DE69327110T2

DE69327110T2 - Polymerzusammensetzungen und Apparat zum VERSCHLIESSEN VON KANÄLEN IN LEBENDEN SÄUGETIEREN

Info

Publication number: DE69327110T2
Application number: DE69327110T
Authority: DE
Inventors: Edward Schmitt
Original assignee: Landec Corp
Current assignee: Lifecore Biomedical Inc
Priority date: 1992-09-02
Filing date: 1993-09-01
Publication date: 2000-06-15
Anticipated expiration: 2013-09-02
Also published as: JP3476458B2; US5826584A; US5469867A; EP0662006A1; ES2139671T3; WO1994005342A1; ATE186847T1; JPH08503386A; EP0662006B1; DE69327110D1

Description

Diese Erfindung betrifft Zusammensetzungen und eine Vorrichtung, die zum Okkludieren von Kanälen in lebenden Säugetieren geeignet sind.
Es ist bekannt, bestimmte Kanäle in lebenden Säugetieren zu okkludieren, beispielsweise Tränengänge zur Linderung von Keratokonjunktivitis sicca oder KCS (üblicherweise als Syndrom des trockenen Auges bekannt), Fallopian-Röhren zur Verhinderung einer Schwangerschaft, Blutgefäße zum Abschneiden der Blutzufuhr und Hohlräume in einem Knochen, um Pins aufzunehmen. Beispielsweise sind vorgebildete Pfropfen und Kollagenimplantate verwendet worden, um Tränengänge zu okkludieren (siehe US-A-3 949 750 und US-A-4 959 048), und in-situ aus polymerisierbaren Monomeren gebildete Pfropfen sind in verschiedenen Situationen verwendet worden, einschließlich Pfropfen aus wärmeabbindenden Silikonen zum Okkludieren von Fallopian-Röhren, aus Cyanacrylatmonomeren zum Verschließen von Blutgefäßen, und aus Methylmethacrylatmonomeren zum Füllen von Knochenhohlräumen. Diese bekannten Verfahren leiden an ernsthaften Problemen. Beispielsweise lösen sich Kollagenimplantate auf, wodurch sich der Tränenkanal wieder öffnet. Vorgebildete Pfropfen sind schwierig einzusetzen, und da sie sich der natürlichen Form des Kanals nicht genau anpassen können, verlagern sie sich leicht und/oder deformieren den Kanal. Die Bildung eines Pfropfens durch Polymerisation in situ ist ein sehr schwieriges Verfahren. Die Zusammensetzung muß genau an die richtige Stelle befördert werden, und wenn sie einmal polymerisiert ist, ist sie schwierig oder unmöglich zu entfernen. Cyanoacrylatmonomere sind giftig und polymerisieren so rasch, daß der Katheder, der verwendet wird, um sie in den Kanal einzubringen, dazu neigt, an Ort und Stelle festzukleben, bevor er gezogen werden kann. Andere Verfahren, die verwendet worden sind, um Durchfluß durch Kanäle in Säugetieren zu verhindern, schließen Vasektomie (d. h. Abtrennen des Vas deferens), um männliche Sterilität herbeizuführen, und Ligatur der Fallopian- Röhren ein, um weibliche Sterilität herbeizuführen. Diese Verfahren haben den Nachteil, daß sie sehr schwer rückgängig zu machen sind. Es ist auch vorgeschlagen worden, geschlossene mechanische Ventile in den Vas deferens einzusetzen, aber solche Ventile sind schwierig herzustellen, schwierig ohne Schäden am Patienten einzusetzen und schwierig wieder zu öffnen.
Wir haben gefunden, daß viele der obigen Nachteile durch Verwendung einer thermoplastischen polymeren Zusammensetzung mit einem solchen Schmelzpunkt überwunden werden können, daß (a) die Zusammensetzung mit einer erhöhten Temperatur, bei der die Zusammensetzung fließfähig ist, aber von dem Kanal toleriert werden kann, in den Kanal befördert wird, und (b) die Zusammensetzung erstarrt, wenn sie auf die normale Temperatur des Kanals abkühlt. Eine solche Zusammensetzung wird hier als okkludierende Zusammensetzung bezeichnet. Vorzugsweise erfährt die Zusammensetzung während des Verfahrens keine Veränderung außer einer Zustandsänderung von fließfähig zu fest.
Gemäß einem ersten Aspekt liefert diese Erfindung eine thermoplastische Zusammensetzung, die nicht-immunogen und biologisch verträglich (biokompatibel) ist, für die Verwendung in einem Verfahren des Okkludierens eines Kanals in einem lebenden Säugetier geeignet ist, bei der Temperatur des Kanals fest ist, flüssig wird, wenn sie auf eine Temperatur erhitzt wird, bei der sie in den Kanal injiziert werden kann, ohne die Zellen des Säugetiers zu beschädigen, und (i) ein kristallines thermoplastisches Polymer mit einem kristallinen Schmelzpunkt von 30 bis 50ºC, vorzugsweise 34 bis 45ºC, und (ii) ein biologisch inertes Additiv umfaßt, das gegenüber Röntgenstrahlen opak ist, beispielsweise Goldpulver, das vorzugsweise in einer Menge von mindestens 25 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden ist.
Die Zusammensetzung kann auch in dem Polymer verteilt mindestens ein Additiv enthalten, das
(a) ein teilchenförmiger Füllstoff, der eine spezifische Wärme von mindestens 0,084 kJ kg&supmin;¹ºC&supmin;¹ (0,02 cal/g/ºC), vorzugsweise mindestens 0,126 kJ kg&supmin;¹ºC&supmin;¹ (0,03 cal/g/ºC) hat, oder
(b) eine biologisch aktive Substanz ist, insbesondere ein Blutkoagulierungsmittel, ein Antibiotikum, ein Spermizid oder ein wachstumsförderndes Hormon.
Gemäß einem zweiten Aspekt liefert diese Erfindung eine Injektionsvorrichtung, die für die Verwendung in einem Verfahren zum Okkludieren eines Kanals in einem lebenden Säugetier geeignet ist, wobei die Vorrichtung umfaßt:
(a) ein Reservoir, das eine feste, thermoplastische, nicht-immunogene und biologisch verträgliche Zusammensetzung umfaßt (14), die ein kristallines thermoplastisches Polymer mit einem Schmelzpunkt von 30 bis 50ºC umfaßt,
(b) eine Injektionsdüse (102), die mit dem Reservoir in Verbindung steht,
(c) Druckmittel (121) zum Ausüben eines Druckes auf die okkludierende Zusammensetzung (14), so daß, wenn die Zusammensetzung geschmolzen ist, sie durch die Injektionsdüse (102) durch Betätigen der Druckmittel extrudiert werden kann, und
(d) einen elektrischen Heizer (12), der, wenn er mit einer geeigneten Energiequelle (131) verbunden ist, die okkludierende Zusammensetzung erhitzen, so daß sie geschmolzen wird.
Gemäß einem dritten Aspekt betrifft diese Erfindung die Verwendung von kristallinem thermoplastischem Polymer mit einem Schmelzpunkt von 34 bis 45ºC zur Formulierung einer thermoplastischen, nicht-immunogenen, biologisch verträglichen Zusammensetzung zum Okkludieren eines Kanals in einem lebenden Menschen, wobei der Kanal ein Tränengang, eine Fallopian-Röhre, ein Vas Deferens, eine Arterie, ein Blutgefäß oder ein Hohlraum in einem Knochen ist.

Definitionen, Einheiten, Messungen und Abkürzungen

Der Begriff "Kanal" wird hier zur Bezeichnung jedes natürlichen oder künstlichen Durchgangs oder Hohlraums in einem Säugetier verwendet, einschließlich, aber nicht begrenzt auf Durchgänge zum Bewegen einer Flüssigkeit, z. B. Tränen, Sperma, Ovarien oder Blut, von einem Teil eines Säugetiers in einen anderen. Solche Kanäle werden mitunter als Röhren, Gänge, Arterien, Foramina, Hohlräume, Leitungen und Gefäße bezeichnet. Sie schließen Fallopian-Röhren, nasolakrimale Gänge (auch als Tränengänge oder Canaliculargänge bekannt), Blutgefäße, Vas deferens und Hohlräume in Knochen ein, beispielsweise Schädelabflüsse und Hohlräume für Metallpins, z. B. im Lumen des Femurs für künstliche Hüften. Sie können Durchflußsteuerungsmittel wie Schließmuskeln (Sphinkter) und Kapillarbetten einschließen, die willkürlich von dem Säugetier gesteuert werden können, z. B. durch Muskelkontraktionen. Das Säugetier kann ein Mensch oder ein Tier sein, z. B. ein Pferd, ein Hund oder eine Katze.
Der Begriff "Okkludieren" wird hier zur Bezeichnung des vollständigen oder teilweisen Blockierens, Füllens oder Einschließens verwendet. In den meisten Fällen besteht das Ziel in der vollständigen Blockade des Kanals. In einigen Fällen kann das Ziel jedoch die Schaffung eines Kanals mit einer hohlen Auskleidung sein, die- den Flüssigkeitsdurchfluß begrenzt, aber nicht verhindert, oder die den Kanal am Zusammenfallen hindert und so sicherstellt, daß Flüssigkeitsdurchfluß möglich ist. Andere mögliche Anwendungen sind Fachleuten in Anbetracht der Offenbarung in dieser Patentschrift und aufgrund ihres eigenen Wissens offensichtlich.
In dieser Patentschrift beziehen sich Teile, Mengen und Prozentsätze auf das Gewicht, falls nicht anders angegeben. Die Temperaturen sind in ºC. Molekulargewichte sind in Dalton und werden mittels Gelpermeationschromatographie (GPC) in THF (Tetrahydrofuran) gegen einen Polystyrolstandard bestimmt, die Mn- Werte sind durchschnittliche Molekulargewichte (Zahlenmittel) und die Mw-Werte durchschnittliche Molekulargewichte (Gewichtsmittel). Dehnung und Young'scher Modul werden bei 25ºC unter Verwendung eines Zugtestinstruments, beispielsweise eines Instron-Zugtestgeräts, mit einer Kreuzkopfgeschwindigkeit von 0,5 Zoll/Minute (1,27 cm/Min) gemessen. Die Viskositätswerte werden bei 25ºC und einem Feststoffgehalt von 30% gemessen (wir haben ein Brookfield-Viskometer Modell LVT verwendet) und sind in Centipoise ausgedrückt. Übergangspunkte erster Ordnung (oft als Schmelzpunkte bezeichnet), Glasübergangspunkte und Schmelzwärmen werden mittels Differentialscanningkalorimetrie (DSC) unter Verwendung des zweiten Heizzyklus und einer Heizrate von 10ºC/Minute bestimmt. Bei den in den okkludierenden Zusammensetzungen verwendeten Polymeren wird der Beginn der DSC-Kurve (d. h. das Einsetzen des Schmelzens) als T0 bezeichnet und der Spitzenwert (Peak) der DSC-Kurve (d. h. der Übergangspunkt erster Ordnung) wird als Tq bezeichnet. Bei den Makromeren, die als Vorläufer für die harten Blöcke bei der Herstellung von thermoplastischen Elastomeren (TPE) verwendet werden, die in den okkludierenden Zusammensetzungen verwendet werden, wird der Peak der DSC-Kurve als Tm bezeichnet. Die Umkristallisationszeit (XL-Zeit) wird nach einem von zwei verschiedenen Verfahren gemessen. Die XL-Zeit bei 25ºC wird nach einem Verfahren gemessen, bei dem (a) eine Stahlplatte mit einer 10 um dicken Schicht aus der Zusammensetzung auf seiner oberstem Oberfläche auf 60ºC erhitzt wird, (b) die Platte auf eine auf 25ºC gehaltene Kühloberfläche getan wird, und (c) ein Glasstab mit 0,2 cm Durchmesser in häufigen Intervallen in die okkludierende Zusammensetzung getaucht wird, wobei die Umkristallisationszeit die Zeitdauer ist, die zwischen dem Plazieren der Platte auf der Kühloberfläche und dem Zeitpunkt liegt, zu dem es nicht mehr möglich ist, von der Platte mit dem Glasstab eine feine Schnur aus der Zusammensetzung zu ziehen. Die XL-Zeit bei 35ºC wird nach einem Verfahren gemessen, bei dem die Zusammensetzung in ein DSC getan wird, auf 50ºC erhitzt wird, über einen Zeitraum von etwa 4,5 Sekunden auf 35ºC abgekühlt wird und dann auf 35ºC gehalten wird. Die Umkristallisationszeit bei 35ºC ist die Zeit, die zwischen dem Abkühlen der Zusammensetzung auf 35ºC und dem Auftreten der maximalen Exotherme auf der DSC-Kurve verstreicht.

Okkludierende Zusammensetzungen

Ein Kanal in einem lebenden Säugetier hat einen Bereich von Temperaturen, bei dem er normalerweise existiert, und der Kanal selbst oder andere Teile des Säugetiers neben dem Kanal können beschädigt werden, wenn der Kanal auf eine Temperatur wesentlich über diesem Bereich erwärmt wird. Dies stellt zwei wesentliche Anforderungen an die okkludierenden Zusammensetzungen. Erstens muß die Zusammensetzung über den Bereich der natürlichen Körpertemperaturen des Kanals fest sein, so daß die geschmolzene Zusammensetzung in dem Kanal erstarrt und nicht zufällig durch Schmelzen entfernt wird, nachdem sie fest geworden ist. Zweitens muß die Zusammensetzung eine Viskosität nicht weit über ihrem Schmelzpunkt haben, die es der geschmolzenen Zusammensetzung gestattet, mit einer ausreichend niedrigen Temperatur in den Kanal plaziert zu werden, so daß sichergestellt ist, daß die Zusammensetzung das Säugetier nicht wesentlich verletzt.
Menschliche Körpertemperaturen liegen normalerweise im Bereich von 36ºC bis 38ºC, können jedoch so hoch wie 42º sein, beispielsweise während heftiger sportlicher Betätigung oder während Krankheiten. Die meisten menschlichen Körperzellen können eine Temperatur von bis zu etwa 45º für einige Minuten und bis zu etwa 50º für etliche Sekunden tolerieren, und menschliche Knochen können kurze Zeit die Temperaturen tolerieren, die erzeugt werden, während Methylmethacrylat innerhalb eines Knochenhohlraums polymerisiert, was etwa 60ºC oder mehr sein kann. Es ist daher bevorzugt, daß eine okkludierende Zusammensetzung zur Verwendung in einem Menschen einen Schmelzpunkt haben kann, der mindestens 39ºC, insbesondere mindestens 40ºC, speziell mindestens 42ºC und nicht mehr als 45ºC, insbesondere nicht mehr als 44ºC, speziell nicht mehr als 43ºC betragen soll. Es ist auch bevorzugt, daß die Zusammensetzung eine Viskosität zwischen ihrem Schmelzpunkt und 45ºC hat, so daß die geschmolzene Zusam mensetzung bei einer Temperatur von nicht mehr als 45ºC in den Kanal plaziert werden kann, so daß es keine Schäden an der Schleimhautmembranoberfläche des zu okkludierenden Kanals oder anderen Körperteilen gibt.
Andere Säugetiere können andere natürliche Körpertemperaturen und andere Temperaturen, die Schäden hervorrufen, haben, und für solche Säugetiere sollten die Eigenschaften der okkludierenden Zusammensetzung dementsprechend ausgewählt werden. Vorzugsweise hat die okkludierende Zusammensetzung einen Schmelzpunkt, der mindestens 2ºC über, insbesondere mindestens 3ºC über der maximalen normalen Temperatur des Kanals liegt.
Die Viskosität der Zusammensetzung und die Rate, mit der sie während des Verfahrens erstarrt, sind auch wichtige Faktoren. Eine Zusammensetzung, die eine niedrige Viskosität hat und langsam erstarrt, ist leicht zu verabreichen und paßt sich anfangs gut an den Kanal an, neigt jedoch dazu, aus dem Kanal auszulaufen (oder ausgewaschen zu werden), bevor sie einen Pfropfen bildet. Eine Zusammensetzung, die eine hohe Viskosität hat und rasch erstarrt, ist schwierig zu verabreichen und neigt dazu, sich nicht gut an den Kanal anzupassen, wird jedoch wahrscheinlich nicht aus dem Kanal herauslaufen (oder ausgewaschen werden). Der geeignete Kompromiß hängt hauptsächlich von der Größe des zu okkludierenden Kanals und der Gefahr ab, daß die Zusammensetzung aus dem Kanal ausläuft (oder ausgewaschen wird), sobald sie erstarrt. Die Verabreichungsvorrichtung schließt vorzugsweise einen Heizer ein, der die Zusammensetzung geschmolzen hält, wenn es jedoch keinen solchen Heizer gibt, ist es wichtig, die Zeit zu berücksichtigen, die die geschmolzene Zusammensetzung in der Verabreichungsvorrichtung bleibt. Es ist in jedem Fall wichtig, das Ausmaß zu berücksichtigen, bis zu dem die Zusammensetzung abkühlen wird (z. B. in der Injektionsdüse), bevor sie den zu okkludierenden Kanal erreicht.
Die erfindungsgemäß verwendeten okkludierenden Zusammensetzungen umfassen eine polymere Komponente und können auch an dere Bestandteile enthalten. Wie oben diskutiert können die anderen Bestandteile, falls vorhanden, eine erhebliche Wirkung auf die Weise haben, in der die Zusammensetzung fließt und erstarrt. Der dominante Einfluß ist jedoch die Beschaffenheit der polymeren Komponente. Die polymere Komponente umfaßt vorzugsweise ein Einzelpolymer und wird hier hauptsächlich in Bezug auf ein Einzelpolymer beschrieben. Die Beschreibung ist jedoch auch anwendbar auf ein Gemisch aus zwei oder mehr Polymeren, wobei das Gemisch für die erfindungsgemäßen Zwecke die gleichen oder ähnliche Eigenschaften hat. Die Bestandteile der okkludierenden Zusammensetzungen sind vorzugsweise biologisch verträglich und nicht-immunogen, um Reizung und andere nachteilige Reaktion des behandelten Säugetiers zu vermeiden.
Das Polymer in der okkludierenden Zusammensetzung hat vorzugsweise eine oder mehrere der folgenden Charakteristika:
Die Umkristallisationszeit beträgt im allgemeinen 1 bis 10, z. B. 2 bis 5 Minuten bei 25ºC. Die bevorzugte Umkristallisationszeit hängt von dem zu okkludierenden Kanal ab. Zum Okkludieren von Canaliculargängen oder dergleichen ist allgemein eine Umkristallisationszeit bei 35ºC von 0,8 bis 3 Minuten, z. B. 1 bis 1,5 Minuten bevorzugt.
Die Zusammensetzung befindet sich vorzugsweise auf einer Temperatur 2ºC bis 6ºC über ihrem Übergangspunkt erster Ordnung (Tq), wenn sie in den Kanal gegegeben wird.
Bevorzugte Polymere zur erfindungsgemäßen Verwendung sind seitenkettenkristallisierbare Polymere (oft als SCC-Polymere bezeichnet). Solche Polymere können allgemein definiert werden als Polymere, die sich wiederholende Einheiten mit der Formel
umfassen, wobei Y ein dreiwertiger organischer Rest ist und Cy einen kristallinen Anteil umfaßt. SCC-Polymere schließen Homopolymere, statistische Copolymere, die zwei oder mehr unterschiedliche Einheiten der obigen Formel enthalten, statistische Copolymere, die ein oder mehrere unterschiedliche Einheiten der obigen Formel und ein oder mehrere sich wiederholende Einheiten eines anderen Typs enthalten, und Blockcopolymere (einschließlich Pfropfcopolymere) ein, bei denen mindestens einer der Blöcke ein SCC-polymerer Block ist. Besonders bevorzugt zur erfindungsgemäßen Verwendung sind thermoplastische Elastomere (oft als TPE bezeichnet), in denen mindestens die harten Blöcke SCCpolymere Blöcke sind, insbesondere solche TFE, in denen sich wiederholenden Einheiten wie oben definiert mindestens einen Teil des Grundgerüsts der polymeren Blöcke liefert, die sich von der Hauptkette des Polymers erstrecken.
Es sind viele SCC-Polymere bekannt. Sie schließen Polymere aus einem oder mehreren Monomeren ein, wie substituierte und unsubstituierte Acrylate, Fluoracrylate, Vinylester, Acrylamide, Maleimide, α-Olefine, p-Alkylstyrole, Alkylvinylether, Alkylethylenoxide, Alkylphosphazene und Aminosäuren, Polyisocyanate, Polyurethane, Polysilane, Polysiloxane und Polyether, wobei alle dieser Polymere langkettige kristallisierbare Gruppen enthalten. Geeignete SCC sind beispielsweise in den Artikeln beschrieben, deren erste Seite durch die folgenden Referenzen angegeben wird: J. Poly. Sci. 60, 19 (1962), J. Poly. Sci. (Polymer Chemistry) 7, 3053 (1969), 2, 1835, 3349, 3351, 3367 " 10, 1657, 3347, 18, 2197, 19, 1871, J. Poly. Sci., Poly-Physics Ed 18, 2197 (1980), J. Poly. Sci., Macromol. Rev., 8, 117 (1974), Macromolecules 12, 94 (1979), 13, 12, 15, 18, 2141, 19, 611, JACS 75, 3326 (1953), 76, 6280, Polymer J. 17, 991 (1985) und Poly. Sci. USSR 21, 241 (1979).
In den sich wiederholenden Einheiten mit der Formel
kann der kristallisierbare Anteil in dem Cy-Rest direkt oder über einen zweiwertigen organischen oder anorganischen Rest, z. B. eine Ester-, Carbonyl-, Amid-, Kohlenwasserstoff- (z. B. Phenylen-), Amino- oder Etherbindung oder über eine ionische Salzbindung (beispielsweise ein Carboxyalkylammonium, Sulfonium- oder Phosphoniumionenpaar) verbunden sein. Der kristallisierbare Anteil in dem Rest Cy kann aliphatisch oder aromatisch sein, beispielsweise Alkyl mit mindestens 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 14 bis 22 Kohlenstoffatomen, Fluoralkyl mit mindestens 6 Kohlenstoffatomen oder p-Alkylstyrol, wobei das Alkyl 6 bis 24 Kohlenstoffatome enthält. Der Begriff Cn wird hier zur Bezeichnung einer linearen Verbindung oder Gruppe verwendet, die n Kohlenstoffatome enthält, und der Begriff CnA wird zur Bezeichnung von linearem Alkylacrylat verwendet, in dem die Alkylgruppe n Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise ist ein C&sub2;&sub2;-Alkylacrylat ein Alkylacrylat, bei dem die Alkylgruppe eine lineare Alkylgruppe ist, die 22 Kohlenstoffatome enthält, d. h. Docosanyl- (auch als Behenyl bekannt) -acrylat. Das Polymer kann zwei oder mehr unterschiedliche sich wiederholende Einheiten dieser allgemeinen Formel enthalten. Das Polymer kann auch andere sich wiederholende Einheiten enthalten, aber die Menge dieser anderen Einheiten ist allgemein höchstens 80%, vorzugsweise höchstens 50%, besonders höchstens 35%. Die Schmelzwärme des SCC-Polymers ist im allgemeinen 5 bis 50 J/g, vorzugsweise mindestens 10 J/g, beispielsweise 10 bis 35 J/g.
In den erfindungsgemäß verwendeten SCC-Polymeren ist bevorzugt, daß die Gesamtanzahl der Kohlenstoffatome in den Seitenketten mindestens das Vierfache, z. B. mindestens das Fünffache der Gesamtanzahl der Kohlenstoffatome im Grundgerüst ist. Bevorzugte Seitenketten umfassen lineare Polymethylenanteile, die 14 bis 22 Kohlenstoffatome enthalten. Polymere, die solche Seitenketten enthalten, können durch Polymerisieren von einem oder mehreren entsprechenden linearen aliphatischen Acrylaten, Methacrylaten, Acrylamiden oder Methacrylamiden, gegebenenfalls mit einem oder mehreren anderen Comonomeren hergestellt werden, die vorzugsweise ausgewählt sind aus anderen Alkyl-, Hydroxyalkyl- und Alkoxyalkylacrylaten, -methacrylaten (z. B. Glycidalmethacrylat), Acrylamiden und Methacrylamiden, Acryl- und Methacrylsäuren, Acrylamid, Methacrylamid, Maleinsäureanhydrid und Comonomeren, die Amingruppen enthalten. Solche anderen Monomere sind im allgemeinen in einer Gesamtmenge von weniger als 50%, insbesondere weniger als 35%, speziell weniger als 25% vorhanden, z. B. 0 bis 15%. Wenn Acrylsäure verwendet wird, ist die Menge derselben vorzugsweise weniger als 10%. Sie können zugesetzt werden, um den Schmelzpunkt oder das Adhäsionsverhalten oder andere physikalische Eigenschaften des Polymers zu modifizieren. Der Schmelzpunkt eines Polymers, das solche Polymethylenseitenketten enthält, wird hauptsächlich durch die Anzahl der Kohlenstoffatome in den kristallisierbaren Seitenketten bestimmt, und daran sollte man sich bei der Auswahl von Polymeren zur erfindungsgemäßen Verwendung erinnern. Beispielsweise haben Homopolymere von n-Alkylacrylaten, bei denen die Alkylgruppen 14, 16, 18, 20, 22, 30, 40 beziehungsweise 50 Kohlenstoffatome enthalten, typischerweise Schmelzpunkte von 20, 36, 49, 60, 71, 76, 96 und 102ºC, während die Homopolymere der entsprechenden n-Alkylmethacrylate typischerweise Schmelzpunkte von 10, 26, 39, 50, 62, 68, 91 und 95ºC haben. Copolymere aus solchen Monomeren haben im allgemeinen dazwischen liegende Schmelzpunkte. Copolymere mit anderen Monomeren, z. B. Acrylsäure oder Butylacrylat, haben typischerweise etwas niedrigere Schmelzpunkte.
In einer Klasse von SCC-Polymeren haben die sich wiederholenden Einheiten mit der Formel -(Cy)- die Formel
in der
M -(CH&sub2;)m-CH- ist-r wobei m 0, 1 oder 2 ist,
S -O-, -CH&sub2;-,
, -O-
, oder -NR- ist, wobei
R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen ist, und
C - (CH&sub2;)nCH&sub3; oder - (CF&sub2;)nCF&sub2;H ist, wobei n 6 bis 21 einschließlich ist.
Spezifische Beispiele für SCC-Homopolymere, die in okkludierenden Zusammensetzungen verwendet werden können, schließen Polymere der folgenden Monomere ein, wobei die Schmelzpunkte dieser Polymere in Klammern angegeben sind: Dodecylvinylether (33ºC), 1,1-Dihydroperfluoroctylacrylat (35º), Caprylaldehyd (35º), 1-Decen (40º), trans-1,2-Dichlordodecamethylen (40ºC), Vinylpalmitat (41º), Hexadecylacrylat (43º), 1-Dodecen (45º) und N-Hexadecylacrylamid (45º).
Wie zuvor kurz gesagt sind besonders bevorzugte SCC-Polymere zur erfindungsgemäßen Verwendung TPE, die SCC-polymere Blöcke enthalten. Solche TPE (von denen viele neu sind) sind detailliert in den ebenfalls anhängigen, im gemeinschaftlichen Besitz befindlichen US-Patentanmeldungen mit den Aktenzeichen USSN 07/773 047, 07/957 270 und 08/048 280 beschrieben, und der entsprechenden internationalen (PCT)-Patentanmeldung Nr. PCT/US 92/08508, eingereicht 6. Oktober 1992, beschrieben.
SCC-TPE sind gegenüber einfachen SCC-Homopolymeren oder statistischen Copolymeren bevorzugt, weil sie bessere physikalische Eigenschaften bei Körpertemperaturen von Säugetieren haben (insbesondere sind sie weniger spröde) und weil die Geschwindigkeit, mit der sie kristallisieren, durch Änderung des Anteils der SCC-Polymer-harten Blöcke in dem TPE eingestellt werden kann.
In einer bevorzugten Klasse von SCC-TPE sind die weichen Blöcke von einem amorphen Polymer abgeleitet und die harten Blöcke sind von einem SCC-Polymer abgeleitet. Das TPE enthält im allgemeinen 10 bis 80%, vorzugsweise 15 bis 60%, speziell 30 bis 50% des harten Blocks. Die SCC-harten Blöcke können von SCC-Polymeren wie oben beschrieben abgeleitet werden, insbesondere solchen, die durch Polymerisation von langkettigen Acrylaten oder dergleichen hergestellt sind, gegebenenfalls mit einem oder mehreren anderen Monomeren. Die weichen Blöcke sind vorzugsweise Polyacrylate, wobei dieser Begriff verwendet wird, um Polymere mit mindestens einem Alkylacrylat, -methacrylat, Acrylamid oder Methacrylamid einzuschließen, gegebenenfalls mit anderen copolymerisierbaren Monomeren wie Acrylsäure, Methacrylsäure, Acrylamid, Methacrylamid, Acrylnitril, Acrolein, Vinylestern und Styrol. Somit haben wir hervorragende Ergebnisse unter Verwendung von SCC-TPE erhalten, bei dem der weiche Block ein amorpher Block ist, der von Butylacrylat abgeleitet ist, und der harte Block von einem statistischen Copolymer von Docosanylacrylat und Stearylacrylat (auch als Octadecylacrylat bekannt) abgeleitet ist.
In einer weiteren Klasse von SCC-TPE sind die harten Blöcke von einem ersten SCC-Polymer abgeleitet und die weichen Blöcke sind von einem zweiten, niedriger schmelzenden SCC-Polymer abgeleitet. Ein solches TPE ist unter dem Schmelzpunkt des zweiten SCC-Polymerblocks ein starrer Feststoff, zwischen den Schmelzpunkten des ersten und des zweiten SCC-Polymers ein Elastomer und über dem Schmelzpunkt des ersten SCC-Polymers eine viskose Flüssigkeit.
Der Schmelzpunkt des SCC-TPEs wird hauptsächlich durch den Schmelzpunkt des SCC-harten Blocks bestimmt, wie oben jedoch angegeben ist, hängt die Umkristallisationszeit hauptsächlich von dem Anteil des SCC-harten Blocks ab. Beispielsweise haben TPE, die Poly(butylacrylat)-weiche Blöcke und SCC-harte Blöcke aufweisen, die von Octadecyl- und Hexadecylacrylaten abgeleitet sind, Umkristallisie-rungszeiten bei 25ºC von etwa 16, etwa 97 und etwa 154 Sekunden bei Konzentrationen der SCC-harten Blöcke von etwa 40%, etwa 30% beziehungsweise etwa 20%.
Es ist auch möglich, ein SCC-TPE herzustellen, das zwei verschiedene SCC-harte Blöcke aufweist. Ein solches SCC-TPE zeigt bimodales Schmelzverhalten.
Das Polymer in der okkludierenden- Zusammensetzung kann auch ein konventionelles kristallines Polymer sein, d. h. eines, dessen Kristallinität von Hauptkettenkristallisation kommt. Die meisten Hauptketten-kristallisierbaren Polymere (MCCP) haben Schmelzpunkte, die zur Verwendung in dieser Erfindung zu hoch sind, z. B. 75º bis 320ºC. Es gibt jedoch einige MCCP, die Schmelzpunkte in dem bevorzugten Bereich von 30º bis 50ºC haben. Bevorzugte MCCP zur erfindungsgemäßen Verwendung schließen wasserunlösliche Polyalkylenoxide, niedere Alkylpolyester und Polytetrahydrofuran (Tq 37ºC) ein. Andere geeignete MCCP sind niedermolekulargewichtige Fraktionen (oft als Oligomere bezeichnet) von Polymeren, die normalerweise höhere Molekulargewichte und höhere Schmelzpunkte haben. Beispielsweise haben Oligomere mit der Formel H(CH&sub2;)nH Schmelzpunkte von etwa 32 bis 34ºC, 36-38ºC, 40-42ºC und 43-45ºC, wenn n 19, 20, 21 beziehungsweise 22 ist, während Polyethylen, bei dem n mehr als 1000 ist, einen Schmelzpunkt von 143 bis 145ºC hat. Wenn das Polymer ein Polyolefin ist, das in unterschiedlichen taktischen Formen existieren kann, ist es wichtig, ein Polymer zu verwenden, das nur in einer die ser Formen (ataktisch, syndiotaktisch oder isotaktisch) vorliegt, so daß der Schmelzpunkt des Polymers ausreichend scharf ist.
Spezifische Beispiele für MCCP mit Schmelzpunkten im Bereich von 30 bis 50ºC schließen Homopolymere der folgenden Monomere ein, wobei die Schmelzpunkte dieser Polymere in Klammern angegeben sind. Copolymere von zwei oder mehr solchen Monomeren haben ähnliche Schmelzpunkte.
2,2,3,3,4,4-Hexafluor(diamin)pentamethylenadipat (34º), Tetramethylensuccinat (34º), N,N'-Diethyl-4,4'-methylendiphenylensebacamid (34º), Trimethylenmalonat (34º), Difluormethylensulfid(35º),N,N'-Diisopropyl-2, 2,3,3,4,4-hexafluor(diamin)pentamethylenadipamid (35º), Trimethylenoxid (36º), cis-2-Methyl- 1,3-butadien (36º), 4-Methyl-(R+)-7-hydroxyheptan-1-säure (36º), Trimethylenpimelat (37º), Hexamethylendithiotetramethylendisulfid (38º), Hexamethylenoxymethylenoxid (38º), Trimethylenglutarat (39º), Tetramethylendisulfid (39º), Methylenoxypentamethylenoxid (39º), Diethyldimethyl(Si)-0-phenylendisiloxanylendipropionamid (40º), O-Phenylendisiloxanylendipropionamid (40º), N,N'-Diethyl-4,4'-methylendiphenylenazelamid(41º),Trimethylensuberat (41º), cis-1,4-Cyclohexylendimethylenazelat (41º), Pentamethylenazelat (41º), trans-1,4-Cyclohexylendimethylenpimelat (42º), Tetrafluorethylenoxid (42º), Isobuten (44º), isotaktisches cis-1,3-Pentadien (44º), Pentamethylendisulfid (44º), Oxydiethylensebacat (44º), Cyclopropylidendimethylenoxid (45º), Ethylen-p-(carboxyphenoxy)caproat(45º),N,N'-Dibutyl-3, 3'-dimethyl(diamin)-4,4'-methylendiphenylenadipamid (45º), N,N'-Diisoamyl-3,3'-dimethyl(diamin)-4,4'-methylendiphenylenadipamid (45º), Decamethylendisulfid (45º), Trimethylenadipat (45º) und 2,2-Dimethyl(diol)trimethylenadipat (45º).
In einigen Fällen ist es erwünscht, daß die okkludierende Zusammensetzung unter Feuchtbedingungen eine gute Haftung an der Haut hat, z. B. auf feuchter Haut. In diesen Fällen kann das Po lymer durch Einbau von Polyoxyalkyleneinheiten, z. B. Polyoxyethylen-, Polyoxypropylen- oder Polyoxybutyleneinheiten, polarer gemacht werden.
In einigen Fällen ist es erwünscht, daß die okkludierende Zusammensetzung eine gute Wasserdampfdurchlaßrate (MVTR) hat. In diesen Fällen enthält das Polymer vorzugsweise Einheiten, die von einem oder mehreren hydrophilen Monomeren abgeleitet sind, z. B. Acrylsäure, Acrylamid, Hydroxyalkylacrylate und -methacrylate wie Hydroxyethylacrylat und -methacrylat und Hydroxybutylacrylat, Alkoxyacrylate und -methacrylate wie Ethoxyethylacrylat, Ethoxyethoxyethylacrylat, Ethyltriglykolmethacrylat und 3- Methoxybutylacrylat, Derivate von Polyethylenglykol mit Molekulargewichten im Bereich von 50 bis 5000. Diese Einheiten können entweder in das Grundgerüst oder als seitenständige Gruppen eingebaut sein.
Wasserdampfdurchlaßraten und/oder Absorptionseigenschaften der okkludierenden Zusammensetzungen können auch durch die Einbringung von löslichen oder unlöslichen hydrophilen Materialien modifiziert werden, beispielsweise Carboxymethylcellulose, Guaran, Carragen und Cellulose.
Wie oben kurz gesagt, können die erfindungsgemäß verwendeten okkludierenden Zusammensetzungen andere Bestandteile zusätzlich zu dem Polymer einschließen. Solche anderen Bestandteile schließen ein:
(a) festen teilchenförmigen Füllstoff. Solcher Füllstoff kann beispielsweise verwendet werden, um die Eigenschaften der Zusammensetzung zu modifizieren, insbesondere die Undurchlässigkeit der Zusammensetzung für Röntgenstrahlen, die physikalischen Eigenschaften der festen Zusammensetzung (z. B. Zugfestigkeit, Schlagzähigkeit und Dehnung) oder die physikalischen Eigenschaften der Zusammensetzung in der Schmelze oder im Übergang zwischen Feststoff und Schmelze. So kann der Füllstoff als Wärmesenke, als Verstärkungsfüll stoff, als Viskositätsmodifizierungsmittel oder als Stelle zur Initiierung der Kristallisation wirken. Solche Füllstoffe sind vorzugsweise biologisch inert und können beispielsweise radioopake Pigmente einschließen, im allgemeinen Goldpulver, Silberpulver und pyrogene Kieselsäure. Der Füllstoff kann in dem Polymer durch Auflösen des Polymers in geeignetem Lösungsmittel, z. B. Pentan oder Toluol, bei einer Temperatur über dem Schmelzpunkt des Polymers, Mischen des Füllstoffs mit der Lösung und Halten der Dispersion auf erhöhter Temperatur mit konstanter Durchmischung, bis das gesamte Lösungsmittel verdampft ist, hergestellt werden.
(b) biologisch aktive Substanzen, die in dem Polymer verteilt (einschließlich chemisch an dieses gebunden) sind und die einen erwünschten Effekt auf das Säugetier haben, nachdem die okkludierende Zusammensetzung erstarrt ist. Die aktive Substanz kann beispielsweise aus dem Pfropfen aus okkludierender Zusammensetzung nach einem regelmäßigen oder unregelmäßigen Zeitplan durch natürliche Funktionen des Körpers freigesetzt werden, z. B. indem es durch natürliche Körperflüssigkeiten ausgelaugt wird, oder durch künstliche Mittel, beispielsweise durch Flüssigkeiten, die in den Körper zu diesem Zweck eingebracht werden. Solche Substanzen schließen beispielsweise Blutkoagulierungsmittel, Antibiotika, Spermizide und wachstumsfördernde Hormone ein.
Weil die Geschwindigkeit, mit der die okkludierende Zusammensetzung abkühlt, wichtig ist, kann die Anwesenheit eines Füllstoffs, der als Wärmesenke wirkt, sehr bedeutsam sein. Beispielsweise kann die okkludierende Zusammensetzung 25 bis 95 Gew.-%, vorzugsweise 40 bis 85 Gew.-%, speziell 50 bis 80 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, teilchenförmigen Füllstoff mit einer spezifischen Wärme von mindestens 0,084 kJkg&supmin;¹ºC&supmin;¹ (0,02 cal/g/ºC), vorzugsweise mindestens 0,126 kJkg&supmin;¹ºC&supmin;¹ (0,03 cal/g/ºC) enthalten. Ein bevorzugter Füllstoff ist Goldpulver, vorzugsweise mit einem Durchmesser von 0,5 bis 10 um, z. B. 1 bis 3 um, und vorzugsweise in einer Menge von 60 bis 80%.
Weil die Viskosität der geschmolzenen Zusammensetzung wichtig ist, kann die Anwesenheit eines Füllstoffs, der deren Viskosität ändert, sehr bedeutsam sein. Beispielsweise kann pyrogene Kieselsäure verwendet werden, um die Viskosität der geschmolzenen Zusammensetzung zu steigern.

Sterilisation

Zur Herstellung steriler Zusammensetzungen können bekannte Sterilisationsverfahren verwendet werden. Es sei darauf hingewiesen, daß die Verwendung von Strahlung in Abhängigkeit von dem Polymer und den Bedingungen, insbesondere der Temperatur, der Bestrahlung, jedoch zu einem Anstieg oder einer Abnahme des Molekulargewichts des Polymers führen kann. Diese Tatsache kann eingesetzt werden, um die Eigenschaften der Zusammensetzung in gewünschter Weise zu modifizieren. Im allgemeinen ist es jedoch bevorzugt, Wärmesterilisation oder ein anderes Verfahren zu verwenden, das die Zusammensetzung nicht wesentlich ändert.

Injektionsvorrichtungen

Wenn der zu okkludierende Kanal einer ist, der unter den Behandlungsbedingungen leicht zugänglich ist (entweder weil er sich an oder nahe der Oberfläche des Körpers befindet oder weil er im Verlauf einer invasiven Operation freigelegt worden ist), ist es bevorzugt, eine Injektionsvorrichtung einzusetzen, die (a) ein Reservoir, in dem eine okkludierende Zusammensetzung im geschmolzenen Zustand gehalten werden kann (manchmal hier als "Vorpfropfen" bezeichnet), (b) eine Injektionsdüse, die mit dem Reservoir in Verbindung steht, und (c) Mittel zum Ausüben eines Druckes auf die okkludierende Zusammensetzung in dem Reservoir umfaßt, so daß die Zusammensetzung durch die Injektionsdüse extrudiert wird. Vorzugsweise ist die Kapazität des Reservoirs gleich der Menge der Zusammensetzung, die für eine Einzelanwendung erforderlich ist, z. B. 0,0005 bis 0,0015 ml. Vorzugsweise wird das Reservoir einige Zeit, bevor die Vorrichtung verwendet werden soll, gefüllt, indem geschmolzene okkludierende Zusammensetzung in das Reservoir gegeben und in dem Reservoir erstarren gelassen wird. Die Vorrichtung und die Zusammensetzung werden allgemein zusammen sterilisiert, nachdem die Zusammensetzung in die Vorrichtung gegeben worden ist. Es ist jedoch auch möglich, die Vorrichtung und die Zusammensetzung getrennt zu sterilisieren und dann die Zusammensetzung unter sterilen Bedingungen (als "sauberes Abfüllen" bezeichnet) in die Vorrichtung zu geben. Die gefüllte Vorrichtung wird natürlich unter sterilen Bedingungen gehalten, bis sie verwendet wird. Zum Zeitpunkt der Verwendung wird die Zusammensetzung erneut geschmolzen, so daß sie durch die Düse extrudiert werden kann. Dieses erneute Schmelzen kann durch Erwärmen der gesamten Vorrichtung bewirkt werden, z. B. in einem Wasserbad, Ölbad oder Ofen, oder durch Betrieb eines elektrischen Heizers, der einen Teil der Vorrichtung bildet. Die Vorrichtung kann auch einen elektrischen Heizer einschließen, der eine bereits geschmolzene okkludierende Zusammensetzung im geschmolzenen Zustand hält, beispielsweise einen Heizer, der die Zusammensetzung erhitzt, wenn sie durch die Düse extrudiert wird. Wenn die Vorrichtung einen Heizer einschließt, kann der Heizer durch eine Batterie, die einen Teil der Vorrichtung bildet, oder durch eine externe Energiequelle angetrieben werden. Die Vorrichtung kann ein Mittel zur Anzeige einschließen, wann sich die okkludierende Zusammensetzung auf geeigneter Temperatur befindet, beispielsweise einen Stift, der in die festen Zusammensetzung eingebettet ist, z. B. durch die Injektionsdüse, und leicht entnommen werden kann, wenn die Zusammensetzung geschmolzen ist, aber nicht vorher. Die Vorrichtung kann für Einwegeinsatz oder für mehrfache Verwendung vorgesehen sein.
Wenn der zu okkludierende Kanal nicht leicht zugänglich ist, jedoch durch einen Katheder oder dergleichen erreicht werden kann, nutzt die Erfindung vorzugsweise einen Katheder, der mit einem elektrischen Heizer an seiner Spitze ausgerüstet ist. Der Katheder wird durch die Gefäße des Kreislaufsystems gescho ben, bis die Spitze des Katheders den zu okkludierenden Bereich erreicht hat. Die okkludierende Zusammensetzung wird in Form eines feinen Filaments in den Katheder gegeben, bevor der Katheder in Position geschoben wird, oder wird durch den Katheder geschoben, nachdem der Katheder in Position geschoben worden ist. Der Heizer an der Spitze des Katheders wird verwendet, um die okkludierende Zusammensetzung zu schmelzen, wenn sie aus dem Katheder in den Kanal hinein geschoben wird.
Der bevorzugte-Außendurchmesser der Injektionsdüse oder des Katheders hängt von dem zu okkludierenden Kanal ab, und der bevorzugte Innendurchmesser hängt von der Rate ab, mit der die Zusammensetzung verabreicht werden soll. Beispielsweise ist zum Blockieren eines Canaliculus eine Nadel Nr 24 (Innendurchmesser 0,037 cm, Außendurchmesser 0,057 cm) allgemein befriedigend, weil sie leicht in die Öffnung des Punktes paßt, der zu dem Canaliculus führt. Zum Blockieren von Fallopian-Röhren ist allgemein ein 2 mm Katheder (Innendurchmesser 0,18 cm, Außendurchmesser 0,21 cm) befriedigend, zum Füllen eines Knochenhohlraums ist eine 0,64 cm Kanüle (Innendurchmesser etwa 0,5 cm, Außendurchmesser 0,64 cm) allgemein befriedigend.
Die Spitze der Injektion oder Düse kann zum leichten Einsetzen und Verwenden geformt werden. Beim Blockieren eines Canaliculus hat sich eine Spitze mit einem Winkel von etwa 9º, z. B. 6º bis 12º, als besonders befriedigend erwiesen.
Injektionsvorrichtungen vielerlei Art sind in medizinischen Berufen wohlbekannt, einschließlich Kunststoffschläuchen, Kathedern, Kanülen (einschließlich Konuskanülen), Spritzen und Hypodermalspritzen, und Fachleute haben nach Betrachtung der Offenbarung dieser Patentschrift keine Probleme, erfindungsgemäß brauchbare Injektionsvorrichtungen herzustellen.

Anwendungsverfahren

Die erfindungsgemäß verwendeten Zusammensetzungen sind besonders brauchbar zum Okkludieren von Tränengängen zur Linderung des Syndroms des trockenen Auges. Die okkludierende Zusammensetzung kann durch den oberen Punkt injiziert werden, um den oberen Canalicularkanal zu okkludieren, oder durch den unteren Punkt, um den unteren Canalicularkanal zu okkludieren, oder durch beide. Sie ist auch sehr brauchbar zum Okkludieren von Fallopian- Röhren zur Verhinderung der Schwangerschaft, zum Okkludieren von Vas deferens, um zur Sterilität zu führen, zum Okkludieren von Blutgefäßen, um die Blutzufuhr abzuschneiden, z. B. um den Blutzufluß zu einem Tumorbereich zu blockieren oder eine Blutung im Hirn, der Leber, der Niere oder der Milz zu blockieren, oder um einen abnormen Zustand zu korrigieren, wie eine arteriovenöse Anastomose, einen künstlichen Kanal zu okkludieren, z. B. einen temporären Hirnabfluß zum Ablassen von Blut, und zum Okkludieren von Knochenhöhlen für Pins, insbesondere für Stahlpins oder Stahlnadeln im natürlichen Lumen eines Finger- oder Gliederknochens, z. B. beim Ersatz des Hüftgelenks. Bei dem letzten Verfahren wird vorzugsweise die geschmolzene okkludierende Zusammensetzung in den Knochenhohlraum gegeben, und während die Zusammensetzung noch heiß ist, wird der Pin oder die Nadel, vorgeheizt auf eine geeignete Temperatur, in den Hohlraum geschoben, wodurch die Zusammensetzung verdrängt wird, so daß sie um den Pin oder die Nadel herum fließt und sich seiner bzw. ihrer Form und den Wänden des Kanals anpaßt. Fachleute erkennen leicht nach dem Lesen dieser Patentschrift andere Situationen, in denen die vorliegende Erfindung nutzbringend angewendet werden kann.
Die Menge an okkludierender Zusammensetzung, die in den Kanal gegeben wird, variiert natürlich wesentlich. Beispielsweise ist zur Behandlung des trockenen Auges der erstarrte Pfropfen üblicherweise etwa 8 bis 12 mm lang und etwa 1 bis 2 mm im Durchmesser. Das Gewicht eines solchen Pfropfens beträgt etwa 40 bis 60 g bei Verwendung einer Zusammensetzung, die etwa 75% Goldpulver enthält. Die zum Injizieren der okkludierenden Zu sammensetzung benötigte Zeit sollte allgemein kurz sein. Beispielsweise ist eine Injektionszeit von nicht mehr als etwa 3 Sekunden bevorzugt.
Die geschmolzene okkludierende Zusammensetzung kühlt ab und erstarrt in dem Kanal, wodurch ein Pfropfen gebildet wird, der den Kanal mindestens teilweise blockiert. Vorzugsweise füllt die Zusammensetzung den Kanal vollständig aus und paßt sich diesem enganliegend an, bevor sie abkühlt, wodurch ein Pfropfen gebildet wird, der den Kanal vollständig blockiert, ihn jedoch nicht aufweitet. Vorzugsweise ist der Pfropfen aus einem Material zusammengesetzt, das unter normalen Körperbedingungen fest bleibt und so an Ort und Stelle bleibt, bis positive Schritte unternommen werden, um ihn zu entfernen.
Ein spezieller Vorteil der erfindungsgemäß verwendeten okkludierenden Zusammensetzungen liegt darin, daß, falls es erwünscht ist, den Pfropfen zu entfernen und somit den Kanal erneut zu öffnen, dies nach einfachen und zuverlässigen Methoden erfolgen kann. In einigen Fällen kann der feste Pfropfen mit einer geeigneten Greifvorrichtung aus dem Kanal extrahiert werden, oder durch den Kanal in einen anderen Teil des Körpers geschoben werden, wo er keinen Schaden anrichtet. In den meisten Fällen wird der Pfropfen jedoch erwärmt und/oder mit einer flüssigen Zusammensetzung kontaktiert, die mindestens teilweise die Zusammensetzung auflöst, so daß die Zusammensetzung fließfähig wird. Eine bevorzugte flüssige Zusammensetzung für diesen Zweck ist eine lipophile Zusammensetzung, die ein Öl, vorzugsweise ein natürliches Öl, oder einen Fettsäureester umfaßt, der sich in die Zusammensetzung hinein auflöst und ihren Schmelzpunkt verringert. Die Zusammensetzung kann dann aus dem Körper entfernt werden, z. B. durch leichtes Saugen oder Fließen infolge der Schwerkraft oder mit Hilfe einer geeigneten Greifvorrichtung, z. B. einem kalten feinen Draht, der in den Pfropfen geschoben wird, so daß dieser Teil des Pfropfens abkühlt und an dem Draht befestigt und dann herausgezogen wird. Alternativ kann die Zu sammensetzung in einen anderen Teil des Körpers fließen, in dem sie keinen Schaden anrichtet. Die Entfernung der Zusammensetzung aus dem Kanal kann durch Fließen von natürlichen Körperflüssigkeiten und/oder durch Einbringung eines Fluids, z. B. Salzlösung oder Luft, zu diesem Zweck unterstützt werden.
Wie zuvor gesagt, besteht eine bevorzugte Verwendung der erfindungsgemäß verwendeten Zusammensetzungen in der Behandlung des Syndroms des trockenen Auges. Das Syndrom des trockenen Auges wird manchmal durch ein Versagen der Tränendrüsen, Tränen zu erzeugen, oder durch Blockade der Tränengänge von den Tränendrüsen verursacht. Wenn dies die Ursache ist, können die Zusammensetzungen nicht zur Behebung verwendet werden. In den meisten Fällen ist die Tränenproduktion jedoch angemessen (selbst wenn sie geringer als normal ist) und das Syndrom des trockenen Auges wird durch übermäßige Dränage der Tränen durch die oberen und unteren Punktöffnungen verursacht, die zu den Canalicularkanälen führen. Die erfindungsgemäß verwendeten Zusammensetzungen liefern eine hervorragende Behandlung für das trockene Auge, das durch übermäßige Dränage verwendet wird, da sie verwendet werden können, um eine oder mehrere der Canalicularkanäle zu okkludieren. Zudem können die Pfropfen leicht entfernt werden, falls gefunden werden sollte, daß die Ursache des trockenen Auges nicht übermäßige Dränage, Bondern unzureichende Tränenproduktion ist. Die Temperatur der okkludierenden Zusammensetzung überschreitet so, wie sie in den Punkt eintritt, vorzugsweise nicht 42ºC.
Wenn die erfindungsgemäß verwendeten Zusammensetzungen zum Okkludieren von Fallopian-Röhren oder Vas diferens verwendet werden, ist es am wichtigsten, daß der Kanal vollständig blockiert wird. Vorzugsweise wird der Kanal daher über den größten Teil oder die gesamte Länge gefüllt. Die normale Temperatur des Vas deferens liegt etwas unter 37ºC, und daran sollte man denken, wenn die Erfindung zum Okkludieren von Vas deferens verwendet wird oder ein bestehender Pfropfen im Vas deferens entfernt wird.
Die Verwendung der erfindungsgemäß verwendeten Zusammensetzungen ist in den angefügten Zeichnungen illustriert. Fig. 1 ist ein diagrammartiger Querschnitt des lacrimaren Gangsystems eines menschlichen Auges 5, bei dem der untere Canalicularkanal okkludiert ist. Das Auge schließt den unteren Punkt 1, der zu dem unteren Canalicularkanal 2 führt, und den oberen Punkt 3 ein, der zu dem oberen Canalicularkanal 4 führt. Tränen fließen von dem Auge durch die Canalicularkanäle, und wenn die Dränagerate die Rate der Tränenproduktion übersteigt, leidet das Auge an dem Syndrom des trockenen Auges. Eine flexible Düse 6 bildet einen Teil einer Injektionsvorrichtung (sonst nicht gezeigt). Die geschmolzene okkludierende Zusammensetzung 7 wird in den unteren Canaliculus injiziert. Der obere Canaliculus ist bereits durch einen Pfropfen 8 aus erstarrter okkludierender Zusammensetzung blockiert, die zuvor durch den oberen Punkt 3 injiziert worden war.
Fig. 2 zeigt eine Injektionsvorrichtung, die zum Injizieren einer okkludierenden Zusammensetzung in einen Canalicularkanal zur Behandlung des trockenen Auges geeignet ist. Die Vorrichtung umfaßt ein Rohr aus rostfreiem Stahl 101, das ausgezogen worden ist, um eine Injektionsdüse 102 mit einer gewinkelten Spitze zu ergeben. Das Rohr kann beispielsweise aus 6,3 cm Länge aus rostfreiem Stahl XTW mit der Stärke 19 (Innendurchmesser etwa 0, 08 cm) geformt werden, bei dem ein Ende auf einen Außendurchmesser von etwa 0,06 cm und einem Innendurchmesser von etwa 0,025 cm ausgezogen wird. Das Rohr wird von einer ersten Isolierschicht 111 umgeben, um die herum ein elektrischer Widerstandsdrahtheizer 12 gewickelt ist. Der Heizer 12 befindet sich in einer zweiten Isolierschicht 112. Der Heizer 12 wird über Leitungen 13 mit einer Batterie 131 in einem Gehäuse 132 verbunden. Das Rohr 101 bildet ein Reservoir für die okkludierende Zusammensetzung 14. Ein Kolben 121 verschließt das Ende des Rohrs 101 und kann mit Arm 122 betrieben werden. Ein Stift 140 verschließt die Düse 102. Während des Betriebs wird der Heizer angeschaltet, um die Zusammensetzung 14 zu schmelzen, und wenn die Vorrichtung verwendet wird, wird der Stift 140 aus der Düse gezogen und die Zusammensetzung wird durch Betrieb des Kolbens 121 durch die Düse extrudiert.
Fig. 3 umfaßt ein Katheder 10 einen geführten Kathederschlauch 11, einen kleinen elektrischen Heizer 12, der um die Spitze des Katheders herum paßt, und Leitungsdrähte 13, die den Heizer 12 mit Energie versorgen. Der Katheder 10 ist durch eine Vene 18 geschoben worden, bis seine Spitze die zu okkludierende Stelle erreicht. Einfestes Filament 14 aus okkludierender Zusammensetzung ist durch den Schlauch 11 geschoben worden, nachdem der Katheder in Position gebracht worden ist. Das Filament wird durch die geheizte Spitze des Katheders mit einer solchen Rate eingespeist, daß es unter Bildung einer Flüssigkeit 15 schmilzt, wenn es aus der Spitze des Katheders austritt.
Unter Bezugnahme auf die Fig. 4, 5 und 6 werden hier aufeinanderfolgende Stufen beim Ersatz eines defekten Femoralkugelendes 16 durch ein künstliches Kugelende 21 gezeigt. Zuerst wird wie in Fig. 4 gezeigt das defekte Kugelende entfernt. Als nächstes wird der Kanal 17 innerhalb des Femurs 18 vergrößert, so daß der Pin 22 des künstlichen Kugelendes 2 : 1 hineinpassen kann. Wie in Fig. 5 gezeigt wird eine Menge geschmolzener okkludierender Zusammensetzung 23, z. B. mit einer Temperatur von etwa 50ºC, in den vergrößerten Kanal gegeben, Unmittelbar danach wird der Pin 22, der auf eine geeignete Temperatur, z. B. etwa 50ºC, vorgeheizt worden ist, in den Kanal geschoben, wodurch die geschmolzene okkludierende Zusammensetzung um ihn herum und entlang der Kanalwände fließen muß, wodurch der Kanal vollständig gefüllt wird, wie in Fig. 6 gezeigt ist. Das Kugelende wird in genau der korrekten Position gehalten, bis die Zusammensetzung erstarrt ist, wodurch das Kugelende an Ort und Stelle eingeschlossen wird.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter illustriert.

Beispiele 1 bis 9

In den Beispielen 1 bis 9 wurden die in Tabelle 1 gezeigten Bestandteile und Mengen derselben verwendet, um erfindungsgemäße Zusammensetzungen zu liefern.
In Beispiel 1 wurden das Polymer und Füllstoff zu Toluol (100 Teile) gegeben, die Mischung wurde auf etwa 75ºC erwärmt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, während die Mischung auf etwa 70ºC gehalten wurde. Ähnliche Verfahren wurden in den Beispielen 1, 2, 6 und 9 verwendet, um den Füllstoff in dem Polymer zu dispergieren.
Die folgenden Tests wurden durchgeführt.
Die Zusammensetzung von Beispiel 1 wurde auf 50ºC erwärmt, ein Glasstab wurde in die Zusammensetzung getan, während sie auf 50ºC war, die viskose Zusammensetzung wurde auf etwa 35ºC abgekühlt und bei dieser Temperatur wurde der Stab in der Zusammensetzung, die jetzt fest war, eingeschlossen. Die Zusammensetzung wurde erneut auf 45ºC erwärmt. Als der Stab aus der viskosen Zusammensetzung extrahiert werden konnte und dick mit Zusammensetzung beschichtet war, wurde der beschichtete Stab auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Zusammensetzung war opak für Radiowellen und schien geeignet zu sein, um einen Knochenpin in einem Knochenhohlraum zu verankern. Die Viskosität war jedoch etwas größer und ihre Kristallisationsgeschwindigkeit etwas niedriger als ideal. Es ist zu erwarten, daß Material mit niedrigerem Molekulargewicht bessere Ergebnisse ergibt.
Jede der Zusammensetzungen der Beispiele 2 bis 6 wurde auf über ihren Schmelzpunkt erwärmt und konnte dann durch eine Hypodermalspritze Nr. 16 (Innendurchmesser etwa 0,14 cm) extrudiert werden und kristallisierte beim Abkühlen rasch, wenn sie eine Temperatur unmittelbar unter dem Schmelzpunkt erreicht hatte.
In Beispiel 7 wurde die Zusammensetzung auf etwa 50ºC erwärmt und in eine Spitze getan, die mit einer stumpfen Nadel Nr. 24 (Außendurchmesser etwa 0,06 cm, Innendurchmesser etwa 0,035 cm) ausgestattet war. Etwa 10 mg der heißen Zusammensetzung (die eine Viskosität von etwa 22 centipoise bei 50ºC und etwa 21 centipoise bei 45ºC hatte) wurden dann in den Punkt des oberen Canaliculus eines sedierten Hundes injiziert. Die Zusammensetzung erstarrte sofort. Ein ähnliches Verfahren wurde mit den Zusammensetzungen der Beispiele 8 und 9 versucht. In Beispiel 8 hatte der Goldfüllstoff eine Neigung zum Absetzen, und obwohl die pyrogene Kieselsäure in Beispiel 9 diese Tendenz verminderte, steigerte sie auch die Viskosität, so daß die Zusammensetzung schwieriger zu extrudieren war.

Beispiele 10 bis 17

In den Beispielen I0 bis 17 wurden die Bestandteile und Mengen derselben, die in Tabelle 2 gezeigt sind, zur Herstellung von zur erfindungsgemäßen Verwendung geeigneten SCC-Polymeren verwendet.
In Beispiel 10 wurde eine Mischung der aufgeführten Bestandteile mit einer Rate von 10 ml/Min, zusammen mit tert.-Butylperoctoat mit 0,15 ml/Min, einem Reaktor zugegeben, der auf 100ºC gehalten wurde. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde der Reaktor 2 h auf 100ºC gehalten und dann abgekühlt. Das Produkt wurde durch Umkristallisation aus einer Toluol/Ethanol-Mischung gereinigt, gefolgt von Trockenen im Vakuum (Ausbeute 80 Teile, restliches C18A 374 ppm, restliches C4A weniger als 130 ppm, Viskosität 1530 cps bei 50ºC, 2300 cps bei 45ºC).
Ein ähnliches Verfahren wurde in den Beispielen 11 bis 17 durchgeführt.

Beispiele 18 bis 25

Beispiele 18 bis 25 zeigen die Herstellung von funktionalisierten SCC-Polymeren ("Makromeren"), die zur Bereitstellung der harten Blöcke in zur erfindungsgemäßen Verwendung geeigneten TPE verwendet werden können. Die Bestandteile und Mengen derselben, die in Tabelle 3 gezeigt sind, wurden zur Herstellung von SCC-Polymeren mit den in Tabelle 3 gezeigten Eigenschaften verwendet. Diese SCC-Polymere wurden dann durch Reaktion mit Isocyanatoethylmethacrylat (IEMA) funktionalisiert.
In Beispiel 18 wurde das SCC-Polymer hergestellt durch Zugabe von C16A (8 g) und C18A (92 g) zusammen mit Mercaptoethanol (3,6 g) als Verkappungsmittel und AIBN (1 g) als Initiator zu Toluol (200 ml) und Erwärmen der Reaktionsmischung unter Rühren unter Stickstoff auf 60ºC für 14 h und nachfolgend auf höhere Temperatur, um restliches AIBN zu zerstören. Nach dem Abkühlen wurden IEMA (8,5 g) und Dibutylzinndilaurat (1 Tropfen) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Das funktionalisierte SCC-Polymer wurde durch Zugabe von Ethanol ausgefällt, filtriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Das Ethanol extrahiert restliche Monomere und reagiert mit jeglichem restlichen IEMA.
Ein ähnliches Verfahren wurde in den Beispielen 19 bis 25 mit geeigneten Veränderungen durchgeführt, z. B. zur Steuerung des Molekulargewichts.

Beispiele 26 bis 42

In den Beispielen 26 bis 42 wurden die in den Beispielen 18 bis 25 verwendeten Makromere verwendet, um durch Reaktion mit Butylacrylat unter Verwendung der in Tabelle 4 gezeigten Bestandteile und Mengen derselben TPEs herzustellen.
Das TPE aus Beispiel 26 wurde hergestellt, indem das Makromer von Beispiel 8 (40 g), das Butylacrylat (60 g), Dodecylmercaptan (0,4 g) und AIBN (1 g) zu Toluol (200 ml) gegeben und unter Stickstoff 14 h unter Rühren auf 60ºC erwärmt wurden. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und in Ethanol gegossen, um das TPE als Niederschlag zu gewinnen, und der Niederschlag wurde bei erhöhter Temperatur unter vermindertem Druck getrocknet (Ausbeute 80 g, restliches C18 MA 562 ppm, restliches C4A 624 ppm, Viskosität 7200 cps bei 50ºC, 16 000 cps bei 46ºC). Die TPE der Beispiele 27 bis 42 wurden in ähnlicher Weise hergestellt.

Beispiel 43

Das TPE von Beispiel 41 (100 Teile) wurde mit Goldpulver (kugelige Teilchen, 1,5 bis 3,0 um, 250 Teile) nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 1 gemischt. Die Zusammensetzung wurde auf 50ºC erwärmt und in einen kleinen hydraulischen Applikator eingebracht, dessen Ausgangsöffnung ein Bohrloch Nr. 80 (Durchmesser etwa 0,03 cm) war. Nach Abkühlen auf 23ºC war es unmöglich, etwas von der Zusammensetzung aus der Ausgangsöffnung herauszudrücken. Der Applikator und die Zusammensetzung wurden dann auf etwa 50ºC erwärmt und etwa 10 mg der Zusammensetzung wurden in den Punkt des oberen Canaliculus eines sedierten Hundes injiziert. Die Zusammensetzung bildete einen Pfropfen, der im Röntgenbild zu sehen war, und blieb 60 Tage an der gleichen Stelle, danach wurde er mit isotoner steriler Salzlösung mit 46ºC ausgewaschen.

Beispiel 44

Das Verfahren von Beispiel 43 wurde mit dem TPE von Beispiel 33 nachgearbeitet. Der Pfropfen war nach 3 h im Röntgenbild zu sehen, aber nicht nach 48 h, wahrscheinlich weil die Temperatur des Canaliculus hoch genug war, um die Zusammensetzung am Erstarren zu hindern.

Beispiel 45

Das TPE aus Beispiel 42 (2,5 g) wurde in 10 g Pentan (Omni- Solv Px0167) unter Verwendung eines Schallmischers aufgelöst, wobei jegliches Pentan, das verdampfte, ersetzt wurde. Zu dieser Lösung wurden 7,5 g Goldpulver gegeben (1,5 bis 3,0 um Durchmesser, Reinheit 99,9+%, erhältlich von Leico Industries Inc.). Die Mischung wurde unter konstantem Durchmischen etwa 3 h auf etwa 50ºC gehalten, nach dieser Zeit war das gesamte Pentan verdampft. Das resultierende gefüllte Polymer war, nachdem es sterilisiert worden war, geeignet zum Okkludieren des Canaliculus eines Menschen. Tabelle 1
1. Molekulargewicht etwa 800 000, erhältlich von Aldrich Chemical Co.
2. Erhältlich von PolySciences
3. Erhältlich von Monomer-Polymer und Dajac Laboratories Inc.
4. CH&sub3;(CH&sub2;)&sub1;&sub9;CH&sub3;, erhältlich von Aldrich Chemical Co.
5. Kugelige Teilchen mit einem Durchmesser von 1,5 bis 3,0 um.
6. SiO&sub2;, Teilchengröße etwa 0,007 um. Tabelle 2
¹ Mischung aus langkettigen ALkylacrylaten, die mindestens 90% Octadecylacrylat enthielt, wobei die restlichen Alkylreste mindestens 14 Kohlenstoffatome enthielten. Tabelle 3 Tabelle 4
Anmerkung: Das TPE aus Beispiel 42 hatte eine Umkristallisationszeit bei 35ºC von etwa 77 Sekunden, einen Young'schen Modul von etwa 2000 psi (140 kg/cm²) und eine Dehnung von etwa 37%.

Claims

1. Thermoplastische Zusammensetzung, die nicht-immunogen und biologisch verträglich ist, für die Verwendung in einem Verfahren des Okkludierens eines Kanals in einem lebenden Säugetier geeignet ist, bei der Temperatur des Kanals fest ist, flüssig wird, wenn sie auf eine Temperatur erhitzt wird, bei der sie in den Kanal injiziert werden kann, ohne die Zellen des Säugetiers zu beschädigen, und (i) ein kristallines thermoplastisches Polymer mit einem kristallinen Schmelzpunkt von 30 bis 50ºC, vorzugsweise 34 bis 45ºC, und (ii) ein biologisch inertes Additiv umfaßt, das gegenüber Röntgenstrahlen opak ist.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der das Additiv Goldpulver ist.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, bei der das kristalline Polymer ein seitenkettenkristallines Polymer umfaßt.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, bei der das kristalline Polymer ein thermoplastisches Elastomer ist.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 3 oder 4, bei der das seitenkettenkristalline Polymer Einheiten umfaßt, die sich von mindestens einem Alkylacrylat oder -methacrylat ableiten, wobei die Alkylgruppe 14 bis 22 Kohlenstoffatome enthält.

6. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der die Zusammensetzung mindestens eine biologisch aktive Substanz umfaßt, insbesondere ein Blutkoagulierungs mittel, ein Antibiotikum, ein Spermizid, ein wachstumsförderndes Hormon oder Antibiotikum.

7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, die für die Verwendung beim Okkludieren eines Tränenkanals in einem Menschen geeignet ist, wobei die Zusammensetzung einen Schmelzpunkt von mindestens 39ºC und nicht mehr als 45ºC aufweist.

8. Injektionsvorrichtung, die für die Verwendung in einem Verfahren zum Okkludieren eines Kanals in einem lebenden Säugetier geeignet ist, wobei die Vorrichtung umfaßt:

(a) ein Reservoir, das eine feste, thermoplastische, nicht-immunogene und biologisch verträgliche Zusammensetzung umfaßt (14), die ein kristallines thermoplastisches Polymer mit einem Schmelzpunkt von 30 bis 50ºC umfaßt,

(b) eine Injektionsdüse (102), die mit dem Reservoir in Verbindung steht,

(c) Druckmittel (121) zum Ausüben eines Druckes auf die okkludierende Zusammensetzung (14), so daß, wenn die Zusammensetzung geschmolzen ist, sie durch die Injektionsdüse (102) durch Betätigen der Druckmittel extrudiert werden kann, und

(d) einen elektrischen Heizer (12), der, wenn er mit einer geeigneten Energiequelle (131) verbunden ist, die okkludierende Zusammensetzung erhitzen, so daß sie geschmolzen wird.

9. Injektionsvorrichtung nach Anspruch 8, bei der die okkludierende Zusammensetzung eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 ist.

10. Verwendung eines kristallinen thermoplastischen Polymers mit einem Schmelzpunkt von 34 bis 45ºC bei der Bildung einer thermoplastischen, nicht-immunogenen, biologisch verträglichen Zusammensetzung zum Okkludieren eines Kanals in einem lebenden Menschen, wobei der Kanal ein Tränenkanal, eine FallopianRöhre, ein Vas Deferens, eine Arterie, ein Blutgefäß oder ein Hohlraum in einem Knochen ist.

11. Verwendung nach Anspruch 10, bei der das kristalline Polymer ein Polymer ist, wie es in einem der Ansprüche 3 bis 5 definiert ist.