BRPI0821070B1

BRPI0821070B1 - dispositivo para implantação e método para a preparação de um filamento de hidrogel para implantação em um animal

Info

Publication number: BRPI0821070B1
Application number: BRPI0821070A
Authority: BR
Inventors: M Cruise Gregory; E Keeley Michael; J Constant Michael; T Terrance Tran
Original assignee: Microvention Inc
Priority date: 2007-12-21
Filing date: 2008-12-19
Publication date: 2018-10-23
Also published as: CA2709379C; CN101903051B; AU2008345590B2; KR101567111B1; BRPI0821070A2; CN101903051A; EP2266639B1; US10194915B2; US20170007264A1; US20130253087A1; CA2709379A1; JP5698537B2; EP2266639A1; US9486221B2; EP2231215B1; KR20100105663A; JP2011507637A; WO2009086208A2; US20090164013A1; US8470035B2

Description

(54) Título: DISPOSITIVO PARA IMPLANTAÇÃO E MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UM FILAMENTO DE HIDROGEL PARA IMPLANTAÇÃO EM UM ANIMAL (51) lnt.CI.: A61L 31/04; A61L 31/14; A61L 31/18 (30) Prioridade Unionista: 21/12/2007 US 61/016,342 (73) Titular(es): MICROVENTION, INC.

(72) Inventor(es): GREGORY M. CRUISE; MICHAEL J. CONSTANT; MICHAEL E. KEELEY; TRAN T. TERRANCE (85) Data do Início da Fase Nacional: 17/06/2010

1/24 “DISPOSITIVO PARA IMPLANTAÇÃO E MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO

DE UM FILAMENTO DE HIDROGEL PARA IMPLANTAÇÃO EM UM ANIMAL”

Inventores: Gregory M. Cruise, Michael J. Constant, E. Michael Keeley e Terrance T. Tran

Referência Cruzada para Aplicações Correlatas [001 ]O presente pedido reivindica o benefício dos Estados Unidos de seu pedido provisório de patente de número 61/16.342, depositado em 21 de dezembro de 2007, em que a totalidade de descrição está incorporada a título de referência.

Campo da Invenção [002]A presente invenção refere-se de forma geral a métodos e equipamentos para tratamento médico, de modo mais partícula, filamento de hidrogel visíveis sob fluoroscópio de raios-X e ressonância magnética, e métodos para uso destes materiais em tratamento biomédico.

Fundamentos da Invenção [003]Presentemente, para pacientes que sofrem de doenças vasculares periféricas e/ou cerebrais, uma intervenção neurodialista/neurocirúrgica tem três escolhas d dispositivos embólicos: bobinas de platina, bobinas de hidrogel/platina, ou tipos de bobinas são implantados dentro dos aneurismas e tem vantagens e desvantagens associadas com os mesmos. Bobinas de platina são fáceis de implantar através de micro cateteres padrão, estão disponíveis em amplas faixas de maciez e são melhores adequadas para aneurismas com pequenas dimensões ou gargalos. Bobinas de hidrogel/platina são também fáceis de implantar através de micro cateteres. Embora as bobinas de hidrogel/platina são relativamente aguerridas que a platina e pode ser desafiadora no implante dentro do aneurisma, elas dão resultados aceitáveis em uma fixa mais ampla de bolsa e tamanhos de gargalos. Bobinas de platino/polímero degradável são facilmente trilhadas e implantadas dentro de bolsas de aneurisma; contudo, elas somente dão resultados aceitáveis nos aneurismas com

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2/24 pequenas dimensões ou gargalos.

[004]Apesar as três variações de bobina, existe ainda uma necessidade clínica não encontrada para dispositivos embólicos que se implantam mais facilmente dentro dos bolsões de aneurisma (como bobinas de platina) e resultam em oclusão duradoura em uma ampla variedade de tamanhos de aneurismas (como bobinas de platina/Hidrogel). Dentre os benefícios dos equipamentos e métodos de acordo com a presente descrição está um dispositivo que trilha através de um micro cateter com menos fricção que a bobina de platina, implanta no bolsão de aneurisma com a bobina de platina mais macia disponível no mercado, que se expande como as bobinas de hidrogel/platina, e proporciona oclusão duradoura do bolsão de aneurisma, ainda permitindo a intervenção de neurocirurgia/neurodiologista, ou cirurgia, para uso de micro cateteres padrão e outros equipamentos associados.

[005]A durabilidade aperfeiçoada de bobinas de hidrogel/platina acredita-se em ser um resultado da carga volumétrica aperfeiçoada do bolsão de aneurisma e o aumento resultante na estabilidade da massa de bobina. Uma versão atual da bobina hidrogel/platina tem uma sobre bobina que limita a expansão do hidrogel. Em modelo pré-clínicos, enquanto que a atual bobina de hidrogel/platina sobre bobinada proporciona melhores resultados que as bobinas de platina acredita-se que um dispositivo de hidrogel não sobre bobinado seria menos hirto que as versões sobre bobinadas atuais. A presente descrição proporciona um dispositivo embólico que é capaz de proporcionar carga volumétrica aumentada, mais de modo que ambas as bobinas de platina e bobinas de platina/Hidrogel sobre postas, com menos higidez que as bobinas de platina/hidrogel.

[006]Em aneurismas grandes e agigantados, complicações inflamatórias podem ocorrer, presumivelmente devido à grande quantidade de formação de trombos e a organização. Acredita-se que com a carga volumétrica aumentada do bolsão de aneurisma proporcionada pelo hidrogel, aumentou a formação de trombos e a orgaPetição 870180033052, de 24/04/2018, pág. 16/42

3/24 nização ocorre e presumivelmente, ocorrem menos complicações inflamatórias. A presente descrição proporciona um dispositivo embólico que poderia reduzir as complicações inflamatórias.

[007]Uma complicação incomum, porém, potencialmente perigosa, ocorre quando uma bobina fica interbloqueada dentro dos movimentos por si mesmo. Neste caso, um pode quer empurrar e não puxar a bobina enquanto mantendo o dispositivo intacto dentro do local do aneurisma. A opção única é puxar e rebobinar a bobina do local do aneurisma para a aresta. O resultado potencialmente perigoso é uma bobina distendida. Embora as bobinas resistentes distendidas tenham sido desenvolvidas, esta complicação não foi eliminada, e ainda dispõe uma perigosa ameaça ao paciente. Acredita-se que o dispositivo da presente descrição elimina esta complicação completamente.

[008]Aqui descritos são equipamentos, composições, sistemas e métodos conexos para ocluir estruturas e más formações em lumens de corpo com filamentos de hidrogel com taxas de controle retardado de expansão incluindo uma ou mais agentes de visualização permitindo o reposicionamento do dispositivo uma vez dentro da estrutura ou da má formação. As estruturas ou más formações podem ser um resultado de qualquer número de doenças periféricas e/ou cerebrais. De forma geral, a taxa controlada de expansão é transmitida através da incorporação dos monômeros etilenicamente insaturados com grupos funcionais ionizáveis (por exemplo, aminas, ácidos carboxílicos). Por exemplo, se o ácido acrílico estiver incorporado dentro da rede polimérica reticulada, o hidrogel é desta forma incubada em uma solução de baixo pH de modo à protonar os ácidos carboxílicos. Após o excesso de baixo pH ter sido enxaguado e o hidrogel seco, o hidrogel pode ser introduzido através de um micro cateter carregado com sangue ou soro em um ph fisiológico. O hidrogel não pode e nem expandirá até que o ácido carboxílico não se expandirá até que os grupos de ácido carboxílico depronem. Reciprocamente, se um monômero contendo

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4/24 amina for incorporado dentro de uma rede reticulada, o hidrogel estiver incubado em uma solução de alto pH para depronar aminas. Após o excesso de alto pH ter sido enxaguado em o hidrogel secado, o hidrogel pode ser introduzido através de um micro cateter carregado com sangue ou soro em um pH fisiológico. O hidrogel não se expandirá até que os grupos aminas protonem.

[009]Em uma realização descrita aqui está um dispositivo para implantação compreendendo um macrômero formatável etilenicamente insaturado de baixo peso molecular; um monômero etilenicamente insaturado; e um agente de visualização, em que o dispositivo contenha nenhum membro de apoio. Em uma realização, os membros de apoio são metálicos.

[010]Em uma realização, o macrômero tem um peso molecular de cerca de 100 gramas/mol a cerca de 5000 gramas/mol. Em uma outra realização, o hidrogel é ambientalmente responsivo, o monômero etilenicamente insaturado compreende um ou mais grupos funcionais ionizáveis.

[011]Em uma realização, o macrômero compreende polietileno glicol, propileno glicol, poli (óxido de tetrametileno), poli (etileno glicol) diacrilamida, diacrilato de poli (etileno glicol), dimetacrilato de poli (etileno glicol), derivados do mesmo, ou combinações do mesmo. Em outra realização, o mero etilenicamente insaturado compreende Ν,Ν’-metilenobisacrilamida, N-vinil pirrolidona, 2-hidroxietil metacrilato, e derivados do mesmo, ou combinações do mesmo.

[012]Em uma realização, os agentes de visualização incluem elementos radiopacos compreendendo um anel aromático tendo um ponto de insaturação simples e pelo menos um átomo de iodo, tântalo, bário, sais do mesmo e combinações do mesmo. Em uma realização, o agente de visualização um anel aromático tendo um ponto de insaturação simples e dois átomos de iodo. Em uma realização, o agente de visualização compreende gadolínio ou óxido de ferro de modo a imprimir visibilidade sob imagem de ressonância magnética.

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5/24 [013]Em uma realização, o monômero etilenicamente insaturado e o agente de visualização compreende 2,4,6-triiodofenil penta-4-enoato, 5-acrilamido-2,4,6triiodo-, n’-bis-(2,3 dihidroxipropila) isoftalamida, derivados dos mesmos ou combinações dos mesmos.

[014]Em uma realização, a polimerização do macrômero e o monômero são indicados por Ν,Ν,Ν’,Ν’’-tetrametiletilenodiamina, persulfato de amônia, azobisisobutironitrila, peróxido de benzoíla, 2,2’-azobis (2-metilpropionamidina) dicloridrato, derivados do mesmo e ou combinações do mesmo.

[015]Em uma realização, os grupos funcionais ionizáveis compreendem grupos acídicos ou grupos básicos. Em uma realização, o grupo básico compreende grupos amina, derivados dos mesmos ou combinações dos mesmos. Em outra realização, os grupos acídicos compreendem um ácido carboxílico, derivados dos mesmos ou combinações dos mesmos.

[016]Em uma realização, o hidrogel é substancialmente livre de acrilamido. Em outra realização, o hidrogel é bioabsorvível.

[017]Em uma realização aqui descrita está um método para preparação de um dispositivo para implantação em um animal caracterizado pelo fato de compreender: a) a combinação de um macrômero formatável etilenicamente insaturado de baixo peso molecular, um monômero etilenicamente insaturado; um agente de visualização e um solvente para preparar uma solução de pré-polímero; e b) tratamento da solução de polímero para preparar um hidrogel que é expansível em condições fisiológicas.

[018]Em uma realização do método, o solvente compreende água, diclorometano, acetona, álcool isopropila, etanol ou combinações dos mesmos. Em outra realização, o macrômero formatável insaturado etilenicamente de baixo peso molecular tem um peso molecular de cerca de 100 gramas/mol a cerca de 5000 gramas/mol. Em ainda outra realização, o monômero etilenicamente insaturado comPetição 870180033052, de 24/04/2018, pág. 19/42

6/24 preende grupos funcionais ionizável.

[019]Em uma realização do presente método, o solvente compreende cerca de 20 por cento em peso a cerca de 80 por cento em peso da solução de prépolímero. Em ainda outra realização, o monômero compreende cerca de 40 por cento a 80 por cento em peso da solução de pré-polímero.

[020]Em uma realização, o método adicionalmente compreende a etapa de adição um segundo um monômero etilenicamente insaturado para a solução de prépolímero.

[021 ]Em uma realização do presente método, os grupos funcionais ionizável compreende grupos básicos e a etapa de tratamento compreende a deprotonação dos grupos básico em pHs maiores que pKa ou a protonação dos grupos básicos em pHs de menos que o pKa dos grupos básicos. Em outra realização do método, os grupos funcionais ionizável compreende a protonação dos grupos acídicos a pHs de menos que o pKa ou deprotonação dos grupos acídicos a pHs maiores que o pKa dos referidos grupos acídicos.

[022]Em outra realização, um dispositivo é descrito para implantação compreendendo: um macrômero formatável insaturado etilenicamente de baixo peso molecular com um peso molecular de cerca de 100 gramas/mol a cerca de 5000 gramas/mol; um monômero insaturado etilenicamente; e um agente de visualização, em que o dispositivo contém membros de apoio não metálicos.

DESCRIÇÃO DETALHADA [023]Conforme aqui descrita, tratam-se de equipamentos, composições, sistemas e métodos conexos para oclusão de estruturas e má formações resultantes de um ou mais doenças vasculares periféricos e/ou cerebrais. Filamentos de hidrogel compreendendo um ou mais agentes de visualização tendo taxas de expansão controladas e remotas que são usadas para tratar estas estruturas e má formações, daí permitindo a reposição do dispositivo, uma vez que o lado interno da estrutura ou

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7/24 de má formação. Adicionalmente, os filamentos de hidrogel incluindo um ou mais agentes de visualização, por exemplo, elementos radiopacos ou carregadores, com taxas de controles de expansão da uma cirurgia em uma porção suficiente de tempo para apropriadamente posicionar o filamento sem a necessidade de imprimir uma corrida como um resultado da expansão de filamento imediato.

[024]De forma geral, a taxa controlada de expansão dos filamentos de hidrogel é aplicada através da incorporação de monômeros etilenicamente insaturado com grupos de função ionizável (por exemplo grupos básicos ou acídicos). Por exemplo, se o a ido acrílico está incorporado dentro da rede polimérica reticulada, o hidrogel fica incubado em uma solução de baixo pH para acídicos protonado, ácidos carboxílicos. Após o excesso de pH de baixa solução tenha sido enxaguado e o hidrogel secado, o hidrogel pode ser introduzido através de micro cateter carregado com sangue ou soro em um pH fisiológico. O hidrogel não pode e não expandirá até que os grupos de ácido carboxílico deprotonatem. Reciprocamente, se um monômero básico contendo amina estiver incorporado na rede reticulada, o hidrogel está encubado em uma solução de pH alto para deprotonar aminas. Após o excesso de solução de alto pH tiver sido enxaguado e o hidrogel secado, o hidrogel pode ser introduzido através de um micro cateter carregado com sangue ou soro a um pH fisiológico. O hidrogel não pode e não se expandirá até que os grupos amina sejam protonados.

[025]Em uma realização, se os grupos acídicos ou básicos forem utilizados nas espécies monoméricas de acordo com a presente descrição, os dispositivos aqui descritos são expansíveis em condições fisiológicas. Condição fisiológica conforme usado aqui significa uma condição tendo pelo menos uma característica ambiental encontrada dentro ou no corpo humano. Tais características incluem ambiente isotônicas, em um pH ambiente tamponado, ambiente aquoso, um pH de cerca de 7, ou combinações do mesmo e pode ser encontrado em, por exemplo, uma solução

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8/24 isotônica, água, sangue, fluido espinhal, plasma, soro, humor vítreo ou urina.

[026]Em uma realização geralmente aqui descrita, são dispositivos para implantação compreendendo um macrômero formatável insaturado etilenicamente insaturado de baixo peso molecular; um monômero insaturado etilenicamente; e um elemento de visualização, em que o dispositivo contenha nenhum membro de apoio. Em uma realização, o dispositivo contém um ou mais membros de apoio, porém aqueles membros de apoio não são metálicos. Membros de apoio não metálicos podem ser poliméricos. Em uma realização, os dispositivos têm um ou mais membros de apoio visualizável ou não radio opaco. Em algumas realizações, membros de apoio não são necessários nos dispositivos aqui descritos para controlar a expansão do hidrogel, e tal como, eles não são incorporados dentro do aparelho e sistemas aqui descritos.

[027]Adicionalmente, a ausência de membros de apoio metálico dos dispositivos aqui descritos permite para melhor resolução sob vários procedimentos de imagem. Membros de apoio metálico, por exemplo, pode distorcer a imagem de um dispositivo para produzir labaredas ou reflexões dos membros de apoio metálico dentro da imagem. Desta forma, proporcionar um dispositivo com nenhum membro de apoio metálico, porém incluindo um ou mais agentes de visualização, tais como elementos de radiopaco ou carregadores, conforme aqui ensinado permite a um versado na técnica para ser atinente a uma mais precisa e acurada imagem do dispositivo ambos, durante e após a implantação. Tais dispositivos com nenhum membro de apoio metálico pode incluir membros de apoio não visíveis para técnicas de imagem, por exemplo membros de apoio polimérico.

[028]Em outra realização aqui descrita é um método para preparação um dispositivo para implantação em um ser compreendendo as etapas de combinar um macrômero formatável etilenicamente insaturado de baixo peso molecular; um monômero etilenicamente insaturado; o elemento de visualização, e um solvente para

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9/24 preparar uma solução de pré-polímero; e tratar a solução pré-polímero de modo a preparar o hidrogel que é expansível em condições fisiológicas.

[029]De forma geral, a solução pré-polimérica é compreendida de um solvente, macrômero etilenicamente insaturado de baixo peso molecular, um monômero etilenicamente insaturado com um ou mais agentes de visualização, um monômero etilenicamente insaturado ionizável, um ou mais monômeros etilenicamente opcionalmente insaturado com agentes de visualização com ou sem radiopacidade, e um porosígeno opcional. Alternativamente, a solução pré-polímero está compreendida de um solvente, um macrômero difuncional etilenicamente insaturada, monômero opcional etilenicamente insaturado ou monômeros, reticulados opcionais, e um ou mais agentes de visualização, tais como elementos radiopacos ou carregadores, que incluem, porém não são limitados a, bário, tântalo, platina e ouro.

[030]O solvente na solução pré-polímero serve para completamente dissolver de todos os macrômero dentro da solução pré-polímero. Se um monômero liquido (por exemplo 2-hidroxietil metacrilato) é usado, um solvente pode não ser necessário. O solvente, se necessário, é selecionado com base na solubilidade dos macrômeros e monômeros. Solventes preferidos são álcool isopropila (IPA, isopropanol), etanol, água, diclorometano e acetona; contudo, um número de outros solventes poderia ser utilizados e são conhecidos por aqueles versados na arte. Concentrações de solventes preferidos variam de cerca de 20% em peso médio a 80% em peso médio da solução de pré-polímero, mais preferivelmente de 40% de peso médio a cerca de 60% em peso médio. Em uma realização preferida, a concentração de solvente é de cerca de 30% em peso médio da solução de pré-polímero.

[031] O macrômero formatável etilenicamente insaturado de peso molecular baixo serve para reticular as cadeias de polímero durante a polimerização e aplicar flexibilidade ao polímero resultante. Tais macrômeros incluem pelo menos um grupo etilenicamente insaturado e dois locais funcionais. Em uma realização, pelo menos

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10/24 um grupo etilenicamente insaturado pode ser um dos locais funcionais, ou podem ser ambos locais funcionais. Em uma realização, os macrômeros descritos aqui têm um peso molecular baixo. Os macrômeros aqui descritos têm um peso molecular variando de 100 g/mol a cera de 5.000 g/mol a cerca de 2.500 g/mol, mais preferivelmente de cera de 400 g/mol a cerca de 1.000 g/mol. Um macrômero preferido é poli(etileno glicol) diacrilamida devido a sua compatibilidade e solubilidade em uma ampla variedade de solventes. Se a degradação do polímero resultante for desejada, um macrômero preferido é diacrilato de poli(etileno glicol). Alternativamente, mais macrômeros hidrofóbicos tais como os polieteres poli (propileno glicol) e poli (óxido de tetrametileno) ou derivados de poliolefinas tais como poli (etileno) são adequados. Outros macrômeros adequados incluem polietileno glicol, propileno glicol, e dimetacrilato de poli (etileno glicol).

[032]“Etilenicamente insaturado” conforme aqui usado geralmente descreve um composto com um grupo tal como, porém, não limitado a vinil, acrilato, metacrilato, ou grupos acrilamido incluindo derivados do mesmo ou combinações do mesmo.

[033]Um macrômero “formatável” é aqui usado para descrever rigidez relativa do macrômero e sua habilidade a segurar uma forma em particular. Por exemplo, um macrômero formatável de acordo com a presente descrição pode ser formado usando um dispositivo tal como mandril e pode segurar a forma resultante para implantação.

[034]Os monômeros etilenicamente insaturado com um ou mais agentes de visualização servem para acionar a visualização do polímero resultante sob o método de visualização apropriado. Em uma realização, monômeros etilenicamente insaturados compreendem elementos radiopacos ou elementos radiopacos isolado que servem para acionar a radiopacidade ao polímero resultante. Anéis aromáticos com insaturações simples e um ou mais átomos de iodo são preferidos monômeros etilenicamente insaturados com elementos radiopacos. Exemplos incluem 2,4,6Petição 870180033052, de 24/04/2018, pág. 24/42

11/24 triiodofenil penta-4-enoato e 5-acrilamido-2,4,6-triiodo-n,n’-bis-(2,3 diidroxipropil) isoftalamida. Concentrações preferidas do monômero insaturado com elementos radiopacos variam de cerca de 40% em peso médio a cerca de 80% da solução de prépolímero, mais preferivelmente cerca de 40% a cerca de 60% em peso médio da solução de pré-polímero. Alternativamente, elementos radiopacos ou carregadores tais como tântalo, bário ou sais dos mesmos podem ser incorporados dentro da solução de pré-polímero quer no lugar dos elementos radiopaco ou na adição a eles. Cargas de carregamento radiopaco variam de cerca de 40% em peso médio a cerca de 60% em peso médio do polímero resultante.

[035]“Agente de visualização” conforme usado aqui refere-se a qualquer elemento que é adicionado a ou é incorporado dentro dos dispositivos aqui descritos que acionam um dispositivo de visualização do dispositivo durante ou após implantação. Os métodos de visualização incluem, porém não se limitam a Raios X, ultrassom, fluoroscopia, radiação infravermelha, métodos de luz ultravioleta, ressonância magnética e combinações do mesmo. Em uma realização, o agente de visualização pode ser um ou mais elementos radiopacos ou carregadores que acionam a radiopacidade aos dispositivos aqui descritos. Em outra realização, o agente de visualização pode ser um elemento não radiopaco ou carregador tal como gadolínio ou óxido de ferro. Os referidos não radio opacos ou carregadores não acionam a radiopacidade aos dispositivos aqui descritos e podem ser visualizados por, por exemplo, ressonância magnética.

[036]“Radiopaco” conforme aqui usado refere-se aos elementos ou carregadores conforme descritos acima que acionam a radiopacidade aos dispositivos descrito aqui e são detectáveis por um dispositivo de radiação eletrometrica tal como, porém, não limitado a raios-X, ultrassom, fluoroscopia, infravermelho, ultravioleta e combinações do mesmo. Em uma realização, os elementos radiopacos aqui descritos são detectáveis usando-se raios X fluoroscopia de raios-X.

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12/24 [037]O monômero etilenicamente insaturado ionizável serve para retardar e expansão do filamento de hidrogel, daí estabelecendo uma taxa controle da expansão. Em uma realização, pelo menos uma porção, preferivelmente de cerca de 5% a cerca de 50% em peso médio da solução de monômero, mais preferivelmente cerca de 5% a cerca de 25% em peso médio da solução de pré-polímero, dos monômeros selecionados são ionizáveis. Os monômeros ionizáveis preferidos podem ser ácidos acrílico ou ácido metacrilico. Derivados e sais de ambos os ácidos são também componentes ionizáveis adequados. Alternativamente, em uma realização, monômeros etilenicamente insaturados e ionizáveis não são utilizados.

[038]Em uma realização opcional monômeros etilenicamente insaturados com um agente de visualização que não impele radiopacidade aos dispositivos são usados para ajudar o processo de polimerização e pode ser qualquer composto etilenicamente insaturado mono ou multifuncional. Em uma realização, monômeros etilenicamente insaturados com agentes de visualização sem radiopacidade com pesos moleculares baixos são preferidos. Metacrilato de hidroxietil (por exemplo, 2hidroxietil metacrilato), hidroxietil acrilato, N-vinil pirrolidona e N, N’metilenobisacrilamida são monômeros agentes de visualização etilenicamente insaturados preferidos sem radiopacidade. Concentrações preferidas de agentes de visualização de monômeros etilenicamente insaturados sem radiopacidade são menos que cerca de 5% em peso médio, mais preferivelmente menos que cerca de 1% da solução de polímero.

[039]Em uma realização os hidrogéis e dispositivos aqui descritos adicionalmente compreendem agentes de visualização tais como, gadolínio, ou óxido de ferro em adição aos elementos radiopaco para acionar visibilidade dos dispositivos sob imagem de ressonância magnética. Em outra realização, o gadolínio ou óxido de ferro são usados ao invés ou em lugar dos elementos radiopacos.

[040]O porosígeno opcional serve para acionar poros no polímero resultante.

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A porosidade de material hidrogel é transmitida como um resultado de uma suspensão supersaturada de um porosígeno na solução de pré-polímero. Um porosígeno que não é solúvel na solução de pré-polímero, porém não é solúvel na solução de lavagem, pode também ser usada. Em uma realização, o cloreto de sódio e o porosígeno preferido. Em outras realizações, gelo, sacarose, e bicarbonato de sódio podem também serem usados como porosígenos. É preferido que o tamanho de partícula do porosígeno seja de menos que cerca de 25 mícron, mais preferivelmente menos que cerca de 10 mícron. Os pequenos tamanhos de partículas ajudam a suspensão do porosígeno no solvente. Concentrações preferidas do porosígeno são menos que cerca de 50% em peso médio, mais preferivelmente menos que 20% em peso médio da solução de pré-polímero. Em algumas realizações de acordo com a presente invenção um porosígeno não é utilizado.

[041 ]A solução pré-polímero pode ser reticulada por redução de oxidação, radiação, calor, ou qualquer outro método conhecido na arte. A reticulação de radiação da solução de pré-polímero pode ser alcançada com luz ultravioleta ou luz visível com iniciadores adequados ou radiação de ionização (por exemplo feixe elétron ou raio gama) sem indicadores. A reticulação pode ser alcançada pela aplicação de calor, quer por convencionalmente aquecer a solução usando uma fonte de calor tal como um poço de aquecimento, ou pela aplicação de luz infravermelha à solução de pré-polímero.

[042]Em uma realização preferida, o método de reticulação utiliza azobisisobutironitrila (AIBN) ou outro derivado de AIBN solúvel em água (2,2”-azobis(2metilpropionamidina)dicloridrato. Outros agentes reticuladores úteis de acordo com a presente descrição incluem Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametiletilenodiamina, persulfato de amônia, peróxidos de benzoíla, e combinações dos mesmos, incluindo azobisobutironitrilas. Em uma realização, o AIBN ou derivado do mesmo é usado em uma temperatura elevada. Após a adição de AIBN, a solução de pré-polímero é injetada dentro do poPetição 870180033052, de 24/04/2018, pág. 27/42

14/24 li(etileno) entubando com um diâmetro interno variando de 0o12 polegadas a 0,075 polegadas e incubadas por diversas horas a 80^sC. A seleção do tubo do poli(etileno) transmite micro cateter ou compatibilidade de cateter. Para direcionamento através de micro cateteres, diâmetros de tubo de poli(etileno) de cerca de 0,012 polegadas a cerca de 0,025 polegadas são preferidas. Para direcionamento através dos cateteres tipo Tamanho Francês 5 (French Size) (Fr), diâmetros de tubo de poli(etileno) de cerca de 0,030 polegadas a cerca de 0,050 polegadas são preferidos. Alternativamente, HYTREL ® (DuPont, Wilmington, DE) são tubos do mesmo diâmetro podem ser utilizados. O tubo HYTREL ® pode ser dissolvido em solventes que facilitam a remoção do polímero do tubo.

[043]Se o tubo de poli(etileno) estiver envolvido em torno de um mandril anterior à polimerização da solução de pré-polímero, o polímero resultante manterá o formato do poli(etileno) ou do tubo HYTREL ®, primariamente como um resultado do macrômero formatável dentro da solução de pré-polímero. Usando esta técnica, helicoidal, tornado e formas complexas pode ser transmitida ao polímero. A memória da forma transmitida é fortemente influenciada pela seleção macrômera. Mais hidrofóbicos, os monômeros retêm suas formas transmitidas de forma melhor que os macrômeros hidrofílicos. Dá-se preferência a um macrômero formatável etilenicamente insaturado a ser usado nesta realização.

[044]Em uma realização, os dispositivos aqui descritos são responsivos ambientalmente. Responsivo ambientalmente aqui mencionado significa que os dispositivos mudam de alguma forma em resposta ao ambiente circundante. Em uma realização, esta resposta, ao meio ambiente circundante está na forma de uma taxa controlada de expansão. Uma taxa controlada de expansão dos hidrogéis aqui descritos é alcançado através de protonação/depronotação de grupos funcionais ionizáveis presentes dentro ou na rede hidrogel. Uma vez que o hidrogel tenha sido preparado e os macrômeros desincorporados, monômeros e oligômeros tenham sido lavados,

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15/24 as etapas para controle da taxa de expansão podem ser realizadas.

[045]Se os monômeros com grupos de ácido carboxílico são incorporados dentro da rede de hidrogel, o hidrogel é encubado em uma solução de baixo pH. Os prótons livres na solução protona os grupos ad ácidos carboxílicos dentro da rede de hidrogel. O comprimento de incubação, temperatura durante a incubação, e o pH da solução influencia a quantidade de controlar a taxa de expansão. Geralmente, o comprimento e a temperatura da incubação são diretamente proporcionais à quantidade do controle de expansão, enquanto o pH da solução é inversamente proporcional. Surpreendentemente, foi encontrado que o teor de água da solução de tratamento também afeta o controle de expansão. À medida que o teor de água aumenta, o hidrogel fica habilitado a se expandir mais na solução de tratamento e ela está presumida que um número aumentado de grupos de ácido carboxílico estão disponíveis para a protonação. Uma otimização de teor de água e do p\h pode ser reivindicada para controle máximo da taxa de expansão. Após a incubação ser concluída, o a solução de tratamento em excesso é lavada e o material hidrogel é secado. Foi observado que o hidrogel tratado com uma solução de pH baixo seca até uma dimensão menor que o hidrogel não tratado. Em uma realização, hidrogéis menores dimensionados são utilizados desde que encaminhe estes materiais hidrogéis através de um micro cateter é desejado.

[046]De forma contrastante, se o pH do monômeros sensitivo com grupos amina forem incorporados dentro ou na rede de hidrogel, o hidrogel é incubado em uma solução de alto pH. A deprotonação ocorre nos grupos amina da rede hidrogel em um pH alto. O comprimento da incubação, temperatura durante a incubação, e o pH da solução influencia a quantidade de controle na taxa de expansão. Geralmente, o comprimento e temperatura da incubação e pH da solução são diretamente proporcional à quantidade de controle de expansão. Após a incubação for concluída, o excesso do controle de tratamento é lavado e o material de hidrogênio é secado.

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16/24 [047]Em algumas realizações de acordo com a presente descrição, solventes não aquosos são utilizados. Nestes tipos de realizações, monômeros com ácidos carboxílicos protonados (por exemplo, ácido acrílico, ou ácido metacrilico) podem ser usados em lugar de seus sais correspondentes (por exemplo acrilato de sódio e metacrilato de sódio). O uso destes monômeros em solventes não aquosos obvia a necessidade para tratamento subsequente em soluções de baixo pH.

[048]Após o hidrogel reticulado ter sido lavado, ele é secado e um filamento hidrogel secado é produzido. O comprimento pode variar de cerca de 0,5 cm a cerca de 100 cm e o diâmetro pode variar de cerca de 0,001 polegadas a cerca de cerca de 0,100 polegadas. Em algumas realizações, um dispositivo embólico empurrável é necessário. Nestas situações, o filamento hidrogel seco é carregado para o tubo de introdução, embalada e esterilizada. Sob recepção, a cirurgia empurra o filamento hidrogel secado para dentro do micro cateter ou cateter com um fio ou outro impulsor. O filamento de hidrogel seco é então avançado descendente ao micro cateter ou cateter no local embolizador.

[049]Em uma realização, os hidrogéis descritos aqui são substancialmente livres de acrilamida. Em consequência, os hidrogéis substancialmente livres de acrilamida têm menos que cerca de 1% (em peso médio) de acrilamida por massa de hidrogel. Em outras realizações acrilamida é menos que cerca de 0,5% ou menos que cerca de 0,01 por cento da massa de hidrogel.

[050]Em outras realizações, o Hidrogel é não bioreabsorvível ou substancialmente não bioreabsorvível. Uma hidrogel “não bioreabsorvível” conforme aqui usado é biocompatível não sujeito a interrupção in vivo através da ação de etapas bioquímicas. Em uma realização, o hidrogel é substancialmente não bioreabsorvível e permanece maior que 95% intacto após 1 ano de implantação. Em outras realizações, o hidrogel substancialmente não reabsorvível permanece maior que 90% intacto após 1 ano.

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17/24 [051 ]Em uma realização adicional, o hidrogel é reabsorvível, significando que o hidrogel é biocompatível e é discriminado in vivo através da ação de etapas bioquímicas normais. Em uma realização, o hidrogel é bioreabsorvível e permanece menos que 5% intacto após 1 ano de implantação. Em outras realizações hidrogel é bioabsorvível e permanece menos que 5% intacto após 2 anos o de implantação. Em outras realizações, o Hidrogel é reabsorvível e permanece menos que 5% intacto após 5 anos de implantação.

[052]Em outra realização de acordo com a presente descrição, um dispositivo embólico recuperável é reivindicado. Nestas situações, um acoplador e anexado ao filamento de hidrogel seco por colagem, estampagem ou outros dispositivos conhecidos na técnica. O acoplador permite anexação a um impulsionador de direcionamento. Após anexação ao impulsionador de direcionamento, o filamento de hidrogel seco/construto impulsionador de acionamento é embalado e esterilizado. Sob recepção, um cirurgião introduz o dispositivo para dentro de um micro cateter ou cateter e o mesmo para o local de embolização. O cirurgião pode retrair e avançar o dispositivo até ser posicionado adequadamente. A este tempo, o cirurgião pode destacar o filamento de hidrogel seco de impulsionado r de direcionamento e remover o impulsionador de direcionamento do micro cateter ou cateter.

[053]Em uma outra realização, um dispositivo embólico injetável assistido é usado. Neste caso, um filamento hidrogel seco é carregado para dentro de um introdutor, embalado e esterilizado. Sob recepção, o cirurgião injeta o filamento hidrogel seco para dentro do micro cateter com uma seringa com soro ou outra solução fisiológica. O soro ou outra solução fisiológica é usada para assistir no avanço do filamento de hidrogel descendente do cateter em adição à hidratação do mesmo. O filamento hidrogel seco é em seguida avançado descendente ao micro cateter ou cateter ao local de embolização com injeções subsequentes.

EXEMPLOS

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18/24 [054]Os exemplos que seguem, são não limitativos, de algumas das aplicações biomédicas de hidrogéis com agentes de visualização aqui descritos. Será apreciado, contudo, que este material tem muitas outras aplicações médicas e não medicas em adição aos exemplos específicos aqui relatados.

EXEMPLO 1

Preparação de PEG 1000 Diacrilamida [055]Primeiro, 18 g de polietileno glicol (PEG) 1000 foi secado por destilação azeotrópica com 20m ml de tolueno. Em seguida, 7,0 ml de trietilamina foi adicionada com 4,6 ml de cloreto de metila e agitado por 4 horas. A solução foi então filtrada de modo a remover o sal e o solvente evaporado. O produto resultante foi adicionado a 150 ml de 25% de hidróxido de amônia e agitado por 2 dias. A água foi removida e o produto secado por destilação azeotrópica com tolueno. A diamina PEG secada resultante foi dissolvida em 20 ml de 3diclorometano e 50 ml de tolueno. Em seguida, 7,0 ml de trietilamina e 4,9 ml de cloreto de acrilol e foram adicionados e a reação procedida por 4 horas enquanto agitação. A solução resultante foi filtrada e o solvente foi removida deixando diacrilamida PEG 1000.

Exemplo 2

Preparação de Monômero Radiopaco [056]Primeiro,9 g de triiodofenol foi dissolvido em 150 ml de diclorometano sob argônio. Em seguida 3,15 ml de cloreto de pentanoila foi adicionado enquanto agitação. Trietilamina foi adicionado lentamente e agitado por 4 horas. A solução foi lavada com 100 ml de água e evaporado para secagem, deixando 2,4,6-triiodofenil penta-4-enoato.

Exemplo 3

Preparação de um Filamento Hidrogel Radiopaco em Clorofórmio [057]De modo a preparar um hidrogel radiopaco em um solvente orgânico, 2 g de 2,4,6-triiodofenil penta-4-enoato, 0,67 g de ácido acrílico, 1,2 g de PEG diacriPetição 870180033052, de 24/04/2018, pág. 32/42

19/24 lamida 400, 24 mg de Ν,Ν-metilenobisacrilamida e 75 mg de azobis(2metilpropionitõrila) foram dissolvidos em 2,5 ml de clorofórmio. Em seguida, a solução foi injetada com argônio por 10 minutos antes da injeção em um tubo de polietileno de 0,020 polegadas usando uma seringa de 3 cc. Os tubos foram aquecidos selados em ambas as extremidades e colocados em um forno a 80^sC por uma noite de modo a polimerizar a solução.

Exemplo 4

Preparação de um Filamento de Hidrogel Radiopaco Carregado de Bário [058]Para preparar um hidrogel radiopaco carregado de bário é um solvente orgânico, 7 g de sulfato de bário, 0,5 g de ácido acrílico, 5 g de poli(óxido de tetrametileno) diacrilamida 1000, 1,25 g de 2-hidroxietilenometacrilato, 212 mg de Ν,Νmetilenobisacrilamida e 100 mg de azobis(2-metilpropionitrila) foram dissolvidos em 3,5 ml de álcool isopropila. A solução foi então injetada com argônio por 10 minutos antes da injeção em 0,010 polegada de tubo de HYTREL ® embrulhado em torno de um mandril de 4 mm usando uma seringa de 3 cc. Os tubos foram termo selados em ambas as extremidades e colocados em um banho de água a 100^sC por 1 hora, em seguida por uma noite a 80^sC em um forno de modo a polimerizar a solução.

Exemplo 5

Preparação de um Filamento Hidrogel Radiopaco na Água [059]Para prepara um hidrogel radiopaco em água, 5 g de 2,5-acrilamido2,4,6-triiodo-n,n’-bis(2,3 dihidroxipropila) isoftalamida, 1,33 de ácido acrílico, 2,5 g PEG diacrilamida 400, 50 mg 400, 50 mg de n-vinil-2-pirrolidinona e 100 mg de 2,2’azobis(2-metilpropionamidina) dicloridrato foram dissolvidos em 10 ml de água. A solução foi então injetada com argônio por 10 minutos antes da injeção em 0,620 polegada de tubo de polietileno usando uma seringa 3 cc. Os tubos foram termo selados em ambas as extremidades e colocados em um forno a 80^sC por uma noite de modo a polimerizar a solução.

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Exemplo 6

Lavagem e Tratamento Ácido de um Filamento Hidrogel Radiopaco [060]Para o hidrogel polimerizado de acordo com o Exemplo 3, os tubos foram cortados em seções de 3 polegadas e colocados em acetona por 1 hora. Na acetona, o hidrogel expandiu-se cão 2 horas, a acetona foi trocada e o Hidrogel foi lavador por outras 2 horas. A acetona foi removida e o hidrogel secado em um forno a vácuo por 2 horas a 50^sC.

[061]Para hidrogéis polimerizadas de acordo com o Exemplo 4, o hidrogel foi removido por dissolução do tubo em uma solução de 20% de fenol em clorofórmio. Após o tubo ter sido dissolvido, a solução de fenol foi trocada com clorofórmio e lavada por 1 hora. Após 1 hora, o clorofórmio foi trocado e o hidrogel foi lavado por uma outra 1 hora. O clorofórmio foi removido e o hidrogel secado em forno a vácuo por 2 horas a 50^sC. Para remover todos os monômeros não reagidos, o hidrogel foi colocado em etanol por 12 horas. Após 12 horas, o etanol foi trocado e lavados por 2 horas. Após 2 horas, o etanol foi trocado e o hidrogel lavado por outras 2 horas. O etanol foi removido e o hidrogel secado em um forno a vácuo por 12 horas.

[062]Para hidrogel polimerizado de acordo com o Exemplo 5, os tubos foram cortados em seções de 3 polegadas e colocados no forno a vácuo por 6 horas a 50^s.C. Uma vez que o hidrogel foi secado, ele pode ser impulsionado para fora dos tubos usando-se um mandril. O hidrogel foi lavado em água por 2 horas. Após 2 horas a água foi trocada e o hidrogel foi lavado por umas outras 2 horas. A água foi removida e o hidrogel foi secado em um forno a vácuo por 2 horas a 50^sC.

[063]O tratamento ácido dos hidrogéis consistiu de incubação em ácido hidroclórico 1N (HC1) por 4 horas a 37°C. Após 4 horas o ácido foi decantado. O hidrogel foi incubado em 99% de álcool isopropil por 1 hora para remover qualquer ácido remanescente. O hidrogel foi secado em um forno a vácuo por 1 hora a 5^SC para remover o álcool isopropil remanescente.

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Exemplo 7

Anexação de um Filamento Hidrogel Radiopaco a um Impulsionador [064]O filamento hidrogel radiopaco pode ser anexado a um V-TRAK® (MicroVention, Inc, Aliso Viejo, CA) ou impulsionador hidráulico. Para anexar o hidrogel ao um impulsionador V-TRAK, uma seção de 0,002 polegadas de sutura de tubo de poli(etileno) foi roscado através de um acoplador. O acoplador consistiu de um cilindro oco de titânio em uma extremidade e um buraco final. A sutura de tubo de poli(etileno) foi atado em um puxador tal que ela poderia não ser retirado. O hidrogel foi colado o acoplador no topo do puxador usando um adesivo. A outra extremidade do tubo de poli(etileno) roscado no impulsionador V-TRAK® e atado.

[065]Para anexar o hidrogel em um impulsionador hidráulico, um acoplador de projétil foi usado. O gel foi colado no acoplador usando-se adesivo e anexado ao impulsionador hidráulico usando tubo de PET termo enrugado.

EXEMPLO 8

Medição de Força de Flambaqem [066]Para comparar a habilidade do filamento de hidrogel radiopaco do Exemplo 6 para implantar dentro da bolsa de aneurisma com outras bobinas marcadas presentemente, a força de flambagem de uma variedade de dispositivos foi determinada. Neste teste, aproximadamente uma polegada de peças dos dispositivos foram anexados a cerca de 15 polegada de peças de tubo hipo quer por soldagem ou tubo de enrugamento de poli(etileno). A extremidade do hipo tubo dos construtos foi anexada a um instron 5543 do Sistema de Testagem de Coluna Simples, um sistema usado para medir os dados de força dos materiais. O construto foi avançado descendente um canal de extremidade morta em um bloco de poli(carbonato). Quando os dispositivos atingiram o fundo do canal, ele foi forçado a um cinto e a força correspondente foi medida.

GruDO

Forca de Deformação ία)

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HYPERSOFT® Bobina de Platina (Microvention Te- rumo, Inc,. Aliso Vieio, CA)	0.6 ±0.4
MICROPLEX® Bobina de Platina0,010 bobina (Micro- Vention, Terumo, Inc., Aliso Vieio, CA)	2.3 ±1.0
HIDROCOIL® 10 (Micro Terumo, Inc, Aliso Vieio, CA)	11 ±4
Filamento de Hidrooel Radiopaco	0,5 ±0,4

[067]Três tipos de sistemas de bobinas marcadas presentemente foram testados e comparados ao filamento hidrogel radiopaco do Exemplo 6. A primeira bobina testada foi uma HYPERSOFT® Platinum Coil. A bobina de platina Hypersoft® é uma bobina de terminação de platina macia com um diâmetro externo de 0,012 polegada e um tamanho filar de 0,002 polegada. A segunda bobina testada foi uma Bobina de Platina MICROPLEX®. O MICROPLEX® Platinum Coil é uma bobina de carga de platina com um diâmetro externo de 0,010 polegada e um tamanho filar de 0,020 polegada. A bobina YPERSOFT Platinum e a bobina MICROPLEX Platinum são bobinas helicoidais de platina macia com hidrogel não expandido. A terceira bobina era o sistema HIDROCOIL® 10. O sistema HIDROCOIL 10 é uma bobina de platina em um diâmetro externo de 0,008 polegada e um tamanho filar jaquetado com um hidrogel poli(acrilamido- ácido acrílico) e rebobinado com uma bobina de platina distendida.

[068]Estatísticas significativamente diferenças a força de flambagem do filamento de hidrogel radiopaco e a bobina HYPERSOFT ® Platinum, uma bobina de platino extremamente macia, não foram observadas. O experimento demonstrou que o filamento hidrogel radiopaco tem características de implante macio adequadas para dispositivos embólicos.

Exemplo 9

Medição da Resistência à Dobra [069]A resistência à dobra das amostras de hidrogel não expandida e a rePetição 870180033052, de 24/04/2018, pág. 36/42

23/24 sistência à dobra da micro bobina de platina injetável foram obtidas usando-se um testador de rigidez de amostra tubular Gurley 4171 ET com um contrapeso de 5 g anexado a uma frente de medição. O comprimento da amostra era de uma polegada. A média de três repetições cada uma estão sumarizadas na tabela a seguir.

Amostra	Resistência Medida (mg)
D-51 filamento de hidrogel radiopaco	0,9 ±0,4
0.008 polegada micro bobina de platina	0,6 ±0,2

[070]O resultado ilustra pouca diferença em rigidez relativa entre o filamento de hidrogel radiopaco e a microbobina de platina. Os resultados demonstram que a flexibilidade de uma bobina de platina injetável pode ser alcançada com filamento de hidrogel radiopaco.

Exemplo 10

Avaliação de Filamento de Hidrogel Radiopaco Injetável [071]Dispositivos construídos de formulações de hidrogel radiopaco carregado de bário foram avaliados em um modelo de fluxo ajustado com um recipiente tortuoso. Um micro cateter de fluxo dirigido (Boston Scientific Spinnaker 1,5 F) foi colocado no recipiente. Dispositivos variando de 5 cm a 30 cm em comprimento foram injetados através do micro cateter usando-se uma seringa de 3cc. Os dispositivos foram avaliados na introdução, monitoramento, implantação e embalagem. Para atingir um passe para Introdução. O monitoramento e a implantação, o implante deve introduzir, monitorar e implantar usando-se uma seringa de 3cc sem incidente. Para se alcançar um passe para embalagem, o implante precisa embalar em um recipiente tortuoso similar a uma bobina de platina de 0,008 polegada.

Formulação	Intro	Monitoramento	Implante	Embalagem
D-51 filamento de hidrogel radiopaco	Passar	Passar	Passar	Passar
0,008 polegada de	Passar	Passar	Passar	Passar

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bobina de platina

[072]Os resultados ilustram que os filamentos de hidrogel radiopaco podem ser implantados em uma etapa tortuosa de uso simulado e desempenho consistente com outros dispositivos embólicos tais como bobinas de platina.

Exemplo 11

Avaliação de Hidrogel de Polímero Radiopaco em Aneurisma Experimental [073]Três aneurismas de elastase de coelhos foram embolizados com filamentos de polímero radiopaco. A largura do aneurisma, comprimento e o gargalo variavam de 2.4 a 3.6 mm, 4,7 para 8.88 mm, e 2.4 para 4,2 mm, respectivamente. Um micro cateter Cordis RAPIDTRANSIT® Cordis Corporation, Miami Lake, FL) foi colocado dentro do bolsão do aneurisma. De um a três filamentos hidrogel radiopaco foram implantados dentro do bolsão do aneurisma. Uma angiografia demonstrou completa oclusão de todos os três aneurismas como um resultado da embolização. Uma pós embolização de 6 semanas, a oclusão dos três aneurismas foi demonstrada por angiografia. Os aneurismas foram coletados e histologicamente processados. As seções demonstraram completa carga do saco de aneurisma com os filamentos de hidrogel radiopaco tecido fibroso organizado/organizando nas fissuras entre os filamentos hidrogel radiopaco, e uma resposta inflamatória consistindo de macrofagias e umas poucas células gigantes. Estes resultados ilustraram que os filamentos hidrogel radiopaco podem ser implantados em aneurismas experimentais e extrair uma resposta de corpo estranho consistente com outros dispositivos embólicos.

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Dispositivo para implantação CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:

um filamento de hidrogel compreendendo um macrômero moldável etilenicamente insaturado compreendendo um vinil, acrilato, metacrilato ou acrilamida de poli(etileno glicol), propileno glicol, poli(óxido de tetrametileno), derivados dos mesmos, ou combinações dos mesmos, tendo um peso molecular de 100 g/mol a 5000 g/mol;

um monômero etilenicamente insaturado compreendendo N,N’metilenobisacrilamida, N-vinil pirrolidinona, 2-hidroxietil metacrilato, derivados dos mesmos ou combinações dos mesmos; e um agente de visualização, em que os membros de suporte são excluídos do referido dispositivo.
2. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido hidrogel é tratado com ácido ou tratado com base.
3. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido monômero etilenicamente insaturado compreende grupos de ácido carboxílico ou grupos amina.
4. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido agente de visualização compreende um anel aromático tendo um ponto de insaturação simples e átomos de iodo.
5. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido agente de visualização compreende gadolínio ou óxido de ferro.
6. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido monômero etilenicamente insaturado e o referido agente de visualização compreende 2,4,6-triiodofenil penta-4-enoato, 5-acrilamido-2,4,6-triiodon,n’-bis-(2,3 diidroxipropil) isoftalamida, derivados dos mesmos ou combinações dos

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2/3 mesmos.
7. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido macrômero e o referido monômero são reticulados com Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametiletilenodiamina, persulfato de amônia, azobisisobutironitrila, peróxidos de benzoíla, 2,2-azobis(2-metilpropionamidina) dicloridrato, derivados dos mesmos ou combinações dos mesmos.
8. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que acrilamida é excluída do referido dispositivo.
9. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido hidrogel é não bioabsorvível.
10. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1 CARACTERIZADO pelo fato de que o referido hidrogel é bioabsorvível.
11. Método para preparação do filamento de hidrogel, como definido na reivindicação 1, para implantação em um animal, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:

a) combinar o macrômero moldável etilenicamente insaturado, o monômero etilenicamente insaturado e o agente de visualização, e um solvente para preparar uma solução de pré-polímero;

b) reagir a solução de pré-polímero para criar o filamento de hidrogel; e

c) tratar o referido filamento de hidrogel em uma solução ácida ou básica para tornar o filamento de hidrogel expansível em condições fisiológicas.
12. Método, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido solvente compreende água, diclorometano, acetona, álcool isopropílico, etanol ou combinações dos mesmos.
13. Método, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido solvente compreende 20% peso/peso a 80% peso/peso da solução de pré-polímero.

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14. Método, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido monômero compreende 40% a 80% em peso da solução de prépolímero.
15. Método, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda a etapa de adicionar um segundo monômero etilenicamente insaturado à referida solução de pré-polímero.
16. Método, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que a referida etapa de tratamento compreende a deprotonação dos referidos grupos aminos em pHs maiores que o pKa ou protonação dos referidos grupos aminos em pHs menores que o pKa dos referidos grupos aminos.
17. Método, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que a referida etapa de tratamento compreende a protonação dos referidos grupos de ácidos carboxílicos em pHs menores que o pKa ou a deprotonação dos referidos grupos de ácidos carboxílicos em pHs maiores que o pKa dos referidos grupos de ácidos carboxílicos.

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