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Die
vorliegende Erfindung betrifft die Entdeckung, daß sich ein
Farnesylproteintransferaseinhibitor zur Herstellung einer pharmazeutischen
Zusammensetzung zur Behandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs
eignet.
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Onkogene
kodieren häufig
Proteinkomponenten von Signalleitungsbahnen, die zur Stimulation des
Zellwachstums und der Mitogenese führen. Die Expression von Onkogenen
in Zellkulturen führt
zu einer Zelltransformation, die dadurch gekennzeichnet ist, daß die Zellen
zum Wachstum in Weichagar befähigt
sind und daß die
Zellen in Form dichter Foci wachsen, denen die Kontaktinhibition,
die nicht transformierte Zellen aufweisen, fehlt. Die Mutation bzw. Überexpression
bestimmter Onkogene ist häufig
mit Humankarzinomen assoziiert. Eine bestimmte Gruppe von Onkogenen,
die unter der Bezeichnung ras bekannt ist, wurde in Säugetieren,
Vögeln,
Insekten, Mollusken, Pflanzen, Pilzen und Hefen identifiziert. Die
Familie der Säugetier-ras-Onkogene
besteht aus drei Hauptmitgliedern („Isoformen"), nämlich
den H-ras-, K-ras- und N-ras-Onkogenen. Diese ras-Onkogene codieren
eng miteinander verwandte Proteine, die generisch unter der Bezeichnung
p2lras bekannt sind. Sobald sich die mutierten
oder onkogenen Formen von p2lras an die
Plasmamembranen angeheftet haben, geben sie ein Signal zur Transformation
und zum unkontrollierten Wachstum maligner Tumorzellen. Zum Erwerb
dieses Transformationspotentials muß die Vorstufe des p2lras-Onkoproteins an dem in einem am Carboxyterminus
gelegenen Tetrapeptid befindlichen Cysteinrest enzymkatalysiert
farnesyliert werden. Inhibitoren des Enzyms, das diese Modifikation
katalysiert, nämlich
Farnesyltransferase, verhindern daher das Anheften von p21ras an die Membran und blockieren das aberrante
Wachstum von mit ras transformierten Tumoren. Es ist daher fachlich
allgemein akzeptiert, daß Farnesylproteintransferaseinhibitoren
als Antikrebsmittel bei Tumoren, bei denen ras an der Transformation beteiligt
ist, sehr nützlich
sein können.
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Es
wurde geschätzt,
daß bis
zu 30–40%
der humanen Tumore eine ras-Mutation enthalten können, wobei einige Tumore wie
Dickdarm- und Lungentumore, bei etwa 50% bzw. 90% der Tumore eine ras-Mutation
zeigen. K-ras- und
Ha-ras-Mutationen wurden bei Brustkrebstumoren identifiziert, jedoch
in niedrigen Konzentrationen (ungefähr 5%).
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Wenngleich
jedoch ras-Mutationen bei Brustkrebs relativ selten vorkommen, gibt
es Belege dafür,
daß die
Pfade, die ras bedient, dennoch in Brustkrebszellen dereguliert
sein können
(Clark GJ und Der CJ, Breast Cancer Res. Treat. 1995, 35(1), 133–144). Durch
die in der jüngeren
Zeit erfolgte Identifikation vieler der Komponenten des ras-Signalleitungspfades
wurde ein Netz von Protoonkogenproteinen definiert, das verschiedene
das Zellenwachstum und die Zellendifferenzierung steuernde Signalereignisse
kontrolliert. Mutationen, die die Funktion einer der Komponenten
dieses Signalpfades ändern, können die
gleichen onkogenen Ereignisse auslösen wie eine Mutation von ras
selbst. Außerdem
wurde gezeigt, daß mit
ras verwandte Proteine wie TC21/R-Ras2 dazu in der Lage sind, über einen
Signalpfad, der mit ras-Proteinen geteilt wird, maligne Transformationen
in humanen MCF-10A-Brustepithelzelllinien auszulösen (Clark G.J. et al., Oncogene,
1996, 12(1), 169–76).
Weiterhin wurde gefunden, daß,
verglichen mit nicht transformierten MCF-10A-Zellen, die Expression
von TC21-Protein in 7 von 9 Brusttumorlinien stark erhöht ist.
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Bland
et al. (Ann. Surg. 1995, 221(6), 706-18) untersuchten die Onkogenproteinexpression als
prognostische Diskriminanten für
Brustkrebs. Von den einzelnen untersuchten Onkogenen (c-fos, c-myc,
Ha-ras und p53) war das Vorhandensein von Ha-ras und c-fos der beste
Vorhersageindikator für geringes Überleben.
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Bei
Brustkrebs handelt es sich um das am häufigsten vorkommende maligne
Leiden bei Frauen und die Hauptursache für den Krebstod bei Frauen. Jedes
Jahr werden in Großbritannien
ungefähr 30000
neue Fälle
diagnostiziert und es kommt zu fast 16000 Todesfällen; bei etwa 1 von 12 Frauen
tritt zu irgendeinem Zeitpunkt in ihrem Leben Brustkrebs auf.
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Patienten
mit klinisch evidenten entfernten Metastasen sind noch immer nicht
heilbar, wenngleich sich die Krankheit bei einigen Patienten über Zeiträume von
mehr als 5 bis 10 Jahren unter Kontrolle halten läßt. Die
mediane Überlebenszeit
aller Patienten mit metastatisierter Krankheit beläuft sich jedoch
auf ungefähr
2 bis 3 Jahre, und es wird weiterhin nach zusätzlichen wirksamen Therapien
gesucht.
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Gegenwärtig werden
Patienten mit schmerzloser Krankheit, d.h. einer Krankheit, die
durch das Vorhandensein von Metastasen in Knochen oder Weichteilen
oder durch nicht lebensbedrohende viszerale Metastasen gekennzeichnet
ist, im allgemeinen zunächst
durch eine Endokrintherapie behandelt, z.B. mit einem Aromataseinhibitor,
einem Antiöstrogen
oder einem Progestogen. Je nachdem, wie diese Therapie anspricht,
kann die Patientin einer weiteren Endokrintherapie unterzogen werden,
bevor sie für
eine Chemotherapie in Betracht gezogen wird. Patientinnen mit einer
aggressiven Erkrankung, die durch weit verbreitete symptomatische
Metastasen oder eine extensive viszerale Beteiligung charakterisiert
ist, werden normalerweise für
eine Kombinationstherapie wie FEC oder CAF in Betracht gezogen, da
bei diesen Patientinnen ein schnelleres Ansprechen wünschenswert
ist. Patientinnen mit östrogenrezeptornegativen
(ÖR-negativen)
Tumoren können auch
gleich durch Chemotherapie behandelt werden, da bei dieser Gruppe
eine Hormontherapie größtenteils
unwirksam ist.
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In
der WO-97/21701 werden die Herstellung und Formulierung sowie die
pharmazeutischen Eigenschaften bestimmter farnesylproteintransferasehemmender
(Imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinone
beschrieben. In Proceedings of the American Association for Cancer
Research, Band 39, März
1998, S. 270 wird eine Phase-I-Studie des Farnesyltransferasehemmers
R115777 bei fortgeschrittenem Krebs beschrieben.
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Unerwarteterweise
wurde nun gefunden, daß ein
in den Schutzbereich der obigen WO-97/21701 fallender und dort als
Verbindung 75 identifizierter Farnesyltransferaseproteinhemmer, auf
den unten Bezug genommen wird, bei fortgeschrittenem Brustkrebs
klinische Wirkung zeigt. Diese Wirkung ist besonders überraschend,
da die Behandlung mit dem Farnesylproteintransferaseinhibitor nicht
nur die Progression des Tumors verlangsamt, sondern auch zu einem
Schrumpfen des Tumors führt.
Diese Wirkung steht im Gegensatz zu der Behauptung von Rowinsky
et al., Journal of Clinical Oncology, Band 17, Nr. 11 (November),
1999, Seiten 3631–3652
auf Seite 3646, daß die
therapeutische Hauptwirkung von FTase-Inhibitoren die Hemmung des Tumorwachstums
bzw. die "Zytostase" sei.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Farnesyltransferaseinhibitors
zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung
von fortgeschrittenem Brustkrebs, wobei es sich bei dem Farnesyltransferaseinhibitor
um (+)-6-[Amino(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon
oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz oder eine stereochemisch
isomere Form davon handelt.
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Mit
dem hier verwendeten Ausdruck „fortgeschrittener
Brustkrebs" wird
Brustkrebs bezeichnet, der nicht auf vorhergehende Behandlungen
angesprochen hat, oder der nach einer solchen Behandlung wieder
aufgetreten ist, und auch Brustkrebs in Patientinnen, bei denen
bei der Diagnose eine metastasierte Erkrankung festgestellt wurde.
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Die
Verbindung (+)-6-[Amino(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon wird,
wenn nicht anders angegeben, im folgenden als erfindungsgemäßer Farnesyltransferaseinhibitor
bezeichnet.
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Die
obenerwähnten
pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze
schließen
die therapeutisch wirksamen, nicht-toxischen Säureadditionssalzformen, die
von der erfindungsgemäßen Verbindung
gebildet werden können,
ein. Die letztgenannte Verbindung kann durch Behandeln der Basenform mit
einer geeigneten Säure
in ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt werden.
Zu geeigneten Säuren
zählen
zum Beispiel anorganische Säuren
wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B.
Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und ähnliche
Säuren,
oder organische Säuren
wie zum Beispiel Essigsäure,
Propansäure,
Hydroxyessigsäure,
Milchsäure,
Brenztraubensäure,
Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure (d.h.
Butandisäure), Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluol-sulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Pamoasäure und ähnliche
Säuren.
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Der
Ausdruck Säureadditionssalz
schließt weiterhin
die Hydrate und Solvate, die die erfindungsgemäße Verbindung bilden kann,
ein. Beispiele solcher Formen sind z.B. Hydrate, Alkoholate und
dergleichen.
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Mit
dem Ausdruck „stereochemisch
isomere Formen des erfindungsgemäßen Farnesyltransferaseinhibitors" werden alle möglichen
Verbindungen definiert, die aus den gleichen, in der gleichen Bindungsreihenfolge
gebundenen Atomen bestehen, jedoch unterschiedliche, nicht ineinander
umwandelbare dreidimensionale Strukturen aufweisen, die die Verbindung
aufweisen kann. Falls nicht anders erwähnt oder angegeben, umfaßt die chemische
Bezeichnung einer Verbindung das Gemisch aller möglichen stereochemisch isomeren
Formen, über
die diese Verbindung verfügen
kann. Dieses Gemisch kann alle Diastereomere und/oder Enantiomere
der molekularen Grundstruktur der Verbindung enthalten. Alle stereochemisch
isomeren Formen des erfindungsgemäßen Farnesyltransferaseinhibitors,
sowohl in reiner Form als auch deren Mischungen miteinander, sollen
in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
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Der
Ausdruck „erfindungsgemäßer Farnesyltransferaseinhibitor" soll im folgenden
auch immer die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze und alle
stereoisomeren Formen umfassen.
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Der
erfindungsgemäße Farnesyltransferaseinhibitor
läßt sich
nach im Stand der Technik bekannten Verfahren herstellen und zu
pharmazeutischen Zusammensetzungen formulieren; geeignete Beispiele
finden sich in WO-97/21701.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen
vereinigt man eine wirksame Menge der jeweiligen Verbindung, gegebenenfalls
in Additionssalzform, als Wirkstoff in Form einer innigen Mischung
mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, der je nach der zur Verabreichung
gewünschten
Darreichungsform verschiedenste Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen
Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise
in Einzeldosisform vor, die sich vorzugsweise zur systemischen Verabreichung
wie der oralen, perkutanen oder parenteralen Verabreichung oder
zur topischen Verabreichung wie der Verabreichung durch Inhalation,
als Nasenspray, als Augentropfen oder als Creme, Gel, Shampoo oder
dergleichen eignet. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in
oraler Dosisform können
beispielsweise alle üblichen
pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie beispielsweise Wasser,
Glykole, Öle,
Alkohole und dergleichen bei oralen Flüssigpräparaten wie Suspensionen, Sirupen,
Elixieren und Lösungen,
oder feste Träger
wie Stärken,
Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen
bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit
stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Einzeldosisform
dar, wobei man natürlich
feste pharmazeutische Träger
verwendet. Bei Zusammensetzungen zur parenteralen Applikation besteht
der Träger
in der Regel zumindest größtenteils
aus sterilem Wasser, wenngleich auch andere Bestandteile, z.B. zur
Förderung
der Löslichkeit, vorhanden
sein können.
Es lassen sich beispielsweise Injektionslösungen herstellen, bei denen
der Träger
aus Kochsalzlösung,
Glucoselösung
oder einer Mischung aus Kochsalz- und Glucoselösung besteht. Injektionslösungen können zwecks
langanhaltender Wirkung in einem Öl formuliert werden. Als Öle für diesen
Zweck eignen sich beispielsweise Erdnußöl, Sesamöl, Baumwollsamenöl, Maisöl, Sojabohnenöl, synthetische
Glycerinester langkettiger Fettsäuren und
Gemische aus diesen und anderen Ölen.
Ferner lassen sich Injektionssuspensionen herstellen, wobei geeignete
flüssige
Träger,
Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. Bei
den zur perkutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen enthält der Träger gegebenenfalls
ein Penetriermittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls
in Kombination mit kleineren Mengen geeigneter Zusatzstoffe jeglicher
Art, wobei diese Zusatzstoffe keine wesentliche negative Wirkung
auf die Haut ausüben.
Derartige Zusatzstoffe können
die Aufbringung auf die Haut erleichtern und/oder für die Herstellung
der gewünschten
Zusammensetzungen von Nutzen sein. Diese Zusammensetzungen können auf
verschiedenen Wegen verabreicht werden, z.B. als Transdermalpflaster,
Direktauftrag oder Salbe. Als für
eine topische Verabreichung geeignete Zusammensetzungen können alle Zusammensetzungen
erwähnt
werden, die gewöhnlich
für eine
topische Verabreichung von Arzneimitteln verwendet werden, z.B.
Cremes, Gele, Verbände,
Shampoos, Tinkturen, Pasten, Salben, Unguenta, Pulver und dergleichen.
Die Verabreichung dieser Zusammensetzungen kann als Aerosol erfolgen,
beispielsweise mit einem Treibmittel wie Stickstoff, Kohlendioxid,
einem Freon oder ohne Treibmittel wie bei Pumpsprays, als Tropfen,
Lotionen oder als halbfeste Zusammensetzung, wie beispielsweise
eine verdickte Zusammensetzung, die mit einem Tupfer aufgetragen
werden kann. Insbesondere halbfeste Zusammensetzungen wie Unguenta,
Cremes, Pasten, Gele und Salben und dergleichen lassen sich bequem
anwenden.
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Zwecks
einfacher Verabreichung und einheitlicher Dosierung ist es besonders
vorteilhaft, die obengenannten pharmazeutischen Zusammensetzungen
in Einzeldosisform zu formulieren. Unter dem Begriff Einzeldosisform,
wie er in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendet wird, sind physikalisch
diskrete Einheiten zu verstehen, die sich als Einzeldosen eignen,
wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält, die
so berechnet ist, daß in
Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die
gewünschte
therapeutische Wirkung erzielt wird. Beispiele für solche Einzeldosisformen
sind Tabletten (darunter Tabletten mit Bruchrille oder Dragees),
Kapseln, Pillen, Pulverbeutel, Oblaten, Injektionslösungen,
Injektionssuspensionen, Teelöffelvoll,
Eßlöffelvoll
und dergleichen sowie deren getrennt vorliegende Vielfache.
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Vorzugsweise
verabreicht man eine therapeutisch wirksame Menge der den Farnesylproteintransferaseinhibitor
enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung oral oder parenteral.
Bei dieser therapeutisch wirksamen Menge handelt es sich um die
Menge, die das Wachstum von Brustkrebstumoren in Patienten wirksam
verhindert bzw. die Größe von Brustkrebstumoren
reduziert. Ausgehend von den gegenwärtig vorliegenden Daten scheint
es, daß eine
(+)-6-[Amino(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon
als Wirkstoff enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung oral in
einer Menge von 10 bis 1500 mg täglich
verabreicht werden kann, entweder als Einzeldosis oder unterteilt
in mehr als eine Dosis. Eine bevorzugte Menge liegt im Bereich von
100 bis 1000 mg täglich.
Eine besonders bevorzugte Dosierung für eine solche Verbindung ist
300 mg zweimal täglich.
Diese Behandlung kann entweder kontinuierlich oder in Zyklen von
3–4 Wochen
erfolgen, wobei sich die Behandlung pro Zyklus über 1 bis 21 Tage erstreckt.
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Klinische
Studie
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(+)-6-[Amino(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon,
das unten als Verbindung 75 bezeichnet wird, wurde in Patienten
mit fortgeschrittenem Brustkrebs getestet, wie in dem folgenden
klinischen Studienbericht beschrieben.
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An
der klinischen Studie nahmen 27 Patientinnen mit fortgeschrittenem
Brustkrebs teil. Das mediane Alter der Patientinnen betrug 59 Jahre
(im Bereich von 35 bis 80 Jahren). 15 bzw. 16 Patientinnen hatten
sich einer adjuvanten Chemotherapie und/oder Endokrintherapie unterzogen.
Die vorhergehende Therapie für
die fortgeschrittene Krankheit schloß bei 18 Patientinnen (67%)
eine second-line Hormontherapie und/oder bei 14 Patientinnen (52%) lediglich
eine Chemotherapiebehandlung ein. Die Behandlung war gut verträglich, wobei
Knochenmarkdepression die häufigste
und dosislimitierende Toxizität
war. Bei den ersten 6 zweimal täglich
mit 400 mg Verbindung 75 behandelten Patientinnen kam es nach einem
Median von 26 Tagen zur Entstehung von Grad-3/4-Neutropenie; 5 Patientinnen wurden
nach der Erholung des Neutrozytenspiegels mit einer reduzierten
Dosis weiterbehandelt, ohne daß es
zu weiterer hämatologischer
Toxizität
kam. Die nächsten
21 Patientinnen erhielten zweimal täglich 300 mg an Verbindung
75; bei 6 Patientinnen (29%) trat nach einem Median von 32 Tagen
eine Grad-3/4-Neutropenie auf, mit einer Fieberepisode. In allen
Fällen
kam es im Verlauf von 1 bis 2 Wochen zu einer Erholung des Neutrozytenspiegels.
Bei 3 Patientinnen (11%) kam es zu einer Thrombozytopenie (Grad
3). Zu den nicht-hämatologischen
Toxizitäten zählten: Grad-2/3-Parasthesie/Taubheit
bei 7 Patientinnen (26%) nach einem Median von 10 Wochen Therapie;
Grad-2/3-Diarrhoe bei 3 Patientinnen (11%); Hautausschlag bei 3
Patientinnen (11%); Mattigkeit bei 8 Patientinnen (28%). Bei 26
Patientinnen konnte das Ansprechen des Tumors bewertet werden; 8
brachen entweder aufgrund des Fortschreitens der Krankheit und/oder
aufgrund von Toxizität vorzeitig
(< 12 Wochen) ab,
während
18 Patientinnen wenigstens 3 Monate lang behandelt wurden (im Bereich
von 12 bis 36+ Wochen). Ein Schrumpfen des Tumorvolumens um wenigstens
50% wurde bei 3 Patientinnen (12%) beobachtet, Stellen, an denen
eine Reaktion beobachtet wurden, schlossen Leber, Lunge, Lymphknoten
und Hautknötchen
ein. Bei weiteren 9 Patientinnen (35%) hatte sich die Krankheit
bei der Bewertung nach 3 Monaten stabilisiert, das heißt der Tumor
breitete sich nicht weiter aus. Diese Ergebnisse zeigen, daß Verbindung
75 bei fortgeschrittenem Brustkrebs klinische Wirkung hat.