DE69620886T2

DE69620886T2 - Zubereitungen zur embolisierung von blutgefässen

Info

Publication number: DE69620886T2
Application number: DE69620886T
Authority: DE
Inventors: Scott Evans; J. Greff; L. Jones
Original assignee: Micro Therapeutics Inc
Current assignee: Micro Therapeutics Inc
Priority date: 1995-07-27
Filing date: 1996-07-29
Publication date: 2002-11-14
Anticipated expiration: 2016-07-30
Also published as: EP0841854B1; DE69620886D1; ES2175113T3; JP4240533B2; EP0841854A4; WO1997004656A1; EP0841854A1; ATE216602T1; US5851508A; JP2000502321A; US5667767A; AU6604296A; CA2215272A1

Description

Hintergrund der Erfindung

Gebiet der Erfindung

Diese Erfindung bezieht sich auf Zusammensetzungen, die geeignet sind für die Verwendung zum Embolisieren von Blutgefäßen. Diese Erfindung bezieht sich insbesondere auf Embolisations-Zusammensetzungen, die ein Ethylen/Vinylalkohol-Copolymer, ein biokompatibles Lösungsmittel und ein in Wasser unlösliches Kontrastmittel umfassen. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind insbesondere verwendbar zum Embolisieren von Blutgefäßen, beispielsweise bei der Behandlung von Aneurismen und zum Abtragen von erkrankten Geweben.

Literaturhinweise

Die folgenden Publikationen sind in der vorliegenden Anmeldung in Form von hochgestellten Indices genannt:
¹ "Casarett and Doull's Toxicology", Amdur et al., Herausgeber, Pergamon Press, New York, Seiten 661-664 (1975)
² Taki et al., "A New Liquid Material for Embolization of Arteriovenous Malformations" in "American Society of Neuroradiology", 11: 163-168 (1990)
³ Terada et al., "Embolization of Arteriovenous Malformations with Peripheral Aneurysms Using Ethylene Vinyl Alcohol Copolymer" in "J. Neurosurg." 75: 655-660 (1991)

Stand der Technik

In vielen klinischen Situationen ist es wünschenswert, Blutgefäße zu embolisieren, um eine Blutung zu verhindern/zu kontrollieren (beispielsweise eine Organblutung, eine Gastrointestinalblutung, eine Gefäßblutung, eine Blutung in Verbindung mit einem Aneurysma), oder um erkranktes Gewebe abzutragen (beispielsweise Tumoren und dgl.). Zur Embolisation von Blutgefäßen wurden bisher Polymerzusammensetzungen und Teilchen verwendet, beispielsweise Silicon, Metall-Coils, Sklerosierungsmaterialien und dgl. Die in den polymeren Zusammensetzungen verwendeten polymeren Materialien umfassen solche, die an der Blutgefäßstelle in situ polymerisieren (z. B. Cyanoacrylate) und solche, bei denen ein vorher hergestelltes Polymer in situ aus einer Trägerlösung an der Blutgefäßstelle ausfällt.
Die in situ-Polymerisation von Cyanoacrylaten, die mittels eines Katheters zugeführt werden, führt zu Komplikationen als Folge einer vorzeitigen Polymerisation und/oder einer Haftung des Polymers an dem Katheter. Neuerdings hat sich daher die Aufmerksamkeit gerichtet auf die Einarbeitung von vorher hergestellten polymeren Materialien in Embolisations-Zusammensetzungen. Im Idealfall sollten diese Zusammensetzungen leicht zuführbar sein (beispielsweise eine niedrige Viskosität besitzen) und sie sollten eine schnelle Embolisation an der gewünschten Blutgefäßstelle bewirken. Außerdem sollten diese Zusammensetzungen steril, stabil, biokompatibel und radiopak (für Strahlung undurchlässig) sein. Diese zuletzt genannte Eigenschaft ist erforderlich, um die Injektion der Embolisations-Zusammensetzung in die Blutgefäßstelle zu überwachen und ihre Anwesenheit nach Beendigung des Verfahrens zu bestätigen.
Die aktuellen Embolisations-Zusammensetzungen, in denen vorher hergestellte Polymere verwendet werden, genügen in der Regel einer oder mehreren der Anforderungen nicht, die an ideale Embolisations-Zusammensetzungen gestellt werden, und es muss ein Kompromiss gemacht werden in bezug auf die Auswahl der Embolisationsmittel in Anwendung auf den jeweiligen klinischen Fall. Gelegentlich wird eine Embolisation des Blutgefäßes, obgleich sie aufgrund des klinischen Zustandes des Patienten angezeigt wäre, nicht durchgeführt, wegen Schwierigkeiten bei der Auswahl einer für die Verwendung in dem gegebenen Fall geeigneten Embolisations-Zusammensetzung.
Dass diese Embolisations-Zusammensetzungen diese idealen Anforderungen nicht erfüllen, resultiert häufig aus der speziellen Kombination von Embolisationsmittel und Kontrastmittel, die in der Embolisations-Zusammensetzung verwendet werden. Insbesondere sollte das biokompatible Embolisationsmittel einen gut definierten kohärenten Pfropfen/Feststoff bilden beim Kontakt mit Blut und das Kontrastmittel sollte in dem gebildeten Feststoff eingekapselt sein, um eine genaue Bestimmung der Anordnung der Emboliebildung zu erlauben. Zwar sind bestimmte Zusammensetzungen, die ein Embolisationsmittel, ein Kontrastmittel und ein biokompatibles Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid (DMSO) umfassen, bereits beschrieben worden, die Wahl des Embolisationsmittels in Kombination mit dem Kontrastmittel ist jedoch kritisch für die erfolgreiche Verwendung unter Embolisations-Bedingungen. So muss das gewählte Embolisationsmittel beispielsweise biokompatibel sein, eine schnelle Ausfällung unter Bildung eines festen, raumfüllenden Materials ergeben und mit dem gewählten Kontrastmittel kompatibel sein. Außerdem muss das resultierende feste Material ausreichend kohärent sein, um ein Zerfallen zu minimieren, das dazu führen könnte, dass kleinere feste Materialien in das Kreislaufsystem gelangen können. Es ist klar, dass die Anwesenheit von festen Materialien in dem Kreislaufsystem zu einer Embolisation von Blutgefäßen an unerwünschten Stellen führen kann. Im Extremfall kann eine nicht beabsichtigte Embolisation von wichtigen Blutgefäßen zum Tod das Patienten führen.
Die Wahl des Kontrastmittels im Verhältnis zum Embolisationsmittel ist besonders kritisch und die bisher für Gastrointestinaltrakt-Anwendungen und intravaskuläre Injektionen verwendeten Kontrastmittel sind für die Verwendung zum Embolisieren von Blutgefäßen nicht immer geeignet. So ist beispielsweise Wismuttrioxid zwar ein allgemein bekanntes Kontrastmittel, neuere Versuche haben jedoch gezeigt, dass die Verwendung dieses Mittels zu einer zunehmenden mentalen Konfusion, zu unregelmäßigen myoklonalen Zuckungen, zu einem ausgeprägten Muster eines gestörten Gangs und zu einem variablen Grad von Dysarthrie führen kann, was fatal war für Patienten, die seine Verwendung fortsetzten¹. Kontrastmittel, welche die Feststoff/Pfropfen-Bildung durch ein spezielles Embolisationsmittel stören oder verzögern, sind ebenfalls nicht erwünscht. Darüber hinaus sollte das Kontrastmittel in Wasser unlöslich sein und in der resultierenden Ausfällung eingekapselt sein, da ansonsten nachteilige medizinische Probleme auftreten können. Zu Komplikationen, die bei der Verwendung von in Wasser unlöslichen Kontrastmitteln entstehen, die nicht in der gebildeten Ausfällung eingeschlossen sind, gehören das Wandern von Teilchen aus dem Kontrastmittel durch das Kreislaufsystem, die eine nicht beabsichtige Embolisation von Blutgefäßen hervorrufen. Zu Komplikationen, die aufgrund der Verwendung von wasserlöslichen Kontrastmitteln entstehen, gehören die Auflösung dieser Agentien in dem Blut bei der Injektion in die Gefäßstelle, was zu potentiellen systemischen Nebenwirkungen bei dem behandelten Patienten führt. Außerdem begrenzt die Verwendung von wasserlöslichen Kontrastmitteln deren klinische Verfügbarkeit zur kontinuierlichen Überwachung der Injektion des Embolisationsmittels in das Blutgefäß, weil das Kontrastmittel beim Kontakt mit dem Blut aufgelöst und aus der Injektionsstelle entfernt wird. Eine noch weitere Komplikation besteht darin, dass das gewählte Kontrastmittel die physikalischen Eigenschaften der Lösung, beispielsweise die Viskosität, nicht in einer Weise verändern darf, dass die Zusammensetzung für die Verwendung in Gefäßen ungeeignet wird.
Im Hinblick auf die obigen Ausführungen gilt, dass die Frage, ob ein Embolisationsmittel und ein Kontrastmittel in Kombination geeignet sind, um ein Blutgefäß zu embolisieren, sehr empirisch gelöst werden muss und der Ersatz eines Embolisationsmittels durch ein anderes oder eines Kontrastmittels durch ein anderes häufig zu nachteiligen Ergebnissen führt. Dieses Problem ist nicht besonders überraschend, weil schließlich eine erfolgreiche Kombination von Embolisationsmittel und Kontrastmittel eine Kompatibilität zwischen diesen Komponenten bei der Bildung des erforderlichen kohärenten Präzipitats mit darin eingeschlossenem Kontrastmittel sowie die Aufrechterhaltung der erforderlichen Eigenschaften für die Verwendung in einem Blutgefäß erfordert. Wenn beispielsweise ein Kontrastmittel durch ein anderes Kontrastmittel ersetzt wird, bestimmen die chemischen und physikalischen Eigenschaften jedes Kontrastmittels, ob es mit dem gewählten Embolisationsmittel kompatibel ist. Es ist daher nicht unerwartet, dass Kontrastmittel, die unterschiedliche chemische und/oder physikalische Eigenschaften haben, zu Änderungen in bezug auf die Gesamteigenschaften der Embolisations-Zusammensetzung führen.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich darauf, dass eine neue injizierbare flüssige Embolisations-Zusammensetzung gefunden wurde, die ein Ethylen/Vinylalkohol-Copolymer, gelöst in einem biokompatiblen Lösungsmittel, und ein in Wasser unlösliches Kontrastmittel, ausgewählt aus Tantal, Tantaloxid oder Bariumsulfat, umfasst. Überraschenderweise kann diese Embolisations- Zusammensetzung leicht zu der Gefäßstelle transportiert werden und sie bildet schnell ein kohärentes festes Material, welches das Kontrastmittel leicht einkapselt.
Taki et al.² haben bereits ein Beispiel für eine Embolisations-Zusammensetzung beschrieben, die ein Ethylen/Vinylalkohol-Copolymer (67 Mol-% Ethylen und 33 Mol-% Vinylalkohol) und ein wasserlösliches Kontrastmittel (Metrizamid) in DMSO umfasst. Eine offensichtlich ähnliche Zusammensetzung wurde auch beschrieben von Terada et al.³ und von Chaloupka et al. in "AJNR Am. J. Neuroradio.", Band 15, Nr. 6, 1994, Seiten 1107-1115. Die in diesen Veröffentlichungen beschriebenen wasserlöslichen Kontrastmittel schränken jedoch die Eignung dieser Zusammensetzungen für die Verwendung zum Embolisieren von Blutgefäßen in signifikanter Weise ein. Darüber hinaus ist, wie oben angegeben, der apriori-Ersatz von Metrizamid durch ein in Wasser unlösliches Kontrastmittel an sich problematisch, weil nicht vorhersehbar ist, welchen Einfluss die unterschiedlichen chemischen und/oder physikalischen Eigenschaften des in Wasser unlöslichen Kontrastmittels im Vergleich zu dem löslichen Kontrastmittel auf die Endeigenschaften der resultierenden Zusammensetzungen haben.
In WO-A-85/00969 ist die Verwendung von Bariumsulfat als Kontrastmittel in injizierbaren physiologisch akzeptablen polymeren Zusammensetzungen beschrieben.
Link et al. beschreiben in "Investigative Radiology", Band 29, Nr. 8, 1994, Seiten 1107-1115, die Verwendung von Bariumsulfat und Tantal als Kontrastmittel in Hydrogel-Embolisationsmitteln.
In US-A-4 795 741 sind Zusammensetzungen zur Durchführung einer Embolisation in Blutgefäßen beschrieben, die ein vernetztes Gel aus Hyaluronsäure, ein vernetztes Gel aus Hylan oder ein gemischtes Gel aus Hyaluronsäure oder Hylan, vernetzt mit einem anderen hydrophilen Polymer, einer kationischen organischen Substanz, die quaternäre Ammoniumgruppen enthält, Thrombin und möglicherweise einem Kontrastmittel wie Tantal oder Bariumsulfat, umfassen.

Zusammenfassung der Erfindung

Wie oben angegeben, betrifft die vorliegende Erfindung das Auffinden einer neuen injizierbaren flüssigen Embolisations-Zusammensetzung, die ein Ethylen/Vinylalkohol-Copolymer, gelöst in Dimethylsulfoxid oder einem anderen geeigneten biokompatiblen Lösungsmittel, und ein in Wasser unlösliches Kontrastmittel, ausgewählt aus Tantal, Tantaloxid oder Bariumsulfat, umfasst.
Gemäß einem ihrer Zusammensetzungs-Aspekte betrifft die vorliegende Erfindung daher eine Embolisations-Zusammensetzung, die umfasst:
(a) etwa 2,5 bis etwa 8 Gew.-% eines Ethylen/Vinylalkohol-Copolymer- Embolisationsmittels;
(b) etwa 10 bis etwa 40 Gew.-% eines in Wasser unlöslichen Kontrastmittels, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Tantal, Tantaloxid und Bariumsulfat;
(c) etwa 52 bis etwa 87,5 Gew.-% eines biokompatiblen Lösungsmittels,
wobei der Gewichtsprozentsatz jeder der Komponenten auf das Gesamtgewicht der fertigen Zusammensetzung bezogen ist.
Nach einem ihrer Verfahrensaspekte ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung geeignet zum Embolisieren eines Blutgefäßes, da sie in einer ausreichenden Menge in das Blutgefäß injiziert werden kann, wobei die Zusammensetzung umfasst:
(a) etwa 2,5 bis etwa 8 Gew.-% eines Ethylen/Vinylalkohol-Copolymer- Embolisationsmittels;
(b) etwa 10 bis etwa 40 Gew.-% eines in Wasser unlöslichen Kontrastmittels, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Tantal, Tantaloxid und Bariumsulfat,
(c) etwa 52 bis etwa 87,5 Gew.-% eines biokompatiblen Lösungsmittels,
wobei der Gewichtsprozentsatz jeder der Komponenten auf das Gesamtgewicht der fertigen Zusammensetzung bezogen ist
unter Bedingungen, bei denen ein Präzipitat gebildet wird, welches das Blutgefäß embolisiert.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird das Molekulargewicht der Ethylen/Vinylalkohol-Copolymer-Zusammensetzung so gewählt, dass eine Lösung von 6 Gew.-% der Ethylen/Vinylalkohol-Zusammensetzung und 35 Gew.-% eines Tantal-Kontrastmittels in DMSO eine Viskosität hat, die ≤60 mPa.s (cP) bei 20ºC und besonders bevorzugt ≤40 mPa.s (cP) bei 20ºC beträgt. Bei einer anderen Ausführungsform umfasst die Ethylen/Vinylalkohol-Copolymer- Zusammensetzung etwa 25 bis etwa 60 Mol-% Ethylen und etwa 40 bis etwa 75 Mol-% Vinylalkohol.
Das biokompatile Lösungsmittel ist vorzugsweise Dimethylsulfoxid.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Diese Erfindung betrifft spezifische Embolisations-Zusammensetzungen, die ein spezifisches Embolisationsmittel, spezifische Kontrastmittel und ein biokompatibles Lösungsmittel umfassen.
Bevor nachstehend die Erfindung näher im Detail diskutiert wird, werden zuerst die folgenden Ausdrücke definiert:
Der Ausdruck "Embolisieren" bzw. "Embolisation", wie er in Verbindung mit "Embolisations-Zusammensetzungen" und "Embolisationsmitteln" verwendet wird, bezieht sich auf ein Verfahren, bei dem Material in ein Blutgefäß injiziert wird, das anschließend das Blutgefäß ausfüllt oder verstopft und/oder die Gerinnselbildung fördert, sodass der Blutstrom durch das Gefäß gestoppt wird. Die Embolisation des Blutgefäßes ist wichtig zur Verhinderung/Kontrolle einer Blutung (beispielsweise einer Organblutung, einer Gastrointestinalblutung, einer Gefäßblutung, einer Blutung im Zusammenhang mit einem Aneurysma) oder zum Abtragen (Entfernen) von erkranktem Gewebe (beispielsweise Tumoren und dgl.) durch Abschneiden seiner Blutzufuhr.
Der Ausdruck "Ethylen/Vinylalkohol-Copolymere" bezieht sich auf Copolymere, die Reste sowohl von Ethylen- als auch von Vinylalkohol-Monomeren enthalten. Es können auch geringe Mengen (beispielsweise weniger als 5 Mol-%) weiterer Monomerer in der Polymerstruktur enthalten sein oder darauf aufgepfropft sein, vorausgesetzt, dass diese zusätzlichen Monomeren die Embolisations-Eigenschaften der Zusammensetzung nicht verändern. Zu diesen zusätzlichen Monomeren gehören beispielsweise Maleinsäureanhydrid, Styrol, Propylen, Acrylsäure, Vinylacetat und dgl.
Die hier verwendeten Ethylen/Vinylalkohol-Copolymeren sind entweder im Handel erhältlich oder können nach bekannten Verfahren des Standes der Technik hergestellt werden. Vorzugsweise wird die Ethylen/Vinylalkohol- Copolymer-Zusammensetzung so gewählt, dass eine Lösung von 6 Gew.-% Ethylen/Vinylalkohol-Copolymer und 35 Gew.-% eines Tantal-Kontrastmittels in DMSO eine Viskosität von ≤60 cP bei 20ºC hat. Wie für den Fachmann ohne weiteres ersichtlich, verleihen bei sonst gleichen übrigen Faktoren Copolymere, die ein niedrigeres Molekulargewicht haben, der Zusammensetzung eine niedrigere Viskosität als Copolymere mit einem höheren Molekulargewicht. Daher kann die Einstellung der Viskosität der Zusammensetzung, die für die Zuführung mittels eines Katheters erforderlich ist, leicht durchgeführt werden durch bloße Einstellung des Molekulargewichtes der Copolymer-Zusammensetzung.
Wie ebenfalls ersichtlich, beeinflusst das Verhältnis von Ethylen zu Vinylalkohol in dem Copolymer die gesamte Hydrophobie/Hydrophilie der Zusammensetzung, die ihrerseits die relative Wasserlöslichkeit/Wasserunlöslichkeit der Zusammensetzung sowie die Geschwindigkeit der Ausfällung des Copolymers in einer wässrigen Lösung (z. B. in Blut) beeinflusst. Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfassen die hier verwendeten Copolymeren etwa 25 bis etwa 60 Mol-% Ethylen und etwa 40 bis etwa 75 Mol-% Vinylalkohol. Diese Zusammensetzungen ergeben die erforderlichen Präzipitationsraten, die für die Verwendung zum Embolisieren von Blutgefäßen geeignet sind.
Der hier verwendete Ausdruck "Kontrastmittel" bezieht sich auf ein radiopakes (für Strahlung undurchlässiges) Material, das während der Injektion in einen Säugetier-Patienten beispielsweise durch Radiographie überwacht werden kann. Der hier verwendete Ausdruck "in Wasser unlösliches Kontrastmittel" bezieht sich auf Kontrastmittel, die im Wasser im wesentlichen unlöslich sind (d. h. eine Wasserlöslichkeit von weniger als 0,01 mg/ml bei 20ºC aufweisen).
Zu den in Wasser unlöslichen Kontrastmitteln gehören innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung Tantal, Tantaloxid und Bariumsulfat, von denen jedes im Handel erhältlich ist in einer für die in vivo-Verwendung geeigneten Form, die umfasst eine Teilchengröße von etwa 10 um oder weniger. Zu anderen Kontrastmitteln, die für die erfindungsgemäße Verwendung geeignet sind, gehören Gold und Platin.
Der hier verwendete Ausdruck "biokompatibles Lösungsmittel" bezieht sich auf ein organisches Material, das mindestens bei der Körpertemperatur eines Säugetiers flüssig ist, in dem das Ethylen/Vinylalkohol-Copolymer löslich ist und in Mengen verwendet wird, die im wesentlichen nicht-toxisch sind. Zu geeigneten biokompatiblen Lösungsmitteln gehören beispielsweise Dimethylsulfoxid, Analoga/Homologe von Dimethylsulfoxid und dgl. Das bevorzugte biokompatible Lösungsmittel ist Dimethylsulfoxid.
Der hier unter Bezugnahme auf das Kontrastmittel, das in dem Präzipitat eingekapselt ist, verwendete Ausdruck "Einkapselung" bezieht sich nicht auf ein physikalisches Einfangen des Kontrastmittels innerhalb des Präzipitats, so wie eine Kapsel ein Arzneimittel umhüllt. Dieser Ausdruck wird vielmehr in dem Sinne verwendet, dass er bedeutet, dass das Kontrastmittel und das Copolymer einen integralen kohärenten Niederschlag (Präzipitat) bilden, der sich nicht auftrennt in eine Copolymer-Komponente und in eine Kontrastmittel-Komponente.

Zusammensetzungen

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden hergestellt durch Anwendung konventioneller Verfahren, wobei jede der Komponenten zugegeben und die resultierende Zusammensetzung durchmischt wird, bis die Gesamtzusammensetzung im wesentlichen homogen ist. Insbesondere werden ausreichende Mengen des Ethylen/Vinylalkohol-Copolymers dem biokompatiblen Lösungsmittel zugesetzt, um eine wirksame Konzentration in der fertigen Embolisations-Zusammensetzung zu erzielen. Vorzugsweise umfasst die Embolisations-Zusammensetzung etwa 2,5 bis etwa 8 Gew.-% der Ethylen/Vinylalkohol- Copolymer-Zusammensetzung, bezogen auf das Gesamtgewicht der Embolisations-Zusammensetzung, und besonders bevorzugt etwa 4 bis etwa 5,2 Gew.-%. Erforderlichenfalls kann ein vorsichtiges Erhitzen und Rühren angewendet werden, um die Auflösung des Copolymers in dem biokompatiblen Lösungsmittel zu bewirken, beispielsweise 12 h lang bei 50ºC.
Dann werden ausreichende Mengen des Kontrastmittels dem biokompatiblen Lösungsmittel zugesetzt, um eine wirksame Konzentration für die fertige Embolisations-Zusammensetzung zu erzielen. Vorzugsweise umfasst die Embolisations-Zusammensetzung etwa 10 bis etwa 40 Gew.-% des Kontrastmittels, besonders bevorzugt etwa 20 bis etwa 40 Gew.-% und ganz besonders bevorzugt 35 Gew.-% des Kontrastmittels. Wenn das Kontrastmittel in dem biokompatiblen Lösungsmittel nicht löslich ist, wird ein Rühren angewendet, um der resultierenden Suspension Homogenität zu verleihen. Zur Verbesserung der Bildung der Suspension wird die Teilchengröße des Kontrastmittels vorzugsweise bei etwa ≤10 um, besonders bevorzugt bei etwa 1 bis 5 um (z. B. bei einer durchschnittlichen Größe von etwa 2 um), gehalten.
Die jeweilige Reihenfolge der Zugabe der Komponenten zu dem biokompatiblen Lösungsmittel ist nicht kritisch und ein Rühren der resultierenden Suspension wird, falls erforderlich, durchgeführt, um der Zusammensetzung Homogenität zu verleihen. Vorzugsweise wird das Mischen/Rühren der Zusammensetzung unter einer wasserfreien Atmosphäre bei Umgebungsdruck durchgeführt. Die resultierende Zusammensetzung wird wärmesterilisiert und dann vorzugsweise in versiegelten braunen Flaschen oder Phiolen bis zu ihrer Verwendung gelagert.

Indikationen

Die vorstehend beschriebenen Zusammensetzungen sind geeignet zum Embolisieren von Säugetier-Blutgefäßen. Insbesondere kann eine ausreichende Menge dieser Zusammensetzung auf konventionellem Wege (z. B. durch Injektion oder durch Zufuhr mittels eines Katheters bei gleichzeitiger Fluoroskopie) in das ausgewählte Blutgefäß eingeführt werden, sodass bei der Präzipitation (beim Ausfallen) des Ethylen/Vinylalkohol-Copolymers das Blutgefäß embolisiert wird. Die jeweils verwendete Menge der Embolisations-Zusammensetzung wird bestimmt durch das Gesamtvolumen des Gefäßes, das embolisiert werden soll, die Konzentration des Copolymers in der Zusammensetzung, die Geschwindigkeit der Präzipitation (Feststoffbildung) des Copolymers und dgl. Diese Faktoren sind dem Fachmann auf diesem Gebiet allgemein bekannt. Die Geschwindigkeit der Präzipitation kann durch Veränderung der gesamten Hydrophobie/Hydrophilie des Copolymers kontrolliert werden, wobei höhere Präzipitations-Geschwindigkeiten erzielt werden durch eine hydrophobere Copolymer-Zusammensetzung, die ihrerseits erzielt werden kann durch Erhöhung des Ethylen-Gehaltes der Copolymer-Zusammensetzung.
Eine besonders bevorzugte Möglichkeit der Zuführung der erfindungsgemäßen Embolisations-Zusammensetzungen zu der ausgewählten Gefäßstelle ist die mittels eines medizinischen Katheters mit geringem Durchmesser. Der jeweils verwendete Katheter ist nicht kritisch, vorausgesetzt, dass die polymeren Katheter-Komponenten mit der Embolisations-Zusammensetzung kompatibel sind (d. h. die Katheter-Komponenten sich in der Embolisations-Zusammensetzung nicht leicht abbauen). Diesbezüglich ist es bevorzugt, Polyethylen in den Katheter-Komponenten zu verwenden wegen der Inertheit desselben in Gegenwart der hier beschriebenen Embolisations-Zusammensetzung. Andere Materialien, die mit den Embolisations-Zusammensetzungen kompatibel sind, können vom Fachmann leicht bestimmt werden und dazu gehören beispielsweise andere Polyolefine, Fluoropolymere (z. B. TeflonTM), Silicon und dgl.
Bei der Zuführung mittels eines Katheters bestimmt die Injektions-Geschwindigkeit teilweise die Form des Präzipitats an der Gefäßstelle. Insbesondere ergeben niedrige Injektions-Geschwindigkeiten von etwa 0,05 bis 0,3 cm³/min ein Präzipitat in Form eines Kerns oder eines Knotens, der besonders günstig ist für die Stellen-spezifische Embolisation, weil sich das Präzipitat hauptsächlich an dem Injektionspunkt bildet. Dagegen ergeben hohe Injektions-Geschwindigkeiten von etwa 0,1 bis 0,5 cm³/mehrere s (beispielsweise bis zu 10 s) oder höher eine fadenartige Masse, die aus der Katheterspitze stromabwärts herausragt, was besonders vorteilhaft ist zur Erzielung einer Embolisation tief in einer Gefäßverzweigung. Solche Verfahren sind geeignet zum Embolisieren von Tumormassen, Organen und arteriovenösen Missbildungen (AVM).
Beim Einführen in die Gefäßstelle diffundiert das biokompatible Lösungsmittel schnell in das Blut und es entsteht ein festes Präzipitat (Niederschlag), bei dem es sich um das Ethylen/Vinylalkohol-Copolymer mit dem darin eingekapselten Kontrastmittel handelt. Ohne an irgendeine Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, dass am Anfang beim Kontakt mit dem Blut sich ein weiches gelartiges bis schwammiges festes Präzipitat bildet, das eine offene und faserförmige Struktur hat. Dieses Präzipitat schränkt dann den Blutstrom ein, wodurch rote Blutkörperchen eingefangen werden, die dadurch eine Gerinnsel- Embolisation des Blutgefäßes bewirken.

Anwendbarkeit

Die hier beschriebenen Zusammensetzungen sind verwendbar zum Embolisieren von Säugetier-Blutgefäßen, die ihrerseits zur Verhinderung/Kontrolle von Blutungen (z. B. einer Organblutung, einer Gastrointestinal-Blutung, einer Gefäßblutung, einer Blutung im Zusammenhang mit einem Aneurysma) oder zum Abtragen von erkranktem Gewebe (beispielsweise Tumoren und dgl.) verwendet werden können. Diese Zusammensetzungen werden daher angewendet auf Human- und andere Säugetier-Patienten, bei denen eine Embolisation von Blutgefäßen erforderlich ist.
Außerdem stellen diese Zusammensetzungen ein geeignetes Vehiculum für die Einführung eines Arzneimittels in die Gefäßstelle dar. Insbesondere kann ein geeignetes Arzneimittel, beispielsweise ein chemotherapeutisches Mittel, ein Wachstumsfaktor-Mittel, ein entzündungshemmendes Mittel, ein Antispasmen- Mittel und dgl., die mit der Embolisations-Zusammensetzung kompatibel sind, in therapeutischen Konzentrationen in dieser Zusammensetzung enthalten sein und direkt der Gefäßstelle zugeführt werden.
Die folgenden Beispiele sollen die hier beanspruchte Erfindung erläutern, ohne sie jedoch darauf zu beschränken.

Beispiele

Wenn nichts anderes angegeben ist, sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben. Außerdem haben in diesen Beispielen, wenn nichts anderes angegeben ist, die verwendeten Abkürzungen die nachstehend angegebene, allgemein anerkannte Bedeutung:
cm³ = Kubikzentimeter
DMSO = Dimethylsulfoxid
EVOH = Ethylen/Vinylalkohol-Copolymer
g = Gramm
mL = Milliliter
mm = Millimeter
psi = pounds per square inch = 6.894 kPa

Beispiel 1

Dieses Beispiel soll die Eignung von Ethylen/Vinylalkohol-Copolymer- Zusammensetzungen in DMSO als Embolisationsmittel zeigen. Die Tests wurden durchgeführt durch Zugabe der Copolymer-Lösung zu einer Salzlösung und Bestimmung der Präzipitations-Parameter. Eine schnelle Bildung eines kohärenten Präzipitats zeigt die Eignung der Copolymer-Zusammensetzung als Embolisationsmittel.
Insbesondere wurden fünf Ethylen/Vinylalkohol-Copolymer-Harze mit variierenden Konzentrationen von 27, 32, 38, 44 und 48 Mol-% Ethylen (erhältlich von der Firma EVAL Company of America, Lisle, Illinois, USA) mit einer Viskosität, definiert durch den Schmelzindex, von etwa 4 bis 15 (g/10 min) bei 210 ºC verwendet. Das Harz liegt vor in Form von sauberen, durchscheinenden zylindrischen Teilchen einer Größe von etwa 1 mm · 2 mm. Es wurden Proben hergestellt mit einer Konzentration von 5,2% in DMSO (erhalten von der Firma Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin, USA als M8180-2 in einer Reinheit von 99 + %). Die Auflösung war innerhalb von 24 h bei 52ºC beendet.
Etwa 0,1 bis 0,5 mL jeder Lösung wurden mittels einer Nadel/Spritze einer normalen Kochsalzlösung bei 37ºC oder Raumtemperatur zugesetzt. Bei allen fünf Proben trat sofort eine weiße Masse oder ein Faden aus einem Polymer beim Kontakt mit der Salzlösung auf. Wenn der Ethylen-Gehalt in der Probe zunahm, war das resultierende Präzipitat weißer, zäher und dichter. Die beiden Harze mit dem niedrigsten Ethylengehalt schienen eine weichere, mehr gelatinöse Masse zu ergeben, die dennoch geeignet war für die Verwendung als Embolisationsmittel.
Diese Ergebnisse zeigen daher, dass EVOH-Copolymere geeignete Embolisationsmittel darstellen.
Es wurden die Fließgeschwindigkeiten für jede dieser Proben bei 0,7 kg/cm² (10 psi) und 37ºC innerhalb von 3 mi1n bestimmt unter Verwendung eines 3 French-Infusionskatheters (erhältlich von der Firma Micro Therapeutics, Inc., Aliso Viejo, Californien, USA), um die Eignung dieser Zusammensetzung für die Zuführung zu der Gefäßstelle mittels eines Katheters zu beurteilen. Die Ergebnisse dieser Analyse sind in der nachstehenden Tabelle I angegeben.

Tabelle 1

Ethylen-Gehalt in dem EVOH-Copolymer Fließgeschwindigkeit

27% 0,22 cm³/min
32% 0,25 cm³/min
38% 0,20 cm³/min
44% 0,25 cm³/min
48% 0,30 cm³/min
Die obigen Ergebnisse zeigen, dass diese Zusammensetzungen Fließgeschwindigkeiten aufweisen, die für die Zuführung zu der Gefäßstelle mittels eines Kathers geeignet sind. Diese Ergebnisse lassen auch vermuten, dass bevorzugte Ergebnisse erzielt werden bei Verwendung einer hydrophoberen EVOH-Zusammensetzung (beispielsweise mit einem Ethylengehalt von etwa 48 Mol-%) bei einer Konzentration von etwa 2,5 bis etwa 8,0 Gew.-%.

Beispiel 2

Der Zweck dieses Beispiels besteht darin, zu zeigen, dass nicht alle Polymere als Embolisationsmittel geeignet sind. Insbesondere wurden in diesem Beispiel die vorstehend beschriebenen EVOH-Copolymeren ersetzt durch Polyurethan (DOW PELLETHANE 2363-80A der Firma Dow Chemical Company, Midland, Michigan, USA), Polymethylmethacrylat (erhältlich von der Firma Rohm & Haas, Philadelphia, Pennsylvania, USA), Polycarbonat (MOBAY MAKROLON 2558-1112 der Firma Mobay Chemical Company, Bayer Inc., Pittsburgh, Pennsylvania, USA), zwei unterschiedliche Cellulosediacetate [Cellulose Acetate NF CA 320-S (Acetylgehalt ~ 32%) und Cellulose Acetate NF CA 398-10 (Acetylgehalt ~ 39,8%), beide erhältlich von der Firma FMC Corp., Pharmaceutical Division, Philadelphia, Pennsylvania, USA)] und Cellulosetriacetat (Cellulose Acetate NF CA 435-75S (Acetylgehalt ~ 43,5%) der Firma FMC Corp., Pharmaceutical Division, Philadelphia, Pennsylvania, USA).
Die Ergebnisse dieser Analyse zeigten, dass sich Polyurethan-Proben in DMSO bei 52ºC nur langsam auflösten und beim Abkühlen auf Raumtemperatur eine Lösung/Gel mit einer hohen Viskosität ergaben, das für die Injektion ungeeignet war. Im Falle des Polymethylmethacrylats löste sich das Polymer in DMSO, das bei der Zugabe zu einer Salzlösung gebildete Präzipitat war jedoch für die Verwendung als Embolisationsmittel ungeeignet, weil es keinen Zusammenhalt hatte und leicht in Bruchstücke zerfiel. Im Falle des Polycabonats löste sich das Polymer nicht in DMSO bei 52ºC über 3 Tage. Die Cellulosetriacetat-Probe ergab eine zu hohe Viskosität für eine wirksame Einführung mittels eines Katheterss in einer ausreichenden Konzentration, um ein Blutgefäß wirksam zu embolisieren, und die Herabsetzung der Konzentration auf weniger als 2,5 Gew.-% führte zu einer Präzipitatbildung, die für die vaskuläre Embolisation ungeeignet war. Nur die Cellulosediacetate waren geeignet für die Gefäßembolisation ähnlich wie EVOH und die Verwendung dieser Polymeren als Embolisationsmittel ist in der US-Patentanmeldung beschrieben, die gleichzeitig mit der vorliegenden Anmeldung unter dem Anwalts-Aktenzeichen Nr. 018413-003 mit dem Titel "CELLULOSE DIACETATE COMPOSITIONS FOR USE IN EMBOLIZING BLOOD VESSELS" eingereicht wurde.

Beispiel 3

Der Zweck dieses Beispiels besteht darin, in vitro-Ergebnisse, die durch Einarbeitung eines wasserlöslichen Kontrastmittels und eines in Wasser unlöslichen Kontrastmittels gemäß der vorliegenden Erfindung in eine EVOH in DMSO enthaltende Embolisations-Zusammensetzung erzielt wurden, miteinander zu vergleichen. Insbesondere wurde in diesem Beispiel eine EVOH&supmin;Zusammensetzung (44 Mol-% Ethylen) in DMSO gelöst zur Herstellung einer 6,8 gew.- %igen Konzentration des Copolymers in DMSO. Zu dieser Lösung wurde entweder Tantal (10 Gew.-%, erhältlich von der Firma Leico Industries, New York, New York, USA, Reinheit 99,95%, Teilchengröße weniger als 43 um) als in Wasser unlösliches Kontrastmittel oder Metrizamid (38,5 Gew.-%, erhältlich von der Firma Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin, USA) als in Wasser lösliches Kontrastmittel zugegeben. Da diese Ergebnisse in vitro- Ergebnisse sind, ist die Tantal-Teilchengröße nicht wichtig und es ist zu erwarten, dass die höhere Teilchengröße diese Ergebnisse nicht beeinflusst.
In der Tantal-Zusammensetzung kann bei längerem Stehenlassen das Tantal sich absetzen. Eine Ultraschall-Behandlung kann helfen, vor der Verwendung eine gründliche Durchmischung zu erzielen.
Dann wurden etwa 0,2 mL jeder Zusammensetzung mittels einer Spritze/Nadel zu einer Kochsalzlösung von 37ºC zugegeben und wurden die Eigenschaften des resultierenden Präzipitats untersucht. Im Falle der Tantal-Probe bildete sich sofort ein Präzipitat, das durch feste schwammartige Filamente und Knoten charakterisiert war. Dagegen bildete die Metrizamid-Probe keine gut definierte feste Masse, da das Metrizamid schnell wegdiffundierte.

Beispiel 4

Der Zweck dieses Beispiels besteht darin, zu zeigen, dass bestimmte Embolisationsmittel/Kontrastmittel-Kombinationen physikalische Eigenschaften ergeben, welche die Injektion der Kombination in Gefäßstellen beträchtlich erschweren. Insbesondere wurde in diesem Beispiel eine Zusammensetzung hergestellt, die 6,8 Gew.-% EVOH (44 Mol-% Ethylen) in DMSO enthielt. Die Viskosität dieser Zusammensetzung betrug etwa 60 mPas (cP) bei 20ºC. Nach der Zugabe von 38,5 Gew.-% Metrizamid zu dieser Zusammensetzung stieg die Viskosität signifikant an bis auf etwa 145 cP bei 20ºC.
Dagegen wurde durch die Zugabe von 35 Gew.-% Tantal oder Bariumsulfat zu einer ähnlichen EVOH/DMSO-Zusammensetzung die Viskosität der Zusammensetzung nicht wesentlich verändert.
Die obigen Ergebnisse zeigen, dass die Verwendung von Tantal als Kontrastmittel Zusammensetzungen mit einer signifikant niedrigeren Viskosität als diejenige, in denen Metrizamid verwendet wurde, ergab. Diese niedrigeren Viskositäten ermöglichen ihrerseits die leichtere Einführung der Zusammensetzungen durch Injektion oder mittels eines Katheters in die Gefäßstelle, wodurch die Wahrscheinlichkeit einer Gefäßschädigung proportional verringert wird.

Beispiel 5

Der Zweck dieses Beispiels besteht darin, eine in vivo-Anwendung der erfindungsgemäßen Embolisations-Zusammensetzung zu erläutern.
In diesem Beispiel wurde ein männlicher Hund mit einem Gewicht von 22,68 kg (50 lbs) einer Blutgefäß-Embolisation unterzogen durch Einführung einer Embolisations-Zusammensetzung, die 5,8 Gew.-% EVOH-Polymer (enthaltend 48 Gew.-% Ethylen) und 20 Gew.-% Tantal in DMSO enthielt, in eine Spritze. Die Embolisation der linken Niere wurde durchgeführt durch Einführen eines 3F- Mikrokatheters in die Niere mittels eines 5F AngioDynamcis Headhunter- Katheters. Der Katheter wurde in die Nieren-Arterie eingeführt, mit Kontrastmittel gespült, um die Lage zu identifizieren, dann mit 0,3 cm³ der vorstehend beschriebenen EVOH-Zusammensetzung und danach mit weiterem DMSO innerhalb des Katheters gespült. Die EVOH-Zusammensetzung wurde schnell in die Nieren-Arterie injiziert. Nach der Zuführung von etwa 0,2 cm³ EVOH-Zusammensetzung war der obere Pol der Niere blockiert. Die Einführung der restlichen EVOH-Zusammensetzung führte dazu, dass die gesamte Niere embolisiert wurde.
Die obigen Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen geeignet sind für die in vivo-Embolisation von Blutgefäßen bei Säugetier-Patienten.

Claims

1. Zusammensetzung, die umfasst:

(a) etwa 2, 5 bis etwa 8,0 Gew.-% eines Ethylen/Vinylalkohol-Copolymer- Embolisationsmittels;

(b) etwa 10 bis etwa 40 Gew.-% eines in Wasser unlöslichen Kontrastmittels, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Tantal, Tantaloxid, Bariumsulfat, Gold und Platin;

(c) etwa 52 bis etwa 87,5 Gew.-% eines biokompatiblen Lösungsmittels, wobei der Gewichtsprozentsatz jeder der Komponenten auf das Gesamtgewicht der fertigen Zusammensetzung bezogen ist.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der das genannte Ethylen/Vinylalkohol-Copolymer etwa 25 bis etwa 60 Mol-% Ethylen und etwa 40 bis etwa 75 Mol-% Vinylalkohol umfasst.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, in der das genannte biokompatible Lösungsmittel DMSO ist.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, in der das genannte Kontrastmittel Tantal ist.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 3, in der das genannte Kontrastmittel Tantaloxid ist.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 3, in der das genannte Kontrastmittel Bariumsulfat ist.

7. Injizierbare pharmazeutische Zusammensetzung zur Embolisation eines Blutgefäßes, welche die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 in einer für die Embolisation des genannten Blutgefäßes ausreichenden Menge umfasst.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, die mit einer Geschwindigkeit von etwa 0,05 bis 0,3 cm³/min in das Blutgefäß injizierbar ist.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, die mit einer Geschwindigkeit von mindestens 0,6 cm³/min in das Blutgefäß injizierbar ist.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, die ein Filament bilden kann, das als eine Masse aus einer Katheterspitze nach vorne herausragt, zum Embolisieren von Tumormassen, Organen und arteriovenösen Missbildungen (AVM).