DE69922050T2

DE69922050T2 - Thermoreversibles polymer für intralumenalimplantate

Info

Publication number: DE69922050T2
Application number: DE69922050T
Authority: DE
Inventors: Yuichi Murayama; Fernando Vinuela; Yuichi Mori
Original assignee: University of California; University of California Berkeley
Current assignee: University of California; University of California Berkeley
Priority date: 1999-02-05
Filing date: 1999-02-05
Publication date: 2005-11-10
Anticipated expiration: 2019-02-06
Also published as: EP1148895A1; AU2584199A; DE69922050D1; HK1043551A1; WO2000045868A1; ATE282439T1; US7485317B1; EP1148895B1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
1. Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung liegt auf dem allgemeinen Gebiet chirurgischer und endovaskulärer Interventionsinstrumentarien und bezieht sich insbesondere auf die Verwendung einer flüssigen Zusammensetzung für die Herstellung von Intraluminalimplantaten, um Gefäße oder Aneurysmen zu verschließen. Noch präziser bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Intraluminalimplantate für Gefäßläsionen von Wirbelkörpern und/oder Bandscheiben, um Bandscheibenstabilität zu gewinnen und Bandscheibenschmerzen zu beseitigen.
2. Beschreibung des verwandten Fachgebietes
Es gibt eine Menge von medizinischen Fällen, in denen es wünschenswert ist, verschiedene Teile des Gefäßsystems zu verschließen. Zum Beispiel können Gefäßanomalien wie arteriovenöse Missbildung (AVM) und arteriovenöse Fisteln Aneurysmen bilden, die sich erst allmählich vergrößern, um schließlich zu platzen und eine katastrophale Blutung zu verursachen, insbesondere, falls die Blutung im Gehirn stattfindet. Verschiedene metallene Spiralkörper aus biokompatiblen Elementen wie Platin, Gold und Wolfram werden derzeit als Intraluminalimplantate zum Verschließen von Körperarterien und -venen, Hirnaneurysmen und Gefäßmissbildungen verwendet. Diese radiopaken Spiralkörper werden typischerweise an der gewünschten Stelle innerhalb eines Gefäßlumens platziert, perkutan oder durch einen Mikrokatheter.
Die Spiralkörper verschließen Adern oder Aneurysmen, indem sie das Lumen füllen und als eine physikalische Barriere gegen den Blutfluss wirken. Schließlich fördern die Spiralkörper die Bildung von Thromben, was den Blutfluss zusätzlich einschränkt. Die dauerhafte Verschließung von Adern oder Aneurysmen erfordert die Bildung eines intraluminalen Thrombus, der Narbenbildung und die Bildung eines Neo-Endothels über den Hals von Aneurysmen herbeiführt.
Jedoch reichen herkömmliche Spiralkörper oft nicht aus, den Thrombus innerhalb von Aneurysmen zu bilden und ausreifen zu lassen. Infolgedessen scheinen herkömmliche Spiralkörper die unverzügliche Endothelialisierung über den Hals von Aneurysmen nicht zu fördern. Dieses Problem ist in kleinen Aneurysmen mit einem breiten Hals und in großen oder riesigen Aneurysmen am offensichtlichsten. Um diesen Mangel herkömmlicher Intraluminalimplantate, wie metallene Spiralkörper, zu beseitigen, wurden Intraluminalimplantate aus flüssigen embolischen Substanzen entwickelt. Ein solches Material besteht aus flüssigem Cyanoacrylatmonomer, das sofort nach Kontakt mit einer Spur von Wasser schnell in einen Festkörper polymerisiert. Obwohl Cyanoacrylat schnell reagieren kann, hat es gewisse Nachteile:

1) Polycyanoacrylat ist dermaßen unelastisch, dass es eine schädliche mechanische Beschädigung des umgebenden weichen Gefäßgewebes verursacht;
2) sowohl Cyanoacrylatmonomer als auch die Nebenprodukte der Polymerisation sind toxisch;
3) wenn Cyanoacrylat mittels eines Katheters in ein Gefäß injiziert wird, ist kein Kontakt mit Wasser vorhanden, bis das Cyanoacrylat die Spitze des Katheters verlässt, wo es sich unverzüglich verfestigt und dabei die Spitze des Katheters befestigt und somit das Zurückziehen des Katheters erschwert;
4) weil biologisch aktive Substanzen wie Cytokine nicht mit Cyanoacrylat mischbar sind, ist es unmöglich, sie dem Okklusionsmittel beizupacken.

Der letztgenannte Mangel ist signifikant, da biologisch aktive Substanzen ein wichtige Rolle bei der Begünstigung unverzüglicher Endothelialisierung spielen, was zu einer dauerhaften Stabilität der injizierten embolischen Wirkstoffe führt.
Ein weiteres flüssiges embolisches Material ist Fibrinkleber. Die Nachteile von Fibrinkleber sind:

1) Um Fibrinkleber polymerisierbar zu machen, ist ein Mischungsvorgang von wässriger Fibrinogenlösung und wässriger Thrombin/Calciumchloridlösung notwendig, was die Injektion in ein Gefäßlumen mittels eines Katheters erschwert;
2) die Umwandlung von Fibrinogen in Fibrin ist zu langsam, als dass das injizierte Fibrinogen verweilt und sich zu Fibrin wandelt, bevor es vom Blutfluss wegbefördert wird; und
3) Fibrinkleber ist anfällig für metabolische Zerstörung (z. B. durch Plasminogen), daher kann es nicht lange genug zur Neo-Endothelbildung verweilen.

Wasserunlösliche in organischen Lösungsmitteln gelöste Polymere sind ebenfalls als flüssige embolische Wirkstoffe verwendet worden. Die schwerwiegenden Probleme dieser Materialien sind:

1) Organische Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid wirken potentiell toxisch auf die Gefäßwände und die umgebenden Gewebe; und
2) die Unlöslichkeit von biologisch aktiven Substanzen in organischen Lösungsmitteln macht das Beipacken von biologisch aktiven Substanzen faktisch unmöglich.

Diese den herkömmlichen flüssigen embolischen Wirkstoffen eigenen Probleme, z. B. geringe Biokompatibilität einschließlich Toxizität und mechanischer Fehlanpassung, geringer Haltbarkeit, schwieriger Injektionsweise und ungenügender Mischbarkeit der biologisch aktiven Substanzen mit den herkömmlichen flüssigen embolischen Wirkstoffen blieben bislang ungelöst.
ZIELE UND ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, für die Verwendung eines flüssigen Materials für ein Intraluminalimplantat zu sorgen, welches fähig ist, die Toxizität signifikant zu vermindern, die von organischem Lösungsmittel verursacht wird, das in den herkömmlichen flüssigen Wirkstoffen Cyanoacrylatmonomer und den Nebenprodukten der Cyanoacrylat-Polymerisation verwendet wird.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, für die Verwendung eines flüssigen Materials für ein Intraluminalimplantat zu sorgen, welches ohne Schwierigkeit injiziert wird und sich ohne die Schwierigkeiten verfestigt, die mit herkömmlichen flüssigen embolischen Wirkstoffen verbunden sind, wie der Fibrinkleber, der das Mischen einer wässrigen Fibrinogenlösung mit einer wässrigen Thrombin/Calciumchloridlösung oder Cyanoacrylatmonomer erfordert, das das Zurückziehen des Katheters aus der Injektionsstelle erschwert.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, für die Verwendung einer Flüssigkeit für ein Intraluminalimplantat zu sorgen, welche sich schnell genug verfestigt und so verhindert, dass sie vom Blutfluss weggeschwemmt wird.
Noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, für die Verwendung einer Flüssigkeit für ein Intraluminalimplantat zu sorgen, welche das einfache Beipacken von biologisch aktiven Substanzen erlaubt.
Eine zusätzliche Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, für die Verwendung einer Flüssigkeit für ein Intraluminalimplantat zu sorgen, welche als Festkörper im Gefäßlumen verbleibt, bis eine Neo-Endothelbildung stattgefunden hat.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, ein Intraluminalimplantat bereitzustellen, das mechanische Fehlanpassung an die Weichteile der Umgebung minimiert, d. h. ein Material, das nach der Verfestigung verhältnismäßig weich und geschmeidig bleibt.
Diese und weitere Ziele werden erreicht durch die Verwendung einer flüssigen Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Intraluminalimplantats, welches ein Polymer mit einer Sol-Gel-Übergangstemperatur in einer wässrigen Lösung davon zur Verschließung von Aneurysmen, Gefäßtumoren oder Gefäßmissbildungen umfasst. Dieses Polymer weist starke Wasserunlöslichkeit bei einer Temperatur auf, die höher als die Sol-Gel-Übergangstemperatur ist, und zeigt ferner eine starke Wasserunlöslichkeit bei einer Temperatur, die niedriger als diese ist. Die Verwendung gemäß Anspruch 1 löst die oben beschriebenen Probleme, die den herkömmlichen Intraluminalimplantat-Ausstattungen eigen sind, wie den metallenen Spiralkörpern und den flüssigen embolischen Wirkstoffen.
Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Material umfasst wenigstens Wasser und ein Polymer mit einer Sol-Gel-Übergangstemperatur in einer wässrigen Lösung davon, so dass das Material einen flüssigen Zustand (Sol-Zustand) bei einer Temperatur annimmt, die niedriger als die Sol-Gel-Übergangstemperatur ist, und den Zustand eines Gels annimmt, das im Wesentlichen wasserunlöslich ist bei einer Temperatur, die höher als die Sol-Gel-Übergangstemperatur ist. Da das Polymer ferner wasserlöslich ist, enthält das Material der vorliegenden Erfindung ohne weiteres eine breite Vielfalt von biologisch aktiven Substanzen.
Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls ein Intraluminalimplantat bereit, das Substanzen enthält, die die Sol-Gel-Übergangstemperatur des Polymers und irgendwelcher eingeschlossener biologisch aktiver Substanzen modulieren. Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls ein Intraluminalimplantat bereit, das radiopake Wirkstoffe umfasst.
Das Intraluminalimplantatmaterial, das in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, kann in einem flüssigen Zustand (Sol-Zustand) endovaskulär oder perkutan zur Verschließung von Aneurysmen, Gefäßtumoren oder Gefäßmissbildung bei einer Temperatur, die niedriger als die Sol-Gel-Übergangstemperatur ist, in ein Gefäßlumen verabreicht werden, woraufhin es sich unverzüglich bei Körpertemperatur (z. B. etwa 37°C – eine Temperatur, die höher als die Sol-Gel-Übergangstemperatur ist) im Gefäßlumen in einen halbfesten Zustand umwandelt (Gel-Zustand).
Das Material für ein Intraluminalimplantat gemäß der vorliegenden Erfindung ist sicher, da es keine toxischen Substanzen wie organische Lösungsmittel oder Cyanoacrylatmonomer enthält, die in herkömmlichen flüssigen embolischen Wirkstoffen gefunden werden.
Das Intraluminalimplantat gemäß der vorliegenden Erfindung kann Schwierigkeiten bei Verabreichung und Verfestigung spürbar überwinden, die bei herkömmlichen flüssigen embolischen Wirkstoffen festgestellt wurden, weil das Material der vorliegenden Erfindung sich unverzüglich nach einer Temperaturerhöhung von einer Temperatur unter der Sol-Gel-Übergangstemperatur auf eine Temperatur über der Übergangstemperatur (z. B. die Bluttemperatur) von einem flüssigen Zustand (Sol-Zustand) in einen halbfesten Zustand (Gel-Zustand) umwandelt. Dementsprechend macht das Intraluminalimplantatmaterial gemäß der vorliegenden Erfindung nicht den Mischprozess von herkömmlichem Fibrinkleber oder das schwierige Zurückziehen des Katheters aus dem Gefäßlumen durch.
Das Intraluminalimplantat gemäß der vorliegenden Erfindung verbleibt unverrückbar an der Injektionsstelle, ohne dass es vom Blutstrom weggeschwemmt wird. Das Material der vorliegenden Erfindung wechselt schneller von einem flüssigen Zustand (Sol-Zustand) in einen halbfesten Zustand (Gel-Zustand) als Fibrinkleber, der reagieren muss, um vor der Verfestigung Fibrinogen zu bilden, oder auch herkömmliche flüssige embolische Wirkstoffe, die den Ersatz organischer Lösungsmittel durch Blut erfordern, um die Verfestigung durchzuführen.
Das Intraluminalimplantat gemäß der vorliegenden Erfindung ist fähig, einen viel größeren Anteil biologisch aktiver wasserlöslicher Substanzen zu enthalten als die herkömmlichen flüssigen embolischen Wirkstoffe, weil das Material eine Menge Wasser enthält. Jedoch verbleibt das Material der vorliegenden Erfindung bis zur Bildung eines Neo-Endothels und/oder der Endothelialisierung in einem Gefäßlumen, da das Material aus einem synthetischen Polymer besteht, das nicht metabolisch abgebaut werden kann. Das Material der vorliegenden Erfindung verursacht keine mechanische Fehlanpassung an die Weichteile der Umgebung, da das Intraluminalimplantat sich in einen halbfesten Zustand (Gel) verwandelt, das infolge seines hohen Wassergehaltes weich und elastisch ist.
Die oben beschriebenen Merkmale des Intraluminalimplantatmaterials gemäß der vorliegenden Erfindung beruhen auf der Tatsache, dass das Intraluminalimplantatmaterial eine klare Sol-Gel-Übergangstemperatur hat. Das Intraluminalimplantatmaterial ist bei einer Temperatur unter der Sol-Gel-Übergangstemperatur in einem flüssigen Zustand (Sol-Zustand) und ist bei einer Temperatur über der Sol-Gel-Übergangstemperatur in einem halbfesten Zustand (Gel-Zustand), der im Wesentlichen wasserunlöslich ist, und der Sol-Gel-Übergang ist thermisch umkehrbar.
Diese Sol-Gel-Eigenschaften werden durch Verwendung eines organischen Polymers erzielt, das eine Vielzahl von Blöcken mit einem Cloudpoint umfasst, der mit kombinierten hydrophilen Blöcken verbunden ist oder abwechselt. Das Vorhandensein von Polymerblöcken mit einem Cloudpoint verleiht dem Polymer die Eigenschaft, dass es bei einer Temperatur über dem Cloudpoint in einen hydrophoben Zustand umgewandelt wird und dass es bei einer Temperatur unter der Cloudpoint-Temperatur in einen hydrophilen Zustand umgewandelt wird. Das ergibt sich aus der thermodynamischen Eigenschaft von hydrophoben Verbindungen, die mit ansteigender Temperatur fester werden (und umgekehrt mit abnehmender Temperatur an Festigkeit verlieren). Die oben beschriebene Eigenschaft der Blöcke mit einem Cloudpoint wird durch die hydrophobe Verbindung der Blöcke verursacht, deren Festigkeit mit ansteigender Temperatur zunimmt und bei sinkender Temperatur abnimmt. Der "Cloudpoint" stellt die Temperatur dar, bei welcher eine wasserlösliche Verbindung beginnt, aus der Lösung auszutreten mit daraus resultierender Lichtstreuung oder "Cloud"-Bildung. In der vorliegenden Erfindung bilden sich hydrophobe Verbindungen zwischen den Cloudpoint-Blöcken und ersetzen dabei die Verbindungen zwischen den Blöcken und den Wassermolekülen, wodurch die Blöcke unlöslich werden.
Das Vorhandensein hydrophiler Blöcke verleiht dem Polymer die Fähigkeit, bei einer Temperatur über der Cloudpoint-Temperatur infolge einer übermäßigen Zunahme der hydrophoben Bindungsfestigkeit der Cloudpoint-Blöcke eher ein wasserhaltiges Gel zu bilden als ausgefällt zu werden. Die Koexistenz der Cloudpoint-Blöcke und der hydrophilen Blöcke im Polymer bewirkt, dass das Polymer aus einem wasserlöslichen Sol-Zustand unterhalb der Temperatur in einen wasserunlöslichen Gel-Zustand mit einer Temperatur entsprechend oder über der Cloudpoint-Temperatur umgewandelt wird, die im Grunde der Sol-Gel-Übergangstemperatur des Polymers entspricht.
Das neuartige Intraluminalimplantatmaterial kann endovaskulär oder perkutan als eine Flüssigkeit (Sol-Zustand) bei einer Temperatur unter der Sol-Gel-Übergangstemperatur in ein Gefäßlumen verabreicht werden und verschließt die Aneurysmen, Gefäßtumoren oder Gefäßmissbildung, indem es bei Körpertemperatur (z. B. ungefähr 37°C), die über der Sol-Gel-Übergangstemperatur liegt, unverzüglich geliert. Da die Bluttemperatur um 37°C liegt, sollte die Sol-Gel-Übergangstemperatur des obigen Polymers unter dem Gesichtspunkt, einen stabilen Gel-Zustand in einem Gefäßlumen beizubehalten, über 0°C liegen und nicht mehr als ungefähr 40°C betragen.
Entsprechend der Untersuchung der vorliegenden Erfinder hat sich herausgestellt, dass die oben beschriebenen Probleme gelöst wurden, indem ein Polymer mit einer Sol-Gel-Übergangstemperatur in einer wässrigen Lösung davon verwendet wurde, das bei einer Temperatur unterhalb der Sol-Gel-Übergangstemperatur einen flüssigen Zustand (Sol-Zustand) angenommen hat und bei einer Temperatur über der Sol-Gel-Übergangstemperatur einen Gel-Zustand angenommen hat, der im Wesentlichen wasserunlöslich ist.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 ist eine Graphik, die die Messergebnisse einer Gewichtsänderung in Wasser (d. h. Messung der Wasserlöslichkeit über der Gel-Temperatur) eines Polymers (BPE) der vorliegenden Erfindung zeigt, verglichen mit einem Material des Standes der Technik (Pluronic-F-127-Gele mit einer Konzentration von 20 %–30 %).
2a zeigt eine Gefäßstruktur vor der Behandlung mit der vorliegenden Erfindung.
2b zeigt die Gefäßstruktur von 2a im Anschluss an die Behandlung mit dem Material der vorliegenden Erfindung.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSBEISPIELE
Die folgende Beschreibung wird zur Verfügung gestellt, um jeden Sachkundigen in die Lage zu versetzen, die Erfindung zu machen und zu verwenden, und gibt die besten vom Erfinder vorgesehenen Methoden zur Ausführung seiner Erfindung bekannt. Diverse Änderungen werden Sachkundigen jedoch ohne weiteres ersichtlich bleiben, da die Hauptgrundsätze der vorliegenden Erfindung hierin insbesondere dargelegt wurden, um ein flüssiges embolisches Material zur Injektion in das Gefäßsystem bereitzustellen, das auf einem wasserlöslichen organischen Polymer basiert, welches eine Vielzahl von Blöcken mit einem festgelegten Cloudpoint und einem hydrophilen Block enthält, so dass das Material unterhalb der Cloudpoint-Temperatur ein Sol und oberhalb dieser Temperatur ein Gel ist.
Etliche spezifische Beispiele von Polymeren mit einer Sol-Gel-Übergangstemperatur in einer wässrigen Lösung davon und die umgekehrt einen Sol-Zustand bei einer Temperatur annehmen, die niedriger ist als die Sol-Gel-Übergangstemperatur, sind bekannt. Zum Beispiel sind Polyalkylenoxid-Blockcopolymere, dargestellt durch Blockcopolymere, die Polypropylenoxid-Abschnitte und Polyethylenoxid-Abschnitte umfassen, veretherte (oder Ethergruppen enthaltende) Cellulosen wie Methylcellulose und Hydroxypropylcellulose, Chitosan-Derivate usw. für solche Eigenschaften bekannt (siehe K.R. Holme et al., Macromolecules, 24, 3828 (1991)).
Zusätzlich wurde ein Wundabdeckgel entwickelt (R.M. Nalbandian et al., J. Biomed. Mater. Res., 6, 583 (1972); J. Biomed. Mater. Res., 12, 1135 (1987)), das Pluronic F-127 (Handelsname, hergestellt von BASF Wyandotte Chemical Co.) verwendet, wovon jedes Molekül einen Polypropylenoxid-Abschnitt mit an beiden Enden daran gebundenen Polyethylenoxid-Abschnitten umfasst. Es ist bekannt, dass eine hochkonzentrierte (z. B. 20–30 Gew.-%) wässrige Lösung des obigen Pluronic F-127 bei einer Temperatur von nicht niedriger als ungefähr 20°C in ein Hydrogel umgewandelt wird und bei einer Temperatur unter dieser Temperatur in eine wässrige Lösung umgewandelt wird. Jedoch kann dieses Material nur bei einer hohen Konzentration von nicht weniger als ungefähr 20 Gew.-% einen Gel-Zustand annehmen.
Hinzu kommt, dass sogar wenn solch ein Gel mit einer hohen Konzentration von nicht weniger als ungefähr 20 Gew.-% auf einer Temperatur von nicht weniger als der Gel bildenden Temperatur gehalten wird, das Gel durch weitere Zugabe von Wasser gelöst werden kann. Wenn ein Gel, das PLURONIC F-127 umfasst, in einem Gefäßlumen bei Körpertemperatur von ungefähr 37°C gebildet wird, löst das Blut das Gel auf. Daher ist es schwierig, einen stabilen Gel-Zustand im Gefäßlumen beizubehalten, was es unmöglich macht, Aneurysmen, Gefäßtumoren oder Gefäßmissbildung zu verschließen. Da zudem das Molekulargewicht des Pluronic F-127 relativ niedrig ist, zeigt es bei hohen Konzentrationen einen extrem hohen osmotischen Druck. Gleichzeitig durchdringt das Pluronic F-127, das ein stark wirkendes Detergens oder Benetzungsmittel ist, leicht die Zellmembranen, wobei das Pluronic F-127 Zellbestandteile schädigen kann.
Andererseits ist die Sol-Gel-Übergangstemperatur im Falle einer veretherten Cellulose, die durch Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose usw. dargestellt wird, immerhin etwa 45°C oder höher (siehe N. Sarkar, J. Appl. Polym. Science, 24, 1073, (1979)). Wenn dementsprechend eine solche veretherte Cellulose in ein Gefäßlumen verabreicht wird, nimmt das Polymer einen Sol-Zustand an, weil die Temperatur des Blutes meistens 37°C beträgt, und wird vom Blut weggeschwemmt, wodurch das Polymer Aneurysmen, Gefäßtumoren oder Gefäßmissbildung nicht verschließen kann.
Ferner haben die oben genannten Chitosan-Derivate eine Sol-Gel-Übergangstemperatur, die bei ungefähr 50°C liegt (siehe K.R. Holme et al., Macromolecules, 24, 3828 (1991)). Wenn solch ein Chitosan-Derivat in ein Gefäßlumen verabreicht wird, verbleibt es im Sol-Zustand und wird vom Blut weggeschwemmt.
Wenn, wie oben beschrieben, ein herkömmliches Polymer, das in einer wässrigen Lösung davon eine Sol-Gel-Übergangstemperatur hat und umkehrbar einen Sol-Zustand bei einer Temperatur unterhalb der obigen Übergangstemperatur annimmt, einfach in ein Gefäßlumen verabreicht wird, werden die folgenden Probleme aufgeworfen:

1) Falls das Polymer, wie z. B. Pluronic F-127, einmal bei oder oberhalb der Sol-Gel-Übergangstemperatur in einen Gel-Zustand umgewandelt wird, wird das resultierende Gel gelöst, wenn ihm weiter Wasser zugefügt wird. Das heißt, selbst wenn das Polymer in einem Gefäßlumen in einen Gel-Zustand umgewandelt wird, löst das Blut das Gel auf, und das Polymer kann einen stabilen Gel-Zustand nicht über eine lange Zeit beibehalten. Infolgedessen kann das Polymer nicht wirkungsvoll verwendet werden, um die Aneurysmen, Gefäßtumoren oder Gefäßmissbildung zu verschließen.
2) Das Polymer hat eine höhere Sol-Gel-Übergangstemperatur als die Bluttemperatur (ungefähr 37°C), und darum wird das Polymer im Gefäßlumen nicht in einen Gel-Zustand umgewandelt, wodurch das Polymer nicht verwendet werden kann, um die Aneurysmen, Gefäßtumoren oder Gefäßmissbildung zu verschließen.
3) Es ist notwendig, die Konzentration des Polymers in seiner wässrigen Lösung auf einen extrem hohen Wert zu erhöhen, um das Polymer in einen Gel-Zustand umzuwandeln.

In der nachfolgend erscheinenden Beschreibung gelten "%" (Prozent) und "Teil(e)" zur Beschreibung von Mengen oder Verhältnissen nach Gewicht, wenn nicht ausdrücklich anderes angegeben wird.
Sol-Gel-Übergangstemperatur
In der vorliegenden Erfindung sind die Begriffe "Sol-Zustand", "Gel-Zustand" und "Sol-Gel-Übergangstemperatur" in der nachfolgenden Weise definiert.
Hinsichtlich dieser Definitionen kann auf eine Veröffentlichung (Polymer Journal, 18(5), 411–416 (1986)) Bezug genommen werden.
Ein Milliliter einer Lösung eines Polymers wird in ein Reagenzglas mit einem Innendurchmesser von einem Zentimeter gegossen und 12 Stunden in einem Wasserbad stehen gelassen, das auf einer vorgegebenen (gleichbleibenden) Temperatur gehalten wird. In einem Falle, in dem die Grenzfläche (Meniskus) zwischen der Lösung und Luft beim Umdrehen des Reagenzglases wegen des Gewichts der Lösung an sich verformt wird (einschließlich des Falles, in dem die Lösung aus dem Reagenzglas herausfließt), wird die obige Polymerlösung als bei der oben angegebenen vorgegebenen Temperatur in einem "Sol-Zustand" befindlich definiert.
Wenn andererseits in einem Falle, in dem die Grenzfläche (Meniskus) zwischen der Lösung und Luft infolge des Gewichts der Lösung an sich selbst dann nicht verformt wird, wenn das Reagenzglas umgedreht wird, wird die Polymerlösung als bei der oben angegebenen vorgegebenen Temperatur in einem "Gel-Zustand" befindlich definiert.
Wenn eine Polymerlösung mit einer Konzentration von z. B. ungefähr 3 Gew.-% mit der obigen Methode gemessen wird und die Temperatur, bei der der "Sol-Zustand" in den "Gel-Zustand" umgewandelt wird, unter allmählicher Erhöhung der obigen "vorgegebenen Temperatur" (z. B. in 1 °C-Stufen) bestimmt wird, wird die auf diese Weise bestimmte Übergangstemperatur als die "Sol-Gel-Übergangstemperatur" definiert. Alternativ dazu ist es auch möglich, die Temperatur, bei der der "Gel-Zustand" in den "Sol-Zustand" umgewandelt wird, unter allmählicher Absenkung der "vorgegebenen Temperatur" (z. B. in 1 °C-Schritten) zu bestimmen.
In der vorliegenden Erfindung ist die Sol-Gel-Übergangstemperatur unter Berücksichtigung des Gleichgewichts zwischen der Stabilität des Intraluminalimplantats (Gel-Zustand) in einem Gefäßlumen und der einfachen Verabreichung des Intraluminalimplantats (Sol-Zustand) in das Gefäßlumen vorzugsweise höher als 0°C, aber nicht höher als 40°C (noch besser: nicht niedriger als 4°C und nicht höher als 37°C). Das Polymer mit solch einer bevorzugten Sol-Gel-Übergangstemperatur kann, wie nachfolgend beschrieben, leicht aus einer spezifischen Verbindung entsprechend der oben genannten Screening-Methode (Methode zur Messung der Sol-Gel-Übergangstemperatur) ausgewählt werden.
Bei dem Intraluminalimplantatmaterial wird bevorzugt, die oben genannte Sol-Gel-Übergangstemperatur (a°C) zwischen der Temperatur, bei der ein Intraluminalimplantat, das auf einem solchen Polymer basiert, in ein Gefäßlumen verabreicht werden soll (b°C; z. B. die Temperatur einer wässrigen Lösung des Materials), und der Bluttemperatur (c°C) festzulegen. Mit anderen Worten, die oben genannten drei Temperaturpunkte a°C, b°C und c°C können vorzugsweise eine Beziehung von b < a < c haben. Genauer gesagt, der Wert von (a – b) kann vorzugsweise 1–35°C sein, noch bevorzugter 2–30°C. Andererseits kann der Wert von (c – a) vorzugsweise 1–35°C sein, noch bevorzugter 2–30°C.
Vielzahl von Blöcken mit Cloudpoint
Die Vielzahl von Blöcken mit einem Cloudpoint kann vorzugsweise ein Polymer umfassen, das einen negativen Löslichkeitstemperaturkoeffizienten hinsichtlich Wasser aufweist. Genauer gesagt, kann solch ein Polymer vorzugsweise eines sein, das aus der nachfolgenden Gruppe ausgewählt ist: Polypropylenoxid, Copolymere, die Propylenoxid und ein weiteres Alkylenoxid umfassen, poly-N-substituierte Acrylamid-Derivate, poly-N-substituierte Methacrylamid-Derivate, Copolymere umfassend ein N-substituiertes Acrylamid-Derivat und ein N-substituiertes Methacrylamid-Derivat, Polyvinylmethylether und teilacetyliertes Produkt aus Polyvinylalkohol.
Es wird bevorzugt, dass der obige Polymerblock mit einem Cloudpoint einen Cloudpoint höher als 0°C aufweist, jedoch nicht höher als 40°C mit Hinblick auf die Bedingung, dass ein Polymer eine Vielzahl von Blöcken mit einem Cloudpoint umfasst und dass eine Vielzahl von daran gebundenen hydrophilen Blöcken vorzugsweise in der vorliegenden Erfindung mit einer Sol-Gel-Übergangstemperatur von höher als 0°C und nicht höher als 40°C verwendet werden soll.
Es ist möglich, den Cloudpoint zu messen, z. B. mittels folgender Methode: Eine wässrige Lösung (ungefähr 1 Gew.-%) des Polymers wird abgekühlt, um in eine transparente homogene Lösung umgewandelt zu werden, und anschließend wird die Temperatur der Lösung allmählich erhöht (Temperatur-Erhöhungsschritt: ungefähr 1°C/min), und der Punkt, an welchem die Lösung zum ersten Mal eine wolkige Erscheinungsform zeigt, wird als der Cloudpoint definiert.
Blöcke können Monomere sein, welche einen geeigneten Cloudpoint zeigen oder können Multiple (Polymere) solcher Monomere sein. Spezifische Beispiele der poly-N-substituierten Acrylamid-Derivate und der poly-N-substituierten Methacrylamid-Derivate, die Cloudpoints zeigen, sind nachfolgend aufgeführt:
Poly-N-Acryloylpiperidin
Poly-N-Propylmethacrylamid
Poly-N-Isopropylacrylamid
Poly-N-Diethylacrylamid
Poly-N-Isopropylmethacrylamid
Poly-N-Cyclopropylacrylamid
Poly-N-Acryloylpyrrolidin
Poly-N,N-Ethylmethylacrylamid
Poly-N-Cyclopropylmethacrylamid
Poly-N-Ethylacrylamid
Das obige Polymer kann entweder ein Homopolymer oder ein Copolymer sein, das ein Monomer umfasst, das das obige Polymer und "ein weiteres Monomer" ausmacht. Das für einen solchen Zweck zu verwendende "weitere Monomer" kann ein hydrophiles Monomer oder ein hydrophobes Monomer sein. Im Allgemeinen kann, wenn die Co-Polymerisation mit einem hydrophilen Monomer durchgeführt wird, die resultierende Cloudpoint-Temperatur erhöht werden. Andererseits kann, wenn die Co-Polymerisation mit einem hydrophoben Monomer durchgeführt wird, die resultierende Cloudpoint-Temperatur abgesenkt werden.
Entsprechend kann ein Polymer mit einem gewünschten Cloudpoint (z. B. ein Cloudpoint von höher als 0°C und nicht höher als 40°C) erzielt werden, indem Monomere ausgewählt werden, die zur Co-Polymerisation verwendet werden.
Spezifische Beispiele der obigen hydrophilen Monomere schließen ein: N-Vinylpyrrolidon, Vinylpyridin, Acrylamid, Methacrylamid, N-Methylacrylamid, Hydroxyethylmethacrylat, Hydroxyethylacrylat, Hydroxymethylmethacrylat, Hydroxymethylacrylat, Methacrylsäure und Acrylsäure mit einer Säuregruppe und Salze dieser Säuren, Vinylsulfonsäure, Styrensulfonsäure usw. und Derivate mit einer basischen Gruppe, wie N,N-Dimethylaminoethylmethacrylat, N,N-Diethylaminoethylmethacrylat, N,N-Dimethylaminopropylacrylamid, Salze dieser Derivate, usw. Jedoch ist das hydrophile Monomer, das in der vorliegenden Erfindung verwendbar sein soll, nicht auf diese spezifischen Beispiele beschränkt.
Andererseits können spezifische Beispiele des obigen hydrophoben Monomers Acrylat-Derivate und Methacrylat-Derivate wie Ethylacrylat, Methylmethacrylat und Glycidylmethacrylat; N-substituierte Alkymethacrylamid-Derivate wie N-n-Butylmethacrylamid; Vinylchlorid, Acrylnitril, Styren, Vinylacetat usw. enthalten. Jedoch ist das hydrophobe Monomer, das in der vorliegenden Erfindung verwendbar sein soll, nicht auf diese spezifischen Beispiele beschränkt.
Hydrophiler Block
Andererseits können spezifische Beispiele des hydrophilen Blocks, der mit dem oben genannten Block mit einem Cloudpoint verbunden werden soll (oder an diesen gebunden werden soll) einschließen: Methylcellulose, Dextran, Polyethylenoxid, Polyvinylalkohol, Poly-N-Vinylpyrrolidon, Polyvinylpyridin, Polyacrylamid, Polymethacrylamid, Poly-N-Methylacrylamid, Polyhydroxymethylacrylat, Polyacrylsäure, Polymethacrylsäure, Polyvinylsulfonsäure, Polystyrensulfonsäure und Salze dieser Säuren, Poly-N,N-Dimethylaminoethylmethacrylat, Poly-N,N-Diethylaminoethylmethacrylat, Poly-N,N-Dimethylaminopropylacrylamid und Salze von diesen usw.
Methode zur Verbindung von Cloudpoint und hydrophilen Blöcken
Das Verfahren zur Verbindung des obigen Blocks mit einem Cloudpoint mit dem hydrophilen Block ist nicht besonders begrenzt. Zum Beispiel ist es möglich, solch eine Verbindung durchzuführen, indem eine polymerisierbare funktionelle Gruppe (wie eine Acryloylgruppe) in einen der beiden obigen Blöcke eingeführt wird und mit dem resultierenden Produkt ein Monomer copolymerisiert wird, das geeignet ist, den anderen Block zu stellen.
Alternativ dazu ist es auch möglich, ein Kombinationsprodukt des obigen Blocks mit Cloudpoint mit dem hydrophilen Block zu erhalten, indem ein Monomer copolymerisiert wird, das geeignet ist, den Block mit Cloudpoint mit einem Monomer zu versorgen, das geeignet ist, den hydrophilen Block bereitzustellen. Zusätzlich können der Block mit Cloudpoint und der hydrophile Block auch kombiniert oder aneinander gebunden werden, indem zuvor reaktive funktionelle Gruppen (wie Hydroxyl-Gruppe, Amino-Gruppe, Carboxyl-Gruppe oder Isocyanat-Gruppe) in beide Arten der Blöcke eingeführt werden und diese Blöcke kombiniert werden, indem eine geeignete chemische Reaktion angewandt wird, wie sie Fachkundigen der Polymer-Chemie geläufig ist. Dabei ist es üblich, eine Vielzahl von reaktiven funktionellen Gruppen in den hydrophilen Block einzuführen.
Ferner können der Polypropylenoxid-Cloudpoint-Block und der hydrophile Block kombiniert oder aneinander gebunden werden, indem Polypropylenoxid und ein Monomer (wie Ethylenoxid) wiederholt einer schrittweisen oder fortlaufenden Polymerisation unterzogen werden, wodurch ein Blockcopolymer erhalten wird, das Polypropylenoxid und das damit verbundene weitere wasserlösliche Polymer (wie Polyethylenoxid) umfasst. Solch ein Blockcopolymer kann ebenfalls erhalten werden, indem eine polymerisierbare Gruppe (wie eine Acryloyl-Gruppe) in die endständige funktionelle Polypropylenoxid-Gruppe eingeführt wird und danach ein Monomer, das das wasserlösliche Polymer ausmacht, damit copolymerisiert wird.
Ferner kann ein in der vorliegenden Erfindung verwendbares Polymer erhalten werden, indem eine reaktive funktionelle Gruppe, die in einer Reaktion eine Bindung mit der endständigen funktionellen Polypropylenoxid-Gruppe (wie eine Hydroxyl-Gruppe) bildet, in ein wasserlösliches Polymer eingeführt wird und das resultierende wasserlösliche Polymer und das Polypropylenoxid zur Reaktion gebracht werden.
Zusätzlich kann ein in der vorliegenden Erfindung verwendbares Polymer erhalten werden, indem Polymere verbunden werden, wie eines, das Polypropylenglycol und Polyethylenglycol, gebunden an seine beiden Enden, (wie Pluronic F-127; Handelsname) umfasst. Bei einer Temperatur niedriger als der Cloudpoint kann das Polymer der Erfindung (eine Verbindung, die eine Vielzahl von Blöcken mit einem Cloudpoint sowie zumindest einen damit verbundenen hydrophilen Block umfasst) vollständig in Wasser aufgelöst werden, so dass es einen Sol-Zustand annimmt, da die im Polymer-Molekül vorhandenen "Blöcke mit einem Cloudpoint" zusammen mit dem hydrophilen Block bei dieser Temperatur wasserlöslich sind.
Wenn jedoch eine Lösung des obigen Polymers auf eine Temperatur gleich oder über dem Cloudpoint erhitzt wird, werden die im Polymermolekül vorhandenen "Blöcke mit einem Cloudpoint" hydrophob, so dass einzelne Moleküle des Polymers infolge hydrophober Interaktionen miteinander assoziieren oder aggregieren. Andererseits ist der hydrophile Block selbst bei dieser erhöhten Temperatur wasserlöslich, und darum bildet das Polymer entsprechend der vorliegenden Erfindung ein Hydrogel. Das Hydrogel hat eine dreidimensionale Netzwerkstruktur, in der hydrophobe Assoziationen zwischen den Blöcken mit einem Cloudpoint Vernetzungspunkte bilden und die Interaktion zwischen Wassermolekülen und den hydrophilen Blöcken das Polymer davon abhält, aus der Lösung zu präzipitieren.
Wenn das Hydrogel wieder auf eine Temperatur unter dem Cloudpoint abgekühlt wird, wird der Cloudpoint-Block wasserlöslich, und die Vernetzung infolge der hydrophoben Assoziation wird gelöst, so dass die Hydrogel-Struktur verschwindet, wodurch das Polymer wieder eine wässrige Lösung wird.
Somit basiert der Sol-Gel-Übergang in dem Polymer gemäß der vorliegenden Erfindung auf der reversiblen Umwandlung von hydrophil zu hydrophob im Block mit einem Cloudpoint, die im Polymer-Molekül am Cloudpoint erfolgt, und darum ist die Umwandlung als Reaktion auf eine Temperaturveränderung vollständig reversibel.
Intraluminalimplantat
Wie oben beschrieben, zeigt das Intraluminalimplantat entsprechend der vorliegenden Erfindung, das wenigstens ein Polymer mit einer Sol-Gel-Übergangstemperatur in einer wässrigen Lösung davon umfasst, im Wesentlichen eine Wasserunlöslichkeit bei einer Temperatur (d°C) höher als die Sol-Gel-Übergangstemperatur und zeigt umkehrbar Wasserlöslichkeit bei einer Temperatur (e°C) unterhalb der Sol-Gel-Übergangstemperatur. Die oben genannte Temperatur (d°C) kann vorzugsweise eine Temperatur sein, die wenigstens 1°C, bevorzugter wenigstens 2°C (noch besser wenigstens 5°C) über der Sol-Gel-Übergangstemperatur liegt.
Ferner kann die oben genannte "starke Wasserunlöslichkeit" vorzugsweise ein Zustand sein, in dem der Anteil des obigen Polymers, das bei der obigen Temperatur (d°C) in 100 ml Wasser gelöst werden soll, 5,0 g oder weniger beträgt (bevorzugter 0,5 g oder weniger, noch besser 0,1 g oder weniger). Andererseits kann die oben genannte Temperatur (e°C) vorzugsweise eine Temperatur sein, die wenigstens 1°C, bevorzugter wenigstens 2°C (noch besser wenigstens 5°C) niedriger als die Sol-Gel-Übergangstemperatur ist.
Ferner kann die oben genannte "Wasserlöslichkeit" vorzugsweise ein Zustand sein, in welchem der Anteil des bei der obigen Temperatur (e°C) in 100 ml Wasser zu lösenden obigen Polymers 0,5 g oder mehr (bevorzugter 1,0 g oder mehr) beträgt. Das obige "eine reversible Wasserlöslichkeit zeigen" bezieht sich auf ein Stadium, in welchem eine wässrige Lösung des obigen Polymers die oben beschriebene Wasserlöslichkeit bei einer Temperatur niedriger als die Sol-Gel-Übergangstemperatur zeigt, sogar wenn sie einmal einen Gel-Zustand gebildet hat (bei einer Temperatur höher als die Sol-Gel-Übergangstemperatur).
Eine 10%ige wässrige Lösung des obigen Polymers kann vorzugsweise eine Viskosität von 0,01–3 Pa·s (10–3.000 cP, bevorzugter 50–1.000 cP) bei 5°C zeigen. Solch eine Viskosität kann vorzugsweise z. B. unter den folgenden Messbedingungen gemessen werden:

Viskosimeter: Rheometer der druckgesteuerten Art (Modell: CSL-500, hergestellt von Carri-Med Co., USA)

Rotor-Durchmesser: 60 mm

Rotor-Konfiguration: Parallelplatten-Typ

Messfrequenz: ein Hz (Hertz)
Sogar wenn die wässrige Lösung des Polymers entsprechend der vorliegenden Erfindung bei einer Temperatur höher als die Sol-Gel-Übergangstemperatur in einen Gel-Zustand geformt wird und das resultierende Gel anschließend in eine große Menge Wasser getaucht wird, wird das Gel im Wasser nicht wirklich aufgelöst. Zum Beispiel kann solch ein Charakteristikum des obigen Polymers auf die nachfolgende Weise bekräftigt werden.
Genauer gesagt, 0,15 g des Polymers entsprechend der vorliegenden Erfindung werden bei einer Temperatur niedriger als die obige Sol-Gel-Übergangstemperatur (z. B. unter Kühlung mit Eis) in 1,35 g destilliertem Wasser gelöst, um dadurch eine 10-Gew.-%ige wässrige Lösung herzustellen. Die resultierende Lösung wird in eine Plastik-Petrischale mit einem Durchmesser von 35 mm gegossen, die Schale wird auf eine Temperatur von 37°C erwärmt, um ein Gel mit einer Dicke von ungefähr 1,5 mm in der Petrischale zu bilden, und das Gesamtgewicht der das Gel enthaltenden Petrischale (f Gramm) wird gewogen.
Danach wird die ganze Petrischale, die das Gel enthält, 10 Stunden bei 37°C in 250 ml Wasser stehen gelassen, und anschließend wird das Gesamtgewicht der das Gel enthaltenden Petrischale (g Gramm) gewogen, um festzustellen, ob das Polymer aus der Geloberfläche gelöst wurde oder nicht. Zu diesem Zeitpunkt darf im Polymer entsprechend der vorliegenden Erfindung das Gewichtsverlustverhältnis im Gel, d. h. der Wert {(f-g)/f} vorzugsweise 5,0 % oder weniger betragen, bevorzugter 1,0 % oder weniger (noch besser 0,1 % oder weniger).
Sogar wenn eine wässrige Lösung des Polymers entsprechend der vorliegenden Erfindung bei einer Temperatur höher als die Sol-Gel-Übergangstemperatur in einen Gel-Zustand umgewandelt wurde und das resultierende Gel danach in eine große Menge Wasser getaucht wurde (ungefähr 0,1–100mal größer als das Gel, gemessen am Volumenverhältnis), löste sich das Gel selbst über eine lange Zeitspanne nicht auf (wie durch das nachstehende Beispiel 3 belegt wird).
Im Gegenteil, in einem Falle, in dem ein ähnliches Gel unter Verwendung des oben beschriebenen Pluronic F-127, das Polypropylenoxid und Polyethylenoxid an beiden Enden davon gebunden umfasste, war das resultierende Gel vollständig aufgelöst, wenn das Gel einige Stunden in Wasser stehen gelassen worden war.
Die oben beschriebene Eigenschaft des Polymers entsprechend der vorliegenden Erfindung ist wichtig im Hinblick auf den langfristigen Einschluss der Aneurysmen, Gefäß- und Tumorengefäßmissbildung. Die Eigenschaften des Polymers entsprechend der vorliegenden Erfindung können bereitgestellt werden, indem z. B. ein Polymer mit einer Vielzahl von Blöcken mit einem Cloudpoint in einem Molekül, wie oben beschrieben, verwendet wird.
Entsprechend den vorliegenden Beobachtungen des Erfinders wird im Falle des oben beschriebenen Pluronic F-127 vermutet, dass ein Molekül davon lediglich einen Block mit einem darin vorhandenen Cloudpoint (d. h. Polypropylenoxid-Block) aufweist und die Vernetzungsstruktur zwischen hydrophoben Gruppen, die bei einer Temperatur höher als die Sol-Gel-Übergangstemperatur gebildet werden sollen, schwach oder zerbrechlich ist, und daher das auf dem Pluronic F-127 basierende Gel in Wasser aufgelöst wird.
Andererseits wird im Falle des Polymers entsprechend der vorliegenden Erfindung vermutet, dass ein Gel mit einer festen Vernetzungsstruktur gebildet wird, da das darin verwendete Polymer zwei oder mehrere hydrophobe Blöcke in einem Molekül hat und dadurch die Wasserfestigkeit des resultierenden Gels verbessert wird. Das Intraluminalimplantat entsprechend der vorliegenden Erfindung umfasst wenigstens das oben beschriebene Polymer mit einer Sol-Gel-Übergangstemperatur, kann aber je nach Wunsch weitere Bestandteile umfassen.
Spezifische Beispiele der "weiteren Bestandteile" in einem solchen Ausführungsbeispiel können z. B. biologisch aktive Substanzen, Substanzen, die die Sol-Gel-Übergangstemperatur des Polymers oder die Viskosität der wässrigen Lösung des Polymers modulieren, und radiopake Substanzen enthalten.
Biologisch aktive Substanzen
In der vorliegenden Erfindung wird vorzugsweise ein Cytokin und/oder ein extrazelluläres Matrixmaterial mit der Wirkung einer Erhöhung der Affinität mit Gewebe und gleichzeitiger Förderung der Endothelialisierung verwendet. Genauer gesagt, bevorzugte Beispiele davon können z. B. extrazelluläre Matrices enthalten, wie verschiedene Arten von Collagenen, Fibronectin, Vitronectin, Laminin, Proteoglycan und Glycosaminoglycan. Cytokine wie TGF (Tumorwachstumsfaktor), FGF (Fibroblastwachstumsfaktor), VEGF (Gefäßendothelwachstumsfaktor) und PDGF (Plättchenwachstumsfaktor) können ebenfalls verwendet werden. Zusätzlich zum extrazellulären Matrixmaterial oder Cytokin haben thermisch denaturierte Collagenprodukte wie Gelatine eine ähnliche Wirkung, und daher können diese Substanzen ähnlich wie die oben beschriebene extrazelluläre Matrix usw. verwendet werden. Ebenso können antineoplastische Substanzen wie Cisplatin, Carboplatin, Methotrexat, ACNU (1-4-Amino-2-methyl-5-pyrimidinyl)-metyl-3-(2-chlorethyl)-3-nitrosoharnstoff) und BCNU (1,3-Bis-(2-chlorethyl)-1-nitrosoharnstoff) verwendet werden. Eine Reihe von Mikrotubulusveränderungswirkstoffen wie Vincristin, Vinblastin, Colchicin und wasserlösliche Taxol-Derivate sind ebenfalls nützlich.
Sol-Gel-Übergangstemperatur- und Viskositätsmodulatoren
Zur Modulation der Sol-Gel-Übergangstemperatur des Polymers oder der Viskosität der wässrigen Lösung des Polymers können organische Lösungsmittel, anorganische Salze, oberflächenaktive Substanzen, Harnstoff und Aminosäuren verwendet werden. Besonders die Substanzen, die die Sol-Gel-Übergangstemperatur erhöhen oder die Viskosität der wässrigen Lösung des Polymers vermindern, werden in der vorliegenden Erfindung wegen der leichten endovaskulären oder perkutanen Verabreichung der wässrigen Lösung des Polymers in ein Gefäßlumen vorzugsweise verwendet.
Radiopake Substanzen
Die herkömmlichen unlöslichen radiopaken Wirkstoffe wie das Pulver von Wolfram, Tantal, Gold, Platin, Bariumsulfat und lösliche radiopake Materialien wie iodorganische Verbindungen, die in der Gefäß- und Neurogefäß-Radiologie verwendet werden, können in der Polymerlösung der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sein. Diese Wirkstoffe werden in die Lösung hinein gelöst, suspendiert oder emulgiert.
In einem Falle, in dem die oben beschriebene biologisch aktive Substanz und/oder Substanzen, welche die Sol-Gel-Übergangstemperatur oder die Viskosität der wässrigen Lösung des Polymers usw. verändern, in das Intraluminalimplantatmaterial entsprechend der vorliegenden Erfindung aufgenommen werden, ist es zum Beispiel möglich, eine Methode zu übernehmen, bei der solche Substanzen in einer wässrigen Lösung des obigen Polymers bei einer Temperatur niedriger als die Sol-Gel-Übergangstemperatur des Polymers gelöst oder dispergiert werden.
Im Intraluminalimplantat entsprechend der vorliegenden Erfindung ist es auch möglich, ein wässriges Medium wie eine physiologische Salzlösung, Ringer-Lösung, Puffer und Kultursubstrat anstelle des Wassers zu verwenden, um die weiteren Bestandteile aufzulösen. Das Intraluminalimplantatmaterial entsprechend der vorliegenden Erfindung kann ebenfalls, zusätzlich zum obigen Polymer und Wasser, eine andere flüssige Substanz als Wasser enthalten. Spezifische für solch einen Zweck verwendbare Beispiele können enthalten: z. B. Alkohole (z. B. einwertige, zweiwertige und dreiwertige Alkohole) enthaltende wasserlösliche Flüssigkeiten wie Ethanol, Ethylenglycol, Propylenglycol und Glycerin; ölige Flüssigkeiten wie pflanzliches Öl, flüssiges Paraffin und Tieröl (eine ölige Flüssigkeit wird verwendet, nachdem sie je nach Wunsch in eine Suspension oder Emulsion umgewandelt ist). Radiopake Öle sind lediglich ein weiteres Beispiel von möglichen Zusätzen zum Gemisch der vorliegenden Erfindung. In einem Falle, in dem solch eine flüssige Substanz hinzugefügt wird, ist vorzuziehen, die Flüssigkeit in einer Menge von ungefähr 0,1–100 Teilen, bevorzugter ungefähr 1–50 Teilen auf 100 Teile Wasser zu verwenden.
Verfahren zur Verwendung des Intraluminalimplantatmaterials
Nachfolgend wird ein bevorzugtes Verfahren zur eigentlichen Verwendung des Intraluminalimplantatmaterials der vorliegenden Erfindung beschrieben. Bei einer Temperatur niedriger als die Sol-Gel-Übergangstemperatur des Polymers, das das Intraluminalimplantatmaterial ausmacht, wird das Polymer in einem wässrigen Medium wie Wasser, physiologische Salzlösung, Ringer-Lösung oder Kultursubstrat gelöst, um eine Konzentration von 2,0 %–35 % (bevorzugter 5,0 %–30 %) bereitzustellen.
Zu diesem Zeitpunkt ist es auch möglich, der wässrigen Lösung des oben beschriebenen Polymers je nach Wunsch biologisch aktive Substanzen, Substanzen, die die Sol-Gel-Übergangstemperatur oder die Viskosität der wässrigen Lösung des Polymers modulieren, und/oder einen radiopaken Wirkstoff usw. hinzuzufügen.
Danach wird die resultierende wässrige Lösung des Polymers bei einer Temperatur niedriger als die Sol-Gel-Temperatur gehalten und wird endovaskulär oder perkutan in ein Gefäßlumen verabreicht, während sie im wässrigen Lösungszustand gehalten wird. Im Allgemeinen wird der Zugang zur gewünschten Stelle in einem Gefäßlumen mit einem Katheter hergestellt. Für eine gewundene Ader mit einem kleinen Durchmesser kann ein Katheter durch die Verwendung eines Führungsdrahtes an die Stelle geführt werden.
Sobald die Stelle erreicht ist, legt das Entfernen des Führungsdrahtes das Katheterlumen frei. Der Katheter kann mit kalter physiologischer Salzlösung usw. in den Hohlraum des Katheters gespült werden, um das Festwerden des Polymers zu verhindern. Vorzugsweise wird ein doppelläufiger Katheter verwendet, um das Injektionssystem unter die Sol-Gel-Übergangstemperatur des Polymers herunterzukühlen. Kalte physiologische Salzlösung wird durch das äußere Lumen gespült, bis das Intraluminalimplantatmaterial tatsächlich die Injektionsstelle durch das innere Lumen des Katheters erreicht. Bei der perkutanen Verabreichung kann vorzugsweise eine doppelläufige Nadel auf ähnliche Weise wie der oben beschriebene doppelläufige Katheter verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung wird nun eingehender mit Bezug auf Beispiele beschrieben. Es sollte jedoch beachtet werden, dass die vorliegende Erfindung durch Ansprüche definiert ist und nicht durch die folgenden Beispiele eingeschränkt wird.
Beispiel 1
Einhundertsechzig Mol Ethylenoxid wurden mittels kationischer Polymerisation einer Additionsreaktion mit einem Mol Trimethylolpropan unterzogen, um dadurch Polyethylenoxidtriol zu gewinnen. Von diesem Polyethylenoxidtriol wurden 0,02 Mol in 100 ml destilliertem Wasser aufgelöst, und danach wurden 0,1 Mol Kaliumpermanganat hinzugefügt. Das resultierende Gemisch wurde 60 Minuten lang bei 25°C einer Oxidationsreaktion unterzogen, um dadurch ein Polyethylenoxidtricarboxyl-Derivat zu erhalten.
Zehn Gramm des Polyethylenoxidtricarboxyl-Derivats, 5 g Polypropylenoxiddiamino-Derivat (durchschnittlicher Propylenoxid-Polymerisationsgrad: ungefähr 65, Jeffamine D-4000, hergestellt von Jefferson Chemical Co., USA) und 5 g beidendig aminiertes Polyethylenoxid (Molekulargewicht = 6000, hergestellt von Kawaken Fine Chemical K.K.) wurden in 1.000 ml Kohlenstofftetrachlorid aufgelöst, und danach wurden 1,2 g Dicyclohexylcarbodiimid hinzugefügt. Das resultierende Gemisch wurde 6 Stunden lang unter Siede-Rückflussbedingungen reagieren gelassen.
Das resultierende Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und gefiltert, und anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum herausdestilliert. Danach wurde der resultierende Rückstand vakuumgetrocknet, um dadurch ein Polymer (BPE) für ein Intraluminalimplantatmaterial entsprechend der vorliegenden Erfindung zu erhalten.
Das oben beschriebene Polymer BPE wurde unter Eiskühlung in destilliertem Wasser gelöst, um eine Konzentration von 8 % bereitzustellen. Als die resultierende wässrige Lösung allmählich erwärmt wurde, wurde festgestellt, dass ihre Viskosität allmählich anstieg, als die Temperatur über 5°C anstieg, und bei ungefähr 10°C wurde die Lösung in ein Hydrogel umgewandelt. Als das resultierende Hydrogel abgekühlt wurde, wurde es bei 5°C wieder in den Zustand einer wässrigen Lösung zurückverwandelt. Solch eine Umwandlung von wässriger Lösung (Sol) in Gel konnte umkehrbar und sich wiederholend beobachtet werden.
Beispiel 2
N-Isopropylacrylamid (9.61 g) (hergestellt von Kojin K.K.), 0,14 g N-Butylmethacrylat (hergestellt von Wako Junyaku Kogyo K.K.) und 1,12 g Methacryloylisocyanat (hergestellt von Nippon Paint K.K.) wurden in 400 ml Chloroform, das in einem Reaktionsgefäß enthalten war, aufgelöst.
Nachdem das Innere des Reaktionsgefäßes mit Stickstoffgas gespült worden war, wurden 0,135 g N,NAL-Azobisisobutyronitril hineingegeben, und das resultierende Gemisch wurde 6 Stunden lang bei 60°C einer Polymerisation unterzogen.
Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und anschließend in Diethylether wieder ausgefällt, um Präzipitatpartikel zu agglomerieren. Das resultierende Präzipitat wurde unter Vakuum getrocknet, um dadurch 7,8 g Poly(N-isopropylacrylamid-co-methacryloylisocyanat-co-n-butylmethacrylat) zu erhalten.
Danach wurden 1,0 g des so gewonnenen Poly(N-isopropylacrylamid-co-methacryloylisocyanat-co-n-butylmethacrylat) und 0,5 g beidendig aminiertes Polyethylenoxid (Molekulargewicht = 6000, hergestellt von Kawaken Fine Chemical K.K.) in 100 ml Chloroform aufgelöst und das resultierende Gemisch 3 Stunden lang bei 50°C reagieren gelassen.
Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und anschließend 0,1 g Isopropylamin hinzugefügt und eine Stunde lang stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und anschließend in Diethylether präzipitiert.
Das resultierende Präzipitat wurde durch Filtration getrennt und anschließend unter Vakuum getrocknet, um dadurch 1,5 g eines Polymers (GYM) für das Intraluminalimplantatmaterial entsprechend der vorliegenden Erfindung zu erhalten.
GYM (0,5 g) wurde unter Eiskühlung in 10 ml destilliertem Wasser aufgelöst. Als die resultierende wässrige Lösung allmählich erwärmt wurde, wurde festgestellt, dass die Lösung ihre Fluidität bei ungefähr 30°C oder darüber verlor und in einen Gel-Zustand verwandelt wurde.
Als das resultierende Gel abgekühlt wurde, erhielt es seine Fluidität bei ungefähr 30°C oder darunter wieder zurück und wurde wieder in eine wässrige Lösung verwandelt. Solch eine Sol-Gel-Übergangsumwandlung wurde umkehrbar und sich wiederholend beobachtet. Das obige Polymer hatte eine Sol-Gel-Übergangstemperatur von ungefähr 30°C.
Beispiel 3
Eine wässrige Lösung (ein Intraluminalimplantatmaterial entsprechend der vorliegenden Erfindung) aus dem in Beispiel 1 gewonnenen BPE wurde in einen Gel-Zustand umgewandelt und anschließend in eine große Menge 37°C warmen Wassers getaucht, wobei die Auflösungskennlinie des resultierenden Gels im Zeitverlauf gemessen wurde. Getrennt davon wurde als Vergleichsexperiment das oben beschriebene Pluronic F-127 (nachfolgend einfach als "F-127" bezeichnet) auf ähnliche Weise in ein Gel umgewandelt, und die Auflösungskennlinie des resultierenden Gels wurde in 37°C warmem Wasser gemessen.
Im Einzelnen wurde die oben beschriebene Auflösungskennlinie auf die nachfolgende Weise beurteilt. Das heißt, 0,15 g des in Beispiel 1 synthetisierten Polymers (BPE) wurden unter Eiskühlung in 1,35 g destilliertem Wasser aufgelöst, um dadurch eine wässrige Lösung mit einer Konzentration von 10 % herzustellen. Anschließend wurde die resultierende Lösung in eine Plastik-Petrischale mit einem Durchmesser von 35 mm gegossen, danach wurde die Schale auf eine Temperatur von 37°C erwärmt, um in der Schale ein Gel mit einer Dicke von ungefähr 1,5 mm zu bilden, und das Gesamtgewicht der das Gel enthaltenden Petrischale (Anfangsgewicht) wurde gewogen.
Danach wurde die ganze das Gel enthaltende Petrischale für eine vorbestimmte Zeitspanne bei 37°C in 250 ml Wasser getaucht. Anschließend wurde die Petrischale aus dem Wasser genommen und das Gesamtgewicht der das Gel enthaltenden Petrischale im Zeitverlauf gewogen, um dadurch den Unterschied zwischen dem Istgewicht und dem oben beschriebenen Anfangsgewicht festzustellen. Auf diese Weise wurde das Auflösungsverhalten des Gels (von der mit Wasser in Kontakt stehenden Geloberfläche) in Wasser beurteilt.
Als Vergleichsexperimente wurden jede der 0,3 g und 0,45 g des obigen F-127 unter Eiskühlung in 1,2 g bzw. 1,05 g destilliertem Wasser aufgelöst, um dadurch eine wässrige Lösung des F-127 mit einer Konzentration von 20 % bzw. 30 % herzustellen. Durch Verwendung der auf diese Weise gewonnenen wässrigen Lösungen wurde das Auflösungsverhalten dieser wässrigen Lösungen auf die gleiche Weise wie beim obigen BPE beurteilt, indem ein Gel mit einer Dicke von ungefähr 1,5 mm in einer Petrischale hergestellt wurde und bei 37°C in 250 ml Wasser stehen gelassen wurde.
Die durch diese Experimente erhaltenen Ergebnisse sind in dem Diagramm der 1 dargestellt. Man war der Meinung, dass die oben beschriebenen Auflösungsexperimente das Auflösungsverhalten des Gels im Blut simulierten, wenn das Gel in ein Gefäßlumen eingebracht wurde. Wie in obiger 1 dargestellt, wurden in jedem der Fälle der Pluronic-F-127-Gele mit Konzentrationen von 20 % bzw. 30 % die Gele innerhalb einiger Stunden vollständig in Wasser gelöst. Andererseits wurde festgestellt, dass im Falle des Gels des Intraluminalimplantats (BPE) entsprechend der vorliegenden Erfindung das Gel innerhalb von 10 Wochen nicht wesentlich aufgelöst war.
Diese Ergebnisse der Experimente legen nahe, dass im Falle des Pluronic F-127 das resultierende Gel in einem Gefäßlumen sehr instabil wäre, jedoch im Falle des Intraluminalimplantatmaterials entsprechend der vorliegenden Erfindung das resultierende Gel nach Einbringen in ein Gefäßlumen stabil bleiben könnte.
Beispiel 4
Es wurde ein Tierversuch entsprechend den Grundsätzen der von den National Institutes of Health erstellten Richtlinien durchgeführt. Zwei Schweine wurden in dieser Vorstudie verwendet. Die Schweine waren 3 bis 4 Monate alt, wogen 30 bis 40 kg, waren beiderlei Geschlechts und wurden nach einer Diät gemäß üblichem Laborstandard gehalten. Nach einem Fasten über Nacht wurde jedes Schwein mit einer intramuskulären Gabe von 20 mg/kg Ketamin und 2 mg/kg Xylazin medikamentös vorbereitet. Die Vollnarkose wurde nach endotrachealer Intubation mit mechanischer Beatmung und Inhalation von 1 % bis 2 % Halothan aufrechterhalten.
Das Rete mirabile (RMB) des Schweins ist ein feines Netzwerk von Arterien mit Verbindungen über die Mittellinie zum kontralateralen RMB, das sich am Ende jeder A. pharyngea ascendens befindet, wo sie die Schädelbasis durchdringt. Dieses Gefäßnetz weist einige morphologische Ähnlichkeiten mit einem menschlichen plexiformen Nidus arteriovenöser Fehlbildung (AVM-Nidus) auf, und es wurde früher zur Beurteilung gefäßhistologischer Reaktionen zahlreicher embolischer Mittel verwendet.
Ein 6F-Führungskatheter wurde unter Verwendung eines transfemoralen Zugangs in der linken gemeinsamen Kopfschlagader platziert. Eine intraarterielle Bolus-Injektion von 3.000 Einheiten Heparin wurde appliziert. Ein 2,1-F-Mikrokatheter/Mikroführungsdraht wurde koaxial durch den Führungskatheter so platziert, dass seine Spitze sich in der A. pharyngea ascendens befand, genau proximal zum linken RMB. Das gleiche Polymer wie das in Beispiel 2 hergestellte wurde in dieser Studie verwendet. Die Applikationstechnik war wie folgt:

1) Nachdem ein superselektives Angiogramm durchgeführt war, wurden 10 ml Salzlösung (5–10°C) injiziert, um den Mikrokatheter zu spülen;
2) 1,0 ml Polymerlösung wurden in eine 1-cm³-Spritze aufgezogen;
3) Das Polymer wurde unter fluoroskopischer Kontrolle injiziert, bis ein kompletter Einschluss des RMB und/oder der A. pharyngea ascendens erreicht war.

Nach einem Postembolisationsangiogramm wurden die Schweine mittels einer intravenösen Injektion von Pentobarbital (100 mg/kg) geopfert. Jedes RMB und das Gehirn wurden daraufhin chirurgisch aus der Schädelbasis jedes Schweines entnommen. Die Proben wurden zur Fixierung in 10%ige Formalinlösung gelegt. Schnitte wurden mit Hämatoxylin und Eosin sowie Elastica van Gieson angefärbt und mikroskopisch untersucht.
Angiographiebefunde
Alle RMBs und A. pharyngea ascendens waren erfolgreich mit dem Polymer verschlossen (2a, verglichen mit 2b). Es wurden insgesamt 0,5 bis 1,0 ml Polymer durch den Mikrokatheter in das RMB appliziert, und es gab keine Schwierigkeiten beim Herausziehen des Mikrokatheters nach abgeschlossener Embolisation. Wiederholte Embolisationen des Polymers durch denselben Mikrokatheter wurden durchgeführt, ohne dass der Mikrokatheter verstopfte oder an der Stelle festklebte. Dieses Polymer zeigte eine geeignete fluoroskopische Strahlendichte, die eine kontrollierte Applikation in Arterien mit einem Durchmesser von 250–400 μm erlaubte. Klinische Kontrollen nach der Embolisation ergaben keine Anzeichen für eine neurologische Verschlechterung oder Absterben nach der Embolisation.
Makroskopische und histopathologische Befunde
Die embolisierten RMB und A. pharyngea ascendens waren weich und schwammig und leicht aus der Schädelbasis zu entnehmen. Keine signifikanten makroskopischen Anomalien wurden in diesen Proben festgestellt.
Industrielle Anwendbarkeit
Die vorliegende Erfindung stellt ein Intraluminalimplantatmaterial bereit, das endovaskulär oder perkutan in flüssigem Zustand bei einer Temperatur unter der Sol-Gel-Übergangstemperatur in ein Gefäßlumen verabreicht werden kann und unverzüglich in einen Gel-Zustand umgewandelt werden kann, um Aneurysmen, Gefäßtumoren oder Gefäßmissbildung bei einer Temperatur über der Sol-Gel-Übergangstemperatur (d. h. der Bluttemperatur von ungefähr 37°C) zu verschließen. Wie oben beschrieben, kann das Intraluminalimplantat entsprechend der vorliegenden Erfindung lediglich durch Verändern der Temperatur quer über die Sol-Gel-Übergangstemperatur eine sehr einfache Applikationsform bereitstellen.
Das Intraluminalimplantat entsprechend der vorliegenden Erfindung ist biokompatibel, da das Intraluminalimplantatmaterial keine toxischen Substanzen wie organische Lösungsmittel und polymerisierbare Monomere enthält. Das Intraluminalimplantat entsprechend der vorliegenden Erfindung verletzt aufgrund der hohen Anpassungsfähigkeit des Wasser enthaltenden Gels, das das Intraluminalimplantat bildet, das Gefäßgewebe und das umliegende Gewebe nicht mechanisch.
Das Intraluminalimplantat entsprechend der vorliegenden Erfindung stellt infolge des gemeinsamen Lösungsmittels, d. h. Wasser, sowohl für die biologisch aktive Substanz als auch für das Intraluminalimplantat eine sehr einfache Methode der Aufnahme von biologisch aktiven Substanzen in das Intraluminalimplantat bereit.
Zusätzlich zu den Äquivalenten der beanspruchten Bestandteile werden offensichtliche Substitutionen, die dem Durchschnittsfachmann jetzt oder später bekannt werden, als im Schutzbereich der definierten Bestandteile definiert. Die Ansprüche sind demgemäß so zu verstehen, dass sie das einschließen, was oben explizit dargestellt und beschrieben ist, was begrifflich gleichwertig ist, was offensichtlich ersetzt werden kann und ebenso, was im Grunde den Kern der Erfindung enthält. Fachkundige werden anerkennen, dass verschiedene Anpassungen oder Modifikationen des soeben beschriebenen bevorzugten Ausführungsbeispiels vorgenommen werden können, ohne vom Schutzbereich der Erfindung abzuweichen. Das abgebildete Ausführungsbeispiel wurde lediglich zu Beispielszwecken dargelegt, und dies sollte nicht als Einschränkung der Erfindung betrachtet werden. Daher versteht sich von selbst, dass die Erfindung im Schutzbereich der angefügten Ansprüche anders praktisch umgesetzt werden kann als hierin speziell beschrieben.

Claims

Verwendung einer flüssigen Zusammensetzung, die Wasser und ein organisches Polymer mit einer Gel-Sol-Übergangstemperatur umfasst, wobei bei Temperaturen unter der Übergangstemperatur eine wässrige Lösung gebildet wird und bei Temperaturen über der Übergangstemperatur ein Hydrogel gebildet wird, das wasserunlöslich ist, wobei jedes Molekül des organischen Polymers eine Vielzahl von hydrophoben Blöcken umfasst, von denen jeder einen Cloudpoint besitzt, und wenigstens ein hydrophiler Block mit der Vielzahl von hydrophoben Blöcken kovalent gebunden ist, und wobei die Vielzahl von Blöcken ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N-Acryloylpiperidin, N-Propylmethacrylamid, N-Isopropylacrylamid, N-Diethylacrylamid, N-Isopropylmethacrylamid, N-Cyclopropylacrylamid, N-Acryloylpyrrolidin, N-Ethylmethylacrylamid, N-Cyclopropylmethacrylamid, N-Ethylacrylamid, Propylenoxid, Epoxid, Vinylmethylether und teilacetyliertem Vinylalkohol, zur Herstellung eines Intraluminalimplantatmaterials zum Einschluss von Aneurysmen, Gefäßtumoren oder Gefäßmissbildungen.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei der hydrophile Block ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methylcellulose, Dextran, Ethylenoxid, Vinylalkohol, N-Vinylpyrrolidon, Vinylpyridin, Acrylamid, Methacrylamid, N-Methylacrylamid, Hydroxyethylmethacrylat, Hydroxyethylacrylat, Hydroxymethylmethacrylat, Hydroxymethylacrylat, Methacrylsäure, Acrylsäure, Vinylsulfonsäure, Styrensulfonsäure, N,N-Dimethylaminoethylmethacrylat, N,N-Diethylaminoethylmethacrylat und N,N-Dimethylaminopropylacrylamid.
Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die Übergangstemperatur zwischen 0°C und 40°C liegt.
Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die flüssige Zusammensetzung ferner biologisch aktive Substanzen umfasst.
Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei die biologisch aktiven Substanzen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Cytokinen und extrazellulären Matrixmaterialien.
Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei die Cytokine ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Tumorwachstumsfaktor, Fibroblastwachstumsfaktor, Gefäßendothel-Wachstumsfaktor und plättchenabgeleitetem Wachstumsfaktor.
Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei die extrazellulären Matrixmaterialien ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Collagen, Gelatine, Fibronectin, Vitronectin, Laminin, Proteoglycan und Glycosaminoglycan.
Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei die biologisch aktiven Substanzen ferner antineoplastische Wirkstoffe umfassen.
Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die flüssige Zusammensetzung ferner radiopake Wirkstoffe umfasst.
Verwendung gemäß Anspruch 9, wobei die radiopaken Wirkstoffe ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus pulverisiertem Wolfram, pulverisiertem Tantal, pulverisiertem Gold, pulverisiertem Platin, Bariumsulfat und iodorganischen Verbindungen.
Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die flüssige Zusammensetzung ferner Substanzen umfasst, welche die Gel-Sol-Übergangstemperatur verändern.
Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die flüssige Zusammensetzung ferner Substanzen umfasst, welche die Viskosität der wässrigen Lösung verändern.
Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Intraluminalimplantatmaterial bei einer Temperatur wasserunlöslich ist, die wenigstens 1°C höher ist als die Übergangstemperatur.
Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei eine 10-gewichtsprozentige wässrige Lösung des Polymers eine Viskosität von 0,01–3 Pa·s zeigt.