einbezogen sind. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung reduziert die anaeroben gram-negativen Bakterien, die hauptsächlich für das Mundgeruch Phänomen verantwortlich sind. Die Produkte des Abbaus werden mit sofortiger Reduktion des schlechten Atems und der Reizung, die durch die flüchtigen Schwefelbestandteile, VSC, hervorgerufen werden können, neutralisiert.
Darüber hinaus wird aufgrund der geringen Konzentration von Antiseptika und insbesondere von Chlorhexidin eine minimale oder null Veränderung der oralen Flora erreicht, während Färben der Zähne und Verlust des Geschmackssinns ebenso vermieden wird.
Eine Anti-Karies Wirkung wird erreicht, wenn die Zusammensetzung die zusätzlichen Fluorid Bestandteile, die oben beschrieben wurden, einschließt. Darüber hin aus wird aufgrund der sehr guten Substantivität der verwendeten aktiven Inhaltsstoffe eine verlängerte Wirkung über die Zeit erreicht, was häufige Anwendungen unnötig macht (maximal zweimal täglich).
Unten sind eine Anzahl nicht einschränkender Beispiele des Umfangs der Erfindung bereitgestellt, die bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zeigen. Mögliche Variationen, die der Fachmann in den Bestandteilen der Zusammensetzung machen könnte und die als äquivalent zu den Elementen, die in der Beschreibung der Erfindung beschrieben werden, angesehen werden, werden ebenso als innerhalb des Schutzbereichs der vorliegenden Erfindung liegend angesehen werden.
Tabelle A unten zeigt sieben Zusammensetzungen, die unterschiedliche Prozentsätze und Bestandteile, die in der Beschreibung der Erfindung beschrieben werden, einschließen.
Tabelle A
Zusammensetzung 5 schließt ebenso ein fluoriertes Derivat von Octadecylamin (DFO) in einer Konzentration von 0,80 %, ungefähr äquivalent zu 200 ppm Fluorionen, ein.
Vergleichende Beispiele, die ebenso ausgeführt worden sind, zeigen die überraschende Wirkung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung.
VERGLEICHSBEISPIELE
In vitro mikrobiologische Beispiele, welche die antibakterielle Aktivität auf Mikroor ganismen, die in das Problem von schlechtem Atem einbezogen sind, betreffen, sowohl bezüglich der einzelnen aktiven Inhaltsstoffe als auch der binären Mischungen und der erfindungsgemäßen Zusammensetzung werden unten bereitgestellt.
Beispiel 1
Die antimikrobielle Aktivität einer bestimmten Anzahl aktiver Inhaltsstoffe wurde durch Studium der minimalen inhibitorischen Konzentration (englisch: minimal inhibitory concentration (MIC)) des entsprechenden Mittels (durch das Verfahren der Diffusion in Agar) gegen Bakterien, die parodontale Erkrankungen darstellen, erhalten. Die Ergebnisse dieser Evaluierung sind in Tabelle 1 unten gezeigt. TABELLE 1 Antimikrobielle Aktivität (in %) gegen Bakterien

* Nicht gehemmt (englisch: not inhibited)

Die Daten zeigen die ungenügende Aktivität von Zinksalzen und die bessere Aktivität der restlichen der aktiven Inhaltsstoffe, unter denen Chlorhexidin aufgrund seines besseren Ergebnisses im allgemeinen auf die drei Bakterien bemerkenswert ist.
Beispiel 2
Die Anwesenheit oder Abwesenheit von Aktivität in einer bestimmten Anzahl binärer Mischungen von aktiven Inhaltsstoffen gegen Hauptbakterien, die mit peridonatalen Erkrankungen assoziiert sind, wurde durch das Verfahren der Diffusion in Agar bestimmt wofür Scheiben, die in den entsprechenden Mischungen imprägniert wurden, verwendet werden.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 unten gezeigt.
TABELLE 2 Anwesenheit von antimikrobieller Aktivität in binären Mischungen
Die Ergebnisse zeigten das Auftreten von starkem Antagonismus gegen A. actinomycetemocomitans, wofür Mischungen 1 und 3 ein Beispiel sind. Kein bemerkenswerter Antagonismus oder Synergismus konnte für die anderen Fälle aus den erhaltenen Diffusionshalos beobachtet werden.
Die MICs der ausgewählten binären Mischungen wurden dann gegen jedes Mittel allein als eine Kontrolle erhalten, um jegliche möglichen Anstiege in der antimikrobiellen Wirksamkeit der Mischungen zu bestimmen.
Die für jeden Fall gezeigten MIC Angaben ergaben eine sehr ähnliche MIC zu der des wirksamsten Produkts für jedes Bakterium, was zu der Schlussfolgerung führte, dass möglicherweise eine "in vitro" potenziell additive Wirkung der untersuchten Substanzen vorhanden war.
Beispiel 3
Die antimikrobielle Aktivität der Mundspülung, die "in vitro" durch Mortalitätsstudien über kurze Zeitintervalle (Kurzintervall Tötungstest, englisch: short interval killing test (SIKT)) gegen eine Mischung peridontaler Bakterien, die zwischen 1,0·10⁵ und 1,0·10⁷ CFU/ml von jedem Stamm enthielt, evaluiert wurde: Die Gesamtzahl, die in der überlebenden Flora erhalten wurde, und jene, die zu jedem Stamm gehörte, nach einer Minute Kontakt, sind in Tabelle 3 und 4 zusammengefasst.
TABELLE 3 Gesamt CFU/ml zurückgewonnen (%) nach 1 Minute
TABELLE 4 CFU/ml zurückgewonnen von jedem Stamm (%)
Von Tabelle 3 kann abgeleitet werden, dass die anfängliche Wirkung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung gegen die vollständige Flora ähnlich zu der des CPC war, das brauchbare zurückgewonnene Prozentsätze ähnlich zu denen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ergab.
Die Schlussfolgerung, dass die prinzipielle antimikrobielle Aktivität der erfindungsgemäßen Zusammensetzung nur auf das CPC zurückzuführen ist, wird teilweise Dank der Daten von Tabelle 4 korrigiert. Die in Tabelle 4 gezeigten Daten zeigen und bestätigen seine Aktivität auf verschiedene Bakterien, die für P. intermedia durch die Anwesenheit von CHX und Zn⁺⁺ verbessert wurde.

Claims

Orale Zusammensetzung, die a) Chlorhexidindigluconat in einer Konzentration, bezogen auf das Gewicht, von 0,025 bis 0,20 % oder ein anderes lösliches und pharmazeutisch verträgliches Chlorhexidinsalz in einer äquivalenten Konzentration der Chlorhexidinbase; b) Cetylpyridinchlorid oder ein anderes pharmazeutisch verträgliches Salz von vierwertigem Ammonium in einer Konzentration, bezogen auf das Gewicht, von 0,025 bis 0,10 %; c) ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder eine Verbindung aus Zn(+2) und/oder Cu(+2), entsprechend einer Konzentration in Metallionen von Zn(+2) und/oder Cu(+2) umfasst zwischen 100 und 1.000 ppm, einschließt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, die weiterhin ein Benetzungsmittel, ausgewählt unter Glycerin, Sorbitol 70 %, PEG-400 und PEG-600, Propylenglykol oder ähnlichem in einer Konzentration, bezogen auf das Gewicht, von 5-15 % einschließt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, die auch ein nicht-ionisches oder amphoterisches oberflächenaktives Mittel, ausgewählt unter Polyoxyethylen Estern (Sorbitan-Monoisostearat, -Monoisooleat, -Monolaurat), Copolymeren im Block von Poly(oxypropylen)-poly(oxyethylen), Polyhydroxypropyl Estern, PEG-40 hydrogeniertem Castoröl, PEG-60 hydrogeniertem Castoröl und Cocamidpropylbetain und ähnlichem in einer Konzentration, bezogen auf das Gewicht, von 0,2-0,8 % einschließt.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, das auch Fluoride, ausgewählt unter Natriumfluorid, Cetylamin Fluorhydrat, einem Derivat Fluorinat von Octadecylamin (DFO) oder einer anderen pharmazeutisch verträglichen Quelle von Fluorionen entsprechend einer Konzentration an freien Fluorionen von bis zu 2.500 ppm einschließt.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die auch einen Süßstoff, wie Saccharin in einer Konzentration, bezogen auf das Ge wicht, von 0,005-0,10 % und/oder Xylitol in einer Konzentration, bezogen auf das Gewicht, von 2-10 % einschließt.
Zusammensetzung nach einem der obigen Ansprüche, die auch Essenzen in einer Konzentration, bezogen auf das Gewicht, von 0,05-0,20 und ein Färbemittel in einer Konzentration, bezogen auf das Gewicht, von 0,0001-0,001 % einschließt.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung in der Behandlung von Mundgeruch.
Verwendung der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zum Erhalten einer Mundspülung für die Behandlung von Mundgeruch.
Verwendung der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zum Erhalten einer Zahnpasta für die Behandlung von Mundgeruch.
Verwendung der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zum Erhalten eines Dentalpulvers für die Behandlung von Mundgeruch.
Verwendung der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zum Erhalten eines zahnmedizinischen Kaugummis für die Behandlung von Mundgeruch.