DE69707372T2

DE69707372T2 - Verwendung eines Phosphorsäurediesters zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Akne

Info

Publication number: DE69707372T2
Application number: DE69707372T
Authority: DE
Inventors: Masahito Iemura; Sachiko Matsuura; Kazumi Ogata; Takahiro Sakaue
Original assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1996-07-31
Filing date: 1997-07-29
Publication date: 2002-04-25
Anticipated expiration: 2017-07-30
Also published as: DE69707372D1; US5807845A; CA2209690A1; EP0821962B1; ATE206926T1; EP0821962A1

Description

Hintergrund der Erfindung

1. Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung eines therapeutischen Arzneimittels für Acne vulgaris und auf die Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie von Acne vulgaris. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Therapie von Acne vulgaris, die eine Phosphorsäureascorbyltocopheryldiester-Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben umfasst.

2. Beschreibung des Standes der Technik

Acne vulgaris ist eine chronische Schädigung der Haarfollikel-Talgdrüse, die im Jugendalter vorkommt. Der Herd der Schädigung liegt in dem Talgdrüsenfollikel und ist durch gut entwickelte Talgdrüsen und feines Flaumhaar gekennzeichnet. Talgdrüsenfollikel sind in den Hautbereichen verteilt, die für Acne vulgaris anfällig sind, wie Stirn, Wangen, Rücken und der mittlere Brustkorbbereich. Es ist bekannt, dass bei Acne vulgaris die Talgdrüsenfunktion durch die Erhöhung der Konzentration von Androgenen, welche Sexualhormone sind, stimuliert wird. Obwohl die Poren der Haut durch Propionibacterium acnes (P. acnes) besiedelt werden, welches eine normale Flora darstellt, die sich von Talg ernährt, vervielfältigt sich darüber hinaus dieser Organismus, wenn die Talgdrüsen vergrößert sind. Darüber hinaus hat P. acnes eine hohe lipolytische Aktivität. Deshalb wird angenommen, dass neutrale Fette, wie Glyceride im Talg, das zunimmt, wenn man sich der Adoleszenz nähert, durch P. acnes zersetzt werden, um freie Fettsäuren freizusetzen, und bestimmte Arten der freien Fettsäuren das Porenepithel stimulieren, um eine anormale Keratinisierung, d. h. Acne vulgaris, zu verursachen.
Es gibt systemische und topische Therapien zur Behandlung von Acne vulgaris. Die systemischen Arzneimittel, die klinisch am häufigsten verwendet werden, sind Antibiotika der Tetracyclin (TC)-Reihe. In Fällen, in denen keine Reaktion auf TC-Antibiotika erfolgt, werden oft Erythromycin, das ein Makrolid-Antibiotikum ist, und Clindamycin u.a. als systemische Arzneimittel verwendet. Für die topische Therapie werden Clindamycin und andere Antibiotika, Schwefel, Ethyllactat, Salicylsäure usw. verwendet.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung untersuchten das pharmakologische Profil einer bestimmten Phosphorsäurediester-Verbindung und fanden, dass die Verbindung als therapeutisches Arzneimittel für Acne vulgaris brauchbar ist. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Basis dieses obigen Ergebnisses entwickelt.

Kurzbeschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich daher auf die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Phosphorsäurediester-Verbindung der folgenden Formel
umfasst, worin R&sub1; und R&sub2; einander gleich oder voneinander verschieden sein können und jeweils Wasserstoff oder Methyl darstellen, oder eines pharmazeutisch annehmbares Salzes derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Therapie von Akne vulgaris.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Die Phosphorsäurediester-Verbindung, die gemäß der Erfindung verwendet werden soll, ist bereits dafür bekannt, dass sie für eine Vielzahl von Anwendungen brauchbar ist, wie als Antikatarakt-Arzneimittel, als prophylaktisches und therapeutisches Mittel für klimakterische Beschwerden, als kosmetischer Bestandteil, der eine Hautkonditionierungsaktivität aufweist (JP Koho H2-44478), als Antioxidationsmittel (JP Kokai S63-139972), als Antiulkusmittel (JP Kokai S63-270626), als entzündungshemmendes Mittel (JP Koho H1-27044, JP Koho H5-23274), als prophylaktisches und therapeutisches Arzneimittel für ischämische Organstörungen (JP Kokai H2-111722), als Inhibitor der Maillard-Reaktion (JP Kokai H3-161444), als Mittel zur Verbesserung des Fettmetabolismus (JP Kokai H6-336435), und als therapeutisches Mittel für wuchernde Oberhauterkrankungen (JP Kokai H8-3049).
Obwohl diese Verbindung dafür bekannt ist, dass sie verschiedene pharmakologische Effekte, wie die oben erwähnten, erzeugt, ist es nicht bekannt, dass dieselbe für Acne vulgaris therapeutisch wirksam ist.
Die zu verwendende Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung kann durch oder gemäß dem in JP Koho H2-44478 beschriebenen Verfahren oder das Verfahren in JP Koho H5-23 274 synthetisiert werden.
Die zu verwendende Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung kann eine freie Verbindung sein oder ein pharmakologisch annehmbares Salz sein. Das pharmakologisch annehmbare Salz schließt typischerweise Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium, usw. und Salze mit Erdalkalimetallen, wie Calcium, Magnesium usw. ein, obwohl irgendein anderes pharmakologisch annehmbares Salz auch verwendet werden kann.
Gemäß dem Zweck und der Notwendigkeit kann das therapeutische Arzneimittel für Acne vulgaris gemäß der vorliegenden Erfindung zwei oder mehr Spezies der vorliegenden Erfindung in einer geeigneten Kombination enthalten.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung, die als aktiver Bestandteil in der pharmazeutischen Zusammensetzung für Acne vulgaris gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden soll, ist eine sichere Verbindung mit einem sehr geringen toxikologischen Potential, und daher kann sie vorteilhafterweise für die Zwecke der Erfindung [z. B. LD&sub5;&sub0; von L-Ascorbyl-DL-α-tocopherylphosphatkalium (nachstehend kurz als EPC-K bezeichnet): oral, 5 g/kg (Ratte: intravenös ≥ 100 mg/kg (Ratte)] verwendet werden.
Das therapeutische Arzneimittel für Acne vulgaris gemäß der vorliegenden Erfindung kann oral oder anderweitig verabreicht werden. Die verwendbare Dosierungsform schließt feste Dosierungsformen, wie Tabletten, Granulate, Pulver, Kapseln, Salben usw. und verschiedene flüssige Dosierungsformen ein. Die Dosierungsformen können unter Verwendung der herkömmlichen pharmazeutischen Hilfsstoffe, wie Exzipienten, Bindemittel, Sprengmittel, Dispergiermittel, Resorptionsförderer, Puffer, Tensid, Solubilisierungsmittel, Konservierungsmittel, Emulgator, Isotoniemittel, Stabilisator und pH-Kontrollmittel in geeigneten Verhältnissen hergestellt werden.
Die Dosierung der Verbindung der vorliegenden Erfindung als therapeutisches Arzneimittel für Akne hängt von der Art der Verbindung, dem Alter und Körpergewicht des Patienten, dem zu kontrollierenden klinischen Zustand und der speziell verwendeten Dosierungsformen ab. Im Falle einer oralen Dosierungsform werden einem erwachsenen Patienten einige Male täglich etwa 10-1000 mg/Dosis verabreicht. Eine Salbe enthält vorzugsweise etwa 0,01 bis 10 (w/w) % der Verbindung.
Falls es nicht dem Zweck der Erfindung widerspricht, kann die pharmazeutische Zusammensetzung für die Therapie von Acne vulgaris gemäß der vorliegenden Erfindung weiterhin andere therapeutische Arzneimittelsubstanzen für Acne vulgaris und/oder Bestandteile enthalten, die unterschiedliche Arten von pharmakologischer Wirksamkeit aufweisen, z. B. antibakterielle Mittel.

Beispiele

Die folgenden Beispiele und Formulierungsbeispiele sollen der ausführlicheren Beschreibung der vorliegenden Erfindung dienen.

Beispiel 1: Hemmende Wirkung der Verbindung der vorliegenden Erfindung auf die Zunahme des Talgdrüsenbereichs von Hamstern.

Es ist bekannt, dass bei Acne vulgaris die Talgdrüsenfunktion der Haut durch Anstieg des Androgengehalts verstärkt ist. Deshalb wurden die Ohrmuschel- Talgdrüsen durch subkutane Verabreichung eines Androgens an Hamster vergrößert, und die hemmende Wirkung der vorliegenden Erfindung auf diese Vergrößerung wurde getestet.

Versuchstiere

Weibliche Goldhamster, gekauft von SLC Japan, wurden im Alter von 7 Wochen verwendet.

Testmaterialien

(1) Methanol (Kontrolle)
(2) 0,2% L-Ascorbyl-DL-α-tocopherylphosphatkalium (Abkürzung: EPC-K)
(3) Normale Gruppe

Verfahren

in 1 ml Sesamöl wurden 80 ug Testosteronpropionat gelöst, und die Lösung wurde 2 Wochen lang jeden zweiten Tag Hamstern subkutan verabreicht, um die Ohrmuschel-Talgdrüsen zu vergrößern. Das Testmaterial wurde in einem Volumen von 20 ul zweimal täglich 2 Wochen lang seit Beginn des Tests auf die rechte Ohrmuschel aufgetragen. Die normale Gruppe wurde keiner Behandlung unterzogen. Nach zwei Wochen wurden die Hamster getötet. Die rechte Ohrmuschel wurde mit einer Lochzange eines Durchmessers von 9 mm aufgebohrt, und der Talgdrüsenbereich wurde durch die "Whole Mount Technique" gemessen. Die Daten wurden durch den Dunnett-Test auf statistische Weise analysiert. Die statistische Sicherheit betrug p > 0,05.

Literaturstellen:

1) Seki, Taiho. et al., Construction of a hamster model of sebaceous gland hyperfunction (disease model) and the effect of Coptis japonica and berberine chloride on sebaceous glands in the disease model, Journal of Wakan Iyakugaku, 12, 436-437, 1995.
2) Motoyoshi, K, et al., Whole Mount Technique, Jpn. J. Dermatol., 15, 252-256, 1988.

Ergebnisse

Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1 Hemmende Wirkung der Verbindung auf die Zunahme des Ohrmuschel-Talgdrüsenbereichs
Jeder Wert stellt den Mittelwert ± Standardabweichung dar (n = 7 bis 8).
Signifikant unterschiedlich gegenüber der Kontrollgruppe *; p < 0,01.
Aus der Tabelle 1 ist ersichtlich, dass 0,2% EPC-K die Zunahme des Ohrmuschel- Talgdrüsenbereichs auf signifikante Weise um 72,5% hemmte. Dieses Ergebnis weist darauf hin, dass die Verbindung der vorliegenden Erfindung als therapeutisches Arzneimittel für Acne vulgaris nützlich ist.

Beipiel 2: Bestimmung der minimalen wachstumshemmenden Konzentration der Verbindung gegen Propionibacterium acnes (P acnes).

Die minimale wachstumshemmende Konzentration (MIC) der Verbindung der vorliegenden Erfindung gegen P. acnes, welches ein Faktor zu Beginn von Acne vulgaris und ein Teil der normalen Flora der Haut ist, wurde bestimmt.

Testmaterialien

(1) EPC-K (gelöst in destilliertem Wasser)
Verdopplung der Verdünnungen von 10 mg/ml bis auf 1,953125 · 10&supmin;² mg/ml in den fertigen Konzentrationen.
(2) dl-α-Tocopherol und L-Ascorbinsäure (gelöst in einem Lösungsgemisch, das aus HC-60 (Warenzeichen, hergestellt von NOF Corporation) und Propylenglycol besteht).
Verdopplung der Verdünnungen von 5 mg/ml bis auf 7,8125 · 10&supmin;² mg/ml in den fertigen Konzentrationen.
(3) Als Kontrolle wurde das oben erwähnte Lösungsgemisch getestet.

Methode

Dieser Test wurde durch die Methode durchgeführt, welche durch das Committee for the Study of Methods for MIC Determination in Anaerobic Bacteria veröffentlicht wurde.
Von einem gefrorenen, klinisch isolierten Stamm von P. acnes wurde auf GAM- Agar-Medium eine Subkultur für 3 Generationen hergestellt und in Salzlösung mit etwa 10&sup8; Zellen/ml suspendiert. Diese Zellsuspension und eine 100fache Verdünnung derselben wurden als Impfkulturen verwendet.
Zu dem geschmolzenen GAM-Agar-Medium wurde 1/9 Volumen der Testlösung einer variierenden Konzentration gegeben; nach einem sorgfältigen Mischen wurden Empfindlichkeits-Assayplatten, deren finale Konzentration von 10 mg/ml bis 1,953125 · 10&supmin;² mg/ml reichen, hergestellt (pH: 6,64 bis 7,10). Unter Verwendung einer Öse der Impfkultur wurde jede Platte ausgestrichen und wenigstens 48 Stunden lang auf anaerobe Weise bei 37 C inkubiert. Die inkubierte Platte wurde dann oberflächlich beobachtet, und die geringste Konzentration, die eine eindeutige Hemmung des Wachstums verursacht, wurde als die MIC angesehen.
Die Impfkultur wurde dann serienmäßig um das 10fache bis zum 10&sup8;fachen verdünnt, und das GAM-Medium wurde mit jeder Verdünnung angeimpft. Nach der Kultivierung wurde die Anzahl der Kolonien gleichermaßen gezählt, um die Anzahl der Zellen zu bestätigen.
Literaturstellen: References: Committee for the Study of Methods for MIC Determination in Anaerobic Bacteria: the method for MIC assays in anaerobic bacteria, Chemotherapy, 27, 559-560, 1979.
Ergebnisse: Die Ergebnisse sind in den Tabellen 2 und 3 aufgeführt Tabelle 2: Minimale hemmende Konzentration von EPC-K gegen Propionibacterium acnes
Das Symbol "+" bedeutet Wachstum, und das Symbol "-" bedeutet Wachstumshemmung. Tabelle 3: Minimale hemmende Konzentration von Vitaminen gegen Propionibacterium acnes
Das Symbol "+" bedeutet Wachstum
Aus der Tabelle 2 ist ersichtlich, dass die Verbindung der vorliegenden Erfindung bei einer Anzahl von Zellen von 10&sup8;/ml einen MIC-Wert von 0,625 mg/ml aufzeigte, und bei 10&sup6;/ml einen MIC-Wert von 0,3125 mg/ml aufzeigte. Andererseits ist aus der Tabelle 3 ersichtlich, dass dl-α-Tocopherol und L-Ascorbinsäure jeweils einen MIC-Wert von nicht weniger als 5 mg/ml aufzeigten. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass die antibakterielle Aktivität der Verbindung der vorliegenden Erfindung denjenigen von dl-α-Tocopherol und L-Ascorbinsäure überlegen ist.

Formulierungsbeispiel 1 Orale Tabletten

EPC-K 100 mg
Lactose 75 mg
Stärke 20 mg
Polylenglycol 6000 5 mg
Die obigen Komponenten pro Tablette werden auf übliche Weise vermischt. Falls es notwendig ist, können die Tabletten mit Zucker beschichtet werden.

Formulierungsbeispiel 2 Salbe

L-Ascorbyl-DL-α-tocopherylphosphatnatrium (EPC-Na) 5,0 g
Glycerin 12,0 g
Stearylalkohol 25,0 g
weiße Rohvaseline 25,0 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,025 g
Propyl-p-hydroxybenzoat 0,015 g
Sterilisiertes reines Wasser auf 100 g
Die obigen Komponenten werden auf übliche Weise vermischt, um eine Salbe zu ergeben.

Formulierungsbeispiel 3 Gel

EPC-K 0,2 g
Carboxyvinyl-Polymer 1,0 g
Triethanolamin q. s.
Propyl-p-hydroxybenzoat 0,014 g
Ethanol 30 ml
Sterilisiertes reines Wasser auf 100 g
pH 7,0
Die obigen Komponenten werden auf übliche Weise vermischt, um ein Gel bereitzustellen.

Claims

1. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Phosphorsäurediester-Verbindung der folgenden Formel

aufweist, worin R&sub1; und R&sub2; einander gleich oder voneinander verschieden sein können und jeweils Wasserstoff oder Methyl darstellen, oder eines pharmakologisch annehmbaren Salzes derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Therapie von Akne vulgaris.