DE69528876T2

DE69528876T2 - Embolisches Gefässverschlussmittel

Info

Publication number: DE69528876T2
Application number: DE69528876T
Authority: DE
Inventors: Takashi Hirano; Shoji Ito; Yuji Matsumaru; Shinichi Ohashi
Original assignee: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology AIST
Current assignee: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology AIST
Priority date: 1994-06-03
Filing date: 1995-03-15
Publication date: 2003-09-18
Anticipated expiration: 2015-03-16
Also published as: EP0704217A3; DE69528876D1; JP2535785B2; US5525334A; JPH07330618A; EP0704217B1; EP0704217A2

Description

Die Erfindung betrifft den embolischen Gefäßverschluß oder insbesondere den embolischen Gefäßverschluß, bei dem ein flüssiges embolisches Gefäßverschlußmittel, das bei Körpertemperatur coaguliert werden kann, in das Blutgefäß eines Patienten eingebracht wird, so daß die Blutung am offenen Ende des Gefäßes gestillt oder die Heilung eines erkrankten Blutgefäßes durch den embolischen Gefäßverschluß des erkrankten Blutgefäßes durch anschließende Coagulation des embolischen Gefäßverschlußmittels ohne Durchführung eines operatives Verfahrens erleichtert wird. Erfindungsgemäß wird somit ein neues embolisches Gefäßverschlußmittel bereitgestellt.
Als Folge des bemerkenswerten Fortschritts in der Medizintechnik in den letzten Jahren wird nun als therapeutische Maßnahme häufig ein intravaskulärer chirurgischer Eingriff von der Innenseite der Blutgefäße als eine Anwendung der Röntgentechnik für die Angiographie vorgenommen. Bei der Durchführung eines solchen intravaskulären chirurgischen Eingriffs ist der Einsatz eines Mittels zum embolischen Gefäßverschluß unter Verwendung eines embolischen Gefäßverschlußmittels, durch das das Blutgefäß, an dem der chirurgische Eingriff vorgenommen wird, zur Stillung der Blutung an dessen offenem Ende verschlossen wird, essentiell. Es wird außerdem erwartet, daß ein erkranktes Blutgefäß durch einen embolischen Ge fäßverschluß des erkrankten Blutgefäßes ohne Durchführung eines üblichen chirurgischen. Eingriffs geheilt werden kann.
Obgleich ein vorstehend erwähntes embolisches Gefäßverschlußmittel, das eine Flüssigkeit ist, die nach Injektion in das Blutgefäß des Patienten zu einer nicht fließbaren Masse coaguliert oder umgewandelt werden kann, mehreren Anforderungen genügen muß, und zwar daß es eine Flüssigkeit ist, die zur glätten Injektion in Blutgefäße ohne Schwierigkeit geeignet ist, daß die zur Coagulation in dem Blutgefäß eines lebenden Körpers benötigte Zeitdauer in einem Bereich kontrolliert werden kann, daß es im menschlichen Körper stabil und für ihn nicht toxisch ist, daß es ohne Bewirkung einer Denaturierung einer Sterilisationsbehandlung standhalten kann, daß das Coagulat des Mittels wieder aufgelöst werden kann, beispielsweise bei einer unvorhergesehenen Schwierigkeit aufgrund eines Gefäßverschlusses eines gesunden Blutgefäßes, um die Blutzirkulation wieder herzustellen, das es gegenüber Röntgenstrahlen kontrastgebend ist, um den Nachweis der Stelle zu erleichtern, an der der embolische Gefäßverschluß vorgenommen wurde und so weiter, ist kein embolisches Gefäßverschlußmittel verfügbar, das alle diese Anforderungen erfüllen kann.
Beispielsweise umfassen bisher bekannte embolische Gefäßverschlußmittel eine polymerisierbare monomere Verbindung, wie n-Butylcyanoacrylat, die nach Injektion in das Blutgefäß eines Patienten in ein Polymer übergeführt werden kann, und eine Lösung eines Polymers in einem organischen Lösungsmittel, wie Ethylalkohol und Dimethylsulfoxid, wovon das Lösungsmittel bei Injektion in ein Blutgefäß durch Diffusion von dem Gewebe des Blutgefäßes unter Zurücklassen des Polymermaterials absorbiert wird. Beispiele für ein zu diesem Zweck geeignetes Polymer umfassen Copolymere, die aus Ethylen- und Vinylalkohol-Gruppierungen, die in Dimethylsulfoxid löslich sind, bestehen, Polyvinylacetat, das in Ethylalkohol löslich ist, und ein handelsübliches Produkt, das unter der Handelsbezeichnung Eudragit (ein Copolymer von (Meth)acrylatmonomeren, ein Produkt von Röhm Pharma Co., Germany) im Handel ist und in Ethylalkohol löslich ist.
Das oben genannte Butylcyanoacrylat wirkt, wenn es polymerisiert wird, als Klebstoff, so daß die Verwendung hiervon als embolisches Gefäßverschlußmittel das Risiko von Komplikationen für den Patienten einschließt. Die Mittel vom Lösungstyp aus der letztgenannten Klasse sind wegen der Absorption des organischen Lösungsmittels durch den lebenden Körper unvermeidbar von Schwierigkeiten begleitet. Beispielsweise neigt Ethylalkohol im Blutgefäß zu Dermatopathie, und bei Dimethylsulfoxid tritt, abgesehen von physiologischen Wirkungen auf den lebenden Körper, das Problem der Löslichkeit verschiedener Polymere auf, so daß Katheter aus bestimmten Polymeren durch die Dimethylsulfoxidlösung aufgelöst werden.
Somit sind sämtliche bisher vorgeschlagene flüssige embolische Gefäßverschlußmittel aufgrund des Risikos sehr schwerer Nebenwirkungen und der verschiedenen Schwierigkeiten, für die anorganische Lösungsmittel verantwortlich sind, nicht ohne Nachteile.
Die Erfindung hat demnach das Ziel der Bereitstellung eines embolischen Gefäßverschlusses unter Verwendung eines flüssigen embolischen Gefäßverschlußnittels, das von den oben beschriebenen Problemen und Nachteilen der embolischen Gefäßverschlußsverfahren unter Verwendung herkömmlicher embolischer Gefäßverschlußmittel frei ist.
Die Erfindung betrifft ein embolisches Gefäßverschlußmittel, das eine wäßrige Lösung enthält, die 0,5 bis 50 Gew.-% eines wärmeempfindlichen Polymers enthält, das aus Monomereinheiten besteht, die eine Monomergruppierung enthalten, die durch die allgemeine Formel
-[-CH&sub2;-CR¹(-CO-NR²R³)]- (I)
dargestellt ist, wobei R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, R² ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Alkoxy-substituierte Alkylgruppe ist und R³ eine Alkylgruppe oder eine Alkoxysubstituierte Alkylgruppe ist, mit einer Grenzviskosität [η] im Bereich von 0,01 bis 6,0 dl/g in Tetrahydrofuran bei 27ºC und einer Übergangstemperatur für die Coagulation der wäßrigen Lösung durch den Phasenübergang des Polymers zu einem Coagulat im Bereich von 10 bis 37ºC.
Die oben erwähnte Monomergruppierung der allgemeinen Formel (I) wird durch Polymerisation eines N-substituierten (Meth)acrylamids oder durch Copolymerisation eines Monomergemisches, bestehend aus dem gleichen Monomer und einem oder mehreren anderen ethylenisch ungesättigten monomeren Verbindungen, wovon der Bruchteil des N-substituierten (Meth)acrylamidmonomers mindestens 10 Mol-% oder vorzugsweise mindestens 30 Mol-% oder mehr bevorzugt mindestens 50 Mol-% beträgt, erhalten.
In der Zeichnung der Figur ist eine mikroskopische Fotografie eines Schnitts durch das Nierengewebe eines Kaninchens dargestellt, die die durch das erfinderische Verfahren verschlossene Nierenarterie zeigt.
Wie vorstehend beschrieben, besteht das besonders charakteristische Merkmal der Erfindung in der Verwendung einer wäßrigen Lösung, eines speziellen wärmeempfindlichen Polymers, das bei niedrigen Temperaturen eine Flüssigkeit ist, allerdings in ein Coagulat übergeführt wird, wenn die Lösung auf eine Temperatur oberhalb einer bestimmten, für das entsprechende Polymer spezifische Übergangstemperatur im Bereich von 10 bis 37ºC erhitzt wird. Insbesondere wird eine wäßrige Lösung des Polymers in das Blutgefäß eines Patienten bei einer Temperatur injiziert, die niedriger ist als die Übergangstemperatur, worauf sich das Erhitzen der Lösung in dem Blutgefäß auf eine Temperatur anschließt, die höher ist als die Übergangstemperatur des Polymers, so daß in situ ein Coagulat gebildet wird. Da der Phasenübergang des Polymers ein reversibler Prozeß ist, kann das einmal in dem Blutgefäß gebildete Coagulat leicht durch Erniedrigung der Temperatur wieder aufgelöst werden. Es versteht sich von selbst, daß das Polymer in dem lebenden Körper absolut inert ist, so daß keine Schwierigkeiten aufgrund von Intoxikation oder anderen Nebenwirkungen verursacht werden.
Das wärmeempfindliche Polymer zur Verwendung als embolisches Gefäßverschlußmittel weist eine Molekularstruktur auf, die die Monomergruppierung enthält, die durch die oben angegebene allgemeine Formel (I) dargestellt ist. Die Monomergruppierung der Formel (I) kann aus einer einzigen Art von Monomereinheit der Formel (I) bestehen, oder sie kann aus zwei oder mehreren Arten der Monomereinheit, die jeweils in der Definition der Formel liegen, bestehen. Obgleich sich die Monomergruppierung der allgemeinen Formel (I) von einem N-substituierten (Meth)acrylamidmonomer ableitet, ist es außerdem fakultativ, daß das Polymer durch Copolymerisation eines Monomergemisches, bestehend aus dem N-substituierten (Meth)- acrylamidmonomer und einer oder mehreren Arten von anderen ethylenisch ungesättigten Comonomeren, hergestellt wird, mit der Maßgabe, daß der Bruchteil des N-substituierten (Meth)acrylamidmonomers, um die Monomereinheiten der Formel (I) zu ergeben, in dem Monomergemisch mindestens 10 Mol-% oder vorzugsweise mindestens 30 Mol-% oder mehr bevorzugt mindestens 50 Mol-% beträgt. Es ist jedenfalls essentiell, daß das Polymer in einer wäßrigen Lösung einen warmereversiblen Phasenübergang zwischen Hydrophilie bei niedrigen Temperaturen und Hydrophobie bei erhöhten Temperaturen mit einer Übergangstemperatur dazwischen aufweist. Da die Körpertemperatur von Patienten in der Regel etwa 37ºC beträgt und Schwierigkeiten auftreten, wenn die Temperatur der Injektionslösung zu niedrig ist, liegt die Übergangstemperatur wünschenswerterweise irgendwo zwischen 10ºC und 37ºC.
Als Mittel zur Bestimmung der Übergangstemperatur des wärmeempfindlichen Polymers kann eine Trübungsmessung einer wäßrigen Lösung des Polymers durchgeführt werden. Somit wird die Transmission von Licht einer Wellenlänge von 500 nm durch eine wäßrige Lösung von 1 Gew.-% des Polymers in einem Spektralphotometer gemessen, das mit einer Temperaturkontrolle ausgestattet ist, während die Temperatur mit einer Geschwindigkeit von 1ºC/- min erhöht oder erniedrigt wird und die Temperatur Ti, bei der die Lichttransmission gerade die Hälfte des Werts bei einer Temperatur von 10ºC beträgt oder kleiner ist, als Maß für die Übergangstemperatur herangezogen wird.
Abgesehen von der oben erwähnten Einschränkung hinsichtlicht der Übergangstemperatur ist es wichtig, daß das wärmeempfindliche Polymer ein mittleres Molekulargewicht aufweist, das einer Grenzviskosität bei 27ºC in Tetrahydrofuran im Bereich von 0,01 bis 6,0 dl/g oder vorzugsweise von 0,1 bis 2,0 dl/g entspricht. Wenn die Grenzviskosität des Polymers zu niedrig ist, was durch ein ungewöhnlich niedriges mittleres Molekulargewicht hiervon angezeigt wird, wäre das Coagulat der Polymerlösung zum Verschluß des Blutgefäßes zu weich, um dem Blutdruck oder anderen äußeren Kräften standzuhalten, so daß keine zufriedenstellende gefäßverschließende Wirkung erhalten werden kann. Wenn die Grenzviskosität des Polymers zu hoch ist, was einem ungewöhnlich hohen mittleren Molekulargewicht hiervon entspricht, werden anderseits bei der Herstellung einer wäßrigen Lösung des Polymers in angemessener Konzentration aufgrund abnehmender Wasserlöslichkeit des Polymers oder bei Injektion der wäßrigen Polymerlösung in das Blutgefäß aufgrund der ungewöhnlich hohen Viskosität der Lösung Schwierigkeiten oder Beeinträchtigungen angetroffen.
Die Konzentration des wärmeempfindlichen Polymers in der wäßrigen Injektionslösung liegt im Bereich von 0,5 bis 50 Gew.-% oder vorzugsweise im Bereich von 1 bis 30 Gew.-%. Das Coagulat oder Gel, das aus der Polymerlösung durch Erhöhung der Temperatur gebildet wird, ist zu weich oder immer noch fließfähig, so daß das Coagulat dem Blutdruck nicht standhalten kann, so daß keine gefäßverschließende Wirkung gezeigt wird. Eine Polymerlösung einer Konzentration, die die oben erwähnte Obergrenze übersteigt, kann kaum hergestellt werden, oder auch wenn jemals eine solche hochkonzentrierte Lösung hergestellt werden könnte, treten bei der Injektion der Lösung in das Blutgefäß aufgrund der ungewöhnlich hohen Viskosität der Lösung Schwierigkeiten auf.
Das oben beschriebene wärmeempfindliche Polymer kann durch Polymerisation eines N-substituierten (Meth)acrylamidmonomers hergestellt werden, das durch die allgemeine Formel
CH&sub2;=CR¹-CO-NR²R³ (II)
dargestellt ist, wobei jedes Symbol die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert besitzt. Es wurde festgestellt, daß einige der N-substituierten (Meth)acrylamidmonomere, die die oben erwähnte Definition erfüllen, unter Erhalt eines Homopolymers, das an sich eine Übergangstemperatur im oben erwähnten erwünschten Bereich von 10 bis 37ºC aufweist, allein polymerisiert werden können. Beispiele für ein solches Monomer, das hier im folgenden als Monomer der ersten Gruppen bezeichnet wird, umfassen: N-n-Propylacrylamid; N-n-Propylmethacrylamid; N-Isopropylacrylamid; N-Isopropylmethacrylamid; N,N-Diethylacrylamid; N-Methyl-N-n-propylacrylamid; N-Methyl-N- isopropylacrylamid; N-(3-Ethoxypropyl)acrylamid; N-(3-Ethoxypropyl)methacrylamid; N-(2-Ethoxyethyl) acrylamid; N-(1-Methyl-2-methoxyethyl)acrylamid; N-(3-Methoxypropyl)acrylamid; N-(3-Methoxypropyl)methacrylamid; N-(3-Isopropoxypropyl)acrylamid; N-(3-Isopropoxypropyl)methacrylamid; N-(2-Isopropoxyethyl)acrylamid; N-(2-Isopropoxyethyl)methacrylamid; N-Cyclopropylmethacrylamid; N-(1-Methoxymethylpropyl)acrylamid; und N-(1-Methoxymethylpropyl)methacrylamid.
Diese (Meth)acrylamidmonomere können, je nach Anforderungen, entweder einzeln unter Erhalt eines Homopolymers oder als Kombination von zwei oder mehreren Arten unter Erhalt eines Copolymers polymerisiert werden. Abgesehen von den oben genannten (Meth)acrylamidmonomeren können beispielsweise N-Tetrahydrofurfurylacrylamid, N-Tetrahydrofurfurylmethacrylamid, N-(3-Morpholinopropyl) acrylamid, N-Cyclopropylmethacrylamid, N-1-Methoxymethylpropylacrylamid und N- 1-Methoxymethylpropylmethacrylamid als Monomer der ersten Gruppe verwendet werden.
Es wurde festgestellt, daß wenn das wärmeempfindliche Polymer ein Copolymer aus zwei oder mehreren Arten von (Meth)acrylamidmonomeren ist, die Übergangstemperatur des Copolymers aus den Übergangstemperaturen der einzelnen Homopolymere, die aus den jeweiligen Comonomeren hergestellt sind, und die Molfraktion der jeweiligen Comonomere in dem Monomergemisch nach der Additivregel berechnet werden können. Diese Tatsache stellt ein Mittel zur freien Kontrolle der Übergangstemperatur des wärmeempfindlichen Polymers durch eine angemessene Auswahl von Art und Molfraktion der Comonomere in dem Monomergemisch, das copolymerisiert wird, bereit (siehe beispielsweise Polymer Preprints, Japan, Bd. 40, Nr. 3, Seite 1083, 1991).
Die oben erwähnte Additivregel bezüglich der Übergangstemperatur eines aus verschiedenen Arten von Comonomeren hergestellten Copolymers führt zu der Möglichkeit, daß sogar ein (Meth)acrylamidmonomer, das durch die oben erwähnte allgemeine Formel (II) ausgedrückt ist, das allein kein Homopolymer mit einer Übergangstemperatur von 10 bis 37ºC ergeben kann, kombiniert als eines der Gomonomere unter Erhalt eines Copolymers mit einer Übergangstemperatur von 10 bis 37ºC verwendet werden kann. Beispielsweise können ein (Meth)acrylamidmonomer, das allein ein Homopolymer mit einer Übergangstemperatur unter 10ºC ergibt und das hier als Monomer der zweiten Gruppe bezeichnet wird, und ein (Meth)acrylamidmonomer, das allein ein Homopolymer mit einer Übergangstemperatur von über 37ºC ergibt und das im folgenden als Monomer der dritten Gruppe bezeichnet wird, unter Erhalt eines Copolymers mit einer Übergangstemperatur von 10 bis 37ºC copolymerisiert werden, mit der Maßgabe, daß der molare Mischungsanteil der Comonomere angemessen ist. Ebenso sind auch Kombinationen des Monomers der zweiten Gruppe und des Monomers der ersten Gruppe oder Kombinationen des Monomers der dritten Gruppe und des Monomers der ersten Gruppe geeignet, mit der Maßgabe, daß Art und Molfraktion der jeweiligen Comonomere entsprechend gewählt sind.
Beispiele für das Monomer der zweiten Gruppe, d. h. das Monomer, das ein Homopolymer mit einer Übergangstemperatur unter 10ºC ergibt, umfassen N-Ethylacrylamid, N-Cyclopropylacrylamid und N-Methyl-N-ethylacrylamid, während Beispiele für das Monomer der dritten Gruppe, d. h. das Monomer, das ein Homopolymer mit einer Übergangstemperatur über 37ºC ergibt, N-(2-Ethoxyethyl)acrylamid und N-(2,2-Dimethoxyethyl)acrylamid umfassen.
Außerdem ist es nicht immer notwendig, daß das wärmeempfindliche erfindungsgemäß verwendete Polymer aus den Monomereinheiten der allgemeinen Formel (I) allein besteht, sondern daß das wärmeempfindliche Polymer ein Copolymer eines N-substituierten (Meth)acrylamidmonomers, das allein ein Homopolymer mit einer Übergangstemperatur von 10 bis 37ºC im Wasser ergibt, und eine oder mehrere weitere ethylenisch ungesättigte Monomerverbindungen, aus denen kein wärmeempfindliches Homopolymer erhalten werden kann, als Comonomer oder als Comonomere, sein kann. Bei einer solchen Kombination verschiedener Arten von Monomeren ist die Übergangstemperatur des Copolymers etwas höher oder niedriger als diejenige des Homopolymers aus dem N-substituierten (Meth)acrylamidmonomer allein, wenn das damit kombinierte Comonomer hydrophil bzw. oleophil ist. Es ist wünschenswert, daß die Molfraktion der Monomereinheiten in der allgemeinen Formel (I) in einem solchen Copolymer mindestens 10% oder vorzugsweise mindestens 30% oder mehr bevorzugt mindestens 50% beträgt. Wenn die Molfraktion der Monomereinheiten, die sich von einem hydrophilen oder oleophilen Comonomer ableiten, zu groß ist, ist das Copolymer sehr stark wasserlöslich und zeigt in Wasser in dem Temperaturbereich der Lösung keinerlei Phasenübergang, bzw. das Copolymer ist nicht mehr wasserlöslich.
Beispiele für die oben erwähnten hydrophilen Comonomere umfassen Acrylamid, N-Methylolacrylamid, Methacrylamid, N-Methylacrylamid, N,N-Dimethylacrylamid und Acryloylmorpholin. Beispiele für die oben erwähnten oleophilen Comonomere umfassen N-n-Butylacrylamid, N-n-Butylmethacrylamid, N-sek.-Butylacrylamid, N-sek.- Butylmethacrylamid, N-tert.-Butylacrylamid, N-tert.-Butylmethacrylamid und andere langkettige N-Alkyl(meth)acrylamide.
Bei der Erfindung ist es allerdings bevorzugt, daß das wärmeempfindliche Polymer aus Monomereinheiten der allgemeinen Formel (I) allein besteht, da der Temperaturbereich im Vergleich mit dem oben erwähnten Copolymer mit anderen ethylenisch ungesättigten Comonomeren von Anfang bis Ende des Phasenübergangs des wärmeempfindlichen Polymers in Wasser sehr eng ist und die Möglichkeit der exakten Kontrolle der Temperatur des embolischen Gefäßverschlusses in Abhängigkeit von dem bestimmten Ziel des betreffenden intravaskulären chirurgischen Eingriffs besteht.
Die Polymerisationsreaktion des durch die allgemeine Formel (II) dargestellten N-substituierten (Meth)acrylamids entweder allein oder in Kombination mit anderen copolymerisierbaren Monomeren unter Erhalt eines Homo- oder Copolymers, das hauptsächlich aus den Monomereinheiten der Formel (I) besteht, kann nach einem herkömmlichen Verfahren zur Radikalpolymerisation von ethylenisch ungesättigten Monomeren, einschließlich Lösungspolymerisation und Massepolymerisation, wovon die Lösungspolymerisation in der Regel bevorzugt ist, durchgeführt werden. Beispiele für die bei der Lösungspolymerisation verwendeten Lösungsmittel umfassen Wasser, Alkohole, wie Methyl- und Ethylalkohole, Ketone, wie Aceton und Methylethylketon, Ether, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, obwohl sie nicht besonders darauf beschränkt sind. Diese Lösungsmittel können entweder einzeln oder als Gemisch von zwei oder mehreren, sofern kompatibel, verwendet werden. Die Konzentration des Monomers oder der Monomere in dem Lösungsmittel für die Lösungspolymerisation liegt im Bereich von 0,1 bis 90 Gew.-% oder vorzugsweise von 1 bis 30 Gew.-%.
Die Radikalpolymerisation kann durch jedes hierzu bekannte Verfahren, einschließlich Bestrahlen mit hochenergetischen Strahlen, wie Gammastrahlen und Elektronenstrahlen, Erhitzen in Gegenwart eines Radikalstarters und Bestrahlung mit Licht in Gegenwart eines Photosensibilisators, gestartet werden. Beispiele für geeignete Radikalstarter umfassen Azoverbindungen, wie Azobisisobutyronitril, 2,2-Azobis-2,4-dimethylvaleronitril, Azobiscyclohexancarbonitril, Methylazobisisobutyrat, Azobisisobutylamidinhydrochlorid und Azobiscyanovaleriansäure, wasserlösliche Persulfate, wie Ammoniumpersulfat und Natriumpersulfat, und organische Peroxide, wie Benzoylperoxid und Cumolhydroperoxid, sowie Polymerisationsstartersysteme vom Redoxtyp, die aus einem wasserlöslichen Persulfat, z. B. Ammoniumpersulfat, und einem wasserlöslichen Reduktionsmittel, z. B. Natriumsulfit, bestehen. Die Menge des Radikalstarters beträgt in der Regel 0,01 bis 10 Gewichtsteile oder vorzugsweise 0,05 bis 3 Gewichtsteile auf 100 Gewichtsteile des Monomers oder der Monomere. Die Polymerisationstemperatur liegt, auch wenn sie von den Polymerisationsstarter-Typen abhängig ist, in der Regel im Bereich von 10 bis 100ºC oder vorzugsweise von 40 bis 80ºC. Es ist wichtig, daß diese Reaktionsbedingungen so gewählt sind; daß das erhaltene Polymer dadurch einen mittleren Polymerisationsgrad entsprechend einer Grenzviskosität [ii] des Polymers in einer Tetrahydrofuranlösung bei 27ºC im Bereich von 0,01 bis 6,0 dl/g oder vorzugsweise von 0,1 bis 2,0 dl/g aufweist.
Nach Beendigung der Polymerisationsreaktion wird das in dem Polymerisationsgemisch gebildete wärmeempfindliche Polymer hieraus durch möglichst vollständige Entfernung des nicht umgesetzten Monomers durch ein bekanntes Isolier- und Reinigungsverfahren, wie Fällung, Dialyse oder Ultrafiltration, isoliert, da bekannt ist, daß die N-substituierten (Meth)acrylamidmonornere in der Regel eine starke Neurotoxizität besitzen.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens zum embolischen Gefäßverschluß wird das so gereinigte wärmeempfindliche Polymer unter Erhalt einer wäßrigen Lösung in einer Konzentration im Bereich von 0, 5 bis 50 Gew.-% oder vorzugsweise von 1 bis 30 Gew.-% zur Injektion in das Blutgefäß des Patienten in Wasser gelöst. Ist die Konzentration des wärmeempfindlichen Polymers zu gering, ist das aus der wäßrigen Lösung bei Temperaturerhöhung gebildete Coagulat zu weich und behält etwas Fließfähigkeit bei, so daß die Wirkung des Gefäßverschlusses unvollständig ist. Eine wäßrige Lösung, wovon die Konzentration des wärmeempfindlichen Polymers die oben erwähnte Obergrenze überschreitet, kann aufgrund der eingeschränkten Löslichkeit des Polymers in Wasser kaum hergestellt werden, oder wenn eine solche Lösung jemals erhalten werden kann, werden während des Injektionsvorgangs der Lösung in das Patienten-Blutgefäß aufgrund der übermäßig hohen Viskosität der Lösung Schwierigkeiten angetroffen.
In Schritt (a) des erfinderischen Verfahrens zum embolischen Gefäßverschluß wird die so hergestellte wäßrige Lösung des wärmeempfindlichen Polymers über einen Katheter injiziert, der in das Blutgefäß des Patienten, an dem der intravaskuläre chirurgische Eingriff durchgeführt wird, eingeführt ist. Natürlich ist es essentiell, daß die wäßrige Lösung des zu injizierenden Polymers bei einer Temperatur vorliegt, die im wesentlichen geringer ist als die Übergangstemperatur des Polymers in der wäßrigen Lösung, um die vorzeitige Coagulation der Lösung zu verhindern. Nach Injektion in das Blutgefäß wird die Lösung durch die Körpertemperatur des Patienten, die in der Regel etwa 37ºC beträgt, unter Überschreiten der Übergangstemperatur des wärmeempfindlichen Polymers in Wasser erwärmt, so daß der Phasenübergang des Polymers unter Bildung eines Coagulats der Lösung, das in dem Blutgefäß als Embolus dient, erfolgt. Natürlich ist es fakultativ, daß der betroffene Teil, einschließlich des Blutgefäßes, lokal von außen erhitzt wird, so daß die Coagulation der wäßrigen Lösung des wärmeempfindlichen, in das Blutgefäß injizierten Polymers beschleunigt wird.
Wie aus der oben gegebenen Beschreibung hervorgeht, ist das erfindungsgemäße Verfahren zum embolischen Gefäßverschluß in mehrfacher Hinsicht gegenüber den herkömmlichen Verfahren vorteilhaft. Insbesondere ist das Verfahren frei von Problemen der Wirkung aufgrund organischer Lösungsmittel, da das in das Blutgefäß injizierte embolische Gefäßverschlußmittel eine wäßrige Lösung ist, die absolut kein organisches Lösungsmittel enthält. Zudem besitzt das wärmeempfindliche Polymer als wirksamer Bestandteil in der wäßrigen Lösung eine geringe Toxizität, so daß keine nachteiligen Nebenwirkungen hervorgerufen werden, wie es durch den nachstehend beschriebenen Toxizitätstest erläutert wird. Es versteht sich von selbst, daß die wäßrige Lösung des Polymers leicht durch ein herkömmliches Verfahren, wie Autoklavieren oder Filtrieren über ein Sterilfilter, sterilisiert werden kann. Außerdem kann die Übergangstemperatur des Polymers in Wasser oder die Coagulationstemperatur der wäßrigen Lösung durch eine angemessene Auswahl von Typ und Kombination der Monomere oder Comonomere, die polymerisiert werden, frei kontrolliert werden. Der einmal in dem Blutgefäß durch Coagulation der wäßrigen Lösung gebildete Embolus kann durch Erniedrigung der Temperatur des lokalen Teils durch Kühlen von außen leicht wieder aufgelöst werden, wobei aufgrund des Gefäßverschlusses nach dem intravaskulären chirurgischen Eingriff keine Nachwirkungen zurückbleiben.
Im folgenden sind zur ausführlicheren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens Beispiele beschrieben, denen eine Beschreibung des Toxizitätstests für das wärmeempfindliche Polymer sowie für ein Monomer hiervon vorausgeht.

Toxizitätstest

Es wurde ein akuter Toxizitätstest unter Verwendung von Mäusen als Versuchstiere durch intradermale Injektion eines Acrylamidmonomers in Form einer Ethylalkohollösung oder eines Copolymers von Acrylamidmonomeren in Form einer wäßrigen Lösung durchgeführt.
Somit wurde eine intradermale Injektion mit einer Ethylalkohollösung von N-Isopropylacrylamid in einer Dosis von 30 bis 1000 mg/- kg, variiert in fünf Dosierungskonzentrationen, mit jeweils sechs aus einer Gruppe von 30 Mäusen in fünf Gruppen durchgeführt, und ihr Körpergewicht wurde jeden Tag danach gemessen. Als Ergebnis dieser Behandlung starben vier der sechs Mäuse, die der Gruppe mit einer Dosierungskonzentration von 1000 mg/kg angehörten, innerhalb von 24 h nach der Injektion, während innerhalb von 48 h nach der Injektion nur eine von sechs Mäusen starb, und die anderen Mäuse anschließend weiter lebten. Mit den Mäusen, die starben, wurde zur pathologischen Untersuchung eine Autopsie durchgeführt, und es wurde mit Ausnahme einer starken Entzündung des Teils der intradermalen Injektion keine Anomalie festgestellt, so daß der Grund ihres Todes nicht ermittelt werden konnte. An den überlebenden Mäusen wurde 7 und 21 Tage nach der Injektion zusammen mit der Autopsie auch eine hämatologische Untersuchung durchgeführt, und es wurde keine Anomalie festgestellt.
Hinsichtlich der oben beschriebenen Ergebnisse bei dem Toxizitätstest für das Acrylamidmonomer wurden ähnliche Tierversuche mit einem Copolymer von N-Isopropylacrylamid und N-n-Propylacrylamid mit einer Übergangstemperatur in Wasser von 24,3ºC durchgeführt. Somit wurden jeweils sechs Mäuse einer Gruppe von 24 Mäusen in vier Gruppen zur intradermalen Injektion mit einer wäßrigen Lösung des Polymers in vier Dosierungskonzentrationen des Polymers von 250 bis 2000 mg/kg unterzogen. Bei keiner Maus trat nach Beendigung des Versuchs der Tod ein. Bei der hämatologischen Untersuchung und Autopsie konnte absolut keine Anomalie nachgewiesen werden. Eine Schlußfolgerung, die aus dem oben beschriebenen Toxizitätstest folgt, besteht darin, daß die Toxizität des Polymers aus dem Acrylamidmonomer sehr gering ist.

Beispiel

In einer Glasampulle wurden 0,46 g N-Isopropylacrylamid, 1,89 g N-n-Propylacrylamid und 20 ml einer Methylalkohollösung von Azobisisobutyronitril in einer Konzentration von 1 g/l unter Bildung eines Polymerisationsgemisches vorgelegt, das durch Evakuieren und anschließendes luftdichtes Verschließen der Ampulle entlüftet wurde. Die so luftdicht verschlossene Ampulle wurde zur Bewirkung der Copolymerisation der Acrylamidmonomere 22 h bei 60ºC gehalten.
Die Viskosität des Polymerisationsgemisches in der Ampulle war nicht merklich erhöht, was den Fortschritt der Polymerisationsreaktion anzeigte. Nach Ablauf der Polymerisationszeit wurde die Ampulle geöffnet, und das Polymerisationsgemisch wurde in ein großes Volumen von heißem Wasser von 60ºC gegossen, so daß das Copolymer ausfiel. Die Grenzviskosität [η] des so erhaltenen Copolymers, wie bestimmt in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel, bei Verwendung eines Ubbelohde-Verdünnungsviskosimeters betrug 0,25 dl/g bei 27ºC.
Als Maß für die Bestimmung der Übergangstemperatur des Copolymers in Wasser wurde das Auftreten einer Trübung in einer wäßrigen Lösung des Copolymers nachgewiesen. Somit wurde mit einer wäßrigen Lösung des Copolymers in einer Konzentration von 1 Gew.-% eine Lichttransmissionsmessung bei einer Wellenlänge von 500 nm in einem Spektralphotometer, der mit einer Temperaturkontrolle ausgestattet war, durch Variation der Temperatur mit einer Geschwindigkeit der Temperaturerhöhung und -erniedrigung von 1ºC/min in einem Bereich von einer Temperatur unterhalb von 10ºC bis zu einer Temperatur oberhalb der Temperatur TL, bei der die Lichttransmission gerade die Hälfte derjenigen bei der niedrigsten Temperatur betrug, bei der die Lösung perfekt klar war, durchgeführt. Die so bestimmte Temperatur TL, von der angenommen wurde, daß sie die Übergangstemperatur des Copolymers in Wasser darstellt, betrug 24,3ºC.
Ein intravenös anästhesiertes Kaninchen wurde einer Dissektion des Femur zur Exposition der Femoralarterie unterzogen, in die ein Mikrokatheter unter Druck eingeschoben war, um die Nierenarterie zu erreichen, wo die Angiographie durchgeführt wurde. Anschließend wurde eine 1-ml-Portion der wäßrigen 10 Gew.-% Lösung des oben hergestellten Copolymers in die Arterie eingebracht, und der embolische Gefäßverschluß der Nierenarterie wurde durch eine angiographische Untersuchung bestätigt. Außerdem wurde die Niere extirpiert und mit ihr eine Formalinfixierung, thermostatisiert bei 37ºC, unter Herstellung einer Gewebsschnittpräparation durchgeführt, von der eine Mikrofotografie, die in Fig. 1 gezeigt ist, genommen wurde. In dieser Fotografie stellen die mit "A" bezeichneten Bereiche jeweils einen Schnitt der durch das Coagulat der Polymerlösung verschlossenen Nierenarterie dar. Die winzigen schwarzen Punkte in diesen Bereichen zeigen rote Blutzellen.
Die Ergebnisse des embolischen Gefäßverschlußstests unter Verwendung der Nierenarterie eines Kaninchen waren im wesentlichen die gleichen wie vorstehend, wenn die Konzentration des wärmeempfindlichen Polymers in der wäßrigen Lösung auf 20 Gew.-% erhöht wurde.

Claims

1. Verwendung einer wäßrigen Lösung, die 0,5 bis 50 Gew.-% eines wärmeempfindlichen Polymers enthält, das aus Monomereinheiten besteht, die eine Monomergruppierung enthalten, die sich von einer N-substituierten (Meth)acrylamidverbindung ableitet und durch die allgemeine Formel

-[CH&sub2;-CR¹(-CO-NR²R³)]-

dargestellt ist, wobei R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, R² ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Alkoxy-substituierte Alkylgruppe ist und R³ eine Alkylgruppe oder eine Alkoxy-soubstituierie Alkylgruppe ist, mit einer Grenzviskosität [η] im Bereich von 0,01 bis 6,0 dl/g in Tetrahydrofuran bei 27ºC und einer Übergangstemperatur für die Coagulation der wäßrigen Lösung durch den Phasenübergang des Polymers zu einem Coagulat im Bereich von 10 bis 37ºC, bei der Herstellung einer injizierbaren Zusammensetzung zum embolischen Gefäßverschluß eines Blutgefäßes eines Patienten.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Molenbruch der Monomereinheiten, die sich von der N-substituierten (Meth)- acrylamidverbindung ableiten, in dem wärmeempfindlichen Polymer mindestens 10% beträgt.

3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Konzentration des wärmeempfindlichen Polymers in der wäßrigen Lösung im Bereich von 1 bis 30 Gew.-% liegt.

4. Verwendung nach. Anspruch 1, wobei das wärmeempfindliche Polymer eine Grenzviskosität [η] im Bereich von 0,1 bis 2,0 dl/g in Tetrahydrofuran bei 27ºC aufweist.

5. Wäßrige Lösung, die zur Verwendung als embolisches Gefäßverschlußmittel geeignet ist, die 0,5 bis 50 Gew.-% eines wärmeempfindlichen Polymers enthält, das aus Monomereinheiten besteht, die eine Monomergruppierung enthalten, die sich von einer N-substituierten (Meth)acrylamidverbindung ableitet und durch die allgemeine Formel

-[CH&sub2;-CR¹(-CO-NR²R³)]-

dargestellt ist, wobei R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, R² ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Alkoxy-substituierte Alkylgruppe ist und R³ eine Alkylgruppe oder eine Alkoxy-substituierte Alkylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Grenzviskosität [η] im Bereich von 0,01 bis 6,0 dl/g in Tetrahydrofuran bei 27ºC und eine Übergangstemperatur für die Coagulation der wäßrigen Lösung durch den Phasenübergang des Polymers zu einem Coagulat im Bereich von 10 bis 37ºC aufweist.

6. Wäßrige Lösung nach Anspruch 5, wobei der Molenbruch der Monomereinheiten, die sich von der N-substituierten (Meth)- acrylamidverbindung ableiten, in dem wärmeempfindlichen Polymer mindestens 10% beträgt.

7. Wäßrige Lösung nach Anspruch 5 oder Anspruch 6, wobei die Konzentration des wärmeempfindlichen Polymers in der wäßrigen Lösung 1 bis 30 Gew.-% beträgt.

8. Wäßrige Lösung nach einem der Ansprüche 5 bis 7, wobei das wärmeempfindliche Polymer eine Grenzviskosität [η] im Bereich von 0,1 bis 2,0 dl/g in Tetrahydrofuran bei 27ºC aufweist.

9. Embolisches Gefäßverschlußmittel, das eine wäßrige Lösung enthält, die 0,5 bis 50 Gew.-% eines wärmeempfindlichen Polymers enthält, das aus Monomereinheiten besteht, die eine Monomergruppierung enthalten, die sich von einer N-substituierten (Meth)acrylamidverbindung ableitet und durch die allgemeine Formel

-[CH&sub2;-CR¹(-CO-NR²R³)]-

dargestellt ist, wobei R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, R² ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Alkoxy-substituierte Alkylgruppe ist und R³ eine Alkylgruppe oder eine Alkoxy-substituierte Alkylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Grenzviskosität [η] im Bereich von 0,01 bis 6,0 dl/g in Tetrahydrofuran bei 27ºC und eine Übergangstemperatur für die Coagulation der wäßrigen Lösung durch den Phasenübergang des Polymers zu einem Coagulat im Bereich von 10 bis 37ºC aufweist.