DE69617964T2

DE69617964T2 - Celluloseazetat-zusammensetzungen zur verwendung bei der embolisierung von blutgefässen

Info

Publication number: DE69617964T2
Application number: DE69617964T
Authority: DE
Inventors: Scott Evans; J. Greff; L. Jones
Original assignee: Micro Therapeutics Inc
Current assignee: Micro Therapeutics Inc
Priority date: 1995-07-27
Filing date: 1996-07-29
Publication date: 2002-08-01
Anticipated expiration: 2016-07-30
Also published as: US5580568A; EP0843560A1; AU6639796A; EP0843560B1; EP0843560A4; DE69617964D1; JPH11510173A; CA2215311A1; WO1997004813A1; ATE210467T1

Description

Hintergrund der Erfindung

Gebiet der Erfindung

Diese Erfindung bezieht sich auf Zusammensetzungen, die für die Verwendung zur Embolisierung von Blutgefäßen geeignet sind. Diese Erfindung bezieht sich insbesondere auf embolisierende Zusammensetzungen, die Cellulosediacetat, ein biokompatibles (biologisch verträgliches) Lösungsmittel und ein in Wasser unlösliches Kontrastmittel enthalten. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind insbesondere verwendbar zum Embolisieren von Blutgefäßen beispielsweise bei der Behandlung von Aneurismen und bei der Ablation von erkrankten Geweben.

Literaturhinweise

Die folgenden Veröffentlichungen sind in dieser Patentanmeldung in Form von hochgestellten Indices zitiert:
¹ Mandai et af., "Direct Thrombosis of Aneurysms with Cellulose Acetate Polymer", "J. Neurosurg.", 77 : 497-500 (1992)
² Kinugasa et al., "Direct Thrombosis of Aneurysms with Cellulose Acetate Polymer", "J. Neurosurg.", 77 : 501-507 (1992)
³ Naitoh et al., "Removal of Beta-2-Microglobulin by Diffusion Alone is Feasible Using Highly Permeable Dialysis Membranes", "Trans Am. Soc. Artif. Intern. Organs", 630-634 (1988)
&sup4; "Casarett and Doull's Toxicology", Amdur et al., Herausgeber, Pergamon Press, New York, Seiten 661-664 (1975)

Stand der Technik

In vielen klinischen Situationen ist es wünschenswert, Blutgefäße zu embolisieren, um eine Blutung zu verhindern/zu kontrollieren (beispielsweise bei einer Organblutung, einer Gastrointestinalblutung, einer Gefäßblutung, einer Blutung im Zusammenhang mit einem Aneurisma) oder zur Ablation eines erkrankten Gewebes (beispielsweise von Tumoren und dgl.). Zur Embolisierung von Blutgefäßen wurden bisher Polymerzusammensetzungen und -teilchen, beispielsweise aus Silicon, Metall-Coils, Sklerosierungsmaterialien und dgl. verwendet. Zu polymeren Materialien, die in den Polymerzusammensetzungen verwendet werden, gehören solche, die an der Gefäßstelle in situ polymerisieren (z. B. Cyanoacrylate) und solche, bei denen ein vorher hergestelltes Polymer aus einer Trägerlösung an der Gefäßstelle in situ ausfällt.
Die in situ-Polymerisation von Cyanoacrylaten, die über einen Katheter zugeführt werden, führt zu Komplikationen als Folge einer vorzeitigen Polymerisation und/oder Haftung des Polymers an dem Katheter. Daher hat sich neuerdings die Aufmerksamkeit auf die Einarbeitung von vorgeformten polymeren Materialien in Embolisationszusammensetzungen konzentriert. Im Idealfall sollten solche Zusammensetzungen leicht zuzuführen sein (beispielsweise eine niedrige Viskosität haben) und sie sollten eine schnelle Embolisierung an der gewünschten Gefäßstelle bewirken. Außerdem sollten diese Zusammensetzungen steril, stabil, biokompatibel (biologisch veträglich) und radioopak (für Strahlung undurchlässig) sein. Die zuletzt genannte Eigenschaft ist erforderlich, um die Injektion der Embolisationszusammensetzung in die Gefäßstelle zu überwachen und ihr Vorhandensein nach Beendigung des Verfahrens zu bestätigen.
Die derzeit verwendeten Embolisationszusammensetzungen, in denen vorgebildete Polymere verwendet werden, versagen in der Regel in bezug auf eine oder mehrere der Anforderungen an ideale Embolisationszusammensetzungen und bei der Auswahl der Embolisierungsmittel in bezug auf den gegebenen klinischen Fall muss ein Kompromiss gemacht werden. Manchmal wird eine Embolisation des Blutgefäßes, obgleich sie aufgrund des klinischen Zustandes des Patienten erforderlich wäre, nicht durchgeführt aufgrund von Schwierigkeiten bei der Auswahl einer für die Verwendung in dem gegebenen Fall geeigneten Embolisationszusammensetzung.
Der Grund dafür, warum diese Embolisationszusammensetzungen diesen idealen Anforderungen nicht genügen, ergibt sich häufig aus der jeweiligen Kombination von Embolisierungs- und Kontrastmitteln, die in der Embolisationszusammensetzung verwendet wird. Insbesondere sollte das biokompatible Embolisierungsmittel beim Kontakt mit Blut einen gut definierten zusammenhängenden Pfropfen/Festkörper bilden und das Kontrastmittel sollte in dem gebildeten Festkörper eingekapselt sein, um eine ausreichende Umgrenzung des Ortes der Emboliebildung zu erlauben. Außerdem sollte die Kombination von biokompatiblem Embolisierungsmittel und Kontrastmittel kompatibel sein und wirksam plaziert werden können entweder durch Injektion oder durch Katheter-Zuführung zu der Gefäßstelle, und Kombinationen, die eine zu hohe Viskosität aufweisen, führen zu signifikanten Zuführungsschwierigkeiten und möglicherweise zu einer Gefäßbeschädigung während der Zuführung.
Ob ein Embolisierungsmittel und ein Kontrastmittel in Kombination geeignet sind, um ein Blutgefäß zu embolisieren, ist sehr empirisch und der Ersatz eines Embolisierungsmittels durch ein anderes oder eines Kontrastmittels durch ein anderes führt häufig zu nachteiligen Ergebnissen. Dieses Problem ist nicht besonders überraschend, weil letzlich eine erfolgreiche Kombination von Embolisierungsmittel und Kontrastmittel eine Kompatibilität zwischen diesen Komponenten bei der Bildung des erforderlichen zusammenhängenden Präzipitats erfordert, in dem das Kontrastmittel eingekapselt ist und bei dem auch die für die Verwendung in einem Gefäß erforderlichen Eigenschaften aufrechterhalten werden. Wenn beispielsweise ein Kontrastmittel durch ein anderes Kontrastmittel ersetzt wird, bestimmen die chemischen und physikalischen Eigenschaften jedes Kontrastmittels, ob es mit dem ausgewählten Embolisierungsmittel kompatibel ist. Es ist daher nicht überraschend, dass Kontrastmittel, die unterschiedliche chemische und/oder physikalische Eigenschaften haben, zu Änderungen der Gesamteigenschaften der Embolisationszusammensetzung führen.
Bestimmte Zusammensetzungen, die ein Embolisierungsmittel, ein Kontrastmittel und ein biokompatibles Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid (DMSO) enthalten, sind bereits beschrieben worden. So beschreiben beispielsweise Mandai et al.¹ und Kinugasa et al.² eine Embolisationszusammensetzung, die Celluloseacetat als Embolisierungsmittel in DMSO unter Verwendung von Wismuttrioxid als Kontrastmittel umfasst, für die Zuführung zu der Gefäßstelle mittels eines Katheters. Das darin verwendete Celluloseacetat ist Cellulosetriacetat, wie von Naithoh et al.³ angegeben, und die in den nachstehenden Beispielen angegebenen Daten zeigen, dass Embolisationszusammensetzungen, in denen Cellulosetriacetat in einer Konzentration verwendet wird, die ausreichend ist, um das Blutgefäß wirksam zu embolisieren, eine zu hohe Viskosität aufweisen, um für die leichte Zuführung zu dem Gefäß geeignet zu sein. Darüber hinaus ist die Verwendung von Wismuttrioxid als Kontrastmittel nicht vorteilhaft im Hinblick auf einen neueren Bericht, der zeigt, dass die Einwirkung dieses Agens zu einer fortschreitenden geistigen Verwirrung, zu unregelmäßigen myoklonischen Zuckungen, zu einem ausgeprägten Muster eines gestörten Ganges und zu einem variablen Grad der Dysartrie führen kann, was für Patienten, die seine Verwendung&sup4; fortgesetzt haben, tödlich war.
Im Hinblick auf die vorstehenden Ausführungen besteht weiterhin ein Bedarf für eine Embolisationszusammensetzung, die Eigenschaften aufweist, die für die Zuführung zu einem Gefäß besonders geeignet sind.

Zusammenfassung der Erfindung

Die Erfindung beruht darauf, dass gefunden wurde, dass Embolisationszusammensetzungen, die Cellulosediacetat (mit einem Acetyl-Gehalt von 31 bis 40 Gew.-%) enthalten, überraschende und unerwartete Eigenschaften haben, verglichen mit Zusammensetzungen, die entweder Cellulosemonoacetat oder Cellulosetriacetat als Embolisierungsmittel enthalten. Darüber hinaus beruht die Erfindung darauf, dass ferner gefunden wurde, dass Embolisationszusammensetzungen, die Cellulosediacetat und ein Kontrastmittel, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Tantal, Tantaloxid und Bariumsulfat, enthalten, kompatible Embolisations/Kontrast-Mittel-Kombinationen ergeben.
Gemäß einem ihrer Aspekte betrifft die vorliegende Erfindung eine Embolisationszusammensetzung, die umfasst:
(a) 2,5 bis 8,0 Gew.-% eines Cellulosediacetat-Embolisierungsmittels, wobei das genannte Cellulosediacetat einen Acetyl-Gehalt von 31 bis 40 Gew.-% aufweist;
(b) 10 bis 40 Gew.-% eines in Wasser unlöslichen Kontrastmittels, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Tantal, Tantaloxid und Bariumsulfat;
(c) 52 bis 87,5 Gew.-% eines biokompatiblen (biologisch verträglichen) Lösungsmittels,
wobei der Gewichtsprozentsatz des Celluloseacetats, des in Wasser unlöslichen Kontrastmittels und des biokompatiblen Lösungsmittels auf das Gesamtgewicht der fertigen Zusammensetzung bezogen ist.
Gemäß einem ihrer Verfahrensaspekte betrifft die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung zum Embolisieren eines Blutgefäßes durch Injizieren einer ausreichenden Menge der genannten Embolisationszusammensetzung in das genannte Blutgefäß, wobei die Zusammensetzung umfasst:
(a) 2,5 bis 8,0 Gew.-% eines Cellulosediacetat-Embolisierungsmittels, wobei das genannte Cellulosediacetat einen Acetyl-Gehalt von 31 bis 40 Gew.-% aufweist;
(b) 10 bis 40 Gew.-% eines in Wasser unlöslichen Kontrastmittels, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Tantal, Tantaloxid und Bariumsulfat;
(c) 52 bis 87,5 Gew.-% eines biokompatiblen (biologisch verträglichen) Lösungsmittels,
wobei der Gewichtsprozentsatz des Celluloseacetats, des in Wasser unlöslichen Kontrastmittels und des biokompatiblen Lösungsmittels auf das Gesamtgewicht der fertigen Zusammensetzung bezogen ist, unter solchen Bedingungen, bei denen ein Präzipitat gebildet wird, das das Blutgefäß embolisiert.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform beträgt das zahlendurchschnittliche Molekulargewicht der Cellulosediacetat-Zusammensetzung etwa 25 000 bis etwa 100 000, besonders bevorzugt etwa 50 000 bis etwa 75 000 und ganz besonders bevorzugt etwa 58 000 bis etwa 64 000. Das gewichtsdurchschnittliche Molekulargewicht der Cellulosediacetat-Zusammensetzung beträgt vorzugsweise etwa 50 000 bis etwa 200 000 und besonders bevorzugt etwa 100 000 bis etwa 180 000.
Vorzugsweise ist das biokompatible Lösungsmittel Dimethylsulfoxid.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Diese Erfindung bezieht sich auf spezifische Embolisationszusammensetzungen, die ein spezifisches Embolisierungsmittel, spezifische Kontrastmittel und ein biokompatibles Lösungsmittel umfassen.
Bevor die vorliegende Erfindung nachstehend im Detail diskutiert wird, werden zuerst die folgenden Ausdrücke definiert:
Der hier in Verbindung mit "Embolisationszusammensetzungen" und "Embolisierungsmitteln" verwendete Ausdruck "Embolisierung bzw. Embolisation" bezieht sich auf ein Verfahren, bei dem ein Material in ein Blutgefäß eingespritzt wird, das anschließend das Blutgefäß ausfüllt oder verstopft und/oder eine Gerinnselbildung fördert, sodass der Blutstrom durch das Gefäß abgestoppt wird. Eine Embolisation des Blutgefäßes ist wichtig zur Verhinderung/Kontrolle einer Blutung (beispielsweise einer Organblutung, einer Gastrointestinalblutung, einer Gefäßblutung, einer Blutung im Zusammenhang mit einem Aneurysma) oder um eine Ablation eines erkrankten Gewebes (beispielsweise von Tumoren und dgl.) durchzuführen durch Abschneiden seiner Blutzufuhr.
Der Ausdruck "Cellulosediacetat" bezieht sich auf Cellulosepolymere, die zu mindestens etwa 95 Gew.-% aus Anhydroglucose-Einheiten bestehen, die über eine Sauerstoff (Ether)-Brückenbindung 1 → 4 β-verknüpft sind unter Bildung von im wesentlichen linearen Ketten, wobei die Polymeren dadurch charakterisiert sind, dass sie einen Acetyl-Gehalt von 31 bis 40 Gew.-% haben.
Der Ausdruck "Cellulosetriacetat" bezieht sich auf Cellulosepolymere, die zu mindestens etwa 95 Gew.-% bestehen aus Anhydroglucose-Einheiten, die über eine Sauerstoff (Ether)-Brückenbindung 1 → 4 β-verknüpft sind unter Bildung von im wesentlichen linearen Ketten und wobei die Polymeren dadurch charakterisiert sind, dass sie einen Acetyl-Gehalt von mehr als 40 bis 44,8 Gew.-% haben.
Der Ausdruck "Cellulosemonoacetat" bezieht sich auf Cellulosepolymere, die zu mindestens etwa 95 Gew.-% bestehen aus Anhydroglucose-Einheiten, die über eine Sauerstoff (Ether)-Brückenbindung 1 → 4 β-verknüpft sind unter Bildung von im wesentlichen linearen Ketten, wobei die Polymeren dadurch charakterisiert sind, dass sie einen Acetyl-Gehalt von mehr als etwa 29,0 bis weniger als 31 Gew.-% haben.
Verfahren zur Bestimmung der Acetyl-Gehalte der verschiedenen Celluloseacetate sind angegeben in "National Formulary, Cellulose/Official Monograms" 18 : 2232, auf dessen Inhalt in seiner Gesamtheit hier Bezug genommen wird.
Die hier verwendeten Cellulosediacetat-Polymeren sind entweder im Handel erhältlich oder können nach allgemein bekannten Verfahren hergestellt werden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform beträgt das zahlendurchschnittliche Molekulargewicht, bestimmt durch Gelpermeationschromatographie, der Cellulosediacetat-Zusammensetzung etwa 25 000 bis etwa 100 000, besonders bevorzugt etwa 50 000 bis etwa 75 000 und ganz besonders bevorzugt etwa 58 000 bis etwa 64 000. Das gewichtsdurchschnittliche Molekulargewicht der Cellulosediacetat-Zusammensetzung, bestimmt durch Gelpermeationschromatographie, beträgt vorzugsweise etwa 50 000 bis etwa 200 000 und besonders bevorzugt etwa 100 000 bis etwa 180 000. Es ist für einen Fachmann auf diesem Gebiet ohne weiteres ersichtlich, dass Cellulosediacetat- Polymere bei im übrigen gleichen anderen Faktoren, die ein niedrigeres Molekulargewicht haben, der Zusammensetzung eine niedrigere Viskosität verleihen, verglichen mit Polymeren mit einem höheren Molekulargewicht. Daher kann die Einstellung der Viskosität der Zusammensetzung leicht durchgeführt werden, indem lediglich das Molekulargewicht der Polymerzusammensetzung eingestellt wird.
Der Ausdruck "Kontrastmittel" bezieht sich auf ein radioopakes (für Strahlung undurchlässiges) Material, das während der Einspritzung in ein Säugetier beispielsweise durch Radiographie überwacht werden kann. Der Ausdruck "in Wasser unlösliches Kontrastmittel" bezieht sich auf Kontrastmittel, die in Wasser im wesentlichen unlöslich sind (d. h. eine Wasserlöslichkeit von weniger als 0,01 mg/ml bei 20ºC aufweisen). Zu den in Wasser unlöslichen Kontrastmitteln gehören im Rahmen der vorliegenden Erfindung Tantal, Tantaloxid und Bariumsulfat, von denen jedes im Handel erhältlich ist in einer für die in vivo- Verwendung geeigneten Form, beispielsweise mit einer Teilchengröße von etwa 10 um oder weniger. Zu anderen Kontrastmitteln, die für die erfindungsgemäße Verwendung geeignet sind, gehören Gold und Platin.
Der Ausdruck "biokompatibles Lösungsmittel" bezieht sich auf ein organisches Material, das mindestens bei der Körpertemperatur des Säugetiers flüssig ist, in dem das Cellulosediacetat löslich ist und das in den verwendeten Mengen im wesentlichen nicht-toxisch ist. Zu geeigneten biokompatiblen Lösungsmitteln gehören beispielsweise Dimethylsulfoxid, Analoge/Homologe von Dimethylsulfoxid, Ethanol, Aceton und dgl. Das bevorzugte biokompatible Lösungsmittel ist Dimethylsulfoxid.
Der Ausdruck "Einkapselung", der hier in bezug auf das Kontrastmittel, das in dem Präzipitat eingekapselt wird, verwendet wird, bezieht sich nicht auf irgendeine physikalische Einkapselung des Kontrastmittels innerhalb des Präzipitats, wie z. B. eine Kapsel, die ein Arzneimittel einkapselt. Dieser Ausdruck ist vielmehr so zu verstehen, dass das Kontrastmittel und das Copolymer ein integrales zusammehängendes Präzipitat bilden, das sich nicht in eine Copolymer- Komponente und in eine Kontrastmittel-Komponente auftrennt.

Zusammensetzungen

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden hergestellt unter Anwendung konventioneller Verfahren, wobei jede der Komponenten zugegeben wird und die resultierende Zusammensetzung durchmischt wird, bis die Gesamtzusammensetzung im wesentlichen homogen ist. Insbesondere werden ausreichende Mengen des Cellulosediacetat-Polymers zu dem biokompatiblen Lösungsmittel zugegeben, um die wirksame Konzentration der fertigen Embolisationszusammensetzung zu erzielen. Vorzugsweise enthält die Embolisationszusammensetzung 2,5 bis 8,0 Gew.-% der Cellulosediacetat-Polymer- Zusammensetzung, bezogen auf das Gesamtgewicht der Embolisationszusammensetzung, und besonders bevorzugt etwa 4 bis etwa 5,2 Gew.-%. Erforderlichenfalls kann ein leichtes Erhitzen und Rühren angewendet werden, um eine Auflösung des Copolymers in dem biokompatiblen Lösungsmittel zu bewirken, beispielsweise 12 h lang bei 50ºC.
Dann werden ausreichende Mengen des Kontrastmittels dem biokompatiblen Lösungsmittel zugegeben, um eine wirksame Konzentration der fertigen Embolisationszusammensetzung zu erzielen. Vorzugsweise enthält die Embolisationszusammensetzung 10 bis 40 Gew.-% und besonders bevorzugt 20 bis 40 Gew.-% und ganz besonders bevorzugt 35 Gew.-% Kontrastmittel. Wenn das Kontrastmittel in dem biokompatiblen Lösungsmittel nicht löslich ist, wird ein Rühren angewendet, um die Homogenität der resultierenden Suspension zu erreichen. Zur Verbesserung der Bildung der Suspension wird die Teilchengröße des Kontrastmittels vorzugsweise bei etwa 10 um oder weniger und besonders bevorzugt bei etwa 1 bis etwa 5 um gehalten (beispielsweise bei einer durchschnittlichen Größe von etwa 2 um).
Die jeweilige Reihenfolge der Zugabe der Komponenten zu dem biokompatiblen Lösungsmittel ist nicht kritisch und die resultierende Suspension wird in dem erforderlichen Umfang gerührt, um eine Homogenität der Zusammensetzung zu erzielen. Vorzugsweise wird das Durchmischen/Rühren der Zusammensetzung unter einer wasserfreien Atmosphäre bei Umgebungsdruck durchgeführt. Die resultierende Zusammensetzung wird wärmesterilisiert und dann vorzugsweise in versiegelten bernsteinfarbenen Flaschen oder Phiolen bis zur Verwendung gelagert.

Verfahren

Die vorstehend beschriebenen Zusammensetzungen werden dann in Verfahren zur Embolisierung von Säugetier-Blutgefäßen verwendet. Insbesondere wird eine ausreichende Menge dieser Zusammensetzung mittels einer geeigneten Einrichtung (beispielsweise durch Einspritzen oder durch Zuführung mittes eines Katheters unter Fluoroskopie) in das ausgewählte Blutgefäß so eingeführt, dass bei der Ausfällung des Celluloseacetat-Polymers das Blutgefäß embolisiert wird. Die jeweils verwendete Menge an Embolisationszusammensetzung wird bestimmt durch das Gesamtvolumen des zu embolisierenden Gefäßes, die Konzentration des Polymers in der Zusammensetzung, die Ausfällungsgeschwindigkeit (Feststoffbildung) des Polymers und dgl. Diese Faktoren sind für den Fachmann auf diesem Gebiet allgemein bekannt. Die Ausfällungsgeschwindigkeit kann gesteuert werden durch Änderung der Gesamt- Hydrophobie/Hydrophilie des Polymers, wobei höhere Ausfällungsgeschwindigkeiten erzielt werden mit einer hydrophoberen Polymerzusammensetzung, die ihrerseits durch Erhöhung des Acetyl-Gehaltes erzielt werden kann.
Ein besonders bevorzugtes Verfahren zur Einführung der erfindungsgemäßen Embolisierungsmittel in die ausgewählte Gefäßstelle ist die mittels eines medizinischen Katheters mit geringem Durchmesser. Der jeweils verwendete Katheter ist nicht kritisch, vorausgesetzt, dass die polymeren Katheter- Komponenten mit der Embolisationszusammensetzung kompatibel sind (d. h. die Katheter-Komponenten in der Embolisationszusammensetzung nicht leicht abgebaut werden). Diesbezüglich ist es bevorzugt, in den Katheter- Komponenten Polyethylen zu verwenden wegen dessen Inertheit in Gegenwart der hier beschriebenen Embolisationszusammensetzung. Andere Materialien, die mit den Embolisationszusammensetzungen kompatibel sind, können vom Fachmann leicht bestimmt werden und sie umfassen beispielsweise andere Polyolefine, Fluoropolymere (z. B. TeflonTM), Silicon und dgl.
Bei der Zuführung durch einen Katheter bestimmt die Injektionsrate teilweise die Form des Präzipitats an der Gefäßstelle. Insbesondere bei niedrigen Injektionsraten von etwa 0,05 bis 0,3 cm³/min ergibt sich ein Präzipitat in Form eines Kerns oder eines Knotens, der für die ortsspezifische Embolisation besonders vorteilhaft ist, weil das Präzipitat sich hauptsächlich an dem Injektionspunkt bildet. Dagegen erhält man bei hohen Injektionsraten von etwa 0,1 bis 0,5 oder mehr cm³/mehreren Sekunden (beispielsweise bis zu 10 s) eine fadenartige Masse, die stromabwärts aus der Katheterspitze herausragt, die besonders günstig ist als Embolisierungsmittel tief in der Gefäßverzweigung. Solche Verfahren sind geeignet zur Embolisierung von Tumormassen, Organen und arteriovenösen Missbildungen (AVM).
Wenn es in die Gefäßstelle eingeführt wird, diffundiert das biokompatible Lösungsmittel schnell in das Blut und es entsteht ein fester Niederschlag, bei dem es sich um das Cellulosediacetat-Polymer mit dem darin eingekapselten Kontrastmittel handelt. Ohne an irgendeine Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, dass anfänglich beim Kontakt mit dem Blut ein weicher gel- bis schwammartiger fester Niederschlag gebildet wird, der ausfällt und eine offene und faserförmige Struktur hat. Dieser Niederschlag schränkt dann den Blutstrom ein, fängt rote Blutkörperchen ein, wodurch eine Gerinnsel-Embolisation des Blutgefäßes bewirkt wird.

Verwendung

Die hier beschriebenen Zusammensetzungen sind verwendbar zur Embolisierung von Säugetier-Blutgefäßen, die ihrerseits zur Verhinderung/Kontrolle einer Blutung (beispielsweise einer Organblutung, einer Gastrointestinalblutung, einer Gefäßblutung, einer Blutung im Zusammenhang mit einem Aneurisma) oder zur Durchführung einer Ablation von erkranktem Gewebe (beispielsweise von Tumoren und dgl.) verwendet werden können. Daher finden diese Zusammensetzungen Verwendung bei Human- und anderen Säugetier- Patienten, bei denen eine Embolisierung von Blutgefäßen erforderlich ist.
Außerdem stellen diese Zusammensetzungen ein geeignetes Transportmittel für die Zuführung eines Medikaments zu der Gefäßstelle dar. Insbesondere kann in dieser Zusammensetzung ein geeignetes Arzneimittel, beispielsweise ein chemotherapeutisches Mittel, Wachstumsfaktoren, antiinflammatorische Mittel, Antispasmen-Mittel und dgl., die mit der Embolisationszusammensetzung kompatibel sind, in therapeutischen Mengen enthalten sein und direkt der Gefäßstelle zugeführt werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie jedoch daruaf zu beschränken.

Beispiele

Wenn nichts anderes angegeben ist, sind alle Temperaturen in Grad Calcius angegeben. Außerdem werden in den Beispielen, wenn nichts anderes angegeben ist, die verwendeten Abkürzungen in ihrer allgemein akzeptierten Bedeutung verwendet:
cm³ = Kubikzentimeter
DMSO = Dimethylsulfoxid
g = Gramm
mm = Millimeter
kg/cm² (psi) = Kilogramm pro Quadratzentimeter (Pfund pro Quadratinch)

Beispiel 1

Zweck dieses Beispiels ist es, die Eignung von verschiedenen Celluloseacetat- Polymeren in DMSO als Embolisierungsmittel zu zeigen. Die Tests wurden durchgeführt durch Zugabe der Polymerlösung zu einer Salzlösung und Bestimmung der Präzipitationsparameter. Die schnelle Bildung eines kohärenten Präzipitats zeigt die Eignung der Copolymer-Zusammensetzung als Embolisierungsmittel an.
Verwendet wurden insbesondere drei Celluloseacetat-Polymere mit variierenden Acetyl-Gehalten (d. h. zwei Cellulosediacetate mit einem Acetylgehalt von 31,6 und 39,7 Gew.-% und ein einziges Cellulosetriacetat mit einem Acetyl- Gehalt von 43,3 Gew.-%, jeweils erhältlich von der Firma FMC Corp., Pharmaceutical Division, Philadelphia, Pennsylvania, USA). Die Cellulosediacetate (Cellulose Acetate NF CA 320-S (- 32% Acetyl-Gehalt), Cellulose Acetate NF CA 398-10 (~ 39,8% Acetyl-Gehalt)) und das Cellulosetriacetat (Cellulose Acetate NF CA 435-75S (~ 43,5% Acetyl-Gehalt)) wurden alle von der Firma FMC Corp., Pharmaceutical Division, Philadelphia, Pennsylvania, USA, erhalten.
Es wurden Proben hergestellt mit einer DMSO-Konzentration (bezogen von der Firma Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin, USA, als M8180-2, Reinheit 99+ %) von 5,2, 6,8 und 8,3 Gew.-%. Die Auflösung war innerhalb von 24 h bei 52ºC vollständig.
Die unter Verwendung von Cellulosetriacetat hergestellten Proben wiesen eine zu hohe Viskosität für eine wirksame Zuführung durch einen Katheter bei einer für die wirkungsvolle Embolisierung eines Blutgefäßes ausreichenden Konzentration auf und es gab viele Schwierigkeiten selbst beim Füllen einer Spritze für die Zuführung der Lösung. Eine Verringerung der Cellulosetriacetat-Konzentration auf weniger als 2,5 Gew.-% führte zu einer diffusen Präzipitat-Bildung, die für eine Gefäßembolisation ungeeignet war. Diese Ergebnisse zeigen an, dass ein hoher Acetylgehalt in dem Celluloseacetat Celluloseacetat-Lösungen ergab, die für die schnelle Zufuhr mittels eines Katheters zu der ausgewählten Gefäßstelle nicht akzeptabel waren.
Etwa 0,1 bis 0,5 ml jeder Cellulosediacetat-Lösung wurden mittels einer Nadel/Spritze zu einer normalen Kochsalzlösung bei 37ºC oder bei Raumtemperatur zugegeben. Bei allen Proben entstand sofort eine weiße Masse oder ein Strang aus dem Polymer beim Kontakt mit der Salzlösung. Bei gleichen Konzentrationen ergaben Celluloseacetat-Lösungen mit einem Acetyl-Gehalt von 39,7 Gew.-% eine weißere, zähere Masse als Celluloseacetat-Lösungen mit einem Acetyl-Gehalt von 31,6 Gew.-%. Bei einer Konzentration von 5,2% ergab die Celluloseacetat-Lösung mit einem Acetyl-Gehalt von 31,6 Gew.-% ein Präzipitat, das besonders spröde war, was vermuten lässt, dass etwa 31 Gew.- % Acetyl-Gehalt die wirksame Untergrenze für den Acetyl-Gehalt in dem Celluloseacetat ist. Darüber hinaus ist Celluloseacetat mit einem Acetyl-Gehalt von weniger als 31% wasserlöslich und daher für die Verwendung als Embolisierungsmittel nicht geeignet.
Für jede dieser Proben wurden die Strömungsraten bei 0,7 kg/cm² (10 psi) und 37ºC über 3 min bestimmt unter Verwendung eines 3 French-Infusionskatheters (erhältlich von der Firma Micro Therapeutics, Inc., Aliso Viejo, Californien, USA), um die Eignung dieser Zusammensetzungen für die Zufuhr mittels eines Katheters zu der Gefäßstelle zu beurteilen. Die Ergebnisse dieser Analyse sind in der nachstehenden Tabelle I angegeben. Tabelle I
Die obigen Ergebnisse zeigen, dass Cellulosediacetat-Zusammensetzungen Strömungsraten aufweisen, die für die Katheter-Zuführung zu der Gefäßstelle geeignet sind, dass dies bei Cellulosetriacetat-Zusammensetzungen jedoch nicht der Fall ist. Diese Ergebnisse zeigen auch, dass bevorzugte Ergebnisse erzielt werden bei Verwendung der hydrophoberen Cellulosediacetat- Zusammensetzung (beispielsweise mit einem Acetyl-Gehalt von etwa 39,7 Gew.-%) bei einer Konzentration von etwa 5 bis etwa 7 Gew.-%, bezogen nur auf das biokompatible Lösungsmittel.
Im Hinblick auf die obigen Daten sind Celluloseacetate mit einem Acetyl-Gehalt von 31 bis 40 Gew.-% für die Verwendung in einer Embolisationszusammensetzung geeignet.
Es wird angenommen, dass andere Celluloseacetate wie Celluloseacetatbutyrat, Celluloseacetatproprionat und dgl. in den erfindungsgemäßen Embolisationszusammensetzungen ebenfalls verwendbar sind.

Beispiel 2

Der Zweck dieses Beispiels besteht darin, zu zeigen, dass nicht alle Polymere als Embolisierungsmittel geeignet sind. Insbesondere wurden in diesem Beispiel die vorstehend beschriebenen Cellulosediacetat-Polymeren ersetzt durch Polyurethan (Dow PELLETHANE 2363-80A, Dow Chemical Company, Midland, Michigan, USA), Polymethylmethacrylat (erhältlich von der Firma Rohm & Haas, Philadelphia, Pennsylvanien, USA), Polycarbonat (MOBAY MAKROLON 2558-1112, Bayer Inc., Pittsburgh, Pennsylvanien, USA), Ethylen/Vinylalkohol- Copolymere (EVAL Company of America, Lisle, Illinois, USA).
Die Ergebnisse dieser Analyse zeigten, dass Polyurethan-Proben sich in DMSO bei 52ºC langsam auflösten und beim Abkühlen auf Raumtemperatur ein für die Injektion ungeeignetes hochviskose Lösung/Gel bildeten. Im Falle des Polymethylmethacrylats löste sich das Polymer in DMSO, das bei der Zugabe zu einer Salzlösung gebildete Präzipitat war jedoch für die Verwendung als Embolisierungsmittel ungeeignet, weil ihm der zusammehängende Charakter fehlte und er leicht in Stücke zerfiel. Im Falle des Polycarbonats löste sich das Polymer in DMSO bei 52ºC über 3 Tage nicht auf. Nur die Ethylen/Vinylalkohol-Copolymeren waren geeignet für die Gefäßembolisierung auf ähnliche Weise wie EVOH und die Verwendung dieser Polymeren als Embolisierungsmittel ist in der gleichzeitig eingereichten US-Patentanmeldung Nr. 08/507 863 (Anwalts-Akte Nr. 018413-002) mit dem Titel "NOVEL COMPOSI- TIONS FOR USE IN EMBOLIZING BLOOD VESSELS", auf deren Inhalt in seiner Gesamtheit hier Bezug genommen wird, näher beschrieben.

Beispiel 3

Der Zweck dieses Beispiels besteht darin, in vitro-Ergebnisse miteinander zu vergleichen, die erzielt wurden durch Einarbeitung eines wasserlöslichen Kontrastmittels und eines wasserunlöslichen Kontrastmittels gemäß der vorliegenden Erfindung in eine Celluloseacetat in DMSO enthaltende Embolisationszusammensetzung. Insbesondere wurde in diesem Beispiel Cellulosediacetat (Acetyl-Gehalt 39,7 Gew.-%) in DMSO gelöst zur Erzielung einer Konzentration des Copolymers in DMSO von 6,8 Gew.-%. Zu dieser Lösung wurde entweder Tantal (10 Gew.-%, erhältlich von der Firma Leico Industries, New York, New York, USA, 99,95% Reinheit, Teilchengröße weniger als 43 um) oder Metrizamid (38,5 Gew.-%, erhältlich von der Firma Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin, USA) als wasserlösliches Kontrastmittel zugegeben. Da diese Ergebnisse in vitro-Ergebnisse sind, ist die Tantal-Teilchengröße nicht wichtig und es ist zu erwarten, dass die größere Teilchengröße diese Ergebnisse nicht beeinflusst.
In der Tantal-Zusammensetzung kann ein Absitzen des Tantals beim längeren Stehenlassen auftreten. Eine Ultraschall-Behandlung kann hilfreich sein, es ist jedoch eine gründlich Durchmischung vor der Verwendung erforderlich.
Dann wurden etwa 0,2 ml jeder Zusammensetzung mittels einer Spritze/Nadel zu einer Kochsalzlösung bei 37ºC zugegeben und die Eigenschaften des resultierenden Präzipitats wurden untersucht. Im Falle der Tantal-Probe bildete sich sofort ein Präzipitat, das durch feste schwammartige Filamente und Knoten charakterisiert war. Die Metrizamid-Probe bildete andererseits keine gut definierte feste Masse, da das Metrizamid schnell wegdiffundierte.
Wismuttrioxid ergab ähnliche Ergebnisse wie Tantal, es wird jedoch nicht als biokompatibles Kontrastmittel angesehen, weil eine neuere Arbeit zeigt, dass die Einwirkung dieses Agens zu einer fortschreitenden geistigen Verwirrung, zu unregelmäßigen myoklonischen Zuckungen, zu einem ausgeprägten Muster eines gestörten Ganges und zu einem variablen Grad der Dysartrie, die für Patienten, bei denen seine Verwendung&sup4; fortgesetzt wurde, tödlich war, führen kann.

Claims

1. Zusammensetzung, die umfasst:

(a) 2, 5 bis 8 Gew.-% eines Cellulosediacetats, das einen Acetyl-Gehalt von 31 bis 40 Gew.-% aufweist;

(b) 10 bis 40 Gew.-% eines in Wasser unlöslichen Kontrastmittels, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Tantal, Tantaloxid und Bariumsulfat;

(c) 52 bis 87,5 Gew.-% eines biokompatiblen Lösungsmittels, wobei der Gewichtsprozentsatz von Celluloseacetat, in Wasser unlöslichem Kontrastmittel und biokompatiblem Lösungsmittel auf das Gesamtgewicht der fertigen Zusammensetzung bezogen ist.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das genannte Cellulosediacetat einen Acetyl-Gehalt von etwa 39,8 Gew.-% aufweist.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin das genannte biokompatible Lösungsmittel DMSO (Dimethylsulfoxid) ist.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, worin das genannte Kontrastmittel Tantal ist.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 3, worin das genannte Kontrastmittel Tantaloxid ist.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 3, worin das genannte Kontrastmittel Bariumsulfat ist.

7. Injizierbare pharmazeutische Zusammensetzung zum Embolisieren eines Blutgefäßes, die eine Menge der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 umfasst, die ausreicht, um das genannte Blutgefäß zu embolisieren.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, die in einer Rate von etwa 0,05 bis 0,3 cm³/min in das Blutgefäß injizierbar ist.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, die in einer Rate von mindestens 0,6 cm³/min in das Blutgefäß injizierbar ist.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, die ein Filament bilden kann, z. B. eine Masse, die stromabwärts aus der Katheterspitze herausragt, um Tumormassen, Organe und arterio-venöse Missbildungen (AVM) zu embolisieren.