EA000575B1 - Производные 5-0-дезозаминил-6-0-метилэритронолида а, способ их получения и их применение для получения биологически активных продуктов - Google Patents
Производные 5-0-дезозаминил-6-0-метилэритронолида а, способ их получения и их применение для получения биологически активных продуктов Download PDFInfo
- Publication number
- EA000575B1 EA000575B1 EA199800288A EA199800288A EA000575B1 EA 000575 B1 EA000575 B1 EA 000575B1 EA 199800288 A EA199800288 A EA 199800288A EA 199800288 A EA199800288 A EA 199800288A EA 000575 B1 EA000575 B1 EA 000575B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- radical
- carbon atoms
- compound
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Настоящее изобретение относится к новым производным 5-0-дезозаминил-6-0-метилэритронолида А, способа их получения и их применения для получения биологически активных продуктов.
Объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (I):
в которых:
или Ri представляет радикал алкил, содержащий до 8 атомов углерода, замещенный одним или несколькими радикалами алкила, содержащими до 8 атомов углерода, или одним или несколькими радикалами арила, содержащими до 14 атомов углерода;
или R1 представляет радикал арил, содержащий до 1 4 атомов углерода, который может быть замещен одним или несколькими радикалами алкила, алкенила или алкинила, содержащими до 8 атомов углерода, алкокси или алкилтио, содержащими до 8 атомов углерода, нитро, CF3 или одним или несколькими атомами галогена;
или R1 представляет радикал:
Ra
I
Rb— О — С I
Rc в котором
Ra представляет радикал алкил или алкокси, содержащий до 8 атомов углерода;
Rb - представляет радикал алкил, содержащий до 8 атомов углерода, который может быть замещен гетероатомом;
Rc - представляет атом водорода или радикал алкил, содержащий до 8 атомов углерода;
R2 и R3, идентичные или различные, представляют радикал триалкилсилил, в котором радикал алкил содержит до 8 атомов углерода;
R'a
I радикал - С—R'b, радикал -С -Rd,
I II
R'c О в которых R'a, R'b, R'c и Rd представляют радикал алкил, содержащий до 8 атомов углерода, или радикал аралкил, содержащий до 8 атомов углерода, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, указанными выше для Ri.
В определении соединений согласно изобретению:
- радикал алкил, алкенил или алкинил преимущественно означают радикал метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, третичный бутил, децил или додецил, винил, аллил, этинил, пропинил, циклобутил, циклопентил или циклогексил,
- галоген преимущественно означает фтор или хлор, или бром,
- радикал арил преимущественно означает радикал фенил, или радикал нафтил,
- радикал аралкил означает преимущественно радикал (C6H5)-(CH2)a, где а - целое число от 1 до 6, например число 1 , 2, 3 или 4; радикал аралкил может быть, например, радикалом бензил, в случае необходимости замещенным, или радикал тритил,
- радикал алкилокси преимущественно означает радикал метокси, этокси, пропилокси, изопропилокси, н-бутилокси, изобутилокси, третичный бутилокси, н-пентилокси, изопентилокси, вторичный пентилокси, третичный пентилокси, неопентилокси, н-гексилокси, вторичный гексилокси, третичный гексилокси
- радикал алкилтио может принимать те же самые значения, заменяя атом кислорода на атом серы, например метилтио, этилтио. Кроме того, атом серы может быть окисленным и представлять собой, например, метилсульфинил, метилсульфонил.
Соединения согласно изобретению могут быть использованы для получения соединений
защитную группу, такую как остаток карбоновой кислоты, содержащей до 8 атомов углерода, радикал триалкилсилил или третичный бутил.
Соединения формулы (VI) описаны и заявлены в заявке на европейский патент № 0 487 411 в качестве промежуточных продуктов, используемых, в частности, для получения антибиотических продуктов.
Более конкретно, объектом данного изобретения являются соединения формулы (I), в которых R1 представляет радикал:
Ra
I
Rb — О — С I
Rc в котором Ra, Rb и IR имеют указанные выше значения, в частности, соединения, в которых Ra, Rb и Rc означают радикал метил, а также соединения формулы (I), в которых R2 и R3 означают оба радикал триалкилсилил, в частности соединения, в которых R2 и R3 означают радикал триметилсилил.
Более конкретным объектом изобретения является соединение формулы (I), получение которого дается ниже в экспериментальной части.
Объектом данного изобретения является также способ получения соединений формулы (I), описанных выше, отличающийся тем, что подвергают соединение формулы (II)
воздействию агента блокировки оксима в положении 9, чтобы получить соединение формулы (III):
в котором R1 имеет указанное выше значение, которое подвергают воздействию агента блокировки гидроксила в положении 3 и/или 2', для получения соединения формулы (IV):
в которой R1, R2 и R3 имеют указанное выше значение, которое подвергают воздействию агента метилирования гидроксила в положении 6 с получением соответствующего соединения формулы (I).
Соединение формулы (II), используемое в качестве исходного продукта, представляет собой известный продукт, описанный авторами МаШеи и Coll., в журнале J. Med. Chem., 17(9), 953-956 (1974).
В предпочтительном варианте осуществления способа согласно изобретению:
- оксим в положении 9 защищают в форме кеталя, тиокеталя
- группы 3-ОН и 2'-ОН блокируют группами триметилсилила,
- метилирование осуществляют с помощью метилиодида в присутствии основания, например, гидроксида калия, гидроксида натрия, гидрида, такого как гидрид натрия, третичного бутилата щелочного металла, такого как например, третичного бутилата калия, или же в присутствии 1,5-диазабицикло[4,3,0]нон-5-ена или 1,8-диазабицикло-[5,4,0]ундец-7-ена.
Объектом настоящего изобретения являются новые химические продукты формулы (III) и формулы (IV), полученные при осуществлении способа согласно изобретению. Более конкретно, изобретение относится к продуктам формулы (III) и формулы (IV), способ получения которых приведен в экспериментальной части.
Изобретение относится также к применению соединений формулы (I), заключающемуся в том, что подвергают соединение формулы (I) следующим операциям:
- высвобождение оксима в положении 9,
- высвобождение гидроксила в положении 3 и 2',
- защита гидроксила в положении 2'.
В частности, настоящее изобретение касается применения, заключающегося в том, что соединение формулы (I) подвергают воздействию муравьиной кислоты в присутствии бисульфита натрия или метабисульфита натрия, чтобы получить непосредственно соединение
которое подвергают воздействию защитного агента гидроксила в положении 2', чтобы получить соединение формулы (VI):
в которой Z представляет защитную группу, такую как остаток карбоновой кислоты, содержащей до 8 атомов углерода, или радикал три5 алкилсилил, третичный бутил или трифенилметил.
Изобретение также касается применения, отличающегося тем, что подвергают соединение формулы (I) воздействию агента высвобождения гидроксила в положениях 3 и 2', чтобы получить
в которой R] имеет указанное выше значение, которое подвергают воздействию защитного агента группы ОН в положении 2', чтобы получить соединение формулы (VIII):
Z означает защитную группу, определенную выше, которое подвергают воздействию агента высвобождения группы 9-оксо, чтобы получить соответствующее соединение формулы (VI):
в которой Z имеет указанное выше значение.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его.
Пример 1. 9-0-(1-метокси-1-метилэтил) оксим 3-0-де(2,6-дидеокси-3-С-метил-3-0-метилальфа-Ь-рибо-гексопиранозил)-2',3-0-бис(триметилсилил) 6-0-метилэритромицина.
Стадия А. 9-0-(1-метокси-1-метилэтил) оксим 3-0-де(2,6-дидеокси-3-С-метил-3-0-метилальфа-Ь-рибо-гексопиранозил)-эритромицина.
Перемешивают в течение получаса при комнатной температуре 8,14 г 9-оксима 3-0де(2,6-дидеокси-3-С-метил-3-0-метил-альфа-Ьрибогексапиранозил)эритромицина, 81,5 мл метиленхлорида, 9,65 мл 2-метоксипропена и 2,44 г 98%-го хлоргидрата пиридиния. Добавляют 80 мл насыщенного раствора NaHCO3, перемешивают 3 мин. Декантируют органическую фазу, которую промывают с помощью 50 мл соленой воды. Повторно экстрагируют водные фазы с помощью 50 мл CH2Cl2. Высушивают органическую фазу над Na2SO4 и выпаривают растворитель при уменьшенном давлении. Извлекают 9 г целевого продукта. Выход 98,5%.
Результаты анализа:
ЯМР (CDCl3, 300 МГц)
0,84 (т): СН-О l·; 1,07 (д) - 1,09 (д) - 1,23 (д) - 1,26 (д)х2: СН3-СН, ; 2,25 (с): N(Mefe 2,48 (м) : Н'3; 2,64 (дк): H2; 2,72 (кл): Ню; 3,22 (с): ОМе; ~3,25: H'2; 3,51 (д): H5; 3,58 (дл) : Н3; 3,68 (ел): Нп; ~3,50 (м): H'5; ~3,62 (м): Н8 Е; 4,41 (д): Н'1; 5,23 (дд): Н13; 2,36 - 4,48 - 3,58: Н подвижные.
Стадия Б. 9-0-(1-метокси-1-метилэтил) оксим 3-0-де(2,6-дидеокси-3-С-метил-3-0-метилальфа-Б-рибо-гексопиранозил)-2',3-0-бис(триметилсилил)эритромицина.
Перемешивают смесь из 6,62 г продукта, полученного на предыдущей стадии, 66 мл СН2С12, 2,95 мл N-триметилсилилимидазола, 1,7 мл триметилсилилхлорида в течение 45 мин при окружающей температуре. Добавляют 50 мл насыщенного раствора \а11СО3. Декантируют органическую фазу, которую промывают с помощью 40 мл CH2Cl2. Высушивают органическую фазу над Na2SO4 и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Извлекают 7,5 г целевого продукта. Выход: 92,9 %.
Результаты анализа:
ЯМР (CDCl3, 300 МГц)
0,12-0,16 OTMS; 0,84 (т): (.WCIl·; 1,16 (х2) - 1,38 -1,45 - 1,47 - 1,00 -1,25: СН3-СН; 2,23 (c): N(Me)2; 2,47 (м): Н'3; 2,71 (м): Н2 и Ню; 3,16 (дд): H'2; 3,22 (с) ОМе; 3,45 (м): Н'5; 3,58 (д): Н5; 3,66: Н8 Е; 3,66 (с): Нп; 3,98 (дл): Н3; 4,2 (дд): Н'1; 5,14 (дд): H13; 1,90 (с) -3,10 - 4,44: ОН.
Стадия С. 9-0-(1 -метокси-1 -метилэтил) оксим 3 -0-де(2,6-дидеокси-3-С-метил-3-0-метилальфа-Б-рибо-гексопиранозил)-2',3-0-бис(триметилсилил) 6-0-метилэритромицина.
Перемешивают 1 ,24 г продукта, полученного на предыдущей стадии, 8,7 мл смеси диметилсульфоксида/тетрагидрофурана 1/1, 190 мкл метилиодида, 1 61 мг порошкообразного 90%-го гидроксида калия, в течение 2 ч при окружающей температуре. Добавляют 10 мл AcOEt и 10 мл 0,5 М раствора мононатриевого фосфата. После декантирования и реэкстрагирования в AcOEt промывают органическую фазу с помощью 5 мл воды, высушивают ее над №^О4 и концентрируют фильтрат при пониженном давлении. Получают 1 ,2 г целевого продукта. Выход: 95 %.
Результаты анализа:
ЯМР (CDC13, 300 МГц) возможная структура; локализуют при 0,11 и 0,20 группы SiMe3; 0,84 (т): СН3-СН2; 0,95 (д) 0,97 (д) - 1,14 (д) -1,17 (д) х 2: СН3-СН; 1,18 1,35 - 1,40 - 1,48: СН3-СН; 2,22 (с): N(Me)2; 2,46 (м): Н'3; 2,61 (кл): Н10; 2,72 (дк): H2; 3,01 (с) : ОМе; 3,13 (дд): H'5; 3,22 (с) ОМе цепь; 3,45 (м) : H'5; ~3,70: Н8 Е; ~3,68 (м): 2Н (Н3, Н5); 3,79 (сл) 1Н ^Н„; 4,24 (д) : H'1; 5,15 (дд): H13; 3,29 и 4,52: ОН.
Применение 1. 2'-0-ацетил-3-0-де(2,6дидеокси-3 -С-метил-3 -0 -метил-альфа-Ъ-рибо гексопиранозил) 6-0-метилэритромицин.
Стадия А. 3-0-де(2,6-дидеокси-3-С-метил3-0-метил-альфа-Ъ-рибо-гексопиранозил)6-0метилэритромицин.
Перемешивают смесь из 513 мг продукта примера 1, 5 мл этанол/вода 1/1, 425 мг бисульфита натрия, 115 мкл муравьиной кислоты в течение получаса при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения до окружающей температуры добавляют 5 мл насыщенного раствора NaHCO3. Перемешивают смесь в течение 5 мин, затем экстрагируют два раза с помощью AcOEt. Промывают экстрагированные фазы с помощью 5 мл насыщенного раствора NaCl. Высушивают органическую фазу над Na2SO4 и выпаривают растворитель в вакууме. Получают 180 мг целевого продукта, после хроматографии на двуокиси кремния с элюентом: AcOEt 95/МеОН 3/ТЕА 2. Выход 48%.
Результаты анализа:
ЯМР (CDCl3, 250 МГц)
Спектр, идентичный данным литературы:
5,17 (д): H13; 4,38 (д): H'1; 3,93 (сл): Н подвиж.; 3,85 (с): Н11; 3,68 (с): Н5; 3,54 - 3,62 (м): Н3, H'5: 3,24 (м): H'2; 2,98 (с): ОМе; 2,25 (с): N(Me)2; 1,37 - 1,31 - 1,27 -1,25 - 1,21 - 1,18 -1,14 - 1,11: СН3-СН; 0,83 (т): СН3-СН2.
Стадия В. 2'-0-ацетил-3-0-де(2,6-дидеокси3-С-метил-3 -0 -метил-альфа-Ъ-рибо -гексопиранозил)6-0-метилэритромицин.
Подвергают продукт, полученный на предыдущей стадии, воздействию уксусного ангидрида и получают целевой продукт.
Применение 2. 2'-0-ацетил-3-0-де(2,6дидеокси-3 -С-метил-3 -0 -метил-альфа-Ъ-рибо гексопиранозил)6-0-метилэритромицин.
Стадия А. 9-0-(1-метокси-1-метилэтил) оксим 3 -0-де(2,6-дидеокси-3 -С-метил-3 -0-метилальфа-Ъ-рибо-гексопиранозил)6-0-метилэритромицина.
Добавляют к смеси из 2,75 г продукта примера 1 5,5 мл тетрагидрофурана, быстро и при окружающей температуре, 8,25 мл одномолярного раствора фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране, затем перемешивают в течение 45 мин. Затем добавляют смесь из 15 мл этилацетата и 1 5 мл ледяной воды. После декантированиия реэкстрагируют органическую фазу с помощью 3 мл воды. Добавляют к водной фазе 0,82 мл концентрированного гидроксида аммония. Экстрагируют водную фазу этилацетатом. Промывают органическую фазу с помощью 3 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, затем высушивают ее над сульфатом натрия, и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Извлекают 2,17 г целевого продукта. Выход: 95,7 %. Результаты анализа:
ЯМР (CDC13, 300 МГц)
0,84 (т): СН3-СН2; 0,97 (д) - 1,10 (д) - 1,18 (д) - 1,24 (д) 1,26 (д): СН3-СН; 1,20 - 1,40 (х 2) 1,48: СН3-С; 2,26 (с): N(Me)2; 2,13 (кл): Н4; 2,48 (м): Н'3; ~2,66: Н10 и Н2; 2,98 (с) : ОМе в положении 6; 3,22 (с): ОМе цепь; ~3,26 Н'2; ~3,54:Н3 и H'5; 3,68 (с) -3,83 (д): Н5 и Н11; ~3,73 (м) Н8 Е; 4,38 (д): H'1; 5,23 (дд): Н13.
Стадия Б. 9-0-(1-метокси-1-метилэтил) оксим 2'-0-ацетил-3-0-де(2,6-дидеокси-3-С-метил3-0-метил-альфа-Ъ-рибо-гексопиранозил)6-0метилэритромицина.
Смесь из 2,17 г продукта, приготовленного на предыдущей стадии, 22 мл CH2Cl2, 390 мкл уксусного ангидрида перемешивают в течение полутора часов при окружающей температуре. Добавляют 22 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Промывают органическую фазу с помощью 1 0 мл соленой воды. Реэкстрагируют водные фазы с помощью CH2Cl2.
Высушивают органическую фазу над сульфатом натрия, затем выпаривают растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают с помощью 4,25 мл изопропилового эфира, затем 14,9 мл гептана. После перемешивания в течении 5 мин остаток обезвоживают, затем промывают гептаном. После высушивания извлекают 1,72 г целевого продукта (бесцветные кристаллы). Т.пл. =
200°С. Выход 74,7 %.
Результаты анализа:
ЯМР ^С13, 300 МГц)
0,83 (т): СН3-СН2; 0,92 (д) - 0,97 (д) - 1,17 (д) -1,28 (д) - 1,30 (д): СН3-СН; 1,18 - 1,29 - 1,40 - 1,47: СН3-С; 2,06 (с): ОАс; 2,26 (c):N(Me)2; 2,59 (кл): Н10; 2,69 (м) : Н'3 и H2; 2,95 (с): ОМе в положении 6; 3,22 (с): ОМе цепь; ~3,47: Н3; Н8 и Н'5; 3,73 (д) H5; 3,79 (сл): Н11; 4,60 (д) : H'1; 4,77 (дд) : H'2; 5,23 (дд) : Н„; 1,72 (д) -3,32 - 4,63: H подвижные.
Стадия С. 2'-0-ацетил-3-0-де(2,6-дидеокси3-С-метил-3-0-метил-альфа-Ъ-рибо-гексопиранозил) 6-0-метилэритромицин.
Смесь из 180 мг продукта, полученного на предыдущей стадии, 1,8 мл этанола/воды 1/1, 23 мкл 98%-ой муравьиной кислоты, 180 мг бисульфита натрия перемешивают в течение 3 с половиной часов при температуре кипения с обратным холодильником. Охлаждают при окружающей температуре и добавляют 1,8 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Затем после 3-х мин перемешивания экстрагируют 2 раза СН2С12. Промывают органическую фазу с помощью 2 мл насыщенного водного раствора NaCl. Высушивают органическую фазу над сульфатом натрия, выпаривают растворитель при пониженном давлении. После очитки остатка путем хроматографии на двуокиси кремния, элюируя этилацетатом, содержащим 2% тетрагидрофурана, извлекают 43 мг целевого продукта. Выход 27%.
Результаты анализа:
ИК:
-ОН ~3626 см-1 (макс)
3500 см-1 >=0 1735 см-
1689 см-1
Claims (13)
1. Соединения формулы (I):
в которой или R1 представляет радикал алкил, содержащий до 8 атомов углерода, замещенный одним или несколькими радикалами алкила, содержащими до 8 атомов углерода, или одним или несколькими радикалами арила, содержащими до 1 4 атомов углерода, или R1 представляет радикал арил, содержащий до 1 4 атомов углерода, который может быть замещен одним или несколькими радикалами алкил, алкенил или алкинил, содержащими до 8 атомов углерода, алкокси или алкилтио, содержащими до 8 атомов углерода, нитро, СF3 или одним или несколькими атомами галогена, или R1 представляет радикал:
Ra
I
Rb -О —С I
Rc в котором Ra представляет радикал алкил или алкокси, содержащий до 8 атомов углерода,
Rb - представляет радикал алкил, содержащий до 8 атомов углерода, который может быть замещен гетероатомом,
Rc - представляет атом водорода или радикал алкил, содержащий до 8 атомов углерода,
R2 и R3, идентичные или различные, представляют радикал триалкилсилил, в котором радикал алкил содержит до 8 атомов углерода, радикал -С —R'b , радикал С R^,
I п
R'c О в которых R'a, R'b, R'c и Rd представляют радикал алкил, содержащий до 8 атомов углерода, или радикал аралкил, содержащий до 8 атомов углерода, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, указанными выше для R1.
2. Соединения по п.1 формулы (I), в которых R1 представляет радикал
Ra
I
Rb — О — С Rc в котором Ra, Rb и R имеют указанное в п.1 значение.
3. Соединения по п.2 формулы (I), в которых Ra, Rb и Rc представляют радикал метил.
4. Соединения по пп.1-3 формулы (I), в которых R2 и R3 представляют оба радикал триалкилсилил.
5. Соединения по п.4 формулы (I), в которых R2 и R3 представляют радикал триметилсилил.
6. Соединение по п.1 формулы (I), которое представляет собой 9-0-(1 -метокси-1 -метилэтил) оксим 3-0-де(2,6-дидеокси-3-С-метил-3-0-метил-альфа^-рибо-гексопиранозил)-2'0,3-0бис(триметилсилил)-6-0-метилэритромицина.
7. Способ получения соединений формулы (I), определенных в одном из пп.1-6, отличаю- подвергают воздействию агента блокировки оксима в положении 9, чтобы получить соеди- которое подвергают воздействию агента блоки11 ровки гидроксила в положении 3 и в положении в котором Rb R2 и R3 имеют указанное выше значение, которое обрабатывают агентом метилирования гидроксила в положении 6, чтобы получить соответствующее соединение формулы (I).
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что метилирование соединения формулы (IV) осуществляют с помощью метилиодида в присутствии основания.
в которой Ri имеет указанные в п. 1 значения, R2' и R3' означают Н или имеют значения, указанные для R2 и R3 в п. 1.
9-0-(1 -метокси-1 -метилэтил)оксим 3-0де(2,6-дидеокси-3 -С-метил-3 -О-метил-альфа-Lрибо-гексопиранозил)-2'0,3-0-бис(триметилсилил)эритромицина.
9-0-( 1 -метокси-1 -метилэтил)оксим 3 -0-де (2,6-дидеокси-3 -С-метил-3 -О-метил-альфа-Lрибо-гексопиранозил) эритромицина;
10. Соединения по п.9, представляющие собой следующие продукты:
11. Способ получения соединений форму- в котором Z представляет защитную группу, такую как остаток карбоновой кислоты, содержащей до 8 атомов углерода, радикал триалкилсилил, третичный бутил и трифенилметил, отличающийся тем, что соединение формулы (I) по п.1 подвергают операциям, представляющим собой высвобождение оксима в положении 9, высвобождение гидроксила в положении 3 и 2', защиту гидроксида в положении 2'.
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что соединение формулы (I) подвергают действию муравьиной кислоты в присутствии бисульфита натрия или метабисульфита натрия, чтобы получить непосредственно соединение формулы (V) которое подвергают действию защитного агента гидроксильной группы в положении 2' и получают соединение формулы (VI).
13. Способ по п.11, отличающийся тем, что соединение формулы (I) подвергают действию агента высвобождения гидроксила в положении 3 и в положении 2', чтобы получить соединение в котором R1 имеет указанное в п.1 значение, которое подвергают действию защитного агента группы ОН в положении 2', чтобы получить со- в которой R1 имеет указанное выше значение и Z представляет защитную группу, которое подвергают действию агента высвобождения группы 9-оксо и получают соединение формулы (VI).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9510601A FR2738571B1 (fr) | 1995-09-11 | 1995-09-11 | Nouveaux derives de la 5-0-desosaminyl 6-0-methyl- erythronolide a, leur procede de preparation et leur application a la preparation de produits biologiquement actifs |
| PCT/FR1996/001384 WO1997010251A1 (fr) | 1995-09-11 | 1996-09-10 | Nouveaux derives de la 5-0-desosaminyl 6-0-methyl erythronolide a, leur procede de preparation et leur application a la preparation de produits biologiquement actifs |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA199800288A1 EA199800288A1 (ru) | 1998-08-27 |
| EA000575B1 true EA000575B1 (ru) | 1999-12-29 |
Family
ID=9482423
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA199800288A EA000575B1 (ru) | 1995-09-11 | 1996-09-10 | Производные 5-0-дезозаминил-6-0-метилэритронолида а, способ их получения и их применение для получения биологически активных продуктов |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5969161A (ru) |
| EP (1) | EP0854880B1 (ru) |
| JP (1) | JP4332218B2 (ru) |
| KR (1) | KR100457755B1 (ru) |
| CN (2) | CN1237069C (ru) |
| AP (1) | AP887A (ru) |
| AR (1) | AR004195A1 (ru) |
| AT (1) | ATE266035T1 (ru) |
| AU (1) | AU708811B2 (ru) |
| BG (1) | BG63822B1 (ru) |
| BR (1) | BR9610503A (ru) |
| CA (1) | CA2228670C (ru) |
| CZ (3) | CZ294866B6 (ru) |
| DE (1) | DE69632405T2 (ru) |
| DK (1) | DK0854880T3 (ru) |
| EA (1) | EA000575B1 (ru) |
| EE (1) | EE03774B1 (ru) |
| ES (1) | ES2219698T3 (ru) |
| FR (1) | FR2738571B1 (ru) |
| GE (1) | GEP20022838B (ru) |
| HK (2) | HK1016187A1 (ru) |
| HU (1) | HU227565B1 (ru) |
| IL (1) | IL123550A (ru) |
| MX (1) | MX9801859A (ru) |
| NO (2) | NO312678B1 (ru) |
| PL (1) | PL183652B1 (ru) |
| PT (1) | PT854880E (ru) |
| RO (1) | RO120137B1 (ru) |
| SI (1) | SI0854880T1 (ru) |
| SK (3) | SK285995B6 (ru) |
| TR (1) | TR199800438T1 (ru) |
| UA (1) | UA53628C2 (ru) |
| WO (1) | WO1997010251A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA966837B (ru) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA51730C2 (ru) * | 1996-09-04 | 2002-12-16 | Ебботт Лабораторіз | 6-0-замещённые кетолиды с антибактериальной активностью |
| JP4597274B2 (ja) * | 1996-09-04 | 2010-12-15 | アボット・ラボラトリーズ | 抗菌活性を有する６―ｏ―置換ケトリド |
| US6034069A (en) * | 1997-09-30 | 2000-03-07 | Abbott Laboratories | 3-'N-modified 6-O-substituted erythromycin ketolide derivatives having antibacterial activity |
| US6124269A (en) * | 1997-10-29 | 2000-09-26 | Abbott Laboratories | 2-Halo-6-O-substituted ketolide derivatives |
| US6046171A (en) * | 1997-10-29 | 2000-04-04 | Abbott Laboratories | 6,11-bridged erythromycin derivatives |
| US6054435A (en) * | 1999-03-19 | 2000-04-25 | Abbott Laboratories | 6-O-substituted macrolides having antibacterial activity |
| US6420535B1 (en) | 1999-06-07 | 2002-07-16 | Abbott Laboratories | 6-O-carbamate ketolide derivatives |
| WO2003070174A2 (en) * | 2002-02-15 | 2003-08-28 | Sympore Gmbh | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
| US7022679B2 (en) * | 2002-05-13 | 2006-04-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of 6-11 bicyclic erythromycin derivatives |
| US6764998B1 (en) | 2003-06-18 | 2004-07-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-4C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| US6878691B2 (en) * | 2002-05-13 | 2005-04-12 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicyclic ketolide derivatives |
| US7135573B2 (en) * | 2002-05-13 | 2006-11-14 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of O-(6-Pyrazol-1-yl-pyridin-3-ylmethyl)-hydroxylamine |
| US6753318B1 (en) * | 2002-07-25 | 2004-06-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-4-carbon bridged erythromycin derivatives |
| KR100661973B1 (ko) * | 2002-05-13 | 2006-12-28 | 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 6,11 바이사이클릭 에리스로마이신 유도체 |
| US6841664B2 (en) * | 2002-07-25 | 2005-01-11 | Enanra Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-4-carbon bridged ketolides |
| US7910558B2 (en) * | 2002-05-13 | 2011-03-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bridged macrocyclic compounds and processes for the preparation thereof |
| US7064110B2 (en) * | 2002-05-13 | 2006-06-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicycle ketolide derivatives |
| US7273853B2 (en) * | 2002-05-13 | 2007-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicyclic ketolide derivatives |
| ITMI20021726A1 (it) * | 2002-08-01 | 2004-02-02 | Zambon Spa | Macrolidi ad attivita' antiinfiammatoria. |
| US6645941B1 (en) | 2003-03-26 | 2003-11-11 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| WO2005030227A1 (en) * | 2003-09-23 | 2005-04-07 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9a, 11-3C-BICYCLIC 9a-AZALIDE DERIVATIVES |
| US7414030B2 (en) * | 2004-01-07 | 2008-08-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 Bicyclic erythromycin derivatives |
| WO2005070113A2 (en) * | 2004-01-09 | 2005-08-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9n-substituted 6-11 bicyclic erythromycin derivatives |
| US7229972B2 (en) | 2004-12-07 | 2007-06-12 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 3,6-Bicyclolides |
| US7419962B2 (en) | 2004-12-07 | 2008-09-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 3,6-bicyclolides |
| WO2006065721A2 (en) | 2004-12-13 | 2006-06-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 11, 12-lactone bicyclolides |
| US7312201B2 (en) | 2004-12-13 | 2007-12-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Tetracyclic bicyclolides |
| US7384922B2 (en) * | 2005-05-04 | 2008-06-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bridged oxime erythromycin derivatives |
| RU2008106915A (ru) * | 2005-07-26 | 2009-09-10 | Меркле Гмбх (De) | Макролидные конъюгаты пирролиновых и индолизиновых соединений |
| CN101855219B (zh) * | 2007-09-17 | 2014-06-25 | 英安塔制药有限公司 | 6，11-桥联的联芳大环内酯类 |
| US8354383B2 (en) * | 2007-09-17 | 2013-01-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-bridged biaryl macrolides |
| US8273720B2 (en) * | 2007-09-17 | 2012-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-bicyclolides: bridged biaryl macrolide derivatives |
| CN103232501A (zh) * | 2013-04-11 | 2013-08-07 | 宜昌东阳光药业股份有限公司 | 阿奇霉素或阿奇霉素的中间体脱去克拉定糖化合物的制备工艺 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0272110A2 (en) * | 1986-12-17 | 1988-06-22 | Taisho Pharmaceutical Co. Ltd | Erythromycin a derivatives and method for the preparation of the same |
| EP0619320A1 (en) * | 1991-12-27 | 1994-10-12 | Taisho Pharmaceutical Co. Ltd | 5-o-desosaminylerythronolide derivative |
-
1995
- 1995-09-11 FR FR9510601A patent/FR2738571B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-08-13 ZA ZA9606837A patent/ZA966837B/xx unknown
- 1996-09-05 AR ARP960104239A patent/AR004195A1/es unknown
- 1996-09-10 SK SK892-2003A patent/SK285995B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-09-10 PT PT96931098T patent/PT854880E/pt unknown
- 1996-09-10 AT AT96931098T patent/ATE266035T1/de active
- 1996-09-10 SK SK294-98A patent/SK283690B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-09-10 CA CA002228670A patent/CA2228670C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-10 CN CNB001309064A patent/CN1237069C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-10 KR KR10-1998-0701791A patent/KR100457755B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-09-10 CN CN96198171A patent/CN1070498C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-10 GE GEAP19964228A patent/GEP20022838B/en unknown
- 1996-09-10 RO RO98-00685A patent/RO120137B1/ro unknown
- 1996-09-10 PL PL96326274A patent/PL183652B1/pl unknown
- 1996-09-10 HU HU9802930A patent/HU227565B1/hu unknown
- 1996-09-10 WO PCT/FR1996/001384 patent/WO1997010251A1/fr active IP Right Grant
- 1996-09-10 EP EP96931098A patent/EP0854880B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-10 AP APAP/P/1998/001210A patent/AP887A/en active
- 1996-09-10 SI SI9630684T patent/SI0854880T1/xx unknown
- 1996-09-10 ES ES96931098T patent/ES2219698T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-10 IL IL12355096A patent/IL123550A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-09-10 CZ CZ20012390A patent/CZ294866B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-09-10 AU AU69910/96A patent/AU708811B2/en not_active Expired
- 1996-09-10 JP JP51169697A patent/JP4332218B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-10 BR BR9610503A patent/BR9610503A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-09-10 DK DK96931098T patent/DK0854880T3/da active
- 1996-09-10 TR TR1998/00438T patent/TR199800438T1/xx unknown
- 1996-09-10 SK SK893-2003A patent/SK285853B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-09-10 EA EA199800288A patent/EA000575B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-09-10 EE EE9800065A patent/EE03774B1/xx unknown
- 1996-09-10 US US09/043,044 patent/US5969161A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-10 CZ CZ20012389A patent/CZ294865B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-09-10 DE DE69632405T patent/DE69632405T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-10 CZ CZ1998717A patent/CZ289945B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-10-09 UA UA98041835A patent/UA53628C2/ru unknown
-
1998
- 1998-03-09 MX MX9801859A patent/MX9801859A/es unknown
- 1998-03-10 NO NO19981053A patent/NO312678B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-03-10 BG BG102312A patent/BG63822B1/bg unknown
-
1999
- 1999-03-12 HK HK99101038A patent/HK1016187A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-03-06 NO NO20021111A patent/NO315048B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-04-19 HK HK02103101.8A patent/HK1041489B/zh not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0272110A2 (en) * | 1986-12-17 | 1988-06-22 | Taisho Pharmaceutical Co. Ltd | Erythromycin a derivatives and method for the preparation of the same |
| EP0619320A1 (en) * | 1991-12-27 | 1994-10-12 | Taisho Pharmaceutical Co. Ltd | 5-o-desosaminylerythronolide derivative |
| EP0619319A1 (en) * | 1991-12-27 | 1994-10-12 | Taisho Pharmaceutical Co. Ltd | 5-0-desosaminylerythronolide derivative |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA000575B1 (ru) | Производные 5-0-дезозаминил-6-0-метилэритронолида а, способ их получения и их применение для получения биологически активных продуктов | |
| US20040186283A1 (en) | Synthesis of 5-azacytidine | |
| AU9213698A (en) | 9-hydrazone and 9-azine erythromycin derivatives and a process of making the same | |
| RU2030416C1 (ru) | Способ получения 23-(c1-c6-алкилоксимов)-ll-f-28249 | |
| CA2352162A1 (en) | Novel intermediates, process for preparing macrolide antibiotic agent therefrom | |
| EP0080819B1 (en) | 11-0-alkylerythromycin a derivatives | |
| US4225524A (en) | Steroid derivatives and process for preparing the same | |
| CA2261106C (en) | Process for preparing erythromycin derivative, such as roxithromycin, from the corresponding oxime | |
| KR820000786B1 (ko) | 우라실 유도체의 제조법 | |
| EP0515141A1 (en) | Novel process for the preparation of 8A-aza-8A-homoerythromycin cyclic lactams | |
| KR100834711B1 (ko) | 엔-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 유도체의 제조 방법 | |
| KR20010032613A (ko) | 6-ｏ-알킬 에리트로마이신 ｃ의 화학적 합성 방법 | |
| MXPA00005404A (en) | Chemical synthesis of 6-o-alkyl erythromycin c | |
| JPS6360030B2 (ru) | ||
| JPH08183790A (ja) | １３−アルキルミルベマイシン中間体の新規製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title | ||
| MK4A | Patent expired |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |