DE69632405T2 - 5-0-desosaminyl 6-0-methyl erythronolid a, ihre verfahren zur herstellung und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate von 5-O-Desosaminyl-6-O-methyl-erythronolid A, ihr Herstellungsverfahren und ihre Verwendung bei der Herstellung von biologisch aktiven Produkten.
- Man kannte bereits 3-O-Acetyl-Derivate von 5-O-Desosaminyl-6-O-methyl-erythronolid A, die mit antibiotischen Eigenschaften versehen sind.
- Die Erfindung hat die Verbindungen der Formel (I) zum Gegenstand:in der
entweder R1 einen Rest Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen darstellt, substituiert durch einen oder mehrere Reste Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch einen oder mehrere Reste Aryl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen,
oder R1 einen Rest Aryl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen darstellt, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy oder Alkylthio mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Nitro, CF3 oder durch ein oder mehrere Halogenatome, oder R1 einen Restdarstellt, worin Ra einen Rest Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
Rb einen Rest Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, gegebenenfalls substituiert durch ein Heteroatom,
Rc ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 und R3, gleich oder verschieden, einen Rest Trialkylsilyl darstellen, worin der Rest Alkyl bis zu 8 Kohlenstoffatome umfaßt. - In der Definition der Verbindungen der Erfindung:
- – ist der Rest Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl vorzugsweise ein Rest Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Decyl oder Dodecyl, Vinyl, Allyl, Ethinyl, Propinyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl,
- – ist das Halogen vorzugsweise Fluor oder Chlor oder Brom,
- – ist der Rest Aryl vorzugsweise der Rest Phenyl oder ein Rest Naphthyl,
- – ist der Rest Aralkyl vorzugsweise ein Rest (C6H5)–(CH2)a, worin a eine ganze Zahl zwischen 1 und 6 darstellt, beispielsweise die Zahl 1, 2, 3 oder 4; der Rest Aralkyl kann beispielsweise ein Rest Benzyl sein, gegebenenfalls substituiert, oder ein Rest Trityl,
- – ist der Rest Alkyloxy vorzugsweise ein Rest Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, tert.-Butyloxy, n-Pentyloxy, Isopentyloxy, sek.-Pentyloxy, tert.-Pentyloxy, Neopentyloxy, n-Hexyloxy, sek.-Hexyloxy, tert.-Hexyloxy,
- – kann der entsprechende Rest Alkylthio verwendet werden, indem man die gleichen Werte annimmt und das Sauerstoffatom durch ein Schwefelatom ersetzt, beispielsweise: Methylthio, Ethylthio. Außerdem kann das Schwefelatom oxidiert werden, beispielsweise: Methylsulfinyl, Methylsulfonyl.
- Die Verbindungen der Erfindung können für die Herstellung von Verbindungen der Formel (VI) verwendet werden:in der Z ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe darstellt wie den Rest einer Carbonsäure mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, einen Rest Trialkylsilyl oder tert.-Butyl. Die Verbindungen der Formel (VI) sind in der europäischen Patentanmeldung 0 487 411 als nützliche Zwischenprodukte beschrieben und beansprucht, insbesondere für die Herstellung von antibiotischen Produkten.
- Die Erfindung hat ganz besonders die Verbindungen der Formel (I) zum Gegenstand, in der R1 einen Restdarstellt, worin Ra, Rb und Rc die gleiche Bedeutung wie oben beibehalten und insbesondere diejenigen, worin Ra, Rb und Rc einen Rest Methyl darstellen, sowie die Verbindungen der Formel (I), in der R2 und R3 beide einen Rest Trimethylsilyl bedeuten.
- Die Erfindung hat ganz besonders die Verbindungen der Formel (I) zum Gegenstand, deren Herstellung nachstehend im experimentellen Teil angegeben ist.
- Die Erfindung hat ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der wie vorstehend definierten Verbindungen der Formel (I) zum Gegenstand, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Verbindung der Formel (II)der Einwirkung eines Mittels zur Blockierung des Oxims in 9 unterzieht, um eine Verbindung der Formel (III)
zu erhalten, in der R1 seine vorstehende Bedeutung beibehält, die man dann der Einwirkung eines Mittels zur Blockierung des Hydroxyls in 3 und/oder in 2' unterzieht, um die Verbindung der Formel (IV)
zu erhalten, in der R1, R2 und R3 ihre vorstehende Bedeutung beibehalten, die man anschließend der Einwirkung eines Mittels zur Methylierung des Hydroxyls in 6 unterzieht, um die entsprechende Verbindung der Formel (I) zu erhalten.
- Die als Ausgangsprodukt verwendete Verbindung der Formel (II) ist ein bekanntes Produkt, das von Le Mahieu et Coll. in J. Med. Chem. 17 (9) 953–956 (1974) beschrieben wurde.
- Bei einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung
- – wird das Oxim in 9 in Form von Ketal, Thioketal geschützt,
- – werden die Gruppen 3-OH und 2'-OH durch Gruppen Trimethylsilyl geschützt,
- – wird die Methylierung mit Hilfe von Methyliodid in Anwesenheit einer Base wie beispielsweise Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, einem Hydrid wie Natriumhydrid, einem Alkalimetall-tert.-butylat wie beispielsweise Kalium-tert.-butylat oder auch in Anwesenheit von 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]-non-5-en oder 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]-undec-7-en realisiert.
- Die Erfindung hat ebenfalls als neue chemische Produkte die Produkte der Formel (III) und der Formel (IV) zum Gegenstand, die bei der Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung erhalten werden. Die Erfindung hat ganz besonders die Produkte der Formeln (III) und (IV) zum Gegenstand, deren Herstellung unten im experimentellen Teil angegeben ist.
- Die Erfindung hat ebenfalls die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) zum Gegenstand, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (I) den folgenden Stufen unterzieht:
- – Freisetzung des Oxims in 9,
- – Freisetzung des Hydroxyls in 3 und in 2',
- – Schutz des Hydroxyls in 2'.
- Die Erfindung hat insbesondere die Verwendung zum Gegenstand, die dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (I) der Einwirkung von Ameisensäure in Anwesenheit von Natriumbisulfit oder Natriummetabisulfit unterzieht, um direkt die Verbindung der Formel (V)zu erhalten, die man danach der Einwirkung eines Mittels zum Schutz des Hydroxyls in 2' unterzieht, um die Verbindung der Formel (VI)
zu erhalten, in der Z eine Schutzgruppe darstellt wie den Rest einer Carbonsäure mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, einen Rest Trialkylsilyl, tert.-Butyl oder Triphenylmethyl.
- Die Erfindung hat außerdem die Verwendung zum Gegenstand, die dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (I) der Einwirkung eines Mittels zum Freisetzen des Hydroxyls in 3 und in 2' unterzieht, um die Verbindung der Formel (VII)zu erhalten, in der R1 seine vorstehende Bedeutung beibehält, die man der Einwirkung eines Mittels zum Schutz der Gruppe OH in 2' unterzieht, um die Verbindung der Formel (VIII)
zu erhalten, in der R1 seine vorstehende Bedeutung beibehält und Z eine wie vorstehend definierte Schutzgruppe darstellt, die man dann der Einwirkung eines Mittels zur Freisetzung der Gruppe 9-Oxo unterzieht, um die entsprechende Verbindung der Formel (VI)
zu erhalten, in der Z seine vorstehende Bedeutung beibehält.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.
- BEISPIEL 1 : 9-O-(1-Methoxy-1-methylethyl)-oxim von 3-O-de-(2,6-Dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alpha-L-ribo-hexopyranosyl)-2'-3,O-bis-(trimethylsilyl)-6-O-methyl-erythromycin
- Stufe A: 9-O-(1-Methoxy-1-methylethyl)-oxim von 3-O-de-(2,6-Dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alpha-L-ribo-hexopyranosyl)-erythromycin
- Man rührt 8,14 g 9-oxim von 3-O-de-(2,6-Dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alpha-L-ribo-hexopyranosyl)-erythromycin, 81,5 ml Methylenchlorid, 9,65 ml 2-Methoxypropen und 2,44 g Pyridinium-Hydrochlorid (98%) eine halbe Stunde lang bei Umgebungstemperatur. Dann setzt man 80 ml einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat hinzu und rührt 3 Minuten lang. Anschließend dekantiert man die organische Phase und wäscht sie mit 50 ml Salzwasser. Danach reextrahiert man die wäßrigen Phasen mit 50 ml Methylenchlorid. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter reduziertem Druck. Man gewinnt 9 g des gesuchten Produktes.
Ausbeute 98,5%.
Analytische Ergebnisse:
NMR (CDCl3, 300 MHz)
0,84 (t): CH3-CH2; 1,07 (d) – 1,09 (d) – 1,23 (d) – 1,36 (d) × 2 die CH3-CH; 2,25 (s): N(Me)2; 2,48 (m): H'3; 2,64 (dq): H2; 2,72 (ql): H10; 3,22 (s): OMe; ~3,25: H'2; 3,51 (d): H5; 3,58 (dl): H3; 3,68 (sl): H11; ~3,50 (m): H'5; ~3,62 (m): H8 ---> E; 4,41 (d): H'1; 5,23 (dd): H13; 2,36 – 4,48 – 3,58: H mobil. - Stufe B: 9-O-(1-Methoxy-1-methylethyl)-oxim von 3-O-de-(2,6-Dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alpha-L-ribo-hexopyranosyl)-2',3-O-bis-(trimethylsilyl)-erythromycin
- Man rührt eine Mischung von 6,62 g des in der vorstehenden Stufe hergestellten Produktes, 66 ml Methylenchlorid, 2,95 ml N-Trimethylsilyl-imidazol und 1,7 ml Trimethylsilylchlorid 45 Minuten lang bei Umgebungstemperatur. Dann setzt man 50 ml einer gesät tigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat hinzu. Anschließend dekantiert man die organische Phase und wäscht sie mit 30 ml Salzwasser. Danach reextrahiert man die wäßrigen Phasen mit 40 ml Methylenchlorid. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter reduziertem Druck. Man gewinnt 7,5 g des gesuchten Produktes.
Ausbeute 92,9%.
Analytische Ergebnisse:
NMR (CDCl3, 300 MHz) 0,12 – 0,16 die OTMS; 0,84 (t): CH3-CH2; 1,16 (× 2) – 1,38 – 1,45 – 1,47 – 1,00 – 1,25: die CH3-CH; 2,23 (s): N(Me)2; 2,47 (m): H'3; 2,71 (m): H2 und H10; 3,16 (dd): H'2; 3,22 (s) OMe; 3,45 (m): H'5; 3,58 (d): H5; 3,66: H8 ---> E; 3,66 (s): H11; 3,98 (dl): H3; 4,02 (dd): H'1; 5,14 (dd): H13; 1,90 (s) – 3,10 – 4,44: OH. - Stufe C: 9-O-(1-Methoxy-1-methylethyl)-oxim von 3-O-de-(2,6-Dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alpha-L-ribo-hexopyranosyl)-2',3-O-bis-(trimethylsilyl)-6-O-methyl-erythromycin
- Man rührt 1,24 g des in der vorstehenden Stufe hergestellten Produktes, 8,7 ml einer Mischung von Dimethylsulfoxid/Tetrahydrofuran (1/1), 190 μl Methyliodid und 161 mg Kaliumhydroxid in Pulverform (90%) 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur. Dann setzt man 10 ml AcOEt und 10 ml einer 0,5 M Lösung von Mononatriumphosphat hinzu. Nach dem Dekantieren und der Reextraktion mit AcOEt wäscht man die organische Phase mit 5 ml Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und konzentriert das Filtrat unter reduziertem Druck. Man erhält auf diese Weise 1,2 g des gesuchten Produktes. Ausbeute 95%.
Analytische Ergebnisse:
NMR (CDCl3, 300 MHz)
Mögliche Struktur, man lokalisiert bei 0,11 und 0,20 die SiMe3 0,84 (t): CH3-CH2; 0,95 (d) – 0,97 (d) – 1,14 (d) – 1,17 (d) × 2 die CH3-CH; 1,18 – 1,35 – 1,40 – 1,48 die CH3-CH; 2,22 (s) N(Me)2; 2,46 (m): H'3; 2,61 (ql): H10; 2,72 (dq): H2; 3,10 (s): OMe; 3,13 (dd): H'5; 3,22 (s): OMe Kette; 3,45 (m) H'5; ~3,70: H8 ---> E; ~3,68 (m): 2H (H3, H5); 3,79 (sl): 1H ---> H11; 4,24 (d): H'1; 5,15 (dd): H13; 3,29 (s) und 4,52 die OH. - Verwendung 1: 2'-O-Acetyl-3-O-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alpha-L-ribo-hexopyranosyl)-6-O-methyl-erythromycin
- Stufe A: 3-O-de-(2,6-Dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alpha-L-ribo-hexopyranosyl)-6-O-methyl-erythromycin
- Man rührt eine Mischung von 513 mg des Produktes von Beispiel 1, 5 ml EtOH/Wasser (1/1), 425 mg Natriumbisulfit und 115 μl Ameisensäure eine halbe Stunde lang unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur setzt man 5 ml einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat hinzu. Dann rührt man die Mischung 5 Minuten lang und extrahiert anschließend zweimal mit AcOEt. Danach wäscht man die Extraktionsphasen mit 5 ml einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält auf diese Weise 180 mg des gesuchten Produktes, nach Chromatographie über Kieselerde mit dem Eluent: AcOEt/MeOH/TEA (95/3/2). Ausbeute 48%.
Analytische Ergebnisse:
NMR (CDCl3, 250 MHz)
Die Spektren sind identisch mit den Angaben in der Literatur 5,17 (d): H13; 4,38 (d): H'1; 3,93 (sl): H mobil; 3,85 (s) H11; 3,68 (s): H5; 3,54 bis 3,62 (m): H3, H'5; 3,24 (m): H'2; 2,98 (s): OMe; 2,25 (s): N(Me)2; 1,37 – 1,31 – 1,27 – 1,25 – 1,21 – 1,18 – 1,14 – 1,11: die CH3-CH; 0,83 (t): CH3-CH2. - Stufe B: 2'-O-Acetyl-3-O-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alpha-L-ribo-hexopyranosyl)-6-O-methyl-erythromycin
- Man unterzieht das Produkt der vorstehenden Stufe der Einwirkung von Essigsäureanhydrid und erhält das gesuchte Produkt.
- Verwendung 2: 2'-O-Acetyl-3-O-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alpha-L-ribo-hexopyranosyl)-6-O-methyl-erythromycin
- Stufe A: 9-O-(1-Methoxy-1-methylethyl)-oxim von 3-O-de-(2,6-Dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alpha-L-ribo-hexopyranosyl)-6-O-methyl-erythromycin
- Man gibt zu einer Mischung von 2,75 g des Produktes von Beispiel 1 eine Menge von 5,5 ml Tetrahydrofuran und anschließend schnell bei Umgebungstemperatur 8,25 ml 1 M Tetrabutylammonium-fluorid in Tetrahydrofuran und rührt danach 45 Minuten lang. Dann setzt man eine Mischung von 15 ml Ethylacetat und 15 ml Eiswasser hinzu. Nach dem Dekantieren reextrahiert man die organische Phase mit 3 ml Wasser. Danach gibt man zu der wäßrigen Phase 0,82 ml konzentriertes Ammoniak. Man extrahiert die wäßrige Phase mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit 3 ml einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumchlorid, trocknet danach über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter reduziertem Druck. Man gewinnt auf diese Weise 2,17 g des gesuchten Produktes.
Ausbeute 95,7%.
Analytische Ergebnisse:
NMR (CDCl3, 300 MHz) 0,84 (t): CH3-CH2; 0,97 (d) – 1,10 (d) – 1,18 (d) – 1,24 (d) – 1,26 (d): die CH3-CH; 1,20 – 1,40 (× 2) – 1,48 die CH3-C; 2,26 (s): N(Me)2; 2,13 (ql): H4; 2,48 (m): H'3; ~2,66: H10 und H2 2,98 (s): OMe in 6; 3,22 (s): OMe Kette; ~3,26: H'2; ~3,54 H3 und H'5; 3,68 (s) – 3,83 (d): H5 und H11; ~3,73 (m) H8 ---> E; 4,38 (d): H'1; 5,23 (dd): H13. - Stufe B: 9-O-(1-Methoxy-1-methylethyl)-oxim von 2'-O-Acetyl-3-O-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl)-6-O-methyl-erythromycin
- Eine Mischung von 2,17 g des in der vorstehenden Stufe hergestellten Produktes, 22 ml Methylenchlorid und 390 μl Essigsäureanhydrid wird 1 Stunde und 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann setzt man 22 ml einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat hinzu und wäscht die organische Phase mit 10 ml Salzwasser. Anschließend reextrahiert man die wäßrigen Phasen mit Methylenchlorid. Danach trocknet man die organische Phase über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter reduziertem Druck. Der erhaltene Rückstand wird in 4,25 ml Isopropylether und dann in 14,9 ml Heptan aufgenommen. Nach 5 Minuten Rühren wird der Niederschlag zentrifugiert und anschließend mit Heptan gewaschen. Nach dem Trocknen gewinnt man 1,72 g des gesuchten Produktes (farblose Kristalle), Schmelzpunkt = 200°C, Ausbeute 74,7%.
Analytische Ergebnisse:
NMR (CDCl3, 300 MHz)
0,83 (t): CH3-CH2; 0,92 (d) – 0,97 (d) – 1,17 (d) – 1,28 (d) – 1,30 (d): die CH3-CH; 1,18 – 1,29 – 1,40 – 1,47 die CH3-C; 2,06 (s): OAc; 2,26 (s): N(Me)2; 2,59 (ql): H10; 2,69 (m): H'3 und H2; 2,95 (s): OMe in 6; 3,22 (s): OMe Kette; ~3,47: H3; H8 und H'5; 3,73 (d): H5 und 3,79 (sl): H11; 4,60 (d): H'1; 4,77 (dd): H'2; 5,23 (dd): H13; 1,72 (d) – 3,32 – 4,63: H mobil. - Stufe C: 2'-O-Acetyl-3-O-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl)-6-O-methyl-erythromycin
- Eine Mischung von 180 mg des in der vorstehenden Stufe hergestellten Produktes, 1,8 ml Ethanol/Wasser (1/1), 23 μl Ameisensäure (98%) und 180 mg Natriumbisulfit wird 3 Stunden und 30 Minuten lang unter Rückfluß gerührt. Anschließend kühlt man auf Umgebungstemperatur ab und setzt 1,8 ml einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat hinzu. Nach 3 Minuten Rühren extrahiert man zweimal mit Methylenchlorid. Danach wäscht man die organische Phase mit 2 ml einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumchlorid. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter reduziertem Druck. Nach der Reinigung des Rückstandes durch Chromatographie über Kieselerde, indem man mit Ethylacetat eluiert, das 2% Tetrahydrofuran enthält, gewinnt man 43 mg des gesuchten Produktes. Ausbeute 27%. Analytische Ergebnisse IR
-OH ~3626 cm–1 (Max) 3500 cm–1 >=O 1735 cm–1 1689 cm–1
Claims (12)
- Verbindungen der Formel (I)in der entweder R1 einen Rest Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen darstellt, substituiert durch einen oder mehrere Reste Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch einen oder mehrere Reste Aryl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, oder R1 einen Rest Aryl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen darstellt, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy oder Alkylthio mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Nitro, CF3 oder durch ein oder mehrere Halogenatome, oder R1 einen Rest
darstellt, worin Ra einen Rest Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, Rb einen Rest Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, gegebenenfalls substituiert durch ein Heteroatom, Rc ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, R2 und R3, gleich oder verschieden, einen Rest Trialkylsilyl darstellen, worin der Rest Alkyl bis zu 8 Kohlenstoffatome umfaßt.
- Verbindungen der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, in der R1 einen Restdarstellt, worin Ra, Rb und Rc die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 beibehalten.
- Verbindungen der Formel (I) wie in Anspruch 2 definiert, in der Ra, Rb und Rc einen Rest Methyl darstellen.
- Verbindungen der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, in der R2 und R3 einen Rest Trimethylsilyl darstellen.
- Verbindung der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert mit dem folgenden Namen: 9-O-(1-Methoxy-1-methylethyl)-oxim von 3-O-de-(2,6-Dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alpha-L-ribo-hexopyranosyl)-2'0,3-O-bis-(trimethylsilyl)-6-O-methyl-erythromycin.
- Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (II)der Einwirkung eines Mittels zur Blockierung des Oxims in 9 unterzieht, um eine Verbindung der Formel (III)
zu erhalten, in der R1 seine vorstehende Bedeutung beibehält, die man dann der Einwirkung eines Mittels zur Blockierung des Hydroxyls in 3 und in 2' unterzieht, um die Verbindung der Formel (IV)
zu erhalten, in der R1, R2 und R3 ihre vorstehende Bedeutung beibehalten, die man anschließend der Einwirkung eines Mittels zur Methylierung des Hydroxyls in 6 unterzieht, um die entsprechende Verbindung der Formel (I) zu erhalten.
- Verfahren zur Herstellung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Methylierung der Verbindung der Formel (IV) mit Hilfe von Methyliodid in Anwesenheit einer Base durchgeführt wird.
- Als chemische Produkte die Verbindungen der Formeln (III) und (IV) wie in Anspruch 6 definiert.
- Als chemische Produkte wie in Anspruch 8 definiert die folgenden Produkte: 9-O-(1-Methoxy-1-methylethyl)-oxim von 3-O-de-(2,6-Dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alpha-L-ribo-hexopyranosyl)-erythromycin, 9-O-(1-Methoxy-1-methylethyl)-oxim von 3-O-de-(2,6-Dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alpha-L-ribo-hexopyranosyl)-2'0,3-O-bis-(trimethylsilyl)-erythromycin.
- Verwendung der Verbindungen der Formel (I) wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (I) den folgenden Stufen unterzieht: – Freisetzung des Oxims in 9, – Freisetzung des Hydroxyls in 3 und in 2', – Schutz des Hydroxyls in 2'.
- Verwendung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (I) der Einwirkung von Ameisensäure in Anwesenheit von Natriumbisulfit oder Natriummetabisulfit unterzieht, um direkt die Verbindung der Formel (V)zu erhalten, die man danach der Einwirkung eines Mittels zum Schutz des Hydroxyls in 2' unterzieht, um die Verbindung der Formel (VI)
zu erhalten, in der Z eine Schutzgruppe darstellt wie den Rest einer Carbonsäure mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, einen Rest Trialkylsilyl, tert.-Butyl oder Triphenylmethyl.
- Verwendung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (I) der Einwirkung eines Mittels zum Freisetzen des Hydroxyls in 3 und in 2' unterzieht, um die Verbindung der Formel (VII)zu erhalten, in der R1 seine vorstehende Bedeutung beibehält, die man der Einwirkung eines Mittels zum Schutz der Gruppe OH in 2' unterzieht, um die Verbindung der Formel (VIII)
zu erhalten, in der R1 seine vorstehende Bedeutung beibehält und Z eine Schutzgruppe darstellt, die man dann der Einwirkung eines Mittels zur Freisetzung der Gruppe 9-Oxo unterzieht, um die entsprechende Verbindung der Formel (VI)
zu erhalten, in der Z seine vorstehende Bedeutung beibehält.
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